患者男性，3歲半，1歲半開始出現(xiàn)癲癇發(fā)作，診斷為癲癇，結節(jié)性硬化。反復藥物治療后無效，腦電圖表現(xiàn)為左側額、中央、頂區(qū)異常，核磁為多發(fā)結節(jié)，主要在左側額中央?yún)^(qū)，PET為多處低代謝。經過詳細的術前評估后確定切除左側額葉后部?；颊叱槿⊙簷z測結節(jié)性硬化相關基因，未見異常。圖1，圖2為腦電圖結果。圖3為核磁結果。但是血液里沒有檢測出基因異常就一定不是基因相關的結節(jié)性硬化嗎？因為有沒有基因突變涉及到患者以后生育會不會遺傳的問題，所以應該謹慎對待。目前文獻報道有10%結節(jié)性硬化患者不會攜帶基因突變，但是具體是多大的比例，個人認為很多患者并沒有做手術，所以無法確定這10%是否摻雜了那些血液檢測沒有異常但是腦組織檢測異常的患者。他們如果想確定自己真的沒有基因突變還是需要做腦組織檢測。本文這例患者在術后我們采集了腦組織，在盡可能保護腦組織新鮮的基礎上，進行了腦組織DNA提取，提取后發(fā)現(xiàn)患者腦組織中TSC1基因突變。這說明這個基因突變只存在于腦組織，所以之前在血液里是查不出來的。圖4為血液檢測結果，圖5為腦組織檢測結果血液中如果有基因突變，那么患者以后生育遺傳給后代的概率大概為50%。如果患者血液中沒有，僅僅在腦組織中有問題，那么遺傳給后代的可能性就很小。為什么說很小而不是肯定不遺傳呢？因為遺傳不遺傳給后代是需要看精子或者卵子中攜帶不攜帶這個基因突變的。而血液中如果檢測到有突變，代表全身細胞均有基因突變（包括精子或者卵子）。因為受精卵本身發(fā)生基因突變會導致全身所有細胞基因突變（包括腦組織，生殖細胞，皮膚，腎等等各個器官）；但是腦組織中有突變，不代表精子或者卵子中一定沒有基因突變。受精卵在細胞分裂過程中發(fā)生突變，有可能只腦組織和生殖細胞發(fā)生基因突變，有可能只腦組織發(fā)生基因突變，有的為其它臟器基因突變（如果腦組織中沒有基因突變就不會有癲癇），哪個組織基因突變，哪個臟器就會有病變。所以，這例患者如果想知道患者的后代會不會被遺傳到，只能做生殖細胞基因檢測。但是生殖細胞檢測在臨床并不多見。所以在患者生育時還需要咨詢產前診斷。

一個患者術后每天都有發(fā)作，發(fā)作情況和術前情況完全相同，他是目前年齡最小的結節(jié)性硬化患者，手術時僅有4個月，目前已經隨訪近兩年，沒有任何發(fā)作?；颊叩闹橇瓦\動發(fā)育均與同齡人相近。術后腦電圖仍有放電。圖1為其切除范圍。還有1個患者術后21天內每天發(fā)作二十余次，發(fā)作與之前發(fā)作有相同的發(fā)作類型，也有不同的發(fā)作類型，但是21天后再無任何發(fā)作，腦電圖術后仍有不少放電（關于結節(jié)性硬化術后放電在另外一篇文章中已經詳細分析）。目前患者還在隨訪。剛手術后不到三個月，還沒有到復查腦電圖的時間。我們會進一步隨訪。以下為切除范圍。圖2為切除范圍，圖3，4為術后發(fā)作情況。我們隨訪截至2019年底，有78個患者做了手術，其中有21個患者術后有發(fā)作或者有過數(shù)次發(fā)作之后再無發(fā)作。這21個患者中有9個（接近一半）是發(fā)作了數(shù)次后再無發(fā)作。其中有1個患者術后已經8年了，僅在術后有兩次發(fā)作，之后再無發(fā)作。有1個患者在術后3個半月內有發(fā)作，已經隨訪兩年未發(fā)作；1個患者術后2個月內發(fā)作，隨訪接近2年未發(fā)作（病例1）；1個患者術后1個月內有發(fā)作，隨訪2年再無發(fā)作；1個患者術后2天有發(fā)作，之后隨訪近2年再無發(fā)作；其余有3個患者為高燒時發(fā)作1次，1個患者減藥時發(fā)作1次，之后未發(fā)作。術后發(fā)作時間從術后2天-3.5個月不等。目前這些患者的基因類型、病灶位置和術后數(shù)個月內是否發(fā)作還沒有發(fā)現(xiàn)特別明顯的相關性。術后一周是水腫的高峰期，患者術后一周內發(fā)作多見。另外，結節(jié)性硬化是個多系統(tǒng)的疾病，它的致病機制是細胞增殖相關的，它目前具體的機制都不清楚，我們現(xiàn)在僅能根據(jù)結節(jié)性硬化的患者術后情況來逐步研究。所以結節(jié)性硬化患者術后應多些耐心。在每個患者術前評估時我們科所有醫(yī)生都做了最大的努力，并且在工作之余隨時關注全球結節(jié)性硬化的最新文獻報道，但是關于機制這方面報道內容不多。我科是全國結節(jié)性硬化患者手術最多的科室，希望在不久的將來可以從中找出疾病規(guī)律，幫助患者康復。

上一期我們向大家介紹了LITT技術——這一今年8月剛剛在我國開始使用的最新微創(chuàng)治療癲癇手段，這一期將向大家初步介紹LITT能夠用于哪些疾病，安全性及有效性如何。由于LITT具有激光精準定位和溫度可控的優(yōu)點，LITT特別適合于位置深在、體積較小、鄰近腦功能區(qū)的神經腫瘤及癲癇，而后者又涵蓋了顳葉癲癇、下丘腦錯構瘤、腦室旁灰質異位、局灶性皮質發(fā)育不良、結節(jié)性硬化、海綿狀血管瘤等癲癇相關疾病。顳葉內側型癲癇與海馬硬化：既往而言，前顳葉切除術（ATL）一直是治療藥物難治性顳葉癲癇的最佳辦法。在一項關于LITT治療顳葉癲癇的研究中，通過對234例接受LITT治療的顳葉癲癇患者進行隨訪顯示，術后1年癲癇無發(fā)作率為58%，術后第二年為57.5%。另一項來自癲癇權威刊物《Epilepsia》于2017年的報道，23例顳葉癲癇患者接受LITT，其中有15例存在海馬硬化。結果顯示術后1年隨訪時，65%的患者發(fā)作消失，其中典型海馬硬化患者這一數(shù)字可達到73%，較無海馬硬化的患者更加理想。這23例患者中18例患者術后第二天即出院，4例患者因頭痛惡心等癥狀治療數(shù)日后也康復出院，僅有1例術后出現(xiàn)了同向性偏盲。多項長期隨訪研究顯示，較開顱手術相比，顳葉癲癇患者在接受了LITT治療后，記憶、認知等功能能夠得到更好的保護。下丘腦錯構瘤：下丘腦錯構瘤一直是較為棘手的一種癲癇綜合征，往往在兒童很小的年齡就開始起病，除了性早熟外，還可以表現(xiàn)出典型的“癡笑樣發(fā)作”，并且隨著時間的推移會出現(xiàn)其他的癲癇發(fā)作類型，嚴重影響患兒的生理及認知發(fā)育。過去數(shù)十年里一直以開顱切除作為治療的金標準，然而由于病變深在，且鄰近重要功能區(qū)，使得這種開顱手術難度大、風險高、術后并發(fā)癥多。2015年北京天壇醫(yī)院豐臺癲癇中心最先在國內使用SEEG引導下射頻熱凝毀損治療下丘腦錯構瘤，大大降低手術風險的同時，有超過70%的患者發(fā)作完全得到控制。與此同時，國外學者利用LITT治療下丘腦錯構瘤也取得了令人滿意的效果。根據(jù)全美排名第一的巴洛神經外科研究所（Barrow Neurological Institute）在2018年的報道，該中心治療的71例下丘腦錯構瘤患者中93%的患者術后癡笑發(fā)作消失，其中14例接受了2次治療，2例患者接受了3次治療?；屹|異位：灰質異位是胚胎發(fā)育期神經母細胞自腦室壁向腦皮質移行過程中受阻，使部分灰質永久性停留于室管膜與皮質之間的一種先天性畸形，根據(jù)發(fā)生部位可分為腦室旁結節(jié)狀灰質異位、皮質下灰質異位及帶狀灰質異位，其中以第一種最為多見，表現(xiàn)為大小不等的神經元結節(jié)襯于側腦室壁，其引起的最常見的癥狀即癲癇。與下丘腦錯構瘤一樣，目前國內的主流治療方式多采用SEEG引導下的熱凝毀損。雖然不能像SEEG那樣采集到結節(jié)的異常放電以確定其致癇性，但LITT必然會為這種深在的病變提供一種新的毀損選擇方式。結節(jié)性硬化：結節(jié)性硬化綜合征即TSC（tuberous sclerosis complex）是一種常染色體顯性基因遺傳所引起的綜合征，主要包括皮膚改變（顏面淡紅色的皮脂腺瘤）及癲癇發(fā)作，可伴有智力減退。神經影像學可顯示顱內的多個結節(jié)狀異常病灶，目前需通過MRI、PET及SEEG等手段確定癲癇發(fā)作相關的結節(jié)，并進行手術切除。雖然目前已有多個報道證實LITT治療TSC的安全性及有效性，但LITT沒有診斷作用，尚需結合SEEG確定致癇性結節(jié)為治療前提。局灶性皮質發(fā)育不良：局灶性皮質發(fā)育不良又稱FCD（focal cortical dysplasia），是由腦皮質神經元移行障礙或細胞增殖障礙所導致的一種疾病，屬于腦皮質發(fā)育畸形的一種，在癲癇外科中非常常見，據(jù)統(tǒng)計， FCD約占兒童癲癇手術患者的40-50%，占成人的20%左右。FCD有多種亞型，其中2型FCD較為局灶，手術預后更好。目前主要通過手術切除FCD以達到控制發(fā)作的目的，國外已有報道通過LITT對FCD進行消融以控制癲癇發(fā)作。海綿狀血管畸形：海綿狀血管畸形舊稱海綿狀血管瘤，是一類以出血、癲癇為主要臨床表現(xiàn)的腦血管畸形，目前主要治療方式也是以開顱切除為主。據(jù)目前國外報道，約有60-80%的患者可以通過LITT完全控制住癲癇發(fā)作。島葉癲癇：島葉癲癇是局灶性癲癇中非常復雜的一類，其癥狀學表現(xiàn)復雜，必須經過詳細的術前評估才能確定，加上島葉位置深在，且被覆血管極多，大大增加了手術難度，因此無論是診斷還是治療，對癲癇外科中心都是極大的挑戰(zhàn)。2019年發(fā)表在神經外科權威雜志《Neurosurgery》上的研究顯示，島葉癲癇患者在LITT術后獲得的無發(fā)作率為43%，較低于開顱手術的50%，兩者的安全性及有效性尚需進一步研究。胼胝體切開：胼胝體切開術是癲癇外科中一種傳統(tǒng)的姑息性治療手段，在一些無法通過切除局限致癇灶來控制發(fā)作的病例中，可以嘗試用胼胝體切開術盡量減少患者發(fā)作，尤其是跌倒發(fā)作，如Lennox-Gastaut綜合征。目前主要通過開顱手術離斷兩側大腦之間的胼胝體，今后有望通過LITT完成這一離斷過程，在保證效果的同時最大程度降低創(chuàng)傷。根據(jù)2020年芝加哥大學醫(yī)院的報道，利用LITT對Lennox-Gastaut患者行胼胝體切開后，10例病人中有6例病人發(fā)作減少80%以上，有2例病人發(fā)作完全消失?？偟膩碚f，LITT的優(yōu)勢在于微創(chuàng)、風險低，術后患者恢復快，而且可以實現(xiàn)多次毀損。LITT治療失敗的患者經評估后仍有機會進行切除性手術治療，因此在開顱手術之前，適宜的患者可以首先考慮LITT，即使失敗也不會影響后續(xù)治療。作為率先開展該技術的北京天壇醫(yī)院癲癇外科，目前已經完成了LITT對海馬硬化、下丘腦錯構瘤、局灶性皮質發(fā)育不良及灰質異位的治療，患者術后均未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，并在治療后數(shù)日即出院，明顯少于開顱手術的術后平均住院日?，F(xiàn)另有海綿狀血管畸形、胼胝體切開術、癲癇相關低級別膠質瘤的患者通過了術前評估及治療方案溝通，目前等待LITT治療，希望在完成對各個癲癇病種治療之后，能夠嚴謹并客觀地評估該技術的適應癥及效果，以為廣大癲癇患友盡快提供更安全、更先進、更有效的治療手段。

小強今年24歲，從出生后第二個月開始突然出現(xiàn)哆嗦、抽搐，當時家人以為孩子缺鈣，就帶孩子去醫(yī)院治療，但一直無法確診。直到1歲2個月的時候，才被診斷為結節(jié)性硬化癥。這是一種非常罕見的疾病，發(fā)病率為1/100000~3/100000，而且是一種遺傳性疾病，小強的爸爸從小就患有這種疾病。首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院功能神經外科周健這種病的臨床癥狀表現(xiàn)多為面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作和智力低下。小強的面部臉上有以鼻子為中心、向鼻翼兩段延伸長出蝴蝶形狀的結節(jié)點，因此這個病也叫作“蝴蝶結癥”。除了臉上有結節(jié)，小強脖子上、腰背上都長有一大片、一大片的皮脂腺瘤。（這也是很多結節(jié)性硬化癥患者的特點）兒子被醫(yī)生判“死刑”后媽媽不離不棄癲癇發(fā)作是困擾小強最厲害的。每天早晨睡醒后就會抽搐發(fā)作，形式為每次發(fā)作都有右側腋窩有過電感，然后右側上肢不自主抽動，最后全身抽搐，完全沒有了意識。而且發(fā)作頻率異常頻繁，每天有幾十次之多，每次都要持續(xù)兩三個小時之久。曾經有兩次，小強的癲癇發(fā)作異常嚴重，從前一天晚上11點一直抽到第二天上午12點，抽搐了有12小時之長，被推進ICU重癥監(jiān)護室搶救，當時醫(yī)生已經告訴他們要做好心理準備。好在最后搶救過來。在小強一兩歲的時候，媽媽帶著他去北京各大醫(yī)院就診，很多醫(yī)生都勸她放棄，更有醫(yī)生斷言：孩子活不過十三歲，除非有奇跡發(fā)生。但媽媽只聽到了“有奇跡發(fā)生”這句話，沒有放棄，帶孩子跑遍了北京、天津很多醫(yī)院治療，聽說哪兒可以治好，就去哪兒。但遺憾的是，醫(yī)生都告訴他們無法手術，只能吃藥治療，但癲癇一直沒有控制住。這二十多年帶孩子去各醫(yī)院治療掏空了家里積蓄，小強媽媽由于文化水平較低、年齡偏大，只能做一些保潔、后廚工作，收入很低。即使這樣，她仍不放棄孩子的治療。這些年奔波操勞，媽媽臉上皺紋很多，白頭發(fā)也有不少，看起來比同齡人老了很多。4月底，媽媽抱著最后一搏的心態(tài)帶著小強來到我院癲癇中心找到了我。多技術精確定位致癇“石頭”結節(jié) 實施定點清除詳細評估檢查后發(fā)現(xiàn)，患者顱內有多發(fā)結節(jié)，甚至達到了幾十個。如何找到引起癲癇發(fā)作的結節(jié)是治療最重要的一步。進一步評估發(fā)現(xiàn)，小強腦內有一些像“大石頭”一樣的鈣化結節(jié)點，最突出的位于左額和右頂?shù)膬蓧K大結節(jié)，但腦電監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)左側額部的“石頭”（鈣化結節(jié)點）才是引起癲癇放電的元兇，也叫致癇結節(jié)。只有將這塊“大石頭”取出，小強的癲癇發(fā)作才有可能控制住。但是左額這塊“大石頭”位于腦深部，通過腦表面，肉眼無法看到，而且這塊“大石頭”表面還覆蓋著支配胳膊腿活動的大腦組織，那么如何精確找到這塊“大石頭”，定點清除而又保護好大腦組織是手術成功的關鍵。手術時應用術中導航系統(tǒng)，精確定位了“石頭”部位，發(fā)現(xiàn)這塊石頭就在運動區(qū)，手術稍有不慎就會造成小強下肢活動出現(xiàn)問題。小強的體重有200多斤，如果真的出現(xiàn)運動障礙，對本人及家屬將是一個沉重負擔。術中又應用了電生理監(jiān)測，精確定位到小強大腦皮層的運動區(qū)及與“大石頭”之間的關系選擇好了手術的路經，經過4個多小時手術，順利將這塊“大石頭”完整取出。術后小強癲癇沒有再發(fā)作，就連右側腋窩的過電感也消失了，已經可以自主下地行走，沒有任何不適感覺，目前已順利出院。手術切除帶來新希望結節(jié)性硬化癥又稱結節(jié)性腦硬化，本病可歸類于神經皮膚綜合征（亦稱斑痣性錯構瘤病），是源于外胚層的器官發(fā)育異常所致，病變累及神經系統(tǒng)、皮膚和眼，也可累及中胚層、內胚層器官如心、肺、骨、腎和胃腸等。臨床以面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為特征。我國有20多萬的結節(jié)性硬化癥患者。針對結節(jié)性硬化癥的治療，過去多認為結節(jié)性硬化患者顱內結節(jié)多發(fā)，有的甚至達到幾十個，無法采取手術治療，只有反復調整藥物，但實際上這樣治療多數(shù)效果不佳。很多結節(jié)性硬化癥患者也只能常年忍受癲癇發(fā)作的痛苦。應當綜合評估患者結節(jié)性硬化癥的病情，如可以明確找到引發(fā)癲癇的結節(jié)位置，就可通過手術切除結節(jié)而獲得癲癇的根治。三博癲癇中心近15年來手術治療了100多例結節(jié)性硬化癥患者，隨診觀察切除性手術后患者癲癇發(fā)作得到良好控制的比例達85%以上，證明手術可以有效緩解甚至治愈結節(jié)性硬化引起的癲癇。如通過常規(guī)檢查無法確定引發(fā)癲癇的結節(jié)位置，可將顱內電極埋藏至腦內，探測導致癲癇發(fā)作的結節(jié)，明確位置后再行開顱切除手術。部分患者如癲癇發(fā)作較為廣泛、彌散，無法定位結節(jié)點，可通過迷走神經刺激手術抑制放電進行姑息性治療，也稱神經調控治療，可在一定程度上控制癲癇發(fā)作。

本文以2017版中國結節(jié)性硬化癥相關腎血管平滑肌脂肪瘤診療與管理專家共識為藍本，希望通過通俗化的解讀幫助患者朋友及其親屬對單純的腎錯構瘤及結節(jié)硬化癥相關性腎錯構瘤在診療上的異同有一些初步的了解，從而更好地促進醫(yī)患雙方的溝通。但相關疾病的具體診療措施仍需在專業(yè)醫(yī)生的指導下根據(jù)患者的個體情況進行抉擇。如若有患者朋友以之為依據(jù)對自身病情進行機械的“自我診療”，則和筆者科普的目的南轅北轍了。南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院泌尿外科杜躍軍在接受超聲、CT等影像學檢查時，“腎臟實性占位”是一個讓患者朋友們視之色變的診斷。關于腎臟實性占位，專業(yè)醫(yī)生常常會提及兩個“90%”，即約90%是惡性腫瘤，且其中約90%是腎細胞癌。而在占比約10%的腎臟良性腫瘤中，腎錯構瘤是最為常見的一個類型。腎錯構瘤病因不明，多發(fā)于中年女性，因其由不同比例的脂肪組織、平滑肌及畸形血管構成，又稱為腎血管平滑肌脂肪瘤（Renal Angiomyolipoma，RAML）。過去認為RAML是很少見的一種疾病，近年來，隨著醫(yī)學影像學的發(fā)展和人們對健康體檢的重視，其檢出率逐漸升高。多數(shù)腎錯構瘤患者在早期并無明顯癥狀，當其體積增大到一定程度后可能引起腹部膨隆并在腹部觸及腫塊，因為壓迫鄰近器官和組織還可導致腰腹脹痛等不適。較大體積的腎錯構瘤可能自發(fā)或因碰撞等外力因素誘發(fā)破裂出血，患者往往會出現(xiàn)腰腹疼痛和血尿等癥狀，嚴重的大出血可導致失血性休克，如延誤診治可危及生命。除了小部分脂肪含量極低的腫瘤，多數(shù)腎錯構瘤可通過超聲、CT及磁共振（MR）等影像學檢查手段得以確診。在臨床中約80%的患者屬于單純的腎錯構瘤，腫瘤多為單側單發(fā)。一般來說，對于瘤體小于3cm的無癥狀患者可以不少于每年1次的頻率密切隨訪。對于大于3cm的腫瘤，則應該根據(jù)腫瘤的大小、數(shù)量及位置采取微創(chuàng)或開放、保腎或全腎切除等不同的手術方式進行治療。隨著早期診斷率的提高和外科技術上的發(fā)展，目前大部分的腎錯構瘤可以通過微創(chuàng)的腹腔鏡/后腹腔鏡手術進行保腎腫瘤切除。對于出現(xiàn)破裂出血的的錯構瘤患者，在急性期我們首先要注意防治休克，如病情穩(wěn)定可以保守治療4-6周后再考慮進一步的外科處理，對于持續(xù)不能自限的出血可首先考慮行選擇性腎動脈栓塞，必要時甚至需切除患腎挽救生命。值得高度重視的是，約有20%的患者，腎錯構瘤只是一種叫做結節(jié)性硬化癥（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）的全身性疾病的一部分，其腫瘤往往為雙側、多發(fā)且瘤體較大。TSC是一種由于TSC1或TSC2基因突變導致而引起的常染色體顯性遺傳性病，可能累及人體的所有器官，但以腎、腦、皮膚、心臟和肺表現(xiàn)突出。其中腎臟病變、癲癇及新生兒心臟橫紋肌瘤是TSC患者常見的死因。2012年國際TSC共識委員會制定了臨床診斷和基因診斷兩個獨立的TSC診斷標準。臨床診斷主要依靠患者的11個主要特征和6個次要特征（表1），具有2個主要特征或1個主要特征+2個及以上次要特征均可確診為TSC；若僅具有1個主要特征或只有2個次要特征為可能診斷。在非病變組織中檢測出TSC1或TSC2基因致病性突變可以確診為TSC，推薦采用外周血標本進行基因檢測，但是基因檢測陰性不能排除TSC的診斷。對于TSC患者，腎錯構瘤只是全身性疾病的一部分，如果忽視了對TSC的診斷，盲目的手術切除不僅存在極高的術后復發(fā)風險，也可能使患者腎功能難以保存甚至徹底喪失。研究發(fā)現(xiàn)TSC1或TSC2基因突變引起TSC1/TSC2復合體功能異常，解除了對雷帕霉素靶蛋白復合體1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）的抑制作用，最終導致了TSC的發(fā)生。這也正是mTOR受體抑制劑依維莫司能夠有效治療TSC相關腎錯構瘤的理論基礎。關于依維莫司對于TSC相關腎錯構瘤（TSC-RAML）的治療，國際上有一項叫做EXIST-2的高質量臨床試驗，其結果顯示經過平均46.9個月的治療及觀察，高達58%的患者獲得了腫瘤體積縮小50%以上的顯著療效，這些患者藥物開始見效的平均時間大約為2.9個月。并且在治療期間患者腎功能損害的發(fā)生率明顯下降，不良反應的發(fā)生率及嚴重程度均隨著治療時間的延長明顯降低，因為藥物不良反應而停藥的比例也極低。2018年，中國的研究者也證實了依維莫司在中國TSC-RAML患者中的療效和安全性，RAML緩解的中位時間為3個月，治療3、6、12個月的RAML緩解率分別為52.9%、58.8%、66.7%，皮膚病變緩解率亦達到37.5%。基于EXIST-2和中國的臨床研究中的數(shù)據(jù)，美國食品藥品管理局（FDA）和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）分別于2012年和2016年正式批準依維莫司用于治療TSC-RAML成人患者。依維莫司治療TSC-RAML患者的常見不良反應包括口腔炎、鼻咽炎、皮疹、頭痛、咳嗽和高膽固醇血癥，女性患者還會出現(xiàn)月經失調；但多數(shù)癥狀較輕不需要調整依維莫司劑量，部分反應較重者可考慮減量或暫停依維莫司，對于副作用嚴重者，如難以控制的肝腎功能損害等，則應及時停藥。口腔炎是依維莫司作為常見的副作用，常發(fā)生在治療開始后的1個月內，開始服藥時就預防性使用0.5 mg/5 ml無乙醇地塞米松溶液，每次10 ml含漱2 min后吐出，每天重復3-4次，可以明顯改善口腔炎的發(fā)生。在不良反應可控的前提下，應盡可能長期足量使用依維莫司（10mg 口服 1/日）。但是出于減少并發(fā)癥以及節(jié)約費用的目的，在足量治療不少于6個月的基礎上，在醫(yī)生的指導下也可以嘗試間歇性治療或低劑量治療（低劑量治療應維持最低血藥濃度8 ng/mL以上為宜）。TSC-RAML患者依維莫司治療期間，應在起始2周、6周、12周，其后每3-6個月評估其安全性、血壓及腎功能變化，在治療3、6個月及其后的每6個月應行腹部MRI等影像檢查評估腫瘤情況。簡而言之，無論是否與TSC相關，對于小于3cm的腎錯構瘤，一般進行不少于每年一次的隨訪觀察即可。對于大于3cm的腫瘤，尤其是多發(fā)、雙側及瘤體較大的，我們應注意排除TSC的可能性。如明確與TSC相關，則原則上應把mTOR受體抑制劑作為治療的首選或一線方案，手術及介入等侵入性治療手段應作為二線治療或綜合治療的一部分。對于mTOR抑制劑治療效果欠佳或小部分（2-4%）有腫瘤惡變風險的患者，可以考慮外科手術治療，以保腎手術治療為主，盡量避免腎切除術。（南方醫(yī)院 杜躍軍）

結節(jié)性硬化是個涉及皮膚、腎臟、肺臟、心臟、眼睛、大腦等多個系統(tǒng)的疾病，雖然涉及多個系統(tǒng)，但是由于其它臟器的疾病不易發(fā)現(xiàn)，癲癇往往是患者就醫(yī)的主要原因。結節(jié)性硬化表現(xiàn)的癲癇中大約50%患者是藥物難治性癲癇，所以藥物治療只能控制一部分患者的病情，藥物控制不理想的患者需要手術治療。但也不是所有的患者手術后都不發(fā)作的，根據(jù)我們的經驗，對隨訪半年的患者進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)有73.3%患者術后達到無發(fā)作，有85%患者術后無發(fā)作和發(fā)作明顯減少，也就是說還有15%患者仍有反復發(fā)作，仍需要進一步進行二次手術評估治療。那到底是什么因素影響著手術效果？我們把患者的基因類型，發(fā)作類型，起病年齡，家族史等對手術的影響因素進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)：無家族史的患者，也就是基因突變?yōu)樾律蛔兊幕颊咚麄兊男g后無發(fā)作率高，有統(tǒng)計學意義；而有家族史的患者術后無發(fā)作率低一些。其余的因素如起病年齡，發(fā)作類型，基因突變類型并沒有對手術無發(fā)作率或者發(fā)作減少率有統(tǒng)計學意義，但是局灶性發(fā)作患者，未發(fā)現(xiàn)基因突變和TSC2基因突變患者術后無發(fā)作或者發(fā)作減少比例高。結節(jié)性硬化為藥物難治性癲癇，核磁為多結節(jié)病灶，但是致癇灶往往是單一病灶或者有主要局限區(qū)域，通過詳細術前評估可準確識別出致癇結節(jié)，獲得很好的手術療效。所以，建議患者在診斷結節(jié)性硬化后積極治療，若堅持兩年藥物治療效果不好，可考慮手術治療，目前電極植入技術可以監(jiān)測到深部的結節(jié)病灶，達到精準定位地目的，是結節(jié)性硬化患者的福音。

癲癇發(fā)生在80-95%結節(jié)性硬化患者，很多患者家屬都比較關注患者的癲癇發(fā)作。當然，癲癇發(fā)作是結節(jié)性硬化患者最主要的臨床表現(xiàn)，并且癲癇會導致智力低下，如果患者獨處還有可能發(fā)生生命危險。但是，結節(jié)性硬化它是一個多系統(tǒng)的疾病，會涉及到皮膚，腎，肺，心，眼睛，大腦等多個臟器，如果病灶涉及大腦會導致癲癇及智力低下，但是如果其它臟器也有病變同樣需要引起關注。接下來總結一下結節(jié)性硬化各個臟器的病變情況。色素脫失斑是最常見、最早出現(xiàn)的皮膚病，在正常人群發(fā)生率是4.7%，在結節(jié)性硬化患者是97%。面部血管纖維瘤是第二常見皮膚異常，大約在3-5歲至青春期出現(xiàn)，70-75%患者出現(xiàn)面部血管纖維瘤。甲周纖維瘤會隨著年齡增長會發(fā)展，大概會到50歲停止生長。60-80%患者出現(xiàn)腎的問題，主要為腎血管平滑肌瘤，腎囊腫，腎細胞癌。腎血管平滑肌瘤(AML）是多發(fā)的，發(fā)生在雙側腎皮質，出現(xiàn)年齡一般在10.5歲，在10-20歲之間數(shù)量和大小可逐漸增長，臨床表現(xiàn)比較多但是大多對身體沒有什么影響。但有可能會發(fā)生腹膜后出血。有部分會發(fā)生終末期腎病。腎血管平滑肌瘤是結節(jié)性硬化患者最常見的死亡原因。20-50%患者出現(xiàn)良性上皮囊腫，3%患者囊腫和多囊腎一起出現(xiàn)。2-4%的TSC患者發(fā)生腎細胞癌。室管膜下星形細胞瘤（SEGA）經常在兒童或者青少年期生長，在20歲之后生長的不多見。部分患者會出現(xiàn)腦積水，需要手術切除，如果檢查出SEGA需要每年復查。肺部的改變一般為肺淋巴管血管平滑肌瘤(LAM)和多灶小結節(jié)肺細胞增生（MMPH），LAM主要在女性中出現(xiàn)，男性很少出現(xiàn)，女性中發(fā)生率為26-49%，發(fā)生率和年齡相關，每年增長8%，21歲之前發(fā)生率在27%，40歲以后在81%。MMPH男性和女性都會出現(xiàn)。18歲檢查肺CT經常為陰性，如果陰性可以在30歲掃描一次CT，之后5-10年掃描一次；如果陽性則2-3年監(jiān)測一次肺功能和高分辨率CT，如果不治療會逐漸出現(xiàn)肺功能下降，和嚴重的呼吸中止。LAM是患者重要的死亡原因。視網膜錯構瘤發(fā)生在50%結節(jié)性硬化患者，病變很多年都穩(wěn)定，和年齡無關。雖然大多數(shù)視網膜錯構瘤是靜止的，一般不會影響視力，但需要每年進行檢查。有些患者會出現(xiàn)視力下降和疼痛。三分之二到四分之三的患者會出現(xiàn)一個或者多個心臟橫紋肌瘤，一般沒有癥狀，在產前B超可以檢查出。心臟橫紋肌瘤不會增長而且會在幾個月齡內會縮小。需要定期復查，如果瘤太大會導致死亡。對于有癲癇發(fā)作的結節(jié)性硬化患者可能在醫(yī)院就診時醫(yī)生已經建議完善腹部B超，心臟彩超，肺部CT，大腦CT，眼底等檢查，可是如果患者TSC基因突變來自家屬一方，患者家屬仍需要關注這些檢查，因為很有可能病變涉及到了其它臟器（包括大腦），只是沒有表現(xiàn)出癥狀而已。

今天，我想帶領大家認識一種罕見的遺傳性腎腫瘤：結節(jié)性硬化癥-腎血管平滑肌脂肪瘤（簡稱TSC-RAML）。可能很多人對此很陌生，聞所未聞。這種遺傳性疾病發(fā)病率較低，在臨床不多見，但往往病情較為嚴重，需要我們每一位患者引起重視。1、什么是結節(jié)性硬化癥-腎血管平滑肌脂肪瘤（簡稱TSC-RAML）我們先來了解一下什么是結節(jié)性硬化癥（TSC）？TSC是一種以全身多器官錯構瘤病變?yōu)樘卣鞯某Ｈ旧w顯性遺傳性疾病，可以累積人體多個器官組織，包括大腦、腎臟、肺、皮膚等諸多器官。TSC的新生兒發(fā)病率為1/10000~1/6000，目前國內尚缺乏相關的流行病學數(shù)據(jù)，推測中國有超過10萬的TSC患者。基因診斷可以作為獨立診斷標準，如果發(fā)現(xiàn)TSC1/TSC2兩個致病性基因突變，則直接確診為TSC。TSC-RAML是此病在腎臟病變的一種表現(xiàn)，是一種不同于常稱為腎臟錯構瘤（或單純性腎血管平滑肌脂肪瘤）的特殊遺傳性疾病。絕大多數(shù)患者可表現(xiàn)為雙側腎臟同時發(fā)病，70-90%呈現(xiàn)雙側多發(fā)性錯構瘤表現(xiàn)。約10%腎AML患者合并TSC，TSC患者中超過80%有腎臟AML表現(xiàn)。臨床特點表現(xiàn)為：發(fā)病年齡小、雙側多發(fā)、易出血等。下面幾張圖是一位女性患者的腎臟CT平掃影像，可以發(fā)現(xiàn)雙腎均有多發(fā)錯構瘤的表現(xiàn)。其中右側錯構瘤已于5年前行手術一次，當時已經切除了絕大部分的錯構瘤。左腎最大的錯構瘤有12cmx10cm大小。2、如何診斷結節(jié)性硬化癥（TSC）TSC的診斷主要包括兩個方面：臨床診斷和基因診斷：（一）臨床診斷：TSC的臨床特征分為11個主要特征和6個次要特征，患者具有2個主要特征或1個主要特征以及2個以上次要特征可確診為TSC。如果患者具有1個主要特征或2個次要特征為TSC可疑診斷。臨床診斷“11主+6次”具體內容見表1。表1：TSC臨床診斷“11主+6次”標準（二）基因診斷：檢測到TSC1或TSC2基因致病性突變可以確診為TSC。值得注意的是，應用傳統(tǒng)的基因檢測方式有10-25％的TSC患者無法檢出基因突變。因此，基因檢測陰性不能排除TSC。此時需要結合臨床診斷全面評估。表2：TSC診斷流程圖3、如何治療TSC-RAML由于TSC是一種全身性遺傳疾病，目前無有效的根治手段。TSC-RAML治療總體原則是最大限度的保留腎臟功能，延長患者生存時間。主要治療方法包括：觀察等待、藥物治療、動脈栓塞和手術。（1）、觀察等待：是一種非藥物、非手術的治療措施。對于直徑＜3cm的無癥狀的腎錯構瘤患者可以選擇定期到門診隨訪，檢測錯構瘤生長變化、腎功能、血壓等臨床指標。（2）藥物治療：mTOR抑制劑（依維莫司/飛尼妥為代表藥）是目前主要治療的藥物。臨床研究表明：RAML緩解的中位時間為3個月，治療3、6、12個月的RAML緩解率分別為52.9%、58.8%、66.7%?？梢娍诜?個月的依維莫司可縮小接近50%的瘤體。治療劑量為依維莫司10 mg，每天1次，口服。定期監(jiān)測患者血藥濃度，每3-6個月進行腎臟MRI或CT檢查，以評估RAML大小變化情況。（3）選擇性腎動脈栓塞（DSA）：對于那些有血尿的患者，可以選擇考慮先用DSA栓塞出血的腎動脈。有些患者通過使用DSA栓塞起到縮小或者延緩腫瘤發(fā)展的目的。但此種治療也有其局限性，因為TSC-RAML往往具有雙側、多發(fā)的特點，單個病灶的DSA栓塞并不能起到完全緩解的作用，同時DSA栓塞也會帶來一些并發(fā)癥，如腰痛腰酸、急性腎衰、出血和感染等問題。（4）手術：對于mTOR抑制劑治療無效或進展的TSC-RAML、具有惡性潛能的上皮樣AML以及部分單個巨大的TSC-RAML患者，手術治療是一種有效的選擇。但是由于RAML往往呈現(xiàn)雙側多發(fā)等特點，手術往往不能完整切除所有病灶，過若干年后腫瘤復發(fā)會再次增大。同時手術也有相應并發(fā)癥，包括出血、感染、殘留腎臟萎縮、腎功能丟失等等。手術遵循的原則是：除因大量出血需進行搶救性手術外，應盡量避免腎切除術等導致腎功能不全或尿毒癥的手術。4、總結（1）TSC是一種常染色體顯性遺傳性疾病，其臨床表現(xiàn)個體化差異大，常常累及人體多個器官和系統(tǒng)。累及腎臟主要表現(xiàn)為雙側多發(fā)的腎錯構瘤。（2）TSC的診斷主要包括臨床診斷和基因診斷。臨床診斷遵循“11主+6次”標準；基因診斷為檢測到TSC1或TSC2突變。（3）TSC-RAML目前主要通過藥物和手術綜合治療，要秉承一種理念“三分手術，七分綜合”。以依維莫司/飛尼妥為代表的mTOR抑制劑是TSC-RAML治療的基石。參考文獻：2020年《結節(jié)性硬化癥相關腎血管平滑肌脂肪瘤診療與管理專家共識》

患者男，33歲。出生3個月后出現(xiàn)成簇樣點頭動作，當時診斷為“嬰兒痙攣癥”，口服藥物（具體不詳）未再發(fā)后自行停藥。 1986年（7歲）無明顯原因出現(xiàn)四肢強直抽搐，伴嘴角抽動，眼球上翻、意識喪失等動作，就診于新華醫(yī)院行頭顱CT后結果回示：雙側腦室旁多發(fā)散在斑點狀鈣化影，右側明顯，出院診斷為“結節(jié)性硬化癥”，并予以卡馬西平片（0.1gqn）口服，患者不規(guī)律服藥，此后至今全身強直陣攣發(fā)作平均每月1-2次，近一個月口服藥物自行加為（早0.15g 晚0.2g） 患者面部出現(xiàn)丘疹具體時間不詳，平素體健。智力較同齡人差，初中畢業(yè)，在家跟隨父親修摩托車，無藥物食物過敏史，無肝炎、肺結核等傳染病史。 查體;鼻及兩側對稱分布粟粒至綠豆大圓形丘疹，咖啡色。中心較密集，周邊較散在，呈離心性分布。最上可至額部，最下達下頜，兩側可波及眉尖。一般體檢及神經科體檢未見明顯異常。骶尾部有鯊魚皮樣稍隆起于皮膚的肥厚性斑塊，形狀不規(guī)則,邊界較清晰。其余各系統(tǒng)表現(xiàn)：心臟受累：三尖瓣輕度反流，心功能未受明顯影響。肝臟、腎臟受累：存在多發(fā)強回聲占位病變。腦CT檢查：雙側側腦室室管膜下、右側側腦室旁室散在數(shù)個大小不等的結節(jié)狀鈣化影。腦液腔系統(tǒng)未見明顯擴張，中線結構居中。掃描野內顱骨骨質未見異常。結節(jié)性硬化概述：又稱結節(jié)性腦硬化、Bourneville病、斑痣性錯構瘤?。粴w類于神經皮膚綜合征；源于外胚層的器官發(fā)育異常所致；病變累及神經系統(tǒng)、皮膚和眼,也可累及中胚層和內胚層器官如心肺、骨、腎和胃腸等；以面部血管纖維瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為臨床主要特征；病因：常染色體顯性遺傳病,常見散發(fā)病例；基因定位于9q34或16p13.3,即TSC1和TSC2基因的突變或受精卵中攜帶有TSC的突變。臨床表現(xiàn)：常侵犯多臟器及組織、且任何器官或組織幾乎均可受累,故臨床表現(xiàn)復雜多樣；以癲癇發(fā)作、面部血管纖維瘤和智力障礙最常見；可僅有三癥之一,亦有完全無癥狀而病理檢查發(fā)現(xiàn)；最常見,常為主要診斷依據(jù)：血管纖維瘤，色素脫失斑：發(fā)生率85%，葉形、卵圓形或不規(guī)則形白斑，軀干及上下肢均可出現(xiàn),在紫外線下更明顯綠色顆粒狀皮斑：發(fā)生率20%，多見于腰及下背部皮膚，局部增厚而粗糙略高出皮膚灰褐色,直徑自幾毫米至5～6cm指(趾)甲下纖維瘤：發(fā)生于青春期，自甲溝長出，有時為本病惟一的皮膚損害，可見牛奶咖啡色素斑,皮膚纖維瘤等

面部長時間的“青春痘”可能為痤瘡，但是還有一種可能是面部血管纖維瘤，它是結節(jié)性硬化皮膚改變的一種。面部纖維瘤經常長在鼻翼兩側，呈"蝴蝶狀"，使用各種激素及抗生素并不能使其消除，反而隨著年齡的增長還會繼續(xù)擴大，它不是僅在青春期出現(xiàn)。如果出現(xiàn)這種情況就要警惕是不是患結節(jié)性硬化。結節(jié)性硬化（Tuberous Sclerosis Complex,TSC）是一個累及多系統(tǒng)的疾病，主要臨床特征包括皮膚方面疾病，癲癇發(fā)作和智力低下，另外還有心臟、腎臟和肺等多臟器受累。發(fā)病率為1/6000-1/10000，沒有性別的區(qū)分。皮膚方面會出現(xiàn)鯊魚皮斑，略高出正常皮膚，局部皮膚增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑塊；甲床下纖維瘤；色素脫失斑；牛奶咖啡斑；另外還有今天所說的血管纖維瘤。肺出現(xiàn)淋巴管肌瘤病，心臟出現(xiàn)橫紋肌瘤，腎出現(xiàn)血管平滑肌脂肪瘤（AML）和腎囊腫，50%患者有視網膜膠質瘤，稱為晶體瘤。并不是所有患者都會在以上多個系統(tǒng)有病變，有些患者僅累及皮膚，正因為如此很多患者并沒有引起重視，也不知道自己得了結節(jié)性硬化。那么結節(jié)性硬化是由什么原因導致的，為什么出現(xiàn)如此廣泛的臨床表現(xiàn)？它是由TSC1和TSC2基因突變導致的遺傳性疾病，它根據(jù)致病基因的不同，將結節(jié)性硬化分為TSC1和TSC2。TSC1基因和TSC2基因均為腫瘤抑制基因，他們編碼的蛋白質不同，編碼的蛋白質在組織中廣泛表達，于體內形成Hamartin-Tuberin復合體，基因突變后信號轉導通路異常激活，導致結節(jié)性硬化的發(fā)生。如果發(fā)現(xiàn)自身有面部血管纖維瘤，建議做個基因檢測，重點關注TSC基因，如果檢測出有基因突變，則會有遺傳給下一代的風險，概率大約為50%。目前沒有辦法進行基因治療的，但是各個系統(tǒng)的改變可以治療。血管纖維瘤也不例外，它是可以減少的，比如下圖在涂抹了雷帕霉素后病變會減少。雷帕霉素是一種免疫抑制劑，對結節(jié)性硬化的各個臟器病變都可以起到減少甚至消失的作用，建議在醫(yī)生的建議下使用。