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王成偉主任醫(yī)師 山東大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是播散性腫瘤，放化療治療困難，預(yù)后很差，以已經(jīng)放療過的原病灶及邊緣的復(fù)發(fā)占主導(dǎo)，軟腦膜播散、遠(yuǎn)處播散次之，全腦全脊髓播散也可見。較多研究提示，低分割高劑量調(diào)強(qiáng)放射治療導(dǎo)致放療局部和腦室周圍壞死，但延長生存期，聯(lián)合貝伐單抗可能降低壞死發(fā)生率；膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是高度乏氧的腫瘤，乏氧增加了放療抵抗，長間隔伽瑪?shù)吨委熢黾幽[瘤再氧合，增加下一次伽瑪?shù)吨委煹拿舾行浴ｋS機(jī)、對(duì)照、雙盲的具體方案進(jìn)一步制定和臨床試驗(yàn)，提高伽瑪?shù)吨委煹男Ч?。（圖：山東大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion）2022年12月29日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-北京 首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院 研究背景 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，預(yù)后極差，只有不到5%的患者在確診后存活超過5年。目前的治療策略是手術(shù)最大切除腫瘤，術(shù)后行替莫唑胺同步放射治療和替莫唑胺維持治療。GBM的發(fā)病率隨年齡增長而增加，約占成人惡性腦腫瘤的一半，但只占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10 ~15%。盡管兒童和成人GBM具有相似的組織病理學(xué)表現(xiàn)和相似的臨床預(yù)后，但目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，兒童與成人GBM具有不同的基因組和表觀基因組結(jié)構(gòu)。 雖然已經(jīng)提出了許多針對(duì)成人GBM的分子預(yù)后標(biāo)志物（如MGMG甲基化率等），但對(duì)于兒童GBM的預(yù)后因素目前還沒有得到精確闡述。但是，目前，由于相對(duì)較小的隊(duì)列規(guī)模和/或應(yīng)用治療方式的異質(zhì)性，關(guān)于兒童GBM的突變、基因表達(dá)模式和拷貝數(shù)變異的預(yù)后價(jià)值的研究結(jié)果往往不一致或相互矛盾。此外，鑒于這些腫瘤廣泛的生物異質(zhì)性，迫切需要具有代表性的大規(guī)模的研究。 本研究通過對(duì)202例經(jīng)手術(shù)和放化療后兒童GBM進(jìn)行綜合分子分析，研究了基因組和表觀遺傳學(xué)改變的預(yù)后意義，并確定了一組用于兒童GBM臨床預(yù)后分層的可靠的標(biāo)志物。 研究方法 1、患者人群 組織樣本來自202例年齡1~ 18歲、組織學(xué)診斷為“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，WHO IV級(jí)”的兒童患者。組織學(xué)診斷基于當(dāng)時(shí)WHO關(guān)于GBM的標(biāo)準(zhǔn)（2007版）。 中位年齡為12歲，中位隨訪時(shí)間16個(gè)月。在開始進(jìn)行這項(xiàng)分析時(shí)，133例患者（66%）已經(jīng)死亡。大多數(shù)患者在1998年至2013年期間在莫斯科Burdenko神經(jīng)外科研究所接受過治療。 根據(jù)影像學(xué)結(jié)果及術(shù)中資料顯示，超過一半的腫瘤位于大腦半球（112，55%），其中，83例（41%）腫瘤位于丘腦/基底節(jié)區(qū)，7例（3%）腫瘤位于腦橋/腦干（即DIPG）。年齡＞3歲的患者（n = 187）接受手術(shù)治療（腫瘤全切或次全切除），然后接受放療及替莫唑胺輔助化療。15例年齡＜3歲的患者，在手術(shù)治療后僅接受輔助化療。另外15例≤3歲患者術(shù)后僅接受化療。 2、分子分析 本試驗(yàn)中對(duì)組織樣本進(jìn)行的分子分析包括以下內(nèi)容：DNA甲基化水平，MGMT啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，組蛋白突變[H3F3A (H3.3)、HIST1H3B、HIST1H3C (H3.1)]，以及其他相關(guān)基因突變或擴(kuò)增[IDH1、BRAF、EGFR、MYC、MYCN、PDGFRA、CDK4、MET、CDK6、CCND1和CCND2]。 研究結(jié)果 1、分子分型 對(duì)組織樣本進(jìn)行全基因組DNA甲基化檢測(cè)，分層聚類分析顯示，在整個(gè)患者隊(duì)列中有四個(gè)腫瘤亞群，其中3個(gè)分別具有H3.3 G34突變、H3.3/H3.1 K27突變和IDH1突變。然而，不具備上述3種突變的亞群，其甲基化圖譜顯示出更大程度的異質(zhì)性（圖1）。 圖1. 202例腫瘤的DNA甲基化聚類分析 鑒于此，作者重新分析了H3/IDH野生型（wt）腫瘤亞群，以確定潛在的其他亞組?？紤]到該隊(duì)列中一些患者獲得了長期生存和廣泛的兒童膠質(zhì)瘤組織學(xué)譜，將該亞群的DNA甲基化結(jié)果與10例低級(jí)別膠質(zhì)瘤（LGG，即毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤）和10例多形性黃色星形細(xì)胞瘤（PXA）以及12例正常腦樣本進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，在組織學(xué)表現(xiàn)為GBM的腫瘤中，有相當(dāng)一部分的DNA甲基化模式與LGG（13，6%）或PXA（27，13%）更為相似。而一位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)病理學(xué)家對(duì)其中18例腫瘤進(jìn)行了盲法檢查，確證15例患者組織學(xué)表現(xiàn)為GBM，僅3例腫瘤具有LGG或PXA特征。 DNA甲基化模式類似于低或中等級(jí)別的腫瘤通常發(fā)生在年輕患者（中位年齡為7歲vs. 12歲，p=0.0005），15例3歲以下患者中有10例屬于上述兩個(gè)低級(jí)別亞組。 與其他樣本相比，在這兩個(gè)低級(jí)別亞組中觀察到的其他基因組改變也很明顯。在LGG樣亞組中，4/13（31%）的腫瘤具有BRAF V600E突變，未檢測(cè)到局部癌基因擴(kuò)增，無染色體9p21上CDKN2A/B位點(diǎn)缺失；PXA樣亞組中，13/27（48%）腫瘤具有BRAF V600E突變，8/27（30%）腫瘤9p21純合缺失，3例同時(shí)存在上述兩種突變。而在其他亞組中，162例樣本中只有4例（2%）具有BRAF V600E突變。 重要的是，顯示分子級(jí)別較低特征的腫瘤比具有分子級(jí)別較高特征的腫瘤預(yù)后更佳，LGG樣亞組腫瘤的3年總生存率（OS）為91%，PXA樣亞組腫瘤的3年OS為70%，其他亞組的3年OS約為20%（圖2）。 圖2. LGG樣亞組和PXA樣亞組與其他亞組的生存情況 進(jìn)一步分析162例GBM亞組的樣本，分布如下：H3.3 G34突變（n = 24，15%）， H3.3/H3.1 K27突變（n = 69，43%），IDH1突變（n = 10，6%），以及H3/IDH 野生型（n = 59，36%）。通過對(duì)H3F3A、HIST1H3B/HIST1H3C和IDH1的直接測(cè)序，所有病例均證實(shí)了DNA甲基化亞組的預(yù)測(cè)突變，G34、K27 和IDH1突變腫瘤僅分布于相應(yīng)的甲基化亞群。 84例（52%）具有一個(gè)或多個(gè)癌基因擴(kuò)增，不同分子亞型中基因擴(kuò)增類型不同（表1）。最常見的擴(kuò)增基因是PDGFRA （30/162，19%），其次是EGFR（26/ 162，16%）和MYCN（17/ 162，10%）。除基因擴(kuò)增外，還檢測(cè)了CDKN2A/B位點(diǎn)和染色體10q的缺失。9p21純合缺失僅在25例（15%）腫瘤中發(fā)現(xiàn)，在IDH1突變亞組中更常見（6/10，60%），但在K27腫瘤中非常罕見（1/ 69，1%）。在42%的兒童GBM（68/162）中發(fā)現(xiàn)10q雜合子缺失，并且散在分布在所有分子亞型中。 表1. 最初診斷為GBM的202例兒童膠質(zhì)瘤的臨床分子分型 MGMT啟動(dòng)子甲基化在40/162（25%）的兒童GBM中被發(fā)現(xiàn)，在不同分子亞組中有顯著的差異性：在IDH1突變亞組（90%）和H3.3 G34突變亞組（75%）中最常見，偶爾在H3/IDH 野生型中發(fā)現(xiàn)（19%），在H3K27突變亞組中罕見（3%）。 兒童GBM不同亞組在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的部位不同。H3K27突變亞組腫瘤幾乎完全位于中線結(jié)構(gòu)（丘腦和腦干，只有一個(gè)例外），而其他亞組幾乎完全出現(xiàn)在大腦半球，除了在基底節(jié)區(qū)或腦橋檢測(cè)到的H3/IDH野生型的一小部分。超過一半的H3K27突變亞組在治療后發(fā)生播散，而其他亞組的顱內(nèi)-脊髓轉(zhuǎn)移率要低得多。 2、預(yù)后分析 兒童GBM亞組和其他臨床或分子病理改變與患者預(yù)后顯示出了一定的相關(guān)性（圖3）。與其他亞組相比，IDH1突變亞組生存期顯著長久，而H3K27突變亞組預(yù)后最差，G34突變亞組較野生型生存期有延長趨勢(shì)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 圖3. 162例兒童GBM不同分子亞組的生存比較 對(duì)各種臨床和分子特征的單因素生存分析顯示：腫瘤位于中線位置、H3K27突變和致癌基因擴(kuò)增均提示預(yù)后較差，而男性、G34或IDH1突變、9p21缺失和MGMT啟動(dòng)子甲基化與更有利的臨床預(yù)后相關(guān)（表2）。多因素分析發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)兒童GBM隊(duì)列中，癌基因擴(kuò)增和H3K27突變是重要的預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，而IDH1突變是生存期延長的獨(dú)立的有利預(yù)后標(biāo)志物（表2）。 表2. 單因素及多因素分析各個(gè)變量與預(yù)后的相關(guān)性 在特定的GBM亞組中，一些變量也被發(fā)現(xiàn)與預(yù)后顯著相關(guān)。對(duì)于G34突變型腫瘤，男性預(yù)后明顯較好，而致癌基因擴(kuò)增與不良預(yù)后相關(guān)。在H3K27或IDH1亞組中，未檢測(cè)到任何臨床或分子因素與預(yù)后顯著相關(guān)。 上述分析促使作者提出了一個(gè)基于H3K27突變或癌基因擴(kuò)增的兒童GBM風(fēng)險(xiǎn)分層的模型：即具有癌基因擴(kuò)增的腫瘤，或具有H3K27突變的腫瘤將被視為高危組，而缺乏這些標(biāo)志物的腫瘤可能被視為中危組。高危組（n=124）和中危組（n=38）的3年總生存率分別為5%和72%，提示該風(fēng)險(xiǎn)分層具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值（圖4）。 圖4. 不同風(fēng)險(xiǎn)分層的生存情況 對(duì)兩種風(fēng)險(xiǎn)組患者特征進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，中危組患者通常具備的特征有：男性患者、病灶位于大腦半球、具備G34/IDH1突變和MGMT甲基化。在高危組，90%患者在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)了播散（表3）。 表3. 兒童GBM不同風(fēng)險(xiǎn)分層的臨床和分子特征 研究結(jié)論 組織學(xué)證實(shí)為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的兒童患者中， 一部分（20%）在分子學(xué)上表現(xiàn)為低級(jí)別或多形性黃色星形細(xì)胞瘤，且預(yù)后良好。 2.根據(jù)H3 G34突變、H3K27突變、IDH1突變的情況，可以將兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤劃分為4個(gè)亞組，這些亞組與特定的細(xì)胞遺傳學(xué)改變、MGMT甲基化模式和臨床預(yù)后相關(guān)。 3.根據(jù)癌基因擴(kuò)增和/或H3K27突變將兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤劃分為高危組和中危組，這兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層可以指導(dǎo)臨床治療選擇。 參考文獻(xiàn)：Korshunov A, Ryzhova M, Hovestadt V, et al. Integrated analysis of pediatric glioblastoma reveals a subset of biologically favorable tumors with associated molecular prognostic markers. Acta Neuropathol. 2015;129(5):669-678. 敬請(qǐng)注意：本文僅傳播科學(xué)知識(shí)，文中所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。 編譯：李寓安 審校：張俊平 溫馨提示： 了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp 出診時(shí)間：周二上午、周四上午 門診預(yù)約電話：010-62856916 010-628567882021年10月18日928
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孫佩欣主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 很長一段時(shí)間以來，對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療效果一直進(jìn)展不大，取得的療效有限。今年6月腫瘤醫(yī)學(xué)界的頂級(jí)神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（影響因子IF：292分）發(fā)表了一篇詳盡的綜述，涉及了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM的治療現(xiàn)狀、新療法的進(jìn)展。此文由德國漢諾威醫(yī)學(xué)院 神經(jīng)外科在讀博士Ada進(jìn)行了翻譯，現(xiàn)在進(jìn)行轉(zhuǎn)載，希望對(duì)大家有用。文章很長，請(qǐng)耐心閱讀。此文為專業(yè)文章，但是大家可以看看總體趨勢(shì)和未來有前途的治療方向。德國神外博士Ada德國漢諾威醫(yī)學(xué)院 神經(jīng)外科博士在讀GBM是顱內(nèi)最常見的惡性原發(fā)腫瘤，占所有膠質(zhì)瘤的57%，占CNS原發(fā)惡性腫瘤的48%。盡管針對(duì)GBM的多模態(tài)綜合治療包括手術(shù)、放療、系統(tǒng)治療（化療、靶向治療），在近年取得很大進(jìn)步，但是GBM的總體生存期短，長期生存患者罕見。此外，因腫瘤導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙、生活質(zhì)量下降對(duì)患者及家屬帶來毀滅性打擊。靶向治療及免疫學(xué)的進(jìn)展預(yù)示著發(fā)展更有效、更容易耐受的治療方式來治療GBM。發(fā)病率及死亡率2011-2015的注冊(cè)數(shù)據(jù)顯示在美國，GBM年齡修正平均年發(fā)病率為3.21/100000。年齡、性別影響發(fā)病率。診斷時(shí)的平均發(fā)病年齡為65歲，最高峰見于75-84歲。男性比女性多見，男：女=1.58，年齡修正后發(fā)病率分別為4/100000和2.53/100000。種群方面，非拉美裔白人（non-Hispanic whites）最高，美洲印第安或阿拉斯加土著（American Indians or Alaska Natives）最低，發(fā)病率約下降40%（表1）。全球來看，GBM發(fā)病率在北美、澳洲、西歐、北歐發(fā)病率最高。美國的發(fā)病率為9.23/100000。GBM的已知危險(xiǎn)因素很少。電離輻射暴露是一個(gè)強(qiáng)危險(xiǎn)因素，也是目前已知的唯一可能致病因素。GBM和遺傳性過敏癥、變態(tài)反應(yīng)及其他免疫相關(guān)問題呈負(fù)相關(guān)，這一點(diǎn)已被確認(rèn)，但是其具體原因尚不明確。此外，一些少見的基因綜合癥與GBM相關(guān)，如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome，但是僅占病例的1%。值得注意的是，目前沒有證據(jù)支持手機(jī)的使用與膠質(zhì)瘤的發(fā)生有關(guān)，但這一結(jié)論目前仍有爭論，還需要進(jìn)一步的研究。GBM患者中高齡、較差的行為評(píng)分及部分切除是已經(jīng)明確的預(yù)后不良相關(guān)因素。在老年患者中，僅接受支持治療的患者中位生存期小于4個(gè)月。分子特征中IDH1/2突變、MGMT甲基化提示較好的預(yù)后，后續(xù)會(huì)詳細(xì)討論。治療方式的進(jìn)展已經(jīng)將GBM患者的平均生存期提升到15個(gè)月以上。在美國2000-2014年GBM患者的1年生存率為41.4%，從2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。盡管短期生存率有顯著進(jìn)步，但是5年存活率仍基本不變，目前僅為5.8%。組織病理及分型如同其他膠質(zhì)瘤，GBM也被認(rèn)為起源于神經(jīng)膠質(zhì)前體細(xì)胞。2016版WHO CNS腫瘤分類重新構(gòu)建了膠質(zhì)瘤的分型，將分子表型整合組織病理作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于GBM診斷來說，引入IDH突變狀態(tài)，分為：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH野生型和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，IDH突變型（表2）。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，NOS作為沒進(jìn)行IDH狀態(tài)評(píng)估的情況補(bǔ)充。組織學(xué)形態(tài)上，兩種GBM亞型都存在高級(jí)別星形細(xì)胞瘤的特征，有微血管增生、局灶壞死（圖1）。在IDH野生型GBM中，還存在一些特殊的組織學(xué)亞型。巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤含有大的、多形性、多核巨細(xì)胞。膠質(zhì)肉瘤可見高級(jí)別惡性星形細(xì)胞瘤特征和肉瘤樣間質(zhì)化生。上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一類新認(rèn)定的亞型，腫瘤細(xì)胞具有顯著的上皮樣形態(tài)，近半數(shù)出現(xiàn)BRAF V600E突變。盡管如此分型，但是目前并沒有根據(jù)組織學(xué)亞型調(diào)整治療建議。GBM和膠質(zhì)肉瘤的經(jīng)典MRI如圖1。巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤沒有可靠的影像學(xué)特征進(jìn)行鑒別。IDH野生型GBM對(duì)應(yīng)臨床定義的原發(fā)GBM，也就是初發(fā)，沒有既往確認(rèn)的前驅(qū)病變。這一亞型占GBM的絕大多數(shù)，近90%，常見于老年患者，臨床進(jìn)展惡化快。相反的，IDH突變型GBM或繼發(fā)性GBM多起源于原有的彌漫星形膠質(zhì)瘤或間變性星形膠質(zhì)瘤，這一亞型約占10%，常見于年輕患者，平均發(fā)病年齡為44歲，預(yù)后相對(duì)較好。除了IDH突變狀態(tài)，在這兩個(gè)亞型之間還有一些其他的基因表型差異（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR擴(kuò)增、TERT啟動(dòng)子突變、PTEN缺失。MGMT啟動(dòng)子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%，可能提示較好的預(yù)后和對(duì)烷化劑化療如TMZ的反應(yīng)良好。IDH突變型GBM由低級(jí)別星形細(xì)胞瘤進(jìn)展而來，伴有ATRX、TP53突變。CpG島超甲基化現(xiàn)象在IDH突變型GBM可見，啟動(dòng)子甲基化在大量位點(diǎn)可見，這種類型腫瘤的預(yù)后可能較好。2016版WHO 診斷指南中還增加了一種新的WHOIV級(jí)膠質(zhì)瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突變，彌漫中線膠質(zhì)瘤。這類腫瘤主要見于兒童及年輕人，預(yù)后顯著不良。這類腫瘤既往可能也被歸類為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。治療多模態(tài)綜合治療絕大多數(shù)原發(fā)CNS腫瘤的經(jīng)典初始治療是最大程度安全切除，這樣可以實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確的病理診斷、腫瘤基因分型并減少腫瘤容積。對(duì)于GBM來說，基于2005年發(fā)表的關(guān)鍵3期臨床數(shù)據(jù)，手術(shù)后應(yīng)進(jìn)行放療（60Gy，6周），并進(jìn)行TMZ的同步及6周期輔助化療。與單獨(dú)進(jìn)行放療相比，放療聯(lián)合TMZ同步加輔助治療的KPS≥60的患者中位生存期為14.6個(gè)月，而單獨(dú)放療為12.1個(gè)月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75【p＜0.001】）。而電場(chǎng)治療（TTF），這一治療方式可通過頭皮上的換能器產(chǎn)生的低強(qiáng)度交變電場(chǎng)來抑制有絲分裂，對(duì)于幕上腫瘤患者在TMZ輔助治療期間聯(lián)合電場(chǎng)治療可以延長生存期。3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，TTF聯(lián)合TMZ治療的PFS為6.7個(gè)月，而單獨(dú)TMZ組為4.0個(gè)月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001]）。OS同樣有獲益，分別為20.9個(gè)月（TTF+TMZ）和16.0個(gè)月（TMZ）（HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001]）。對(duì)于復(fù)發(fā)和進(jìn)展的患者，沒有明確的治療模式，少有數(shù)據(jù)能夠提示某些治療措施可以延長OS。實(shí)際上，很大一部分患者甚至沒有機(jī)會(huì)接受二線治療。二線治療選擇包括二次手術(shù)切除、再程放療、系統(tǒng)治療（洛莫司汀或貝伐單抗聯(lián)合治療等）、支持治療等?；贜CCN指南的治療模式見圖2.手術(shù)GBM手術(shù)的指導(dǎo)原則是最大程度的安全切除。盡管沒有隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來明確手術(shù)切除程度，在可行的情況下均推薦進(jìn)行全切（gross total resection，GTR）?；仡櫺苑治鲆呀?jīng)明確即使在老年患者中GTR也可能延長生存期。不管分子表型如何，最大范圍切除都有可能提高生存期。5-ALA熒光指導(dǎo)下的切除在一項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中提示可能延長PFS。術(shù)后MR復(fù)查應(yīng)在48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，用這一MR結(jié)果來評(píng)估切除程度，并作為后續(xù)治療的評(píng)估基準(zhǔn)。對(duì)于不能進(jìn)行腫瘤切除的情況，如患者拒絕或醫(yī)療禁忌等情況，可以選擇立體定向活檢或者開顱活檢。獲得病理標(biāo)本不僅僅對(duì)于組織病理診斷非常關(guān)鍵，同樣也用于后續(xù)的分子病理診斷，這將決定后續(xù)的治療方案選擇。有很多術(shù)前及術(shù)中的輔助技術(shù)來提高全切安全性及全切率，降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。包括術(shù)前影像檢查，如功能MRI、DTI，尤其是腫瘤累及或毗鄰語言區(qū)域。清醒開顱術(shù)中進(jìn)行運(yùn)動(dòng)、語言功能皮層描記，可以帶來很好的長期功能預(yù)后。5-ALA術(shù)中熒光導(dǎo)航下切除的使用越來越多，既往的隨機(jī)試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)該方法的6個(gè)月PFS達(dá)到46%，而白光下切除只能達(dá)到28.3%。但是該方式的開展受5-ALA價(jià)格以及需要特殊熒光顯微鏡的限制。術(shù)中MRI導(dǎo)航也可以幫助確認(rèn)殘余腫瘤體積以及明確切除程度。但同樣的，需要特殊的MRI兼容手術(shù)室、設(shè)備、培訓(xùn)及費(fèi)用也限制了術(shù)中MRI導(dǎo)航的使用。在GBM復(fù)發(fā)后，如果可能仍應(yīng)考慮盡量實(shí)現(xiàn)GTR，尤其是距離初次手術(shù)時(shí)間大于6個(gè)月或者是KPS評(píng)分較高的年輕人。DIRECTOR試驗(yàn)（進(jìn)展復(fù)發(fā)GBM患者不同劑量TMZ對(duì)比研究，ClinicalTrials NCT00941460）亞組分析提示GTR仍可能為復(fù)發(fā)GBM患者帶來生存時(shí)間和生存質(zhì)量的提升。但是目前還沒有針對(duì)復(fù)發(fā)患者手術(shù)治療對(duì)生存獲益的影響的隨機(jī)對(duì)照研究。在腫瘤切除后的瘤腔內(nèi)使用洛莫司汀聚合物緩釋貼片也被證實(shí)可用于初發(fā)和復(fù)發(fā)GBM，這也是可以考慮的治療方案。然而其對(duì)生存的影響仍缺乏有力的前瞻性研究，尤其是對(duì)于接受手術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)放化療治療的新診斷GBM。在復(fù)發(fā)GBM患者中，安慰劑對(duì)照的隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其可以延長生存期，且沒有明顯增加的毒性作用。但是該緩釋貼片在現(xiàn)代分子分型模式下的治療作用仍有待進(jìn)一步研究。放療放療在很久以前就被用于GBM的治療中，旨在提高局部控制率和生存時(shí)間，直到目前仍是重要的物理治療方式。目前傳統(tǒng)的術(shù)后放療是聯(lián)合TMZ給與60Gy劑量，每次2Gy分割維持6周時(shí)間。其他的劑量方案目前沒看到明顯的優(yōu)勢(shì)。特別注意的是，不建議使用大于60Gy劑量的照射劑量。需要注意同步化療期間的放射性壞死風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)取決于接受照射的腦體積以及重要結(jié)構(gòu)接受的劑量。較低劑量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更適合于累及腦干或者非常巨大的腫瘤。根據(jù)術(shù)前、術(shù)后MRI 的T1增強(qiáng)和T2/FLAIR來確定腫瘤體積。在臨床腫瘤體積邊緣存在一定的小變異，可以根據(jù)單位的經(jīng)驗(yàn)選擇雙序列或單序列來定義靶區(qū)。其他一些新技術(shù)或輔助技術(shù)在放療中的應(yīng)用仍在研究。到目前為止還沒有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)分割放療的技術(shù)出現(xiàn)。大于70歲的老年患者預(yù)后更差，構(gòu)成一個(gè)重要的患者亞群。與單純支持治療相比，放療（50Gy，1.8Gy每次，維持5周）已被證實(shí)可使生存期獲益（29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。然而這一獲益并不顯著。很多老年患者可能并不適合這一傳統(tǒng)的長周期放療。因此針對(duì)這些老年患者進(jìn)行相應(yīng)的研究。超分割放療，3周內(nèi)2.67Gy分割，總等效劑量為40Gy，已被證實(shí)有著相似的預(yù)后結(jié)果。此外，與單獨(dú)超分割放療相比，超分割放療聯(lián)合TMZ同步輔助化療仍能夠延長OS（9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]），而且在兩組間沒有生存質(zhì)量的差異。也可以考慮更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，尤其是對(duì)于非常虛弱的患者。需要注意的是，這些實(shí)驗(yàn)沒有包含標(biāo)準(zhǔn)長時(shí)間同步放化療的對(duì)照組。在MGMT啟動(dòng)子甲基化的老年患者中，單用TMZ化療不進(jìn)行放療也是一個(gè)選擇，下文將詳細(xì)討論。最后，必須清楚認(rèn)識(shí)到，年齡不是惟一的一個(gè)治療時(shí)間和照射劑量的決定因素。在給與任何治療前，詳細(xì)的評(píng)估患者行為評(píng)分和分子病理特征都是必須的。復(fù)發(fā)后，在某些情況下可以考慮再程放療。典型的情況就是年輕且KPS評(píng)分較高的患者。和手術(shù)相似，在復(fù)發(fā)后也沒有隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證再程放療的生存優(yōu)勢(shì)。雖然如此，因?yàn)榻^大多數(shù)復(fù)發(fā)病灶位于既往照射過的腦組織范圍內(nèi)，因此有回顧性分析的證據(jù)支持立體定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以改善預(yù)后。這種情況下SRS的安全性已被1期臨床試驗(yàn)證實(shí)。超分割SRS可能降低放射性壞死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是目前仍缺乏其與SRS的直接對(duì)照研究。目前對(duì)于劑量分割模式、靶區(qū)劑量和立體定向系統(tǒng)也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。再程放療聯(lián)合全身治療，尤其是貝伐單抗，已有前瞻性研究顯示可能降低放射性壞死發(fā)生率。全身治療標(biāo)準(zhǔn)一線化療為放療期間TMZ（75mg/m2/d），放療后繼續(xù)給予6個(gè)周期TMZ（150-200 mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常見的毒性作用包括惡心、骨髓抑制，尤其是血小板減少和中性粒細(xì)胞減少，通常發(fā)生于輔助化療階段。TMZ的作用在MGMT啟動(dòng)子甲基化患者中更加顯著。MGMT啟動(dòng)子甲基化通過表觀遺傳調(diào)控抑制MGMT表達(dá)。MGMT對(duì)于DNA損傷修復(fù)非常重要，同時(shí)也導(dǎo)致TMZ抵抗。因此對(duì)于年齡大于70歲行為評(píng)分較高的患者，出現(xiàn)MGMT啟動(dòng)子甲基化，那么放療聯(lián)合TMZ同步加輔助化療仍作為治療的方案。目前尚沒有關(guān)于TMZ單藥和TMZ聯(lián)合放療的直接對(duì)比數(shù)據(jù)。然而，在年齡大于70歲行為評(píng)分較高老年患者群（或者在MGMT啟動(dòng)子甲基化、KPS＜60的年輕患者群）中，此時(shí)如考慮治療耐受性或患者狀態(tài)，既往研究認(rèn)為術(shù)后給予TMZ單藥治療（150-200mg/m2/d，1-5d/28d）6個(gè)周期仍不失為一個(gè)選擇方案。目前沒有證據(jù)支持TMZ長周期方案或劑量密度方案能夠獲益，并且高劑量給藥會(huì)帶來更大的毒性和功能、生活質(zhì)量的下降。貝伐單抗，是一個(gè)抑制VEGF的人單克隆抗體的抗血管治療藥物，其作用已經(jīng)被2個(gè)大型隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)。盡管兩個(gè)試驗(yàn)都證實(shí)PFS有所延長，但是貝伐單抗相關(guān)的毒性增加，因而導(dǎo)致OS沒有延長。在標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療加輔助化療方案后，大部分患者在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的二線全身治療方案，通常都是使用烷化劑化療方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的選擇方案，但是獲益都較少，只有MGMT啟動(dòng)子甲基化患者更可能獲益。挽救化療使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及長春新堿的聯(lián)合方案，可能有一定獲益，但是毒性巨大?？偟膩碚f，個(gè)性化化療藥物或方案的數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳，難以在不同研究之間進(jìn)行比對(duì)。早期在TMZ進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)治療之前的化療相關(guān)研究，也不能符合目前的分子相關(guān)理論，尤其是需要考慮IDH突變狀態(tài)的情況。貝伐單抗的單藥治療最早被美國FDA批準(zhǔn)，其理論基礎(chǔ)是一個(gè)早期2期臨床數(shù)據(jù)提示貝伐單抗可以延長PFS，但沒有改善OS。后續(xù)的3期隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)，與單用洛莫司汀相比，貝伐單抗和洛莫司汀聯(lián)合使用可以改善PFS（4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001），但是仍然沒有OS獲益。通常來說，貝伐單抗單藥治療失敗后可推薦進(jìn)行貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療。聯(lián)用的化療藥物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是沒有數(shù)據(jù)證實(shí)這些化療藥物聯(lián)用能夠帶來生存獲益。貝伐單抗單藥治療沒有出現(xiàn)OS獲益仍是爭論的話題，同時(shí)值得注意的是，這一方案還沒有在歐洲獲批。盡管如此，貝伐單抗可以改善生存質(zhì)量，減少激素使用，在某些晚期復(fù)發(fā)的患者中可減輕癥狀。局部治療開放標(biāo)簽的3期臨床試驗(yàn)EF-14（http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00916409）已經(jīng)證實(shí)TTF聯(lián)合TMZ能夠給新發(fā)GBM患者帶來PFS及OS獲益。早期的3期臨床試驗(yàn)EF-11（http://ClinicalTrials.govidentifier NCT00379470）也證實(shí)，對(duì)于復(fù)發(fā)GBM，盡管沒有達(dá)到初始OS，但是TTF客觀緩解率可達(dá)到14%，而常規(guī)的二線化療方案僅為9.6%。在實(shí)際使用過程中，TTF包含置于剃頭后的頭皮表面的4片變頻陣列貼片和一個(gè)移動(dòng)的電場(chǎng)發(fā)生器，每天至少佩戴18個(gè)小時(shí)。盡管TTF已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)，但是對(duì)于TTF的治療證據(jù)及使用仍存在爭議。EF-試驗(yàn)中的非盲設(shè)置以及延遲的隨機(jī)化時(shí)間點(diǎn)都是爭論的重點(diǎn)。經(jīng)費(fèi)、治療依從性以及皮膚毒性也限制了TTF的使用。盡管如此，EF-14的后續(xù)分析顯示，除了皮膚瘙癢反應(yīng)之外，TTF的使用沒有影響生活質(zhì)量。因此，對(duì)有意愿且合適的患者可以考慮使用TTF。支持治療GBM患者在其疾病過程中經(jīng)常出現(xiàn)顯著惡化的神經(jīng)功能癥狀，這不僅僅來源于腫瘤本身，也來源于治療帶來的毒性反應(yīng)。惡化的神經(jīng)功能影響日常生活，導(dǎo)致工作能力喪失，常使患者需要更高級(jí)別的陪護(hù)和社會(huì)支持。此外，這些問題在生命終末期變得更為突出。因此支持治療在GBM的多模態(tài)治療中仍有重要的意義。在GBM疾病過程中，近80%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，部分需要長期的抗癲癇治療?？拱d癇治療的原則就是盡可能使用低劑量的藥物控制癲癇，以減少藥物副作用以及藥物相互作用。已有研究在GBM患者中證實(shí)了左乙拉西坦的安全性，左乙拉西坦與其他常用藥物的相互作用很少。盡管常在圍手術(shù)期使用預(yù)防性抗癲癇藥物，但是仍不推薦對(duì)于無癲癇發(fā)作史的患者常規(guī)預(yù)防性使用抗癲癇藥物。皮質(zhì)類固醇常被用于減輕瘤周血管源性水腫以減輕臨床癥狀。因?yàn)槿狈}皮質(zhì)激素活性，臨床上通常使用地塞米松。皮質(zhì)類固醇的長期使用受到其副作用的限制，因此低劑量短時(shí)間使用是最合適的。當(dāng)然也有證據(jù)提示皮質(zhì)類固醇使用與縮短的生存期相關(guān)，可能與放化療誘導(dǎo)的基因毒性應(yīng)激的保護(hù)作用有關(guān)。高級(jí)別膠質(zhì)瘤和GBM有較高的靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）風(fēng)險(xiǎn)，大約1年內(nèi)發(fā)生率達(dá)到20%。有很多因素增加了血栓風(fēng)險(xiǎn)，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手術(shù)的影響以及較高比例的肢體活動(dòng)障礙等。為減少顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，用低分子肝素預(yù)防VTE應(yīng)在術(shù)后24h開始。圍手術(shù)期后的長期VTE預(yù)防會(huì)增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。除非出現(xiàn)治療矛盾的情況，否則VTE治療通常是終身使用低分子肝素，對(duì)于新的口服抗凝藥物目前尚缺乏證據(jù)。淋巴細(xì)胞減少通常由使用皮質(zhì)類固醇、化療、放療引起。因此，尤其在新發(fā)GBM的聯(lián)合放化療階段，患者容易出現(xiàn)機(jī)會(huì)致病菌感染，如吉羅威氏肺孢子蟲肺炎，推薦預(yù)防性使用抗生素。最后，早期、積極的關(guān)懷服務(wù)越來越被重視，因?yàn)镚BM患者及其家屬需要此類服務(wù)的重要性被逐漸重視。對(duì)于乏力、心態(tài)、行為障礙以及認(rèn)知障礙等相關(guān)癥狀的管理和高級(jí)的關(guān)懷計(jì)劃，都是提高生活質(zhì)量、減輕臨床癥狀的重要組成部分。未來方向盡管針對(duì)GBM的治療方式在不斷進(jìn)展，但是5年生存率仍低于10%。仍需要先進(jìn)的治療策略，同時(shí)仍需要開發(fā)嶄新的治療方向，如免疫治療和精準(zhǔn)靶向治療。這需要對(duì)GBM的分子信息及其與免疫系統(tǒng)的相互作用有更深入的理解。與其他實(shí)體瘤不同，血腦屏障、免疫微環(huán)境、獨(dú)特的腫瘤表型等，都提示在GBM新治療方式的發(fā)展過程中需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。需要開展基于分子特征的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ揭蕴岣逩BM患者的生存預(yù)后。實(shí)際上，NCCN指南也強(qiáng)調(diào)了GBM患者參與臨床試驗(yàn)的重要性，鼓勵(lì)患者在可能的情況下盡量參與臨床實(shí)驗(yàn)。在本文中不能對(duì)GBM現(xiàn)有的診斷、隨訪、治療進(jìn)展進(jìn)行詳盡的討論，讀者應(yīng)進(jìn)一步挖掘相關(guān)的優(yōu)秀綜述進(jìn)行分析。這里，我們主要集中關(guān)注GBM治療中免疫治療及靶向治療的現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向（圖3）。免疫治療免疫治療已經(jīng)改變了很多腫瘤的治療模式，因此，也有針對(duì)GBM的免疫治療相關(guān)的很多研究及探索。CNS具有獨(dú)特的免疫微環(huán)境，在很長一段時(shí)間里，一直認(rèn)為CNS是免疫豁免器官。然而目前認(rèn)為CNS內(nèi)的免疫監(jiān)督以及淋巴細(xì)胞的作用實(shí)際上更為復(fù)雜。比如，近期發(fā)現(xiàn)證實(shí)在硬膜靜脈竇旁有專一的淋巴管，可以讓腦內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞經(jīng)此進(jìn)入頸深淋巴結(jié)來激活T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)存在獨(dú)特的腫瘤免疫抑制系統(tǒng)?？偟膩碚f，GBM中存在少量的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，這些淋巴細(xì)胞的存在提示CD4陽性T細(xì)胞和FoxP3陽性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增加?？赡苡行盘?hào)通路被激活以抑制免疫反應(yīng)，如IDO酶和STAT3信號(hào)通路表達(dá)。此外，標(biāo)準(zhǔn)治療方案-手術(shù)、放療、TMZ化療和皮質(zhì)類固醇使用-可能都具有免疫抑制作用，這些都提示針對(duì)免疫反應(yīng)發(fā)展新的治療方式的可能性。GBM的免疫治療模式可分為以下幾類：· 疫苗；· 免疫檢查點(diǎn)阻斷；· 溶瘤病毒；· 嵌合體抗原受體T細(xì)胞治療（chimeric antigen receptor T-cell therapies ，CART）。疫苗治療可能激活獲得性免疫系統(tǒng)，目前有靶向EGFRvIII的肽類疫苗rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII這一變異在GBM患者中可達(dá)20%。但是在一項(xiàng)3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，EGFRvIII陽性GBM患者在手術(shù)聯(lián)合放化療后接受rindopepimut治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rindopepimut不能延長OS。一項(xiàng)rindopepimut與貝伐單抗聯(lián)合使用治療復(fù)發(fā)的隨機(jī)2期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與貝伐單抗聯(lián)合對(duì)照相比，在EGFRvIII陽性復(fù)發(fā)GBM患者中出現(xiàn)潛在PFS獲益，提示rindopepimut的使用時(shí)間或聯(lián)合治療模式可能是治療效果非常重要的影響因素?；跇渫患?xì)胞（dendritic cell，DC）的疫苗也在進(jìn)行研究。比如DCVax-L就是利用自身腫瘤組織產(chǎn)生腫瘤抗原。一項(xiàng)DCVax-L聯(lián)合輔助TMZ治療的3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果非常鼓舞人心。還有很多疫苗相關(guān)的臨床研究正處于早期階段，其靶點(diǎn)包括IDH1或多肽疫苗等。溶瘤病毒治療可以激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，最近重組溶瘤脊髓灰質(zhì)炎病毒-PVSRIPO-獲得FDA的突破性治療的關(guān)注。這是來源于PVSRIPO治療復(fù)發(fā)GBM的一項(xiàng)1期臨床實(shí)驗(yàn)的早期結(jié)果，顯示2年生存率達(dá)21%，并且該生存率延續(xù)到第三年。該病毒通過瘤內(nèi)灌注輸入，用人2型鼻病毒替代其自身的核糖體進(jìn)入位點(diǎn)以減輕神經(jīng)毒性。由于CD155這一脊灰病毒表面受體在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)增加，GBM細(xì)胞對(duì)該病毒的攝取明顯增加。針對(duì)GBM免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展，主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初期結(jié)果均不理想。納武單抗與貝伐單抗針對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的3期比對(duì)試驗(yàn)顯示納武單抗沒有提升OS。分析該試驗(yàn)中的1期數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)納武單抗和iplimumab的聯(lián)合使用增加了毒性作用發(fā)生率，因此該聯(lián)合治療方式已被放棄。雖然如此，但在dMMR腫瘤（Lynch syndrome）或MSI-high狀態(tài)的患者中，仍有抗PD-L1抑制劑使用有效的個(gè)案報(bào)道。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)帕博利珠單抗（pembrolizumab）跨癌種用于dMMR和MSI-high的患者，這其中會(huì)有一小部分GBM的患者可能獲益。此外，在抗PD-L1抑制劑阿特利珠單抗（atezolizumab）的1a期臨床試驗(yàn)中，可以看到POLE突變超突變表型的GBM患者出現(xiàn)疾病控制時(shí)間延長。精準(zhǔn)治療及靶向治療二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展使得人們對(duì)GBM的分子改變及基因組全景有了更深入的了解。對(duì)可作為靶點(diǎn)且可操作的基因組驅(qū)動(dòng)基因改變的進(jìn)一步確認(rèn)，也促進(jìn)治療方式的發(fā)展。瘤內(nèi)異質(zhì)性、克隆篩選、腫瘤進(jìn)化，尤其是治療后的反應(yīng)變化，對(duì)指導(dǎo)治療方案的選擇和確定治療順序非常關(guān)鍵。越來越多的證據(jù)顯示，在GBM發(fā)生的早期出現(xiàn)最強(qiáng)有力的選擇壓力，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)治療方案中全面理解分子表型的重要性。除了免疫治療方案，針對(duì)EGFR的絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKIs）也被研發(fā)。盡管TKIs在GBM臨床實(shí)驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)顯著的生存差異，但是早期的試驗(yàn)都沒有進(jìn)行患者的篩選，因此可能存在對(duì)于靶點(diǎn)患者的混淆稀釋。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Depatuxizumab mafodotin（ABT-414），一種偶聯(lián)EGFR靶點(diǎn)的抗體藥物，與TMZ聯(lián)合治療EGFR擴(kuò)增的復(fù)發(fā)GBM患者，出現(xiàn)有效的反應(yīng)。但是在3期臨床試驗(yàn)針中，對(duì)EGFR擴(kuò)增的新發(fā)GBM患者，Depatuxizumab mafodotin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療顯示無效，隨后試驗(yàn)被終止，試驗(yàn)停止時(shí)未見OS獲益。PI3K/mTOR通路改變常見于IDH野生型GBM，多為PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變。但針對(duì)上述突變的臨床試驗(yàn)?zāi)壳吧形达@效。Buparlisib是一種泛PI3K 的TKI，對(duì)復(fù)發(fā)PI3K激活的GBM治療顯示出微弱的單藥效果，然而不完全的PI3K信號(hào)通路阻斷可見于相關(guān)的腫瘤組織分析中。mTOR抑制劑如依維莫司（everolimus）和替西羅莫司（temsirolimus）在2期臨床實(shí)驗(yàn)中均未見效。從貝伐單抗開始，還有很多VEGF或泛靶點(diǎn)TKI針對(duì)腫瘤微環(huán)境的臨床試驗(yàn)在開展，結(jié)果不一。西地尼布（cediranib）是一種口服VEGF TKI，針對(duì)復(fù)發(fā)GBM無論單藥還是聯(lián)合洛莫司汀的3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)都未能顯示生存獲益。近期一項(xiàng)瑞戈非尼（regorafenib）的2期臨床試驗(yàn)，針對(duì)復(fù)發(fā)GBM，與洛莫司汀相比，顯示出OS的顯著延長。而其他藥物的臨床試驗(yàn)，如替沃扎尼（tivozanib），帕唑帕尼（pazopanib）和舒尼替尼（sunitinib），都僅有微弱的優(yōu)勢(shì)，提示針對(duì)未篩選人群的VEGF單靶點(diǎn)治療效果有限。BRAF V600E突變?cè)贕BM患者中約達(dá)6%，在上皮樣膠母中多見。前期證據(jù)顯示維羅非尼對(duì)BRAF V600E突變GBM有一定效果。使用達(dá)拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯(lián)合抑制BRAF/MEK，可能更有效果。GBM中基因融合的發(fā)生越來越引起重視，發(fā)生比率達(dá)到50%，其中近10%有絡(luò)氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的靶點(diǎn)融合。最常見的包括FGFR、MET和NTRK融合，還有相對(duì)少見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合?；谠缙谠囼?yàn)的優(yōu)異結(jié)果，NTRK TKI，如拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），已被FDA批準(zhǔn)用于跨癌種的NTRK融合實(shí)體瘤的治療。在這些早期試驗(yàn)中也有GBM患者，亞組而分析顯示NTRK抑制劑對(duì)這些GBM患者有效。同樣還有很多FGFR的TKI正在研發(fā)，也有個(gè)案治療起效的報(bào)道。盡管目前靶向治療的臨床研究還沒有看到顯著的效果，但是利用精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物篩選患者的策略將提高這些試驗(yàn)的成功幾率。對(duì)腫瘤分子生物學(xué)更深入的了解也將更好的指導(dǎo)聯(lián)合治療的方案選擇。創(chuàng)新的臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)將有助于提高我們對(duì)這些新型靶向藥物治療作用的評(píng)估。結(jié)論GBM的多模態(tài)治療模式對(duì)于新發(fā)GBM仍是治療的基礎(chǔ)。對(duì)于復(fù)發(fā)和進(jìn)展GBM，多種新型治療方式顯示出希望，可能給患者帶來更好的治療反應(yīng)。最后，必須結(jié)合更好的支持治療和關(guān)懷治療，這不僅能夠提高預(yù)后，同時(shí)還能改善患者和家人的生活質(zhì)量。參考資料 ：Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299-312.發(fā)布于 09-212020年10月15日4114
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史記主治醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 研究目的 近期再版發(fā)表的針對(duì)低級(jí)別膠質(zhì)瘤的研究RTOG 0424，主要統(tǒng)計(jì)了應(yīng)用放療同步聯(lián)合序貫替莫唑胺化療對(duì)高危、低級(jí)別膠質(zhì)瘤人群的長期療效。 加拿大安大略省西安大略大學(xué)倫敦區(qū)域癌癥研究所Barbara J. Fisher等分析RTOG 0424 II期隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)針對(duì)高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，與單獨(dú)應(yīng)用放射治療相比，放療聯(lián)合替莫唑胺的治療方案能夠明顯改善總生存期與無進(jìn)展生存期；結(jié)果發(fā)表在2020年7月的《Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys》在線。研究方法 本研究主要針對(duì)高危第低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，一般至少具有以下3個(gè)危險(xiǎn)因素（年齡＞40歲，星形細(xì)胞瘤，跨半球生長，直徑＞6厘米或術(shù)前神經(jīng)功能狀態(tài)>1），研究中患者接受放射治療(54Gy，分30次)同步替莫唑胺治療及序貫達(dá)12個(gè)周期的替莫唑胺治療。最初的主要研究終點(diǎn)為3年總生存期(OS)。 次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存(PFS)及MGMT甲基化與預(yù)后的相關(guān)性，該研究已于2015年發(fā)表，本次為根據(jù)以上研究長期結(jié)果統(tǒng)計(jì)后再次發(fā)表。研究結(jié)果 這項(xiàng)研究共納入患者136名，其中129名結(jié)果用于分析，存活患者的中位隨訪時(shí)間長達(dá)9.0年?；颊呷甑目偵嫫谶_(dá)73.5%（95%可信區(qū)間，65.8%-81.1%），結(jié)果優(yōu)于歷史對(duì)照組3年總生存期的54%(P<0. 001)。患者中位生存期為8.2年（95%可信區(qū)間，5.6-9.1）。患者5年和10年總生存率達(dá)60.9%和34.6%，患者5年和10年無進(jìn)展生存率分別為46.8%和25.5%。結(jié)論 綜上所述，長期隨訪結(jié)果證實(shí)了初次報(bào)告中的治療療效，表明與歷史對(duì)照組單獨(dú)應(yīng)用放療相比，放療聯(lián)合替莫唑胺方案能夠延長患者總生存期與無進(jìn)展生存期，且治療相關(guān)毒性可接受。2020年07月28日1398
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史記主治醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 神經(jīng)外科 最近JAMA Onc首次報(bào)道了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的3期臨床應(yīng)用（The CheckMate 143）。遺憾的是，與單用貝伐單抗相比，單用Nivolumab“O藥”并沒有明顯的生存獲益。本研究沒能達(dá)到預(yù)期的效果，目前一項(xiàng)研究將O藥提前到STUPP方案中同步放化療階段進(jìn)行聯(lián)用，不知是否可以真正發(fā)揮免疫治療的效果。針對(duì)腦腫瘤（“冷”腫瘤），免疫治療就像一個(gè)百寶箱，現(xiàn)在的關(guān)鍵就是找到如果打開它的鑰匙，真正使患者受益，也希望這一天盡早到來。2020年07月14日1553
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郭學(xué)軍副主任醫(yī)師 遼寧省人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見的原發(fā)性惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高、生長快、病程短、術(shù)后易復(fù)發(fā)且高致殘，最具侵襲性，患者臨床預(yù)后極差，中位生存期僅為15個(gè)月，復(fù)發(fā)率接近100%，五年生存率約5%，被認(rèn)為神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一。 國家藥監(jiān)局在今年5月14日發(fā)布消息，已批準(zhǔn)腫瘤電場(chǎng)治療的上市申請(qǐng)。中國抗癌協(xié)會(huì)腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)GBM高峰論壇于6月20日在線舉行，首款腫瘤電場(chǎng)治療于此間宣布正式在中國內(nèi)地上市，用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者的治療，以及作為單一療法用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的治療。腫瘤電場(chǎng)治療有望打破國內(nèi)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療困境。 遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)外一科郭學(xué)軍醫(yī)生于7月9日開出腫瘤電場(chǎng)治療東北地區(qū)首張?zhí)幏?。郭學(xué)軍醫(yī)生說：“在我國，每年有四萬五百多例患者被確診為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，作為臨床醫(yī)生，我們和患者一樣期待這種創(chuàng)新治療方案帶來的突破和變革?，F(xiàn)在，“手術(shù)+放化療+腫瘤電場(chǎng)治療”已經(jīng)成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，期待更多國內(nèi)患者能夠受益于這種前沿的創(chuàng)新療法?！? 電場(chǎng)治療機(jī)制： 腫瘤電場(chǎng)治療其作用機(jī)制是通過低強(qiáng)度、中頻交流電場(chǎng)，作用于增殖癌細(xì)胞的微管蛋白，干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂，抑制腫瘤增長并使受電場(chǎng)影響的癌細(xì)胞死亡。 電場(chǎng)治療臨床研究： 國際III期多中心臨床研究EF-14證實(shí)，在新診斷的GBM患者中，相比單獨(dú)使用替莫唑胺治療，接受腫瘤電場(chǎng)治療與替莫唑胺聯(lián)合治療患者的五年總生存率提高超過兩倍，由5%提升至13%，中位總生存期由16個(gè)月延長至20.9個(gè)月。 電場(chǎng)治療獲得國內(nèi)外指南推薦： 2018年NCCN指南將“常規(guī)放療+同步和輔助TMZ化療+電場(chǎng)治療”作為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤1類推薦。2018年12月中國國家衛(wèi)健委頒布的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范(2018年)》也特別推薦腫瘤電場(chǎng)治療用于新發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤。 電場(chǎng)治療安全性： 腫瘤電場(chǎng)治療為可穿戴設(shè)備，采用無創(chuàng)方法對(duì)患者治療，臨床使用風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，不會(huì)增加化療副作用。單用電場(chǎng)治療時(shí)最常見的不良反應(yīng)為佩戴設(shè)備引發(fā)的頭皮過敏，可局部涂抹藥膏，不需要中斷電場(chǎng)治療。電場(chǎng)治療對(duì)于延緩腫瘤進(jìn)展、延長患者生存期、改善生活質(zhì)量方面具有一定療效。 遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)外一科并將設(shè)立腫瘤電場(chǎng)治療?？崎T診，希望廣大國內(nèi)患者前來就診，受益于腫瘤電場(chǎng)治療。2020年07月12日3929
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邱斌主治醫(yī)師 北醫(yī)三院 腫瘤放療科 腫瘤呢，是人類健康一個(gè)非常難以攻克的一個(gè)問題啊，但是呢，各種新藥和新技術(shù)的問世，讓我們看到人類已經(jīng)離戰(zhàn)勝癌癥的那一天呢越來越近，現(xiàn)在呢，根據(jù)nature上面發(fā)表的一些關(guān)于惡性膠質(zhì)瘤的一項(xiàng)呢，一期臨床研究一種腫瘤疫苗已經(jīng)獲得了初步的安全性檢驗(yàn)該疫苗呢，能夠激活人體的免疫系統(tǒng)使其攻擊這種全身的腫瘤細(xì)胞，那目前呢，研究也逐漸向個(gè)體化腫瘤疫苗的方向發(fā)展，那相信在不久呢，這項(xiàng)技術(shù)的成熟，會(huì)成為另一個(gè)對(duì)抗腫瘤的重器，我是阿秋，一個(gè)有溫度的醫(yī)生。2020年05月18日923
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陶幫寶主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 神經(jīng)外科 在《Journal of Neurosurgery》創(chuàng)刊75周年之際，特邀美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科的John H. Sampson教授等回顧上述免疫治療方式的最新經(jīng)驗(yàn)、發(fā)展和預(yù)期挑戰(zhàn)，發(fā)表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。——摘自文章章節(jié)【Ref:Fecci PE&Sampson JH.J Neurosurg.2019 Sep 1;131(3):657-666. doi: 10.3171/2019.5.JNS181762.】研究背景近十年來，免疫治療在實(shí)體性腫瘤，包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和腎癌的應(yīng)用越來越多，但對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的治療仍未獲得突破性進(jìn)展。經(jīng)過40多年的研究探索，針對(duì)GBM的免疫治療有，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）、個(gè)性化新抗原疫苗、融瘤病毒和免疫檢查點(diǎn)阻斷等。在《Journal of Neurosurgery》創(chuàng)刊75周年之際，特邀美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科的John H. Sampson教授等回顧上述免疫治療方式的最新經(jīng)驗(yàn)、發(fā)展和預(yù)期挑戰(zhàn)，發(fā)表在2019年9月的《Journal of Neurosurgery》上。研究結(jié)果一、過繼淋巴細(xì)胞輸注該治療屬于腫瘤的被動(dòng)免疫療法，即收集靶向腫瘤抗原的自體T細(xì)胞，在體外激活擴(kuò)增后再輸回體內(nèi)。早期的淋巴細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移（adoptive lymphocyte transfer，ALT）方法通過提供經(jīng)過基因修飾的抗原特異性T細(xì)胞受體（T-cell receptor，TCR）-a和-b鏈，試圖解決腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量有限的問題。后期的研究集中解決繞過主要組織相容性復(fù)合物（major histocompatibility complex，MHC）的限制并靶向非蛋白性抗原兩個(gè)難題，共同促進(jìn)嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor，CAR-T）療法的發(fā)展。CAR-T細(xì)胞療法。轉(zhuǎn)染CAR的T細(xì)胞能夠以不依賴MHC的方式識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面抗原，從而促進(jìn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。在GBM中，與CAR-T細(xì)胞相關(guān)的大多數(shù)研究都以EGFRvⅢ、IL13Ra2或HER2為靶點(diǎn)；最新的第四代CAR整合能夠過度表達(dá)并可增強(qiáng)CARs在體內(nèi)的功能和/或持久性的細(xì)胞因子，如IL-15，但其在臨床上是否具有足夠的抗腫瘤能力還有待觀察。CAR治療GBM的最主要的限制是腫瘤異質(zhì)性（即腫瘤細(xì)胞可表達(dá)多種不同抗原），即使在單細(xì)胞水平也是如此。應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性的一種方法是設(shè)計(jì)具有多種特異性的CARs。如同時(shí)靶向HER2的scFv與靶向IL13Ra的IL-13突變蛋白連接組成的雙特異性CAR以及靶向HER2、IL13Ra2和EphA2的三價(jià)CAR。與單價(jià)和二價(jià)CAR相比，三價(jià)CAR在GBM的臨床前模型和在體外與原代人GBM細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)表現(xiàn)優(yōu)越的抗腫瘤活性。應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性的另一種方法是，著眼于賦予CARs誘發(fā)表位擴(kuò)散和刺激內(nèi)源性腫瘤特異性免疫力的能力，如設(shè)計(jì)新型CAR，使其能夠鑒定宿主抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）啟動(dòng)內(nèi)源性T細(xì)胞對(duì)抗多種未識(shí)別的腫瘤抗原，從而規(guī)避抗原丟失變異。二、疫苗策略目前大多數(shù)腫瘤疫苗都是在腫瘤確診、標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后作為治療的選擇。用于GBM的癌癥疫苗可分為兩大類：肽類疫苗和基于細(xì)胞的疫苗。GBM中使用的疫苗形式：肽類、新抗原和DC。每種疫苗形式的合成方法，包括腫瘤全外顯子測(cè)序和新抗原鑒定技術(shù)。肽類和新抗原疫苗的遞送目標(biāo)是被內(nèi)源性DC攝取，而DC疫苗則為給藥前離體負(fù)載抗原。兩種疫苗均刺激DC啟動(dòng)CD8+和CD4+T細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)針對(duì)腫瘤的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答反應(yīng)。版權(quán)歸杜克大學(xué)所有，經(jīng)許可后發(fā)布。1.肽類疫苗腫瘤的典型特征是大量的基因突變。突變基因編碼蛋白/肽類能產(chǎn)生只在腫瘤中表達(dá)的抗原，稱為腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigen，TSA）。新發(fā)現(xiàn)的TSA稱為“新抗原”。只有少數(shù)突變可加工成新表位，通過APC提呈至人類白細(xì)胞抗原（HLA）上引發(fā)T細(xì)胞應(yīng)答。許多潛在的腫瘤抗原并非來自于突變，而是來源于其它組織中仍有錯(cuò)誤表達(dá)或過度表達(dá)的正常蛋白（TAA）。由共有抗原為靶點(diǎn)可發(fā)生附帶性自身免疫風(fēng)險(xiǎn)，如腦炎。因此，GBM中相對(duì)缺乏特異性和高度表達(dá)的抗原表位是限制開發(fā)疫苗的因素。目前EGFRvⅢ仍然是針對(duì)GBM的最相關(guān)而且無爭議的TSA，可在20%-30%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)。上世紀(jì)90年代末，設(shè)計(jì)的一種肽類疫苗Rindopepimut（CDX-110），在鼠腦腫瘤模型中表現(xiàn)出極好的臨床前療效，包括誘導(dǎo)體液和細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答。隨后包含745例新診斷GBM患者的多中心、雙臂Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ACT Ⅳ）顯示，接受Rindopepimut治療的患者表現(xiàn)良好的體液免疫應(yīng)答，但中位總生存期（overall survival，OS）并未出現(xiàn)顯著改善。ACT Ⅳ的結(jié)果令人失望，影響靶向EGFRvⅢ的多肽疫苗開發(fā)速度。目前，仍有其它靶向EGFRvⅢ的疫苗正在進(jìn)行臨床研究，如ADU-623（注冊(cè)號(hào)：NCT01967758 clinicaltrial.gov）。異檸檬酸脫氫酶（IDH）是一種罕見的、真正均勻表達(dá)的TSA。大約80%的低級(jí)別膠質(zhì)瘤存在IDH突變，最常見的是IDH1中的R132H突變（占所有IDH突變的70%）。在臨床前小鼠模型中，靶向R132H的多肽在MHC Ⅱ類（缺乏Ⅰ類抗原決定簇）抗原遞呈后可引起抗原特異性CD4+T細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答。在IDH1R132H突變的Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤（注冊(cè)號(hào)：NCT02454634，clinicaltrial.gov）及復(fù)發(fā)性Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤（注冊(cè)號(hào)：NCT02193347，clinicaltrial.gov）中，正在進(jìn)行研究多肽疫苗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)。GBM的突變負(fù)荷相對(duì)較低，但腫瘤異質(zhì)性仍然是無法回避的問題，尤其是只能選擇單靶點(diǎn)設(shè)計(jì)疫苗治療時(shí)。這種單靶點(diǎn)治療也可引起抗原逃逸，即腫瘤不再表達(dá)靶向抗原，導(dǎo)致治療失敗。未來發(fā)展的首要方向是識(shí)別和組合多種新抗原候選物，并預(yù)測(cè)其HLA表現(xiàn)的能力。最近的兩項(xiàng)重要試驗(yàn)強(qiáng)調(diào)研制靶向新抗原的個(gè)體化癌癥疫苗。在第一項(xiàng)研究中，通過比較來自切除的腫瘤和來自匹配的正常組織的全外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)，提取7-20個(gè)肽段制備個(gè)體化的癌癥疫苗。第二項(xiàng)研究將兩種新抗原與未突變的TAA結(jié)合使用，以增加可活化表位的數(shù)量。這兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)都產(chǎn)生數(shù)量可觀的具有記憶表型和新抗原特異性克隆擴(kuò)增的浸潤性腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞。2.基于細(xì)胞的疫苗基于細(xì)胞的抗腫瘤疫苗主要有兩個(gè)種類：腫瘤細(xì)胞疫苗和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）疫苗；其中DC疫苗最為常見，它的原理是將攜帶腫瘤抗原的樹突狀細(xì)胞擴(kuò)增、負(fù)載和活化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤功效?；谠撛碓O(shè)計(jì)開發(fā)的sipuleucel-T疫苗，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)癌癥疫苗。關(guān)于膠質(zhì)瘤，美國、歐洲和日本已經(jīng)發(fā)表大量采用DC的臨床試驗(yàn)。但缺乏Ⅲ期臨床研究證據(jù)證實(shí)其療效，治療試驗(yàn)過程需耗費(fèi)大量人力與財(cái)力。Northwest Biotherapeutics根據(jù)Linda Liau及其同事開發(fā)的DC疫苗項(xiàng)目DCVax已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT00045968和NCT02146066，clinicaltrials.gov），正等待結(jié)果。目前也有多項(xiàng)Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT00639639、NCT02465268和NCT02366728，clinicaltrials.gov）著眼于疫苗位點(diǎn)的預(yù)處理，以獲得更好的淋巴結(jié)歸巢效果，延長患者生存期。三、基于病毒的治療在過去的30年中，針對(duì)GBM的病毒療法已經(jīng)過多次迭代，但尚未獲得完全成功。最近的研究采用溶瘤病毒，目的是通過腫瘤細(xì)胞溶解啟動(dòng)內(nèi)源性二次免疫應(yīng)答反應(yīng)。溶瘤病毒治療。PVS-RIPO等病毒均為局部給藥，目的是實(shí)現(xiàn)腫瘤特異性攝取或感染。腫瘤細(xì)胞的溶解促使抗原和DAMP的釋放，從而刺激繼發(fā)性免疫反應(yīng)。版權(quán)歸杜克大學(xué)所有，經(jīng)許可后發(fā)布。溶瘤病毒通常直接瘤內(nèi)注射或置入手術(shù)切除后的瘤腔內(nèi)。治療的目標(biāo)是感染和裂解腫瘤細(xì)胞，激發(fā)免疫原性細(xì)胞的死亡途徑，通過損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）和TAA/TSA啟動(dòng)免疫應(yīng)答，招募免疫細(xì)胞抵達(dá)位點(diǎn)。除促使DAMP釋放外，溶瘤病毒本身還攜帶有與病原相關(guān)分子模式，能被免疫系統(tǒng)所識(shí)別，有望激發(fā)對(duì)腫瘤細(xì)胞的額外攻擊。FDA快速審查通過兩種溶瘤病毒（DNX-2401和PVS-RIPO）。DNX-2401是一種具有復(fù)制能力的腺病毒，通過特定的突變限制病毒復(fù)制。該病毒含有精氨酸/甘氨酸/天冬氨酸基序，能夠靶向GBM上的整合素，從而增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的感染特異性。PVS-RIPO是具有復(fù)制能力的脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗/人鼻病毒嵌合體。這種病毒進(jìn)入表達(dá)受體CD155細(xì)胞，CD155在惡性細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，也在APC上表達(dá)。在體外，PVS-RIPO對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，并促進(jìn)APC的慢性、亞致死性感染，從而導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。在一項(xiàng)含61例復(fù)發(fā)性IV級(jí)惡性膠質(zhì)瘤患者接受瘤內(nèi)注射PVS-RIPO 的Ⅰ期研究中，發(fā)現(xiàn)24個(gè)月和36個(gè)月時(shí)的OS率均為21%。相比之下，歷史對(duì)照組提示的24個(gè)月時(shí)OS率為14%，36個(gè)月時(shí)為4%。PVS-RIPO目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。四、檢查點(diǎn)阻斷治療免疫檢查點(diǎn)是活化T細(xì)胞表面的分子，起“剎車”作用，防止炎癥反應(yīng)失控。通過經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn)CTLA-4和PD-1發(fā)出的信號(hào)分別導(dǎo)致活化T細(xì)胞失活，甚至凋亡。阻斷或拮抗免疫檢查點(diǎn)分子可使T細(xì)胞持續(xù)激活。檢查點(diǎn)阻斷。活化的T細(xì)胞上調(diào)CTLA-4和PD-1等檢查點(diǎn)，可分別結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的B7和PD-L1。通過檢查點(diǎn)傳遞信號(hào)導(dǎo)致T細(xì)胞失活、衰竭，甚至凋亡。檢查點(diǎn)阻斷療法包括給予干擾配體與檢查點(diǎn)結(jié)合的抗體，保持并延長T細(xì)胞活化狀態(tài)。版權(quán)歸杜克大學(xué)所有，經(jīng)許可后發(fā)布。CTLA-4是深入研究的免疫檢查點(diǎn)受體。用ipilimumab等藥物阻斷CTLA-4可導(dǎo)致CD28的利用率增加，從而放大T細(xì)胞反應(yīng)；2010年FDA批準(zhǔn)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以來，現(xiàn)在已成為治療幾種類型癌癥的藥物，但其毒性限制應(yīng)用于GBM。與CTLA-4類似，PD-1在生理?xiàng)l件下可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合通過降低TCR信號(hào)傳導(dǎo)，減少關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如激活蛋白1[activator protein, AP-1]和活化T細(xì)胞核因子[nuclear factor of activated T cells, NFAT]）的誘導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞活化受損。抗PD-1治療其它癌癥的早期試驗(yàn)顯示，可促進(jìn)持久的抗腫瘤反應(yīng)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)nivolumab（抗PD-1，Bristol-Meyers-Squibb公司）和pembrolizumab（抗PD-1，Merck公司）的使用。檢查點(diǎn)阻斷療法處理許多癌癥已取得成功，但至今在治療GBM上幾乎未觀察到顯著療效?，F(xiàn)在的研究重點(diǎn)應(yīng)是發(fā)現(xiàn)和解決導(dǎo)致治療失敗的原因。五、未來的挑戰(zhàn)具獨(dú)特性的GBM給免疫治療帶來一系列障礙，包括腫瘤突變負(fù)荷較低、腫瘤異質(zhì)性廣泛、藥物/免疫細(xì)胞進(jìn)入CNS受限以及最重要的可能是T細(xì)胞功能障礙。John H. Sampson教授提出要重點(diǎn)關(guān)注免疫接入和免疫抑制。1.免疫接入既往認(rèn)為血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）是阻礙免疫細(xì)胞進(jìn)入CNS的限制因素，但新的研究結(jié)果逐步打破這一觀點(diǎn)。因?yàn)槭パX屏障保護(hù)的顱內(nèi)腫瘤仍然會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的免疫逃逸方式，阻礙免疫反應(yīng)，阻止T細(xì)胞進(jìn)入，并對(duì)免疫療法構(gòu)成新的障礙。例如，最近發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)腫瘤可將T細(xì)胞“封印”在不會(huì)對(duì)腫瘤造成傷害的骨髓中，從而促進(jìn)抗原忽視和免疫逃逸。因此，既往公認(rèn)的CNS是 “免疫盲區(qū)”的概念已經(jīng)在逐步淡化。但大腦免疫環(huán)境的特殊性繼續(xù)挑戰(zhàn)免疫平臺(tái)。2.免疫抑制免疫功能紊亂是GBM患者的特征。對(duì)于GBM患者，有效的抗腫瘤反應(yīng)所需的T細(xì)胞受到損害，表現(xiàn)為患者發(fā)生T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少癥，以及典型的各種特征形式的T細(xì)胞功能障礙。隔離骨髓中的T細(xì)胞是一類新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞功能障礙模式，它導(dǎo)致GBM患者血液中T細(xì)胞計(jì)數(shù)至AIDS水平，并嚴(yán)重限制T細(xì)胞進(jìn)入CNS殺傷腫瘤。隨著研究重點(diǎn)越來越多地轉(zhuǎn)移到免疫檢查點(diǎn)阻斷和破譯治療耐藥性，T細(xì)胞功能障礙成為首要的中心問題。T細(xì)胞衰竭可能是限制治療成功的重要功能障礙模式。T細(xì)胞衰竭在早期是可逆的，但可迅速發(fā)展而無法挽救。聯(lián)合多檢查點(diǎn)阻斷可成為阻止衰竭發(fā)生的希望；臨床前研究發(fā)現(xiàn)在小鼠膠質(zhì)瘤活體模型中，PD-1、TIM-3和LAG-3阻斷間存在協(xié)同作用。目前正在進(jìn)行單用靶向TIM-3和LAG-3及聯(lián)合抗PD-1治療GBM的臨床試驗(yàn)（注冊(cè)號(hào)：NCT02658981和NCT02817633，clinicaltrials.gov）。未來的研究需聚焦于理解腫瘤誘導(dǎo)衰竭的機(jī)制。結(jié)論最后，John H. Sampson教授總結(jié)性指出：①數(shù)十年來針對(duì)GBM的免疫治療的努力，獲得的成績?nèi)匀挥邢蕖＂谀[瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特征向免疫治療作出限制性挑戰(zhàn)，包括限制藥物和免疫途徑、顯著的異質(zhì)性、低突變負(fù)荷以及腫瘤引起的嚴(yán)重T細(xì)胞和其它免疫功能障礙。③最新的挑戰(zhàn)，如腫瘤導(dǎo)向?qū)細(xì)胞隔離于骨髓，強(qiáng)調(diào)研究大腦限制免疫反應(yīng)復(fù)雜機(jī)制的重要性。④各種失敗有利于更好地理解各種療法所存在的局限性，并做出相應(yīng)的調(diào)整。⑤必須重新關(guān)注預(yù)防和逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能障礙。2020年02月08日3850
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趙福友主任醫(yī)師 蚌埠醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 題圖來自Novocure官網(wǎng) 戴上一款特制的貼片“帽子”，通電后產(chǎn)生的局部特殊電場(chǎng)可以控制腫瘤細(xì)胞生長。 如果是一名腫瘤患者，你會(huì)信任上面這種治療方法嗎？ 近期剛剛走進(jìn)中國醫(yī)療界視野的“腫瘤電場(chǎng)治療”（Tumor Treating Fields, TTFields），是一種癌癥新療法——非業(yè)內(nèi)人士或許很容易與“電擊治療網(wǎng)癮”、“火療、磁療的傳銷產(chǎn)品”聯(lián)系到一起，而實(shí)際上，腫瘤電場(chǎng)治療（TTFields）這個(gè)療法，是以色列生物學(xué)和電生理學(xué)專家 Yoram Palti 所首創(chuàng)。為消除質(zhì)疑并將產(chǎn)品帶給腫瘤患者，原本在以色列工作的 Yoram Palti 教授努力了近20年。 Yoram Palti 在 2000 年創(chuàng)立了名為 Novocure 的醫(yī)療公司，并在兩年后成立了“腫瘤電場(chǎng)治療研究中心”，開始做電場(chǎng)治療聯(lián)合化療以治療腦膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)，并推出了腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)品Optune。 彼時(shí)，手術(shù)、化療、放射療法是更為熟知的治療癌癥方法。腫瘤電場(chǎng)治療是利用貼敷于頭皮的電場(chǎng)貼片產(chǎn)生特定頻率的電場(chǎng)來破壞癌細(xì)胞的有絲分裂，使受影響的癌細(xì)胞死亡來抑制腫瘤生長。 2011年，美國FDA批準(zhǔn)了腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)品 Optune，用于治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；2015年美國FDA又批準(zhǔn)Optune治療新發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者。目前，用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（簡稱GBM）的 Optune，已經(jīng)在美國、歐洲、日本等地區(qū)上市，且在全球其應(yīng)用于其他多個(gè)實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 去年，Novocure公司董事會(huì)執(zhí)行主席William F. Doyle博士來到中國，在跟相關(guān)的醫(yī)療協(xié)會(huì)專家交談后，William非常吃驚，他發(fā)現(xiàn)腫瘤電場(chǎng)治療已經(jīng)受到了人們關(guān)注，但只是很好奇在哪里可以獲得。 為將這款產(chǎn)品推向中國市場(chǎng)，2018年9月，Novocure與再鼎醫(yī)藥（納斯達(dá)克股票代碼：ZLAB）達(dá)成合作，再鼎醫(yī)藥獲得腫瘤電場(chǎng)治療大中華區(qū)獨(dú)家商業(yè)許可及全球戰(zhàn)略開發(fā)。 近日，Novocure與再鼎醫(yī)藥在香港宣布，Optune已正式登陸香港并惠及首位患者。 為癌癥治療提供一種新方法 在大腦腫瘤中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見和致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤。 雖然腦膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制尚不明了，但目前確定的兩個(gè)危險(xiǎn)因素是：暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合征相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變。此外，亞硝酸鹽食品、病毒或細(xì)菌感染等致癌因素也可能參與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生。 國家衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年版）》中提到，我國腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5—8/10萬，5年病死率在全身腫瘤中僅次于胰腺癌和肺癌。 據(jù)香港醫(yī)生介紹，“香港每年10萬人中就會(huì)有2—3人患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。從2006到2015年，在香港大約有200人有腦癌，其中84人有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，年齡主要分布在59歲上下。” 雖然GBM的發(fā)病率較低，但由于GBM沒有治愈方法，手術(shù)切除、放射治療和化療等療法的有效性又受腫瘤復(fù)發(fā)率高、治療相關(guān)毒性較大、對(duì)治療的耐受性和持續(xù)神經(jīng)功能惡化等限制，導(dǎo)致GBM患者的五年存活率不足5%。 目前GBM的治療手段很少，替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是首選的一線化療藥物，與手術(shù)切除后的RT聯(lián)合使用。 “腫瘤電場(chǎng)治療是完全創(chuàng)新的療法，不基于過往任何一種方案，以電場(chǎng)原理而不是過往的化學(xué)特性來對(duì)抗癌癥。”William告訴鈦媒體。 Optune系統(tǒng)包含兩個(gè)主要部件：電場(chǎng)發(fā)生器（如左圖）和四片電場(chǎng)貼片（如右圖，屬于耗材），它們將腫瘤細(xì)胞特異性頻率（GBM為200 kHz）的交變電場(chǎng)非侵入地傳送到腫瘤部位，這些交變電場(chǎng)能破壞細(xì)胞分裂，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，但不影響健康細(xì)胞。 Optune系統(tǒng)包含兩個(gè)主要部件：電場(chǎng)發(fā)生器（如左圖）和四片電場(chǎng)貼片（如右圖，屬于耗材） “對(duì)于剛被確診患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病人來說，在接受傳統(tǒng)治療的同時(shí)，腫瘤電場(chǎng)治療是非常好的后續(xù)治療方案?！庇嗅t(yī)生認(rèn)為腫瘤電場(chǎng)治療受患者歡迎的原因還有很關(guān)鍵的一點(diǎn)是，“過去10年，患者的生存期仍為15-16個(gè)月，并沒有什么改善，但是加入了腫瘤電場(chǎng)治療之后，中位總生存期從原來的16個(gè)月延長到21個(gè)月?！? 2015年，該技術(shù)已納入《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南》。2018年12月，腫瘤電場(chǎng)治療又被衛(wèi)健委《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》推薦用于新發(fā)和復(fù)發(fā)GBM的治療。 William向鈦媒體透露，腫瘤電場(chǎng)治療可以與化療同時(shí)開展，相較于傳統(tǒng)的放化療手段，腫瘤電場(chǎng)治療的副作用很小、適用的患者比例較高。目前，William表示正在努力持續(xù)提升電場(chǎng)貼片的舒適度與設(shè)計(jì)，這項(xiàng)工作已經(jīng)開展了10年。 目前Optune在全球范圍內(nèi)擁有超過140項(xiàng)專利，包括基本機(jī)制、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、電子設(shè)計(jì)、治療組合、電信號(hào)、具體參數(shù)等。Optune每次新的改進(jìn)就會(huì)申請(qǐng)新專利。 Novocure已經(jīng)投入超6億美元持續(xù)進(jìn)行研發(fā)，因此至今沒有盈利。 如何在中國落地？ 談及為何將Optune產(chǎn)品線引入中國時(shí)，再鼎醫(yī)藥董事長及首席執(zhí)行官杜瑩博士告訴鈦媒體，“GBM這種疾病被認(rèn)為是神經(jīng)外科治療中最棘手的難治性腫瘤之一，已經(jīng)十余年來沒有新的治療方式出現(xiàn)，患者死亡率非常高，五年生存率僅為肺癌的1/3。而腫瘤電場(chǎng)治療這種創(chuàng)新的治療方案，已經(jīng)被證實(shí)改變了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床治療方式?！? 在去年9月份達(dá)成合作時(shí)，曾有媒體報(bào)道，Novocure公司將會(huì)收到再鼎醫(yī)藥1500萬美金的預(yù)付款，同時(shí)還將有權(quán)獲得就開發(fā)、注冊(cè)及銷售相關(guān)的里程碑付款。Novocure公司還有權(quán)獲得授權(quán)產(chǎn)品在大中華地區(qū)年度凈銷售額的階梯分成。 對(duì)于再鼎醫(yī)藥這家生物醫(yī)藥企業(yè)而言，Optune的引入是一次全新的嘗試。再鼎醫(yī)藥成立不到五年，已經(jīng)有七條產(chǎn)品管線，主要聚焦于腫瘤、自身免疫和抗感染領(lǐng)域。 雖然已經(jīng)正式登陸香港，但Optune價(jià)格仍在商議中。不同于一般藥物或療法，Optune屬于醫(yī)療器械，需要配備耗材，價(jià)格還需要考慮到后續(xù)治療隨訪、醫(yī)生培訓(xùn)、設(shè)備維護(hù)、修補(bǔ)程序、人工服務(wù)（7*24h在線）等因素。 目前，再鼎醫(yī)藥采取的策略是先從私人醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作渠道入手，由于香港醫(yī)療市場(chǎng)的特點(diǎn)，不同醫(yī)療中心自主定價(jià)，病人在使用Optune價(jià)格會(huì)有所不同。 而Optune在全球范圍內(nèi)進(jìn)入醫(yī)保的情況也各有不同。William告訴鈦媒體，“目前美國商業(yè)保險(xiǎn)可以報(bào)銷，但尚未進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷；在日本、奧地利、瑞典，患者可以得到政府的全額報(bào)銷。德國、以色列、瑞士等國家也正在推動(dòng)這個(gè)過程。” Optune在大陸地區(qū)正在進(jìn)行上市申請(qǐng)的準(zhǔn)備工作，杜瑩博士告訴鈦媒體，此前Optune在日本被免臨床審批上市，在全球臨床三期試驗(yàn)中也積累了亞洲患者數(shù)據(jù)，希望Optune也能在大陸地區(qū)申請(qǐng)免臨床。 除了腦膠質(zhì)瘤外，據(jù)了解，在全球，針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、腦轉(zhuǎn)移和胰腺癌的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。Novocure公司和再鼎醫(yī)藥還將考慮合作開發(fā)其他實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥，如再鼎醫(yī)藥目前在初步計(jì)劃于中國開展針對(duì)胃癌的臨床試驗(yàn)。（本文首發(fā)鈦媒體，作者/付夢(mèng)雯）2019年12月28日2465
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楊麗平主任醫(yī)師 甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 自2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Ipilimumab治療黑色素瘤以來。這8年中被FDA批準(zhǔn)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑有3大類，集中在PD-1單抗（pembrolizumab，nivolumab和Cemiplimab），PD-L1單抗; （atezolizumab，avelumab和durvalumab）以及CTLA-4單抗（ipilimumab）。是藥三分毒，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也不例外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒副反應(yīng)集中在皮疹，腹瀉，腸炎，肝炎ALT的升高，內(nèi)分泌炎癥（甲狀腺炎和下垂體炎）等免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。其中irAEs中免疫性腸炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎這四大因素導(dǎo)致的死亡人數(shù)最多，重中之重就是免疫性心肌炎，雖然發(fā)生率比較低1%，但一旦發(fā)生，多數(shù)的患者將致死！類固醇目前是主要治療方法，但臨床實(shí)踐中仍有大部分人沒辦法從類固醇以及解救。因此，解決irAE已經(jīng)成為醫(yī)生和患者的主要臨床問題。今天給大家分享2例患者在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起免疫介導(dǎo)的心肌炎后，分別使用abatacept阿巴西普和馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATGAM得到緩解的案例。一阿巴西普治療O藥引起的糖皮質(zhì)激素治療無效的嚴(yán)重心肌炎最近新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊 (NEJM)報(bào)道了阿巴西普(Abatacept)，一種CTLA-4免疫球蛋白融合蛋白，治療納武單抗（Nivolumab，O藥）引起的心肌炎得到緩解的案例。該藥已被批準(zhǔn)用于風(fēng)濕性疾病患者?；颊呋厩闆r：患者，女，66歲，晚期肺癌患者，使用3次opdivo（O藥）后，出現(xiàn)了上瞼下垂，復(fù)視以及近端肌肉的急性疼痛，隨后出現(xiàn)胸痛和心電圖異常，心臟磁共振成像證實(shí)了心肌炎，最終通過心臟的磁共振影像確診為心肌炎，肌鈣蛋白T（1616ng / L）和N氨基末端B型利鈉肽原（4172ng / L）水平升高。肌電圖顯示無肌神經(jīng)肌肉功能障礙的肌源性疾病，肌肉活檢顯示肌炎。既往治療情況：患者在入院時(shí)，靜脈注射高劑量甲基強(qiáng)的松龍（500mg/d，持續(xù)3天）第7天開始血漿去除術(shù)，nivolumab的濃度降至5.6μg/ ml?；颊叩募♀}蛋白T的水平依然升高，增加至每升5000至6000納克，同時(shí)伴隨著室性早搏。阿巴西普治療：入院后第17天開始靜脈注射阿巴西普（每2周500mg，共5劑）。肌鈣蛋白水平迅速下降，心室過度興奮在3周內(nèi)消退。射血分?jǐn)?shù)保持正常，心肌炎（心律失常）和肌炎（肌肉無力和面癱）的癥狀逐漸減少?；颊呷朐汉?.5周出院。在接受第一劑abatacept后1個(gè)月獲得的橫斷面圖像顯示沒有腫瘤表現(xiàn)。abatacept治療機(jī)制：abatacept阿巴西普可以抑制基于樹突細(xì)胞的CD28-B7對(duì)T細(xì)胞的刺激，抑制T細(xì)胞上游的CTLA-4和PD-1，PD-L1信號(hào)通路。因此，阿巴西普可以快速抑制全身T細(xì)胞的活性（抑制正常的免疫響應(yīng)）。幾項(xiàng)臨床前研究表明abatacept對(duì)心肌炎具有潛在的療效，并且涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和亞臨床心肌炎患者的臨床（ClinicalTrials.gov號(hào)，NCT03619876）正在進(jìn)行中。二馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療O藥引起的爆發(fā)性的心肌炎患者基本情況：患者，女，64歲，無相關(guān)的自身免疫性疾病或心臟病病史，確診為右側(cè)顳頂葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（IDH野生型）?；颊咧椴⑼鈪⒓覫I期的CheckMate CA209-548臨床試驗(yàn)，開始使用PD-1抗體Nivolumab（O藥）聯(lián)合替莫唑胺以及放療治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。O藥治療引起的免疫介導(dǎo)的心肌炎：在患者第二次輸注試驗(yàn)藥物8天后，其出現(xiàn)了復(fù)視、彌漫性肌痛以及近端肌無力等癥狀，沒有胸痛，呼吸困難，心悸或發(fā)燒。入院時(shí)肌酸激酶為3538U/ L（正常范圍為60-285U / L），心肌肌鈣蛋白I為8375ng / l（正常范圍26）。心電圖（ECG）顯示頻發(fā)室性早搏呈二聯(lián)律。超聲心動(dòng)圖顯示正常的左心室大小，但伴有中度收縮功能障礙，左心室射血分?jǐn)?shù)較低為37％。單純皰疹病毒1型和2型病毒血清學(xué)，水痘帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒，腸道病毒和腺病毒均為陰性。臨床診斷為自身免疫性肌炎、心肌炎。激素治療心肌炎：于是患者每天開始靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍500毫克，持續(xù)3天，然后逐漸減量為口服潑尼松龍100毫克。在入院的第2天給予單劑量的靜脈注射英夫利昔單抗5mg / kg。在隨后的幾天中，持續(xù)性心室周期性和陣發(fā)性非持續(xù)性室性心動(dòng)過速用胺碘酮和低劑量β受體阻滯劑治療進(jìn)行治療。在這種治療后，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，間歇性心室不確定性，沒有進(jìn)一步的惡性心律失常。但是在患者在入院第8天，病情急劇惡化。醫(yī)師在搶救后為其進(jìn)行了緊急心肌活檢、冠狀動(dòng)脈造影，并且植入了臨時(shí)起搏器。心肌活檢顯示多灶性淋巴細(xì)胞（CD3t，CD8t占優(yōu)勢(shì)，混合CD3t CD4亞型）和與肌細(xì)胞壞死灶性區(qū)域相關(guān)的組織細(xì)胞浸潤（圖1和2;圖A），確認(rèn)為免疫介導(dǎo)的心肌炎。馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療：在咨詢心衰專家、以及心臟移植專家后，患者決定開始使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白。馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白通常被用于抑制移植后器官的免疫排斥反應(yīng)，其作用機(jī)理是殺滅所有的T細(xì)胞，通俗講就是，馬抗胸腺細(xì)胞球蛋白是升級(jí)版免疫抑制劑。果然用藥3天后，病人情況就開始出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；心肌酶和心律失常在用藥5天后就基本恢復(fù)正常；用藥10天后，再次心肌活檢提示浸潤的T細(xì)胞明顯減少。6周后，第三次心肌活檢提示除了一些纖維化和心肌細(xì)胞壞死以外，基本恢復(fù)正常。下圖是用藥前和用藥6周后，心肌活檢的對(duì)比圖：此后，該患者徹底停用了PD-1，順利移除了臨時(shí)起搏器，還順利接受了腦部的放療，目前疾病穩(wěn)定，患者生活可以自理，無病狀態(tài)已滿半年。正是這種大膽的老藥新用的嘗試，解救了PD1導(dǎo)致的致死性副作用。注意：由于臨床樣本有限，本文僅供專業(yè)人士參考最后給大家奉上這種致死性的副作用的發(fā)病時(shí)間免疫檢查點(diǎn)抑制劑所致心肌炎發(fā)病時(shí)間差異比較大，從17至75 天不等，平均天數(shù)為34天，81％的患者出現(xiàn)在用藥后3個(gè)月內(nèi)。當(dāng)然不乏首次接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后即出現(xiàn)心肌炎的案例。與PD－1抑制劑單用組相比，接受PD－1抑制劑聯(lián)合伊匹木單抗的患者出現(xiàn)心肌炎的癥狀更嚴(yán)重，病死率更高（67％ vs 36％）。2018年一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了2017年以前的101例嚴(yán)重心肌炎病例，結(jié)果顯示接受治療到發(fā)生嚴(yán)重心肌炎的中位時(shí)間間隔是27 天，76％的心肌炎在用藥6周內(nèi)出現(xiàn)，間隔時(shí)間最短是5天，病死率可高達(dá)46％；大家在臨床使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的時(shí)候關(guān)注自身心臟問題，及時(shí)處理。參考文獻(xiàn)：1. Abatacept for Severe Immune Checkpoint Inhibitor–AssociatedMyocarditis2.Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy2019年10月30日9017
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