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孟達(dá)理主任醫(yī)師 江蘇省中醫(yī)院 普外科 甲狀腺癌病人中，90%以上為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），而甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的發(fā)病率較低，且有其獨(dú)特的臨床病理特征，故而誤診、漏診和不規(guī)范治療現(xiàn)象仍然普遍存在。 MTC是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性腫瘤。C細(xì)胞屬于APUD系統(tǒng)，具有合成分泌降鈣素（calcitonin，Ctn）及降鈣素基因相關(guān)肽的作用，因此，MTC亦被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤之一。MTC在臨床分型、診斷、治療、隨訪(fǎng)及預(yù)后等多個(gè)方面與DTC均有所差異，故包括美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)都針對(duì)MTC制訂了獨(dú)立的臨床診治指南。為進(jìn)一步提高我國(guó)MTC的診治水平并提供更加合理及規(guī)范的診治方案，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)結(jié)合近年來(lái)MTC領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國(guó)內(nèi)實(shí)際的診治現(xiàn)狀，特制定本共識(shí)。 1 MTC的分類(lèi)及流行病學(xué) 根據(jù)疾病的遺傳特性，將MTC分為遺傳性和散發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。幾乎所有的遺傳性MTC（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）都伴有RET基因的胚系突變，50%的散發(fā)性MTC有RET基因的體細(xì)胞突變［1］。散發(fā)性MTC發(fā)病率較高，占發(fā)病總數(shù)的75%～80%；遺傳性MTC則多以多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征2型（MEN2）中的一部分發(fā)病，根據(jù)最新的ATA甲狀腺髓樣癌臨床指南描述，可分為多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2A（MEN2A）和多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤2B（MEN2B）。 1.1 MEN2A 約占所有MEN2病人的95%，又可分為4個(gè)亞型。 1.1.1 經(jīng)典型MEN2A 最為常見(jiàn)，除了MTC外還可并發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤和（或）甲狀旁腺功能亢進(jìn)（hyperparathyroidism，HPTH）。95%的病人RET基因突變?cè)?0號(hào)外顯子的第609、611、618、620以及11號(hào)外顯子的第634密碼子［2］。 1.1.2 MEN2A伴皮膚苔蘚淀粉樣變（CLA） CLA的典型臨床表現(xiàn)為脊柱T2-T6對(duì)應(yīng)的背部肩胛區(qū)皮膚病損和瘙癢［3］，幾乎所有該類(lèi)病人均攜帶RET基因第634密碼子突變［4］。 1.1.3 MEN2A伴先天性巨結(jié)腸（HD） 約占MEN2A的7%［5］，一般由于RET基因10號(hào)外顯子突變所致［6］。 1.1.4 家族非多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤性MTC（FMTC） 即攜帶RET基因胚系突變但不合并嗜鉻細(xì)胞瘤或HPTH的FMTC。 1.2 MEN2B 以MTC并發(fā)黏膜多發(fā)性神經(jīng)瘤為特點(diǎn)，50%的病人還可伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），一般不伴有HPTH。除此之外大部分病人還可表現(xiàn)為Marfan征外貌、眼部異常、骨骼畸形、消化道梗阻及其他臨床表現(xiàn)。該類(lèi)型惡性程度最高，早期即可發(fā)生淋巴結(jié)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。95%的MEN2B病人攜帶RET基因第16號(hào)外顯子M918T突變，不足5%的病人攜帶15號(hào)外顯子A883F突變［7］。 2 RET基因篩查、遺傳咨詢(xún)及干預(yù)時(shí)機(jī) 2.1 RET基因篩查和遺傳咨詢(xún) 臨床上1%～7%的散發(fā)性MTC病人實(shí)際具有遺傳性MTC的基因背景，因此，散發(fā)性病例行基因篩查可進(jìn)一步明確疾病分型［8］。對(duì)于MTC基因篩查的目的主要有兩方面：（1）在家系成員中排查特定種類(lèi)的遺傳性MTC。（2）根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以期有針對(duì)性地制定治療策略。對(duì)于遺傳性MTC病人，應(yīng)常規(guī)告知病人，遺傳性RET突變可能給家庭成員帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，育齡的RET突變攜帶者，尤其是MEN2B型，建議進(jìn)行孕前或產(chǎn)前的遺傳咨詢(xún)。 推薦1：對(duì)于以下人群可推薦進(jìn)行RET基因篩查和遺傳咨詢(xún)：（1）散發(fā)性MTC病人本人。（2）遺傳性MTC病人本人及一級(jí)親屬。（3）在兒童或嬰兒期出現(xiàn)MEN2B表現(xiàn)病人的父母。（4）皮膚苔蘚淀粉樣變的病人。（5）先天性巨結(jié)腸病病人，攜帶RET基因10號(hào)外顯子突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦2：進(jìn)行RET基因篩查的具體目標(biāo)位點(diǎn)包括：（1）MEN2A的基因篩查。需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括10號(hào)外顯子的第609、611、618、620密碼子、11號(hào)外顯子的第630、634密碼子。若上述檢查未發(fā)現(xiàn)明確的突變位點(diǎn)，或臨床表型與檢查結(jié)果不一致時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步采用RET基因編碼區(qū)全測(cè)序進(jìn)行篩查。（2）MEN2B的基因篩查：需要檢查的RET基因突變位點(diǎn)主要包括16號(hào)外顯子的M918T突變和15號(hào)外顯子的A883F突變，若結(jié)果為陰性則行需要RET基因編碼區(qū)全測(cè)序。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：A） 推薦3：除計(jì)劃使用選擇性RET抑制劑治療晚期MTC外，不常規(guī)篩查MTC病人的體系RET突變。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦4：在十分罕見(jiàn)的家系中，會(huì)出現(xiàn)受檢者符合MEN2A或MEN2B臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但整個(gè)RET編碼區(qū)均沒(méi)有基因突變的情況。這種情況下有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)當(dāng)采用傳統(tǒng)的篩查MTC、嗜鉻細(xì)胞瘤以及HPTH的方法來(lái)進(jìn)行階段性檢查。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 2.2 基于RET突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)度分層 目前發(fā)現(xiàn)與遺傳性MTC有關(guān)的RET基因突變、插入、缺失位點(diǎn)＞100個(gè)，而導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的常為單點(diǎn)突變，少見(jiàn)雙點(diǎn)甚至多點(diǎn)突變。不同類(lèi)型的MTC對(duì)應(yīng)不同的RET基因突變位點(diǎn)，不同的突變位點(diǎn)所致腫瘤的惡性程度亦不相同。 推薦5：對(duì)于遺傳性MTC根據(jù)不同的突變位點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層?？煞譃?級(jí)：（1）最高風(fēng)險(xiǎn)（HST）。包括MEN2B病人和RET密碼子M918T突變。（2）高風(fēng)險(xiǎn)（H）。包括RET密碼子C634突變和A883F突變。（3）中等風(fēng)險(xiǎn)（MOD）。包括遺傳性MTC病人中除M918T、C634、A883F突變之外的病人。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 2.3 遺傳性MTC的干預(yù)時(shí)機(jī) 2.3.1 MEN2A兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別兒童通常在出生后幾年就發(fā)展為MTC，因此，應(yīng)從3歲開(kāi)始每年進(jìn)行查體、頸部超聲和血清Ctn水平檢查［9］。中風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的兒童通常稍年長(zhǎng)時(shí)發(fā)展出侵襲性較低的MTC［10］，因此，建議中風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別兒童從5歲起每年進(jìn)行體檢，行頸部超聲和Ctn檢查。 高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別兒童應(yīng)在5歲之前進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，并根據(jù)Ctn水平指導(dǎo)手術(shù)時(shí)間和范圍。中風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的兒童應(yīng)在兒童期或成年期進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)，手術(shù)時(shí)間主要取決于Ctn水平。一項(xiàng)納入14例MEN2A患兒的回顧性研究表明，即使患兒已出現(xiàn)微?。ā? cm）的MTC病灶，預(yù)防性全甲狀腺切除術(shù)一般已足夠安全可靠［11］。 2.3.2 MEN2B兒童遺傳性MTC的預(yù)防性甲狀腺切除 對(duì)于MEN2B和攜帶RET密碼子M918T突變的極高風(fēng)險(xiǎn)病人，應(yīng)盡早行甲狀腺切除術(shù)。最近的一項(xiàng)納入345例MEN2B病人的全球多中心回顧性研究顯示，在1歲以前行甲狀腺切除術(shù)能夠顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，極高危類(lèi)別嬰兒出生后應(yīng)立即進(jìn)行基因檢測(cè)，具體干預(yù)時(shí)間由外科醫(yī)生或兒科醫(yī)生與患兒父母溝通決定。 推薦6：MEN2A/B患兒在充分評(píng)估手術(shù)獲益與并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，可考慮早期手術(shù)干預(yù)。具體治療措施應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 推薦7：極高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中具有RET密碼子M918T突變的患兒，推薦干預(yù)時(shí)間為出生的第一年內(nèi)進(jìn)行甲狀腺切除術(shù)。術(shù)者應(yīng)與患兒監(jiān)護(hù)人協(xié)商，決定行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)。開(kāi)展首例手術(shù)時(shí)，應(yīng)獲得所在醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 推薦8：高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)患兒推薦干預(yù)時(shí)間為5歲或更早時(shí)行甲狀腺切除術(shù)，具體時(shí)機(jī)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦9：中風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的患兒推薦從5歲開(kāi)始進(jìn)行體格檢查，頸部超聲和血清Ctn水平檢測(cè)。行甲狀腺切除術(shù)的時(shí)機(jī)應(yīng)取決于是否發(fā)現(xiàn)腫瘤形成及血清Ctn升高的水平。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 注：以上與預(yù)防性手術(shù)的相關(guān)推薦，因國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)極少，主要參考國(guó)外MTC指南。考慮中國(guó)實(shí)際國(guó)情，國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，亦缺乏相關(guān)的法律條文指引，建議在與患兒監(jiān)護(hù)人充分溝通后方可參考。 3 MTC的初始診斷評(píng)估 3.1 MTC的生物標(biāo)記物檢測(cè) 3.1.1 Ctn Ctn是一類(lèi)多肽類(lèi)激素，主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞表達(dá)并分泌釋放，故在MTC病人中特征性地表達(dá)。多個(gè)大樣本前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)病人常規(guī)篩查血清Ctn能提高M(jìn)TC的檢出率及總體存活率［13］。我國(guó)學(xué)者的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示血清Ctn對(duì)于診斷MTC的靈敏度、特異度均較高，同時(shí)其檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)較低［14］。我國(guó)于2017年發(fā)布的《甲狀腺癌血清標(biāo)志物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)》［15］推薦對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前應(yīng)常規(guī)行血清Ctn檢測(cè)。 考慮檢測(cè)方法的差別及更新，血清Ctn尚無(wú)統(tǒng)一的參考范圍。2015年ATA頒布的MTC診治指南建議各診療單位可根據(jù)大樣本對(duì)比研究確定各自的參考值范圍，并強(qiáng)調(diào)對(duì)于同一病人病情判斷，應(yīng)采用與基線(xiàn)一致的檢測(cè)方法（注：考慮到不同文獻(xiàn)報(bào)道中Ctn的檢測(cè)方法與參考范圍亦存在差異，因此本共識(shí)中所有提及的Ctn具體數(shù)值均以相關(guān)的參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)）。 Ctn在肝臟和腎臟中代謝，其表達(dá)水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。須注意的是，血清Ctn水平可以受生理作用、病理作用、藥理作用等多方面因素的影響。另外，對(duì)于腫瘤負(fù)荷較大，而血清Ctn陰性的病人，須注意免疫分析法的“脫鉤現(xiàn)象”導(dǎo)致的假陰性可能。 推薦10：對(duì)于懷疑惡性的甲狀腺腫瘤病人，術(shù)前可考慮常規(guī)檢測(cè)血清Ctn以對(duì)MTC進(jìn)行篩查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 推薦11：由于各大中心采用的檢測(cè)方法不同，在對(duì)同一MTC病人進(jìn)行血清Ctn監(jiān)測(cè)時(shí)，建議采用與基線(xiàn)相同的檢測(cè)方法。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦12：國(guó)人對(duì)于預(yù)防性甲狀腺手術(shù)接受率低，基因篩查普及率低。因此，對(duì)HMTC 家系突變基因攜帶者需采取密切影像學(xué)及血清Ctn變化隨訪(fǎng)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦13：術(shù)前血清Ctn的升高水平與MTC病人體內(nèi)腫瘤負(fù)荷相關(guān)，結(jié)合影像學(xué)檢查有助于評(píng)估病情及制定治療決策。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 3.1.2 癌胚抗原 除Ctn外，C細(xì)胞也能分泌癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），因此，MTC病人的CEA水平也可能升高。盡管CEA的特異性不強(qiáng)，無(wú)法作為一個(gè)理想的MTC篩查指標(biāo)，但一經(jīng)診斷為MTC，仍建議同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA濃度作為診斷和隨訪(fǎng)指標(biāo)。部分MTC病人可表現(xiàn)為血清Ctn和CEA均低表達(dá)（非分泌型MTC）。一項(xiàng)納入839例散發(fā)型MTC病人的研究中，非分泌型MTC病人占0.83%。該類(lèi)病人腫瘤分化差、Ki-67較高、M918T突變更多見(jiàn)［16］。 推薦14：對(duì)于MTC診斷明確的病人，建議在術(shù)前同時(shí)檢測(cè)血清Ctn和CEA水平。以CEA升高為首發(fā)癥狀就診的病人，在排除消化道腫瘤后，建議補(bǔ)充Ctn及頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 推薦15：CEA升高程度與腫瘤外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，可與 Ctn一起用于評(píng)估疾病風(fēng)險(xiǎn)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦16：CEA升高與MTC腫瘤去分化相關(guān)，可作為根治術(shù)后監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展指標(biāo)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 3.2 輔助檢查 3.2.1 頸部超聲檢查 超聲檢查是評(píng)估甲狀腺惡性腫瘤最重要的影像學(xué)手段，首選用于甲狀腺結(jié)節(jié)和頸部淋巴結(jié)的定性診斷。超聲下MTC和轉(zhuǎn)移性頸淋巴結(jié)的聲像圖特征大多和DTC類(lèi)似。盡管超聲檢查與操作者的經(jīng)驗(yàn)密切相關(guān)，但與增強(qiáng)CT相比，超聲檢查的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率均高于增強(qiáng)CT。 推薦17：建議對(duì)所有的MTC可疑病人進(jìn)行全面的病史收集、體格檢查和頸部超聲檢查。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）。 3.2.2 MTC的細(xì)針穿刺活檢 B超引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration，F(xiàn)NA）是重要的術(shù)前病理學(xué)診斷手段［17］。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中，甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征類(lèi)似，可參考我國(guó)發(fā)布的《超聲引導(dǎo)下甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺活檢專(zhuān)家共識(shí)及操作指南（2018 版）》［18］。在此基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)血清Ctn/CEA水平異常升高，穿刺指針可更加積極。穿刺沖洗液的Ctn檢測(cè)以及免疫組化染色有助于提高M(jìn)TC的確診率［19］。 推薦18：在現(xiàn)有各大指南針對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的穿刺指征基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)CEA、Ctn升高時(shí)，細(xì)胞學(xué)檢查應(yīng)更為積極。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 3.2.3 RET突變檢測(cè) MTC病人中RET基因突變最為常見(jiàn)，且不同突變位點(diǎn)對(duì)應(yīng)不同的臨床行為和預(yù)后特點(diǎn)。前文已述，可根據(jù)RET基因突變位點(diǎn)的不同，對(duì)HMTC進(jìn)行基因篩選、遺傳咨詢(xún)并據(jù)此確立早期干預(yù)策略（詳見(jiàn)“分子檢測(cè)與遺傳咨詢(xún)”部分）。而對(duì)于散發(fā)性MTC，目前已有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，基于不同突變位點(diǎn)的危險(xiǎn)分層體系在將來(lái)同樣可應(yīng)用于散發(fā)性MTC的精細(xì)化診治，但現(xiàn)階段證據(jù)仍然不足。高選擇性RET抑制劑的出現(xiàn)，顯然將加速該觀(guān)點(diǎn)的推進(jìn)。 推薦19：RET基因檢測(cè)對(duì)散發(fā)型MTC病人危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)診治具有重要價(jià)值?？梢越Y(jié)合病人個(gè)體化需求及操作可行性，實(shí)施MTC基因分型檢測(cè)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 3.2.4 其他輔助檢查 多數(shù)研究者及指南認(rèn)為應(yīng)在術(shù)前對(duì)MTC病人進(jìn)行系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估。CT對(duì)頸部、縱隔淋巴結(jié)病變及肺轉(zhuǎn)移灶敏感［20］。MRI對(duì)判斷肝臟轉(zhuǎn)移灶更為有效，同時(shí)軸位MRI和骨顯像是最常用且最敏感的骨轉(zhuǎn)移評(píng)估方法。 核醫(yī)學(xué)顯像方面，99mTc-MDP骨顯像可用于骨轉(zhuǎn)移灶的排查。另外，18F-FDG PET-CT和18F-DOPA也可用于MTC轉(zhuǎn)移灶的評(píng)估，但由于檢測(cè)靈敏度較低且價(jià)格昂貴，ATA指南不推薦兩者作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)檢查手段。但當(dāng)血清Ctn升高或血清Ctn倍增時(shí)間縮短時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可考慮用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移［21］。 除評(píng)估腫瘤累及范圍外，還須仔細(xì)檢查MTC病人是否合并PHEO和HPTH，尤其是對(duì)HMTC病人，避免手術(shù)麻醉風(fēng)險(xiǎn)。 推薦20：MTC病人術(shù)前須接受系統(tǒng)性的影像學(xué)評(píng)估，明確腫瘤累及范圍，為后續(xù)治療提供客觀(guān)依據(jù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦21：PET-CT對(duì)術(shù)前分期的作用有限，當(dāng)血清Ctn濃度較高或血清Ctn倍增時(shí)間較快時(shí)，18F-FDG、18F-DOPA和68Ga-生長(zhǎng)抑素受體顯像可用于評(píng)估MTC病人的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 推薦22：對(duì)于確診MTC者，應(yīng)常規(guī)篩查是否合并腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 4 初治可手術(shù)MTC的臨床治療 4.1 MTC的外科治療 手術(shù)是目前首選且惟一被證明可以治愈MTC的方法，傳統(tǒng)的放化療則對(duì)本病療效不佳。針對(duì)DTC的放射性碘治療同樣不適用于本病病人。對(duì)于合并甲狀腺外病變的病人，相關(guān)治療應(yīng)同步進(jìn)行。 4.1.1 原發(fā)灶手術(shù)治療 目前國(guó)內(nèi)外對(duì)HMTC的原發(fā)灶治療的意見(jiàn)趨于統(tǒng)一。即無(wú)論是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，對(duì)于原發(fā)灶可手術(shù)的病人，全甲狀腺切除術(shù)均應(yīng)作為初始的手術(shù)治療方式。 而對(duì)于散發(fā)性MTC病人，由于其較高的多灶和雙側(cè)發(fā)病概率，主流意見(jiàn)仍推薦將全甲狀腺切除作為初始的手術(shù)治療方式。少部分中心認(rèn)為對(duì)于術(shù)前彩超及影像學(xué)檢查僅考慮單側(cè)且病灶較小的散發(fā)性病人，可考慮行患側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)［22］。針對(duì)此種意見(jiàn)，目前尚缺少足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，需要大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持。 推薦23：對(duì)于基因檢測(cè)已明確或有明確家族史的HMTC，無(wú)論腫瘤大小，單側(cè)還是雙側(cè)病灶，均應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 推薦24：對(duì)于基因檢測(cè)已明確的散發(fā)性MTC，可行全甲狀腺切除術(shù)；此類(lèi)病人若病灶局限于單側(cè)甲狀腺，且無(wú)其他危險(xiǎn)因素時(shí)可行腺葉切除術(shù)全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦25：對(duì)于未行基因檢測(cè)、無(wú)明確家族史的MTC，建議行全甲狀腺切除術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 4.1.2 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶手術(shù)治療 4.1.2.1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的指征 無(wú)論是散發(fā)性或HMTC，cN1a病人均應(yīng)行治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。對(duì)于cN0病人，目前國(guó)外各大指南均推薦在全甲狀腺切除的基礎(chǔ)上行雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃術(shù)（prophylactic central neck dissection，PCND）。這一結(jié)論基于：（1）無(wú)論腫瘤大小，MTC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均較高（50％～75％）。（2）術(shù)前和術(shù)中對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)評(píng)估的準(zhǔn)確率并不令人滿(mǎn)意［23］。（3）回顧性研究顯示PCND有助于改善病人預(yù)后。 4.1.2.2 側(cè)頸淋巴結(jié)清掃的指征 對(duì)于所有MTC病人，cN1b均提示須行治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于cN0病人的預(yù)防性側(cè)頸清掃，則仍存在爭(zhēng)議。有研究表明，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量密切相關(guān)，≥4枚中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，同側(cè)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高可達(dá)到98％［24］。術(shù)前基礎(chǔ)血清Ctn水平也可部分反應(yīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度［25］。 推薦26：cN0的MTC病人建議行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 推薦27：大多數(shù)cN0的MTC病人無(wú)須行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，但仍須結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、血清Ctn水平和原發(fā)灶負(fù)荷等因素綜合考慮。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：D） 推薦28：（1）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1a的MTC病人，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（2）對(duì)于術(shù)前淋巴結(jié)分期為cN1b的MTC病人，應(yīng)行側(cè)頸區(qū)和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 4.1.2.3 上縱隔淋巴結(jié)清掃 推薦29：對(duì)于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)較大或較多者建議行選擇性上縱隔清掃，對(duì)于有明確的上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)的病人，須根據(jù)臨床特征進(jìn)行區(qū)別處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 4.2 MTC的外放射治療 MTC局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素主要包括甲狀腺外侵犯、術(shù)后病灶殘留、臨床分期晚、淋巴結(jié)陽(yáng)性和縱隔受侵［26］。當(dāng)初始手術(shù)治療無(wú)法達(dá)到根治目的時(shí)，可以考慮應(yīng)用外放射療法（EBRT）進(jìn)行治療以提高局部控制率。但目前尚無(wú)令人信服的證據(jù)證明術(shù)后EBRT對(duì) MTC病人的總存活率的影響。 與此同時(shí)，適當(dāng)?shù)腅BRT可應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性MTC的姑息治療，例如疼痛性骨轉(zhuǎn)移、縱隔或肺部轉(zhuǎn)移引起的呼吸困難或咯血癥狀、保護(hù)頸部重要結(jié)構(gòu)等。 推薦30：當(dāng)病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，可考慮對(duì)頸部和（或）縱隔區(qū)進(jìn)行外照射放療。做出EBRT治療決策前，應(yīng)綜合考慮治療帶來(lái)的獲益和副反應(yīng)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 4.3 術(shù)后激素替代治療 全甲狀腺切除術(shù)后病人應(yīng)常規(guī)給予甲狀腺素替代治療。由于濾泡旁細(xì)胞腫瘤不依賴(lài)促甲狀腺激素，并且沒(méi)有證據(jù)顯示TSH抑制療法可降低MTC病人術(shù)后的復(fù)發(fā)率或提高存活率，所以MTC行全甲狀腺切除術(shù)后無(wú)須對(duì)TSH水平進(jìn)行過(guò)度抑制。 推薦31：術(shù)后采用左旋甲狀腺素行甲狀腺功能的替代治療，僅當(dāng)合并DTC時(shí)，按照DTC風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行TSH抑制處理。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 4.4 術(shù)后放射性碘治療 MTC病灶并不攝碘，有研究認(rèn)為術(shù)后131I可以通過(guò)攝碘的甲狀腺組織對(duì)MTC細(xì)胞達(dá)到間接輻射作用，或通過(guò)消除殘余的甲狀腺組織來(lái)達(dá)到減少?gòu)?fù)發(fā)的目的［27］，但近期研究顯示MTC病人的術(shù)后131I治療并未降低其疾病特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)，不推薦MTC病人行術(shù)后131I治療。然而，對(duì)于MTC同時(shí)伴有DTC的病人，應(yīng)結(jié)合其DTC部分的臨床病理特征決定是否使用131I治療。 推薦32：對(duì)于不伴有DTC的MTC，不推薦行131I同位素治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 4.5 伴有PHEO的MEN2A和MEN2B病人的治療 推薦33：MEN2病人一經(jīng)確診，建議盡早行PHEO的篩查，篩查方法可包括血漿腎上腺素和去甲腎上腺素檢測(cè)，24 h尿兒茶酚胺檢測(cè)，以及腎上腺CT和（或）MRI等。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 推薦34：MEN2A和MEN2B病人在行任何手術(shù)之前，均應(yīng)行相關(guān)檢查排除PHEO。女性病人備孕前，應(yīng)排除PHEO；若孕期檢查發(fā)現(xiàn)已有PHEO病灶，應(yīng)盡可能在妊娠期第3個(gè)月之前手術(shù)切除。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 4.6 MEN2A病人HPTH的處理 推薦35：MEN2A病人一經(jīng)確診，應(yīng)在行PHEO篩查的同時(shí)篩查HPTH。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦36：術(shù)中僅需切除肉眼可見(jiàn)的增生甲狀旁腺，如果4個(gè)甲狀旁腺均有增生，則可取一小塊甲狀旁腺腺體帶血管蒂原位保留，其余旁腺切除；或者行全甲狀旁腺切除術(shù)，將旁腺異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦37：MEN2A病人行甲狀腺切除術(shù)后如果發(fā)現(xiàn)HPTH，再次手術(shù)之前，應(yīng)進(jìn)行增生旁腺的定位檢查。再次手術(shù)時(shí)，應(yīng)切除所有肉眼增生的甲狀旁腺，并將正常大小的旁腺原位保留。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)單個(gè)甲狀旁腺增大，并且有病理學(xué)證據(jù)表明先前已切除了3個(gè)甲狀旁腺腺體，則應(yīng)將一部分腺體帶血管蒂原位保留，或者將腺體切除后將其異位移植。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 5 局部晚期不可手術(shù)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療 5.1 局部晚期不可手術(shù)MTC的治療 總體上MTC的侵襲性高于DTC，因此，臨床上可以觀(guān)察到更多MTC病人在初次就診時(shí)原發(fā)灶或區(qū)域淋巴結(jié)即已進(jìn)展至局部晚期，R0切除的機(jī)會(huì)極低，且需要付出多種器官功能喪失的代價(jià)。對(duì)于此類(lèi)病人，傳統(tǒng)的外科/放療/化療多學(xué)科治療模式所能獲得的療效有限，預(yù)后較差。 近年來(lái)，隨著靶向藥物的發(fā)展，目前已有多種多靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，被報(bào)道對(duì)不可切除的局部晚期MTC有效，包括凡德他尼、卡博替尼、樂(lè)伐替尼、安羅替尼、索凡替尼、阿西替尼等［28-32］，其中凡德他尼和卡博替尼已被歐美批準(zhǔn)用于局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的臨床治療。值得一提的是，以上臨床試驗(yàn)均以總體的有效率、無(wú)病存活率或總存活率作為研究終點(diǎn)。那么應(yīng)用靶向藥物后，原局部晚期不可切除的病灶是否可降期為可手術(shù)病灶，或在原手術(shù)范圍基礎(chǔ)上提高器官保留率，當(dāng)前的報(bào)道仍然缺乏，但類(lèi)似的臨床試驗(yàn)招募已在國(guó)內(nèi)和歐美的各大癌癥中心逐漸開(kāi)始。 另一方面，亦有研究顯示傳統(tǒng)外放射治療對(duì)部分局部晚期MTC有效，Rowell等［33］在對(duì)27個(gè)回顧性研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)，約有21%（13/63）的病人在接受外放療后，局部病灶達(dá)到完全緩解，但該研究未涉及MTC的預(yù)后評(píng)估。 推薦38：對(duì)局部晚期不可手術(shù)的MTC病人可考慮參加相關(guān)臨床試驗(yàn)，或行系統(tǒng)治療。對(duì)于復(fù)發(fā)性髓樣癌，也可考慮放療，參見(jiàn)推薦53。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 5.2 全身系統(tǒng)治療 轉(zhuǎn)移性MTC尚無(wú)法治愈，總體治療目標(biāo)是提高局部控制率、緩解全身癥狀與轉(zhuǎn)移灶癥狀、減少疾病相關(guān)死亡。部分晚期病人疾病進(jìn)展緩慢，因此，目前不推薦對(duì)無(wú)癥狀且無(wú)明確病灶的病人進(jìn)行治療。當(dāng)出現(xiàn)明確病灶時(shí)，醫(yī)生需要衡量腫瘤生長(zhǎng)速度、生活質(zhì)量與治療毒性之間的關(guān)系，合理選擇治療方案。 5.2.1 靶向治療 MTC具有眾多基因突變，是系統(tǒng)治療的潛在靶點(diǎn)。幾乎所有MEN2和半數(shù)的散發(fā)性MTC病人中都存在體細(xì)胞RET突變。在RET野生型的病人中，18％～80％具有體細(xì)胞RAS突變。另外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也在MTC腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)［34］。眾多酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）藥物涵蓋了MTC的治療靶點(diǎn)，并在晚期MTC中進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。然而，目前有Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)的靶向藥物凡德他尼、卡博替尼均未在中國(guó)上市，部分有Ⅱ期臨床試驗(yàn)證據(jù)的藥物在MTC中的適應(yīng)證也未獲批。近期文獻(xiàn)報(bào)道，MTC伴隨大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)與免疫分子表達(dá)，其中PD-L1表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期MTC中有潛在治療價(jià)值［35］。 推薦39：影像學(xué)評(píng)估病灶穩(wěn)定、腫瘤負(fù)荷小且血清Ctn和CEA倍增時(shí)間＞2年的晚期MTC病人，不應(yīng)給予系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦40：進(jìn)展性、晚期MTC病人首選加入設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 5.2.1.1 多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑 凡德他尼是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI，其主要作用靶點(diǎn)為RET、EGFR和VEGFR?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比凡德他尼和安慰劑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZETA）的結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）于2011年批準(zhǔn)凡德他尼用于治療進(jìn)展性、有癥狀的、不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性MTC。 卡博替尼的主要治療靶點(diǎn)為RET，MET和VEGFR2，也是一個(gè)口服的小分子多靶點(diǎn)TKI?；谝豁?xiàng)前瞻性、隨機(jī)雙盲、對(duì)比卡博替尼和安慰劑治療影像學(xué)進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性MTC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EXAM）的結(jié)果［36］。目前已被FDA和EMA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期轉(zhuǎn)移性MTC。 鹽酸安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)TKI，主要作用于VEGFR2/3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1-4（FGFR1-4）及血小板源生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）。在單臂、多中心的Ⅱ期的臨床研究中，共有58例局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MTC入組，56.9% 達(dá)到部分緩解。48周的PFS率為85.5%，45例病人的Ctn較基線(xiàn)下降＞50%［31］。目前安羅替尼已向SFDA遞交申請(qǐng)用于無(wú)法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌病人的治療。 索拉非尼用于碘治療抵抗的DTC的適應(yīng)證已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批，其在晚期MTC中也有一定療效［37］。日本的小樣本Ⅱ期研究報(bào)道，索拉非尼治療MTC的客觀(guān)緩解率為25%，疾病控制率為75%，其安全性與既往報(bào)道一致［38］。 索凡替尼的作用靶點(diǎn)為VEGFR，F(xiàn)GFR-1以及集落刺激因子1受體（colony-stimulating factor-1 receptor，CSF1R）。在我國(guó)的多中心Ⅱ期臨床研究中，納入了27例MTC病人，客觀(guān)緩解率為22.2%，中位PFS為11.1個(gè)月。 樂(lè)伐替尼在歐美國(guó)家已獲批用于碘治療抵抗的DTC，但在MTC中只有Ⅱ期臨床研究的結(jié)果。在一項(xiàng)納入58例晚期、進(jìn)展性MTC的臨床試驗(yàn)中，樂(lè)伐替尼的客觀(guān)緩解率為36%，中位反應(yīng)時(shí)間為3.5個(gè)月，中位PFS為9個(gè)月，疾病控制率達(dá)80%［30］。 5.2.1.2 高選擇性RET抑制劑 RET是MTC的主要驅(qū)動(dòng)基因，也是治療MTC潛在最有效的靶點(diǎn)。高選擇性的RET抑制劑與之前的多靶點(diǎn)TKI不同，其對(duì)RET的親和力高，對(duì)于RET的融合突變及點(diǎn)突變均有效。目前已有兩個(gè)小分子高選擇性RET抑制劑，分別為BLU-667和LOXO-292，均在臨床試驗(yàn)階段。初步研究報(bào)道，兩個(gè)藥物對(duì)既往接受過(guò)TKI治療、或TKI耐藥的MTC也有一定療效，不良反應(yīng)可控［39-40］。其中LOXO-292因其在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的良好療效，已被美國(guó)FDA加速獲批上市。 推薦41：靶向治療是晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC的一線(xiàn)系統(tǒng)治療方案。（證據(jù)等級(jí)：A；推薦等級(jí)：A） 5.2.2 化療 單藥或聯(lián)合化療治療MTC的反應(yīng)率較低，且維持時(shí)間較短。其中，最有效的方案是5-氟尿嘧啶和達(dá)卡巴嗪聯(lián)合治療，小規(guī)模病例報(bào)道中ORR為60%～75%，緩解時(shí)間約維持9個(gè)月［41］。另有阿霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪的化療方案，在20例病人的隊(duì)列中，3例部分緩解，10例病情穩(wěn)定［42］。 5.2.3 放射性同位素治療 應(yīng)用放射性核素標(biāo)記的分子治療晚期MTC的經(jīng)驗(yàn)有限。在一項(xiàng)應(yīng)用［90Y-DOTA］-TOC治療晚期MTC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，18例（58.1％）Ctn的倍增時(shí)間較前延長(zhǎng)1倍，9例（29％）Ctn水平較前降低。Ctn水平降低者的中位生存期顯著延長(zhǎng)［43］。在核素顯像陽(yáng)性的病人中，應(yīng)用131I-MIBG和111In-奧曲肽和177Lu-生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療可以使部分病人疾病穩(wěn)定甚至緩解，可作為姑息治療的選擇［44-46］。由于缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅推薦在設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)中利用放射性同位素治療晚期MTC。 5.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的局部治療 MTC病人較DTC更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位包括肺、骨、腦、肝等，根據(jù)轉(zhuǎn)移部位不同，可采取相應(yīng)的局部治療方式。 推薦42：MTC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行手術(shù)切除或立體定向放射外科治療；多發(fā)腦轉(zhuǎn)移可進(jìn)行全腦放療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 推薦43：骨轉(zhuǎn)移病人出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀可進(jìn)行激素沖擊治療和手術(shù)減壓。放療可緩解骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨痛癥狀。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 推薦44：骨轉(zhuǎn)移病人可從雙膦酸鹽或地舒單抗的治療中獲益。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B） 推薦45：局限性、有癥狀的肺及縱隔轉(zhuǎn)移可考慮局部治療；多發(fā)、進(jìn)展性的肺及縱隔轉(zhuǎn)移首選系統(tǒng)治療。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 推薦46：多發(fā)肝轉(zhuǎn)移可行肝動(dòng)脈栓塞化療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 5.4 激素相關(guān)癥狀的治療 5.4.1 腹瀉 晚期MTC病人往往伴隨腹瀉，腹瀉可影響病人的生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況，故腹瀉嚴(yán)重者應(yīng)予對(duì)癥治療。一般治療包括禁酒、限制高纖維食物的攝入，如無(wú)改善，則考慮藥物治療。腹瀉的一線(xiàn)治療藥物包括抗胃腸動(dòng)力藥物洛哌丁胺、阿托品及可待因，其副反應(yīng)較小。 5.4.2 異位Cushing綜合征 除Ctn外，MTC偶爾可分泌其他激素，如CRH或ACTH，導(dǎo)致異位Cushing綜合征的發(fā)生。降低皮質(zhì)醇的方法包括：治療肝臟轉(zhuǎn)移灶（手術(shù)或化療栓塞）、藥物治療（酮康唑、米非司酮、氨基谷氨酰胺、甲吡酮或米托坦）、及雙側(cè)腎上腺切除術(shù)［47］。 推薦47：MTC病人合并Cushing綜合征者預(yù)后差，應(yīng)予積極治療。治療策略包括藥物治療及雙側(cè)腎上腺切除等。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：C） 6 MTC的隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè) 6.1 初次手術(shù)療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 MTC初次手術(shù)后，應(yīng)對(duì)病人的手術(shù)治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以便于制定進(jìn)一步的治療隨訪(fǎng)計(jì)劃。MTC的預(yù)后主要與病人初次診斷時(shí)的腫瘤分期以及手術(shù)切除效果有關(guān)，另外，病人的年齡，基因突變位點(diǎn)，術(shù)后Ctn倍增時(shí)間等因素也與預(yù)后密切相關(guān)。 初次手術(shù)治療效果是預(yù)后的關(guān)鍵因素，2013年Tuttle和 Ganly仿照DTC提出MTC的動(dòng)態(tài)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，將MTC初次術(shù)后的病人分為4類(lèi)：（1）生化治愈。手術(shù)完整切除腫瘤，Ctn降至檢測(cè)水平以下。（2）解剖治愈。腫瘤標(biāo)記物（Ctn素和CEA）升高，但無(wú)影像學(xué)可見(jiàn)病灶。（3）解剖殘留。持續(xù)存在的解剖殘留或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（4）疾病狀態(tài)不確定。非特異的影像學(xué)異常、生化異常、或無(wú)法檢測(cè)的解剖殘留。生化治愈的病人10年存活率為95%～97%［48］，Ctn持續(xù)升高的病人5年和10年存活率分別為80%～86%和70%［49］。 推薦48：所有MTC病人均應(yīng)進(jìn)行終生隨訪(fǎng)，應(yīng)根據(jù)基因突變，TNM分期，手術(shù)切除效果，術(shù)后Ctn及CEA水平以及倍增時(shí)間，確定隨訪(fǎng)內(nèi)容和隨訪(fǎng)間隔。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 6.2 Ctn和CEA倍增時(shí)間 對(duì)于MTC來(lái)說(shuō)，無(wú)論是術(shù)前診斷還是術(shù)后判斷復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，Ctn的靈敏度和特異度都是最高的。由于Ctn半衰期長(zhǎng)，術(shù)后過(guò)早檢測(cè)Ctn可能對(duì)手術(shù)療效評(píng)估不準(zhǔn)確，尤其是當(dāng)病人存在肝腎基礎(chǔ)疾病或術(shù)前Ctn水平較高的情況下［50］。一項(xiàng)研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不同的病人，術(shù)后Ctn降至正常范圍的時(shí)間存在差異，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且術(shù)前Ctn＞1000 ng/L的病人，Ctn降至正常的平均時(shí)間為57.7 d［51］。 術(shù)后持續(xù)性Ctn升高并不一定提示腫瘤復(fù)發(fā)，但進(jìn)行性升高的Ctn則與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)［52］。在一項(xiàng)包含65例病人的回顧性研究中，血清Ctn倍增時(shí)間＜6個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為25%和8%，而倍增時(shí)間為6到24個(gè)月的病人其5年和10年存活率分別為92%和37%，倍增時(shí)間＞24個(gè)月的病人在研究結(jié)束時(shí)均存活，且Ctn倍增時(shí)間是該研究多因素分析中惟一可作為獨(dú)立預(yù)后因素的指標(biāo)。對(duì)于MTC復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，CEA的特異度低于Ctn，在一項(xiàng)研究中，55例病人中，有80%Ctn和CEA倍增時(shí)間是一致的，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)同時(shí)檢測(cè)兩項(xiàng)指標(biāo)的倍增時(shí)間［53］。 推薦49：初次手術(shù)后3個(gè)月應(yīng)檢測(cè)Ctn及CEA水平，評(píng)估手術(shù)療效，腫瘤標(biāo)記物低于檢測(cè)水平以下的病人，可隨訪(fǎng)觀(guān)察，隨訪(fǎng)間隔可設(shè)為6～12個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 推薦50：對(duì)于術(shù)后Ctn及CEA水平持續(xù)升高，或降至正常后再次升高的病人，應(yīng)計(jì)算Ctn倍增時(shí)間，應(yīng)至少連續(xù)檢測(cè)4次，每次間隔至少6個(gè)月，病人隨訪(fǎng)間隔為3~6個(gè)月。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B） 6.3 Ctn升高病人的影像學(xué)檢查 推薦51：術(shù)后Ctn和CEA高于正常范圍的病人應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)檢查積極尋找持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶。初步的檢查手段包括全身體格檢查，頸部超聲，頸胸部CT，腹部MRI，骨掃描，脊椎骨盆MRI，如仍未發(fā)現(xiàn)病灶，可進(jìn)一步行18F-FDG，18F-DOPA和68Ga生長(zhǎng)抑素受體為顯像劑的PET-CT。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：C） 7 復(fù)發(fā)性MTC的治療 7.1 二次手術(shù) 對(duì)于明確甲狀腺局部或區(qū)域淋巴結(jié)殘留/復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮二次手術(shù)。淋巴結(jié)的清掃范圍可涉及中央?yún)^(qū)、側(cè)頸部及上縱隔淋巴結(jié)。約1/3的病人二次手術(shù)后Ctn可降至正常水平，且Ctn明顯降低者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率較小。但尚無(wú)前瞻性臨床研究對(duì)比二次手術(shù)與觀(guān)察隨訪(fǎng)的優(yōu)劣。 對(duì)于術(shù)前未診斷出MTC，行單側(cè)腺葉切除術(shù)后病理確診為MTC的病人，建議詳細(xì)追問(wèn)病史，有條件的單位可進(jìn)一步行基因檢測(cè)，若懷疑為HMTC，則建議行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。若考慮為散發(fā)性MTC，且無(wú)明顯危險(xiǎn)因素，則無(wú)需常規(guī)行補(bǔ)充性對(duì)側(cè)腺葉切除術(shù)。 推薦52：對(duì)于僅有局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)，且可手術(shù)切除的病人應(yīng)考慮二次手術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A） 7.2 放射治療 目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)放療在局部區(qū)域復(fù)發(fā)MTC中的價(jià)值。2019年的一篇Meta分析顯示，單純放療治療局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)髓樣的完全緩解率為21%，部分緩解率為41%，且29%的病人5年無(wú)局部區(qū)域復(fù)發(fā)。二次手術(shù)后的輔助放療處理原則可參考初始治療，并基于外科醫(yī)生和放療科醫(yī)生的個(gè)體化選擇?？傮w來(lái)講，放療可以改善高危病人的腫瘤局部控制率，但無(wú)法改善總生存，放療在低危病人中療效有限［54］。 推薦53：對(duì)于無(wú)法手術(shù)的局部區(qū)域殘留/復(fù)發(fā)病人，在權(quán)衡療效和不良反應(yīng)后，可考慮放療。（證據(jù)等級(jí)：B；推薦等級(jí)：C） 8 總結(jié)與展望 基于RET基因突變位點(diǎn)的基因篩查對(duì)于HMTC的預(yù)防性干預(yù)和晚期MTC的個(gè)體化治療具有重要意義，相關(guān)的遺傳咨詢(xún)和治療策略在國(guó)內(nèi)仍然有待發(fā)展。 MTC的診斷仍以病史詢(xún)問(wèn)、體格檢查、影像學(xué)檢查（彩超、CT、MRI）、實(shí)驗(yàn)室檢查（Ctn、CEA）和FNA病理為主。在此基礎(chǔ)上，核醫(yī)學(xué)科檢查的意義主要在于為生化復(fù)發(fā)的MTC病人尋找潛在復(fù)發(fā)病灶，診斷準(zhǔn)確率的提升依賴(lài)于新型顯像劑和檢測(cè)模式的研究。 外科手術(shù)是MTC惟一的根治性治療方式，手術(shù)指征近年來(lái)無(wú)明顯變化，主要的爭(zhēng)議集中于預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的指征和范圍。此外，散發(fā)性和HMTC的手術(shù)范圍略有不同。 散發(fā)性和HMTC均可伴有多種甲狀腺外器官病變，包括腎上腺、甲狀旁腺、激素異常分泌相關(guān)癥狀等，因此，完善的MTC治療策略是一種綜合治療，建立在詳細(xì)的全身評(píng)估基礎(chǔ)上，需要在合適的治療時(shí)機(jī)聯(lián)合應(yīng)用多種治療手段。 局部晚期不可手術(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性MTC是當(dāng)前MTC治療中的主要挑戰(zhàn)，靶向治療是其主要的治療選擇。多個(gè)藥物已于歐美獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用，但未在國(guó)內(nèi)上市。對(duì)于此類(lèi)病人均建議篩選參加相關(guān)的臨床試驗(yàn)。 當(dāng)前MTC靶向治療模式主要有兩個(gè)方向：（1）圍繞免疫抑制靶點(diǎn)的聯(lián)合用藥方案。（2）針對(duì)局部晚期不可手術(shù)病人的新輔助治療模式，前者已在其他腫瘤中有較多報(bào)道，且已具備豐富的機(jī)制研究基礎(chǔ)，后者主要以臨床試驗(yàn)的形式展開(kāi)，值得期待。 聲明：（1）本共識(shí)參考了2013年后國(guó)外現(xiàn)有的各大臨床指南，在此基礎(chǔ)上加入國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)和證據(jù)。但對(duì)于部分內(nèi)容，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道或尚未臨床普及，因此，使用時(shí)首先應(yīng)從自身所在地區(qū)的實(shí)際情況出發(fā)，酌情進(jìn)行參考。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查的檢查方法和參考范圍，各國(guó)各地區(qū)、各時(shí)間段均可存在差異，因此，本共識(shí)中的具體數(shù)值均為客觀(guān)表述，以參考文獻(xiàn)為準(zhǔn)。使用時(shí)請(qǐng)根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行轉(zhuǎn)換，并且對(duì)比時(shí)盡量以同單位檢查結(jié)果為參照。2022年12月27日
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