一直有結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）患兒家屬咨詢我，究竟是否可以常規(guī)打疫苗，疫苗注射是否會增加TSC癲癇的患病概率，尤其是百白破疫苗和麻疹疫苗？我一直以來對于疫苗均是正面的態(tài)度，我建議患兒盡可能的注射疫苗，注射疫苗并不會增加TSC患兒發(fā)生癲癇的概率，但是也有些患兒家屬對此表示疑惑。由于我只是一個腦外科醫(yī)生，所以一直拖到這幾天有了時間才開始檢索一下文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)301醫(yī)院鄒麗萍教授團(tuán)隊近兩年已經(jīng)發(fā)表了幾篇類似的文章和資料1-3，在此我非常感謝，下面所說的內(nèi)容也主要來自于鄒麗萍教授團(tuán)隊的文章和國外的幾篇文章。我們在GOOGLE SCHOLAR上檢索的疫苗關(guān)鍵詞是百白破（DTP，diphtheria/tetanus/pertussis）diphtheria/tetanus/pertussis， 麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗(MMR，measles/mumps/rubella vaccines)，熱性驚厥（infantile spasms）等，大家也可以自己在google 和pubmed上面檢索，文中提到的研究結(jié)果也時在國際上最為著名的雜志上面的發(fā)表文章。1.國外大宗病例的流行病學(xué)調(diào)查顯示，疫苗接種不會增加癲癇、腦病、孤獨癥等發(fā)生概率，也不會加重這些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病情。2015年Lateef等4指出，絕大多數(shù)注射疫苗后發(fā)生的癲癇，其實患兒本身就已經(jīng)存在有一些病理性改變，因此導(dǎo)致了癲癇提前發(fā)作。Barlow等5的研究發(fā)現(xiàn)接種diphtheria/tetanus/pertussis引起的熱性驚厥發(fā)作風(fēng)險僅在疫苗接種的當(dāng)天增加，接種measles/mumps/rubella vaccines則在疫苗接種后8-14天熱性驚厥發(fā)作的風(fēng)險增加，但是這些風(fēng)險與長期副作用無關(guān)。2.在2016年Curatolo等6給出的建議中，認(rèn)為考慮到雷帕霉素（rapamycin）和依維莫司（everolimus）可能的免疫抑制作用，認(rèn)為盡量避免服用藥物的TSC患兒注射活疫苗，也要減少和注射過或疫苗的人接觸，如果非要注射的話，建議在接種疫苗之前和之后各停用雷帕霉素或者依維莫司兩周的時間。同時認(rèn)為如果有可能的話，建議先接種疫苗，其后給予雷帕霉素治療。附圖如下。我平時給患兒的建議，都是建議患兒應(yīng)用活疫苗之前暫且停用10天左右，然后觀察10天左右，較國外的時間要短一些，但是我也沒有做過大規(guī)模臨床試驗，所以我的建議不一定準(zhǔn)確。3.百白破疫苗和麻疹等疫苗是癲癇潛在的觸發(fā)因素，不是根本原因，不會影響其治療效果。這句話可以這么理解，注射疫苗只是誘發(fā)了那些本來就要發(fā)生癲癇的患者，導(dǎo)致癲癇提前到來，不用疫苗這些患兒也可能會發(fā)生癲癇，另外就是即使發(fā)生了癲癇，也不會改變這些患兒的治療效果。具體誘發(fā)原因可能是因為體溫升高導(dǎo)致癲癇發(fā)生，或者是由于注射疫苗導(dǎo)致體內(nèi)的抗體濃度改變，導(dǎo)致一部分患兒癲癇的提前發(fā)生。例如Sun等7調(diào)查了丹麥2003-2008年出生的378 834例兒童，文章結(jié)果在2012年在JAMA雜志上發(fā)表，注射疫苗后3-15個月內(nèi)發(fā)生熱性驚厥的概率輕度升高，但是繼續(xù)隨訪到7年的時間，總的發(fā)生概率是一樣的。還有很多其他的流行病學(xué)研究也提示了類似的結(jié)果8。4.對于絕大部分患兒，如果不注射疫苗，發(fā)生長期危險的概率會更大，所以我們建議有條件的患兒及時注射疫苗。Pruna等1,9在2013發(fā)表的意大利指南中指出: （1）疫苗不會造成無熱驚厥或癲癇；（２）沒有證據(jù)表明疫苗與某種癲癇綜合征相關(guān)；（３）在已經(jīng)出現(xiàn)特發(fā)性或癥狀性癲癇的患兒中，疫苗相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險不會增加; 截屏如下：5.本文是科普文章，作者為神經(jīng)外科醫(yī)生，并非疫苗注射領(lǐng)域研究學(xué)者，本文可能會有錯誤，請大家仔細(xì)甄別，咨詢專業(yè)人士，而且文章中的觀點也僅代表了目前國際上的主流觀點，作者不承擔(dān)任何法律責(zé)任。具體每一種疫苗如何注射或者是否應(yīng)該注射，大家可以與兒科醫(yī)生討論或者自己決定。另外需要注意的是，歐美國家應(yīng)用的疫苗可能和中國大陸應(yīng)用的疫苗不相同，具體區(qū)別本文沒有涉及。大家有什么問題，可以留言。參考文獻(xiàn)1.張夢娜,鄒麗萍.兒童癲癇與接種常規(guī)疫苗異常反應(yīng)研究進(jìn)展.中華實用兒科臨床雜志.2017;32(8):634-636.2.張夢娜,鄒麗萍,高陽,郭淑芳,李慧.嬰兒痙攣癥和百白破疫苗接種的相關(guān)性研究.北京醫(yī)學(xué).2016;38(8):805-807.3.高陽,鄒麗萍,張夢娜,et al.結(jié)節(jié)性硬化癥兒童免疫規(guī)劃疫苗接種率及安全性的調(diào)查研究.中華兒科雜志.2017;55(001):42-45.4.Lateef TM,Johann-Liang R,Kaulas H,et al.Seizures,encephalopathy,and vaccines:experience in the national vaccine injury compensation program.The Journal of pediatrics.2015;166(3):576-581.5.Barlow WE,Davis RL,Glasser JW,et al.The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles,mumps,and rubella vaccine.New England Journal of Medicine.2001;345(9):656-661.6.Curatolo P,Bjrnvold M,Dill PE,et al.The role of mTOR inhibitors in the treatment of patients with tuberous sclerosis complex:evidence-based and expert opinions.Drugs.2016;76(5):551-565.7.Sun Y,Christensen J,Hviid A,et al.Risk of febrile seizures and epilepsy after vaccination with diphtheria,tetanus,acellular pertussis,inactivated poliovirus,and Haemophilus influenzae type B.Jama.2012;307(8):823-831.8.Vestergaard M,Hviid A,Madsen KM,et al.MMR vaccination and febrile seizures:evaluation of susceptible subgroups and long-term prognosis.Jama.2004;292(3):351-357.9.Pruna D,Balestri P,Zamponi N,et al.Epilepsy and vaccinations:Italian guidelines.Epilepsia.2013;54(s7):13-22.

結(jié)節(jié)性硬化是一種常染色體顯性遺傳疾病，表現(xiàn)為多個臟器或者組織結(jié)節(jié)樣或者瘤樣改變，累及腦部、皮膚、心、肝、腎、肺等。 結(jié)節(jié)性硬化雖然累及這么多臟器，但在一定程度內(nèi)，可以不出現(xiàn)癥狀。有些患者如果沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可以沒有任何癥狀。有些孩子出現(xiàn)癲癇了，經(jīng)過檢查，發(fā)現(xiàn)是結(jié)節(jié)性硬化引起的，再去查父母或者兄弟姐妹，有可能發(fā)現(xiàn)父母或者兄弟姐妹也有結(jié)節(jié)性硬化，但是他們沒有癲癇發(fā)作，所以長期都沒有被發(fā)現(xiàn)。 一個癲癇病人，如果他的皮膚如有以下改變的話，那么就高度懷疑有結(jié)節(jié)性硬化。這就是我們所說的結(jié)節(jié)性硬化特殊的皮膚改變，這些明顯的肉眼可見的皮膚改變對我們診斷結(jié)節(jié)性硬化幫助很大，給醫(yī)生的診斷帶來一個非常有價值的線索。 比較明顯的就是口鼻三角區(qū)皮脂腺瘤，對稱蝶形分布，呈淡紅色或紅褐色，為針尖至蠶豆大小的堅硬蠟樣丘疹。這個改變，很多病人家屬可能沒當(dāng)回事，大部份把這個當(dāng)作皮脂腺瘤，其實是面部的一種血管纖維瘤。這是面部的顯而易見的皮膚改變。有了這個線索后我們可以繼續(xù)查看患者身上有沒有白斑，或者叫色素脫失斑，大概有綠豆或者黃豆大小，前胸后背四肢出來都可以出現(xiàn)。 還有的患者有腰骶部鯊魚皮斑、甲床下纖維瘤、皮膚咖啡牛奶斑和皮膚纖維瘤表現(xiàn)。 那么一個癇患者，出現(xiàn)這些皮膚改變的時候，我們就高度懷疑有結(jié)節(jié)性硬化?？梢栽僮鲆韵聶z查進(jìn)一步驗證確診。 比如頭部CT檢查可以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有鈣化，腦室旁的鈣化或者皮質(zhì)下的鈣化；頭顱MRI可以見到多個結(jié)節(jié)樣的皮層發(fā)育異常；有些可以表現(xiàn)為腫瘤樣的占位病變即室管膜衣下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤。這些腦部的病變也就是患者出現(xiàn)癲癇的病因。到此我們就找到了患者癲癇的病因，同時基本上可以給出結(jié)節(jié)性硬化繼發(fā)癲癇的診斷。 我們可以繼續(xù)關(guān)注患者的心、肝、腎及肺部的病變，通過心臟及腹部的B超進(jìn)一步明確是否有這些臟器的病變。結(jié)合病史、家族史及以上特征性的皮膚及多臟器病變的特點，就可以得出結(jié)節(jié)性硬化的診斷。如果有條件的話，進(jìn)行一下基因檢查，可以進(jìn)一步明確患者結(jié)節(jié)性硬化基因突變的類型。 本文系林久鑾醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

結(jié)節(jié)性硬化癥是一種嚴(yán)重的多系統(tǒng)疾病，通常會出現(xiàn)腦部皮質(zhì)發(fā)育不良，導(dǎo)致嚴(yán)重癲癇或者智力發(fā)育障礙，患者還會出現(xiàn)一系列的內(nèi)臟系統(tǒng)腫瘤癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活甚至壽命。值得慶幸的事，作為一種嚴(yán)重的遺傳性疾病，結(jié)節(jié)性硬化癥是目前少有的有藥物可以干預(yù)或者治療的疾病。雷帕霉素及其衍生物是目前結(jié)節(jié)性硬化癥最有效的智力藥物，若盡早正確使用，可以防止或者減輕不少嚴(yán)重并發(fā)癥。那么如何做到盡早使用呢？早期診斷是關(guān)鍵。結(jié)節(jié)性硬化癥最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)是皮膚白斑。作為寶寶的媽媽，經(jīng)常會注意到寶寶身上各種紅、黑、褐、青、藍(lán)、白等顏色的“記”，當(dāng)發(fā)現(xiàn)這些顏色異常的時候，周圍的人經(jīng)常會告訴年輕的寶寶爸媽：“這個是胎記，沒事！”但是實際上，有些時候這些“記”并不完全沒事，比如我在以前文章講到的多發(fā)咖啡斑（詳見http://www.wsdscm.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_2582086165.htm）。白斑也是寶寶剛出生的時候很常見的一種“記”，然而，如果這些記出現(xiàn)這樣的特點，一定要警惕，有可能會提示孩子是結(jié)節(jié)性硬化癥，應(yīng)該盡早評估孩子是否有其他異常，并咨詢相應(yīng)專家，盡早確診并干預(yù)：1、位于后腰背部的柳葉狀白斑：這些白斑通常是一至數(shù)厘米的長橢圓形或扁長形，狀如柳樹葉，因此得名。白斑的特點是境界清楚但不銳利（不如穩(wěn)定期白癜風(fēng)那樣邊界規(guī)整銳利）；顏色雖白（結(jié)節(jié)性硬化癥的白斑為色素減退斑，不是色素脫失斑）但不如白癜風(fēng)或者斑駁病那種完全無色素的瓷白色；白斑的長軸通常與皮膚皮紋走形一致。圖1 結(jié)節(jié)性硬化癥患者腰背部橢圓形白斑，境界清楚但不銳利，橢圓形外觀，長軸與皮紋一致圖2 結(jié)節(jié)性硬化癥患者腰背部橢圓形白斑，境界清楚但不銳利，橢圓形外觀，長軸與皮紋一致圖3 結(jié)節(jié)性硬化癥患者上背部橢圓形白斑，境界清楚但不銳利，橢圓形外觀，長軸與皮紋一致圖4 白癜風(fēng)患者：白斑更白，呈現(xiàn)瓷白色，邊界銳利。2、出現(xiàn)多于3塊最長徑大于0.5公分的白斑：白斑特點與上述1的白斑特點類似，位置不定，但是數(shù)量超過3處。圖5 結(jié)節(jié)性硬化癥患者腰背部多發(fā)橢圓形白斑，直徑大于0.5cm，超過三處，周圍有小白色衛(wèi)星灶3、四肢的雪花狀白色斑點：群集出現(xiàn)，數(shù)量為十幾個到幾十個，一般位于上臂、大腿多見，中間間以正常皮膚，因此猶如雪花般， 稱為雪花狀白斑。圖6 結(jié)節(jié)性硬化癥患者上臂多發(fā)雪花狀白色斑點4、 簇狀白發(fā)：如果孩子出生之后頭皮某處出現(xiàn)簇狀灰白色頭發(fā)，需要關(guān)注，這可能是最早出現(xiàn)的癥狀，比皮膚白斑通常會更早被發(fā) 現(xiàn)，這是因為剛出生的時候孩子皮膚比較白，結(jié)節(jié)性硬化癥的白斑不太顯。然而頭發(fā)的色素減退卻很容易能在出生馬上被發(fā)現(xiàn)。圖7 結(jié)節(jié)性硬化癥患者簇狀白色頭發(fā)當(dāng)然，寶寶出現(xiàn)白斑也不是都要特別擔(dān)心，很多白斑其實都是正常的，比如臉部很常見的白色糠疹、無色素痣、貧血痣（詳見http://www.wsdscm.cn/zhuanjiaguandian/zhimiaolin_4877659298.htm）、花斑癬以及白癜風(fēng)等。如何鑒別這些斑，可以咨詢我或者相關(guān)專業(yè)大夫。若有問題，及早發(fā)現(xiàn)并確診；如果只是其他常見的情況，也不必過度杯弓蛇影。

主要診斷特征：色素減退斑，至少3塊最長徑大于5mm的色素減退斑；血管纖維瘤（既往稱為皮脂腺瘤）或頭部纖維性斑塊；甲纖維瘤；鯊魚皮斑；多發(fā)性視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤；腦皮質(zhì)發(fā)育不良；室管膜下結(jié)節(jié)；室管膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤；心臟橫紋肌瘤；淋巴血管平滑肌瘤（多見于肺部）；血管平滑肌脂肪瘤（多見于腎臟）。次要診斷特征：雪花狀皮膚色素減退斑；牙釉質(zhì)凹點；口腔黏膜纖維瘤；視網(wǎng)膜無色素斑；多發(fā)腎囊腫；非腎臟錯構(gòu)瘤。確診條件：出現(xiàn)兩條及以上的主要診斷特征表現(xiàn)；或者一條主要診斷特征表現(xiàn)及兩條次要診斷特征表現(xiàn)?？梢稍\斷：一條主要診斷特征表現(xiàn)；或者兩條次要診斷特征表現(xiàn)。值得注意的是，基因診斷是確診性診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果在TSC1或TSC2檢測到確定性致病性突變位點的話，可以直接確診結(jié)節(jié)性硬化癥。不過，結(jié)節(jié)性硬化癥患者可以有10%-25%無法檢測到TSC1或TSC2的突變位點，因此陰性檢測結(jié)果并不能100%排除結(jié)節(jié)性硬化癥，特別是一些良莠不齊的基因檢測公司的檢測報告，不能全信。（參考2012年結(jié)節(jié)性硬化癥大會提出標(biāo)準(zhǔn)）本文系林志淼醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

結(jié)節(jié)性硬化癥是一種常染色體顯性遺傳性疾病，該病可影響身體的多個系統(tǒng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，癲癇是其常見的癥狀之一。 病因： 基因突變是引起結(jié)節(jié)性硬化癥最常見的病因，目前發(fā)現(xiàn)有兩種不同的基因突變，TSC1基因定位于9q34，TSC2定位于16p13.3。雖然結(jié)節(jié)性硬化的兩種突變基因都有很高的自發(fā)性突變率，但還是呈常染色體顯性遺傳。如果父母都有結(jié)節(jié)性硬化癥存在，則子女的再發(fā)概率為50%。 臨床表現(xiàn)： 結(jié)節(jié)性硬化癥的典型表現(xiàn)呈三聯(lián)癥：癲癇、精神發(fā)育遲滯和面部血管纖維瘤。 1、癲癇 80%-90%的患兒有癲癇發(fā)作，多出現(xiàn)在2歲前，有多種發(fā)作類型。 2、精神發(fā)育遲滯 約60%的患兒存在智力低下，特別是2歲以前的發(fā)病者，常于癲癇同時存在。另外，還可出現(xiàn)運(yùn)動和語言發(fā)育遲緩、記憶障礙、運(yùn)動過多和攻擊行為。 3、皮膚改變 典型的皮膚改變包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、指（趾）甲纖維瘤和鯊魚皮樣斑，有時也可出現(xiàn)咖啡牛奶斑。約70%-80%的患者可發(fā)現(xiàn)面部血管纖維瘤，以往成為皮脂腺瘤，實際并非皮脂腺，而是由血管和結(jié)締組織所組成。 治療：藥物治療、手術(shù)治療、生酮飲食治療。藥物治療不滿意的患者，經(jīng)綜合評估后可考慮手術(shù)治療。 1、明確致癲癇責(zé)任病灶，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，結(jié)節(jié)性硬化癥為多發(fā)病灶，明確致癲癇的責(zé)任病灶非常重要。 2、對那些不能明確癲癇病灶，臨床表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥或Lennox-Gastaut 樣發(fā)作者，可根據(jù)腦電圖結(jié)果和患者的臨床表現(xiàn)，采取胼胝體部分或者全段切開，以減少癲癇的發(fā)作次數(shù)、減輕發(fā)作程度。 3、腦葉切除術(shù)，因結(jié)節(jié)性硬化癥的腦內(nèi)結(jié)節(jié)好發(fā)于顳葉、額葉皮層或者皮層下，在不能明確致癲癇結(jié)節(jié)時，可根據(jù)腦電圖和患者的臨床癥狀學(xué)進(jìn)行綜合評估，在不影響重要功能的前提下，行顳葉或額葉等腦葉切除術(shù)。 生酮飲食療法：無手術(shù)條件的可試用生酮飲食療法。

結(jié)節(jié)性硬化(tuberous sclerosis)又稱Bourneville—Pringle病，是一組常染色體顯性遺傳并累及三個胚層多種器官的綜合征，故亦名為結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體(tuberous sclerosis complex，TSC)。特征性臨床表現(xiàn)為面部血管纖維瘤、癲癇、智力低下三聯(lián)征，病變隨年齡增長逐漸進(jìn)展。此外可見皮膚、腦、腎、肝、肺、眼、骨及心臟等多發(fā)腫瘤性損害，合并腎臟損害者占48%-80%，主要表現(xiàn)為腎血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)，也可有良性囊腫及腎細(xì)胞癌。該病的主要治療辦法包括：手術(shù)切除、栓塞及藥物治療[1、2]。近年來，國外學(xué)者應(yīng)用依維莫司等mTOR抑制劑治療該病取得良好的臨床效果，并被國內(nèi)外指南推薦為一線治療選擇。我們吸取既往應(yīng)用依維莫司治療TSC合并AML患者的成功經(jīng)驗，以及分子靶向治療在腎癌術(shù)前新輔助治療中的應(yīng)用[3]，嘗試應(yīng)用依維莫司進(jìn)行手術(shù)前的新輔助治療，取得良好臨床效果，現(xiàn)報道如下：病例介紹患者女性，31歲，主因查體發(fā)現(xiàn)雙腎多發(fā)占位于2013年10月來院就診?；颊咂剿匕l(fā)育良好，智力正常，無腰痛、血尿等泌尿系統(tǒng)癥狀，既往無癲癇發(fā)作病史。查體：神清合作，兩面頰及鼻唇區(qū)對稱分布紅色丘疹樣結(jié)節(jié)，右前臂可見色素脫失斑，大小約2x1cm，指甲周邊可見小結(jié)節(jié)（圖1、2）。彩色超聲提示：雙腎探及不規(guī)則強(qiáng)回聲團(tuán)塊，后方無聲影，右腎腫瘤最大直徑約l0 cm x 8cm x 6cm大小，其內(nèi)可見少量血流，左腎腫瘤最大直徑8cm x3cm x 2cm，雙側(cè)輸尿管及膀胱未見異常，考慮雙腎血管平滑肌脂肪瘤；雙腎CT平掃加增強(qiáng)見左腎下極直徑約8.5cm類圓形混和密度影，右腎可見直徑約12cm x l0cm x 6cm混雜密度影，內(nèi)可見脂肪密度影，呈輕度強(qiáng)化，考慮雙腎血管平滑肌脂肪瘤，肝內(nèi)可見錯構(gòu)瘤影像。初步診斷為結(jié)節(jié)性硬化合并雙腎血管平滑肌脂肪瘤。術(shù)前檢查未見明確手術(shù)禁忌癥。2.結(jié)果患者于2013年10月22日行右腎腫瘤高選擇性血管栓塞術(shù)（圖3），過程順利。栓塞術(shù)后1天，在全身麻醉下行經(jīng)腹右腎腫瘤切除術(shù)，患者平臥位，取右肋下“L”型切口，完整切除右腎腫瘤，切除標(biāo)本大小為14x10x8cm，手術(shù)時間280min，術(shù)中出血1300ml，輸血800ml。術(shù)后患者恢復(fù)順利，術(shù)后8天痊愈出院。術(shù)后病理結(jié)果為右腎血管平滑肌脂肪瘤。術(shù)后一月開始給予患者依維莫司10mg 口服 1/日治療。服藥1個月復(fù)查左腎腫瘤最大直徑縮小57.6%（4.9cm）,服藥2個月時復(fù)查腫瘤最大直徑較治療前縮小60%（5.1cm）（圖4、5）。治療期間僅出現(xiàn)輕度口腔黏膜炎，無其它藥物相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)。停止依維莫司治療3月后復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤體積無明顯變化。患者于2014年5月在全身麻醉下行左腎腫瘤切除術(shù)，手術(shù)順利，痊愈出院。術(shù)后病理結(jié)果為左腎血管平滑肌脂肪瘤，與第一次病理切片對比，其組織病理學(xué)改變無特征性差異。目前隨訪12個月，未見腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展。3 討論：大部分TSC合并腎AML的患者并沒有腎臟相關(guān)的臨床癥狀，其癥狀出現(xiàn)與病變瘤體大小相關(guān)，腫瘤體積較小時少有臨床不適癥狀。文獻(xiàn)報道瘤體直徑<4cm者增長較緩慢，也較少需要手術(shù)或選擇性介入動脈栓塞等有創(chuàng)治療；而腫瘤直徑>4cm者則易出現(xiàn)腰痛、血尿及腹部腫塊等不適。腰痛主要由于AML增大后壓迫周圍組織或形成血管瘤樣改變后出血導(dǎo)致[4]。有文獻(xiàn)提示>4cm者82％-94％可出現(xiàn)臨床不適癥狀，而50％-60％可以自發(fā)性出血,如果腫瘤中的動脈瘤直徑>5mm以上也容易增加出血風(fēng)險[5-7]。腎AML如壓迫正常的腎組織可出現(xiàn)腎素依賴的高血壓病及腎功能不全，同時，由于抗癲癇及非甾體抗炎等藥物可在原本腎功能代償狀態(tài)下誘發(fā)急性腎功能衰竭，故治療結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)病變時應(yīng)注意監(jiān)測腎功能變化，避免加重腎臟負(fù)擔(dān)。目前TSC合并AML尚缺乏規(guī)范的治療指南，基本治療原則是盡可能地保留腎單位，保護(hù)腎功能。對于瘤徑<4cm< span="">且無癥狀者可選擇等待觀察，定期行腹部超聲復(fù)查。當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)展性增長、瘤徑>4cm或出現(xiàn)腰痛、血尿、腹部可觸及腫塊時，首選保留腎單位的腫瘤切除術(shù)。選擇行介入動脈栓塞術(shù)使用于AML急性出血、無法手術(shù)的有癥狀的AML患者及預(yù)防性治療無癥狀的AML病變。腎根治性切除術(shù)僅有在無功能腎、腫瘤浸潤周圍組織、腎靜脈瘤栓、強(qiáng)烈證據(jù)提示惡性腫瘤情況下才進(jìn)行。在終末腎衰竭時應(yīng)選擇腎臟移植，但此前應(yīng)先行雙側(cè)患腎切除術(shù)，否則存在移植后免疫抑制劑誘發(fā)原患腎腫瘤快速生長的風(fēng)險[8]。上述侵入性治療仍存在很多局限性，任何侵入性干預(yù)手段都可能導(dǎo)致腎功能損傷，手術(shù)或栓塞并未干預(yù)腫瘤的發(fā)病機(jī)制，無法延緩腫瘤的進(jìn)展，一些TSC合并AML病灶無法手術(shù)切除或栓塞。 近年來對結(jié)節(jié)性硬化癥的遺傳及分子生物學(xué)層面的研究進(jìn)展使雷帕霉素或依維莫司(everolimus)成為可選的藥物治療方法，TSC相關(guān)腎AML的發(fā)病機(jī)制是由于TSC基因失活導(dǎo)致moTOR信號傳導(dǎo)通路上游的抑制性蛋白失活，mTOR蛋白異?；罨?，細(xì)胞過度增殖和大量血管新生，在腎臟形成AML[9]。而雷帕霉素或依維莫司可直接抑制TOR活性，使腎血管平滑肌脂肪瘤停止增長或體積縮小。在EXIST2研究中，依維莫司組有42%的患者AML病灶體積縮?。?0%[10]。另有研究表明，應(yīng)用雷帕霉素后使腎AML體積縮小38%-95%,可作為保留腎單位切除術(shù)的新輔助治療[11]。本例患者依維莫司治療1月后瘤體縮小57.6%，2月時縮小達(dá)60%，并成功實施保留腎單位手術(shù)。研究顯示，依維莫司最常見的治療相關(guān)不良事件為口腔炎、口腔潰瘍和鼻咽炎，無須治療或經(jīng)暫時性減量或停藥后緩解,本例患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。對于無癥狀但腫瘤連續(xù)生長且>3 cm的患者，新的診療指南推薦一線選擇mTOR抑制劑治療，選擇性栓塞或腎部分切除術(shù)作為二線治療選擇[12]。使用mTOR抑制劑可在TSC疾病早期控制腎AML生長，降低出血或腎衰竭風(fēng)險。對于較大的腫瘤，mTOR抑制劑治療可以縮小腫瘤體積、減少腫瘤血供，或可爭取到手術(shù)機(jī)會、降低手術(shù)風(fēng)險、保留腎功能。針對TSC發(fā)病機(jī)制的對因治療方式mTOR抑制劑的出現(xiàn)，為疾病的治療提供了新的選擇。總之，對于TSC合并AML的治療，應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、生長和并發(fā)癥情況的不同，選擇腎部分切除術(shù)、高選擇性動脈栓塞或者依維莫司單獨或聯(lián)合治療。其治療模式正在從過去被動等待和手術(shù)干預(yù)，向mTOR抑制劑及手術(shù)介入干預(yù)聯(lián)合的治療方式轉(zhuǎn)變。mTOR抑制劑已成為手術(shù)等常規(guī)治療之外的重要選擇，其在TSC合并AML以及散發(fā)性AML術(shù)前新輔助治療中的應(yīng)用價值，也值得臨床醫(yī)生的關(guān)注。本文系郭剛醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

患者提問：今天剛讓姜大夫看過。病情大夫已了解。北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：好的患者提問：疾病:我兒子一歲半時查出結(jié)節(jié)硬化證病情描述:未填寫希望提供的幫助:您建議我服用喜保寧，從病友會買來一盒四五百塊錢，親戚從香港帶的一千多點，差距那么大會不會有假藥。還有那雷帕霉素什么時候可以吃上。所就診醫(yī)院科室:鄭大第一附屬醫(yī)院 兒科治療情況:醫(yī)院科室:未填寫未填寫治療過程:吃這些抗癲癇的藥，整天暈乎乎，走路不穩(wěn)當(dāng)。用藥情況:北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)： 抱歉，在喜保寧藥物購買方面我沒有任何的發(fā)言權(quán)，我也沒有買過或者賣過該藥物。具體從何處購買，我真的無法提供什么意見；我也不知道該如何鑒別是否為假藥。 雷帕霉素我建議在全面的檢查后再考慮是否應(yīng)用，否則無法判斷患兒對該藥物是否有效的?；颊咛釂枺号叮颊咛釂枺喝绻⒆影d癇控制住了，走路會穩(wěn)當(dāng)些嗎？北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：我也不知道，只有觀察觀察再說?；颊咛釂枺耗愫?，姜大夫，喜保寧買回來了，是和先前的丙戍酸吶片，幾種抗癲癇的藥一起吃，還是分開吃。患者提問：這種是喜保寧嗎？患者提問：weixin 上傳患者提問：weixin 上傳北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：可以開始了患者提問：可以一起吃嗎？還要忌什么嗎？上面都是英文，看不懂。北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：可以，對視力視野可能會有影響患者提問：我現(xiàn)在早晚各半粒。小孩囗臭很重。怎么辦。北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：這個藥物與口臭無關(guān)患者提問：您好姜大夫，藥吃上還要做血藥濃度的檢查嗎。北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：喜保寧不用濃度監(jiān)測的，效果怎么樣？患者提問：效果挺好的，早晚半粒。一直沒發(fā)作。擔(dān)心以后產(chǎn)生抗藥性，十來天了，還用加量嗎北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：不加患者提問：你好，姜大夫，吃喜保寧快一個月了，以前那種抗癲癇的藥要停掉嗎北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：原來吃的幾種？如果方便可以把孩子發(fā)作開始的年齡、頻率、形式、口服的藥物、看病經(jīng)過大概寫寫嗎？我實在是有點想不起來了，抱歉患者提問：以前吃丙戊酸鈉片3粒，笨巴比妥片2粒，氯硝西洋片1粒，拉莫三秦片2粒，一歲兩個月開始發(fā)作，當(dāng)時一天要十來次，眼直，握拳，身體呈弓形，臉敝的紅紅的，身上白點是八個月發(fā)現(xiàn)的，眼角有兩塊纖維瘤。一個月前到你那看，你給推薦喜保寧，從吃上藥至今沒發(fā)作。以前那些抗癲癇藥我一點點的減量，到最后是不是可以停掉?；颊咛釂枺哼€有，孩子從三個月到現(xiàn)在二歲半，跟別的孩子不同的是流口水，曾到醫(yī)院看過都說長牙期就是這樣。我總覺的和這病有關(guān)。北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：逐步減量其他藥物 ，爭取停掉患者提問：雷帕霉素什么時候吃上呢？北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)：你自己決定，我目前不提供任何意見患者提問：我那么信任你，你不提供任何意見，我就迷茫了。北京天壇醫(yī)院神經(jīng)外科姜濤回復(fù)： 有關(guān)雷帕霉素或者依維莫司等藥物和癲癇的關(guān)系，說明如下： 1.目前的多數(shù)文獻(xiàn)或者是動物實驗、病人服用藥物的結(jié)果證明mTOR抑制劑（依維莫司或者雷帕霉素）對于結(jié)節(jié)性硬化患者的癲癇有一定的效果。但是我個人的感覺，該藥物抗癲癇的效果較為輕微，不如其他的抗癲癇藥物有效，但是仍然有著一定的效果； 2.結(jié)節(jié)性硬化病人服用mTOR抑制劑（雷帕霉素或者依維莫司），需要服用較長的時間，最起碼要幾年的時間，或者是幾十年的時間。而如用幾十年的時間會有什么副作用，目前還沒有資料可以證。并且服用藥物的劑量如何，目前還沒有統(tǒng)一的說法。 3.mTOR抑制劑（雷帕霉素或者依維莫司）的最大好處是可能有一定的預(yù)防作用，并且從目前的資料來看其副作用較為輕微。因此許多臨床中心在采用這兩種藥物開展各種臨床試驗，目前來看也取得了一些效果。 4.依維莫司的說明書上，只有針對結(jié)節(jié)性硬化合并室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的適應(yīng)癥，并沒有針對癲癇的適應(yīng)癥，因此嚴(yán)格來講，患者只能通過參加臨床實驗的方式來獲得藥物。我不能為一名患者隨意的開立該藥物。并且根據(jù)中國的國情，我也不能隨意建議一名患者服用超過說明書適應(yīng)癥的藥物。 5.綜上所述，目前的文獻(xiàn)資料和科研水平支持我們建議結(jié)節(jié)性硬化合并癲癇的患者，可以服用雷帕霉素或者依維莫司。但是服用該藥物的時機(jī)、劑量、時間等均無統(tǒng)一的說法，需要個體化的治療、而且其長期并發(fā)癥如何尚且無人知曉。最為關(guān)鍵的，目前這兩個藥物的說明書上面并沒有關(guān)于癲癇的適應(yīng)癥，所以作為一名臨床醫(yī)生，我無法直接建議一名患者是否服用該藥物，畢竟無人知道一個患者服用該藥物幾十年后會如何的。我們對于該藥物的認(rèn)識是建立在目前的研究水平之上的，需要我們進(jìn)一步的進(jìn)行病人隨訪和研究等等。本文系姜濤醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

一個新診斷的結(jié)節(jié)性硬化癥患者需要做什么：經(jīng)常有患者問我，我們家孩子剛剛被診斷為結(jié)節(jié)性硬化，需要做什么？有什么藥物可以治療？在這里做一個統(tǒng)一回復(fù)，以方便各位患者家屬：這些患兒大多是出生后6月以后的患兒，表現(xiàn)為白斑或者癲癇，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為結(jié)節(jié)性硬化（下文縮寫為TSC）。第一件事情是需要盡快的明確診斷，由于TSC是一種少見疾病，對于該病了解的醫(yī)生較少，所以我們建議患兒家屬攜帶全面的檢查資料，帶著孩子到?？漆t(yī)生那里做全面檢查，明確TSC的診斷。我們也強(qiáng)烈的建議一個新診斷的患者做全面的檢查，我們呢也稱之為“基線檢查”，以后可以作為對比，動態(tài)的進(jìn)行觀察，早期發(fā)現(xiàn)一些疾病，比如腦部的腫瘤，在疾病的早期給予治療，以得到一個較好的生活質(zhì)量。TSC是一個多器官均可發(fā)生病變的疾病，而且隨著年齡的不同，各個部位發(fā)生疾病的幾率也有所不同，所以很難有某一個醫(yī)生可以所有的疾病都看的。當(dāng)遇到不同的病變時，需要選擇不同的醫(yī)生來就診。建議加入TSC病友會。由于國內(nèi)特殊的原因，網(wǎng)絡(luò)上充斥著各種中醫(yī)中藥和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的治療信息，尤其是針對TSC這種不可能從根本上治療好的疾病。加入病友會可以很好的找到一些朋友，得到最為專業(yè)的治療信息，避免被誤導(dǎo)。TSC互助聯(lián)盟的網(wǎng)址為 http://www.tscchina.org/TSC合并的癲癇最為常用的藥物是喜保寧，國內(nèi)尚且無法購買，我也曾經(jīng)寫過相關(guān)介紹，大家可以看看下面的文章；對于結(jié)節(jié)性硬化導(dǎo)致的癲癇，我認(rèn)為必須早期積極的治療，因為癲癇發(fā)作和患兒的智商障礙有著明確的聯(lián)系。如果癲癇改善，患兒的認(rèn)知功能下降也會延緩；需要注意的是藥物治療是結(jié)節(jié)性硬化癲癇發(fā)作的首選治療方案；如藥物治療無效，方才可以考慮手術(shù)治療；結(jié)節(jié)性硬化導(dǎo)致的嬰兒痙攣癥和Lennox-Gastaut 綜合征（LGS）都首選藥物治療；。http://www.wsdscm.cn/zhuanjiaguandian/doctorjiangtao_1932856492.htm有關(guān)雷帕霉素和依維莫司的知識，每年都在更新，TSC病友會也在做相關(guān)的工作，我們也爭取每年都去介紹相關(guān)的知識，希望各位患者群體參加活動。

一、神經(jīng)系統(tǒng)損害的病理基礎(chǔ)： 大腦皮層和室管膜下結(jié)節(jié)見于90%患者。在胚胎發(fā)生時形成。結(jié)節(jié)中最常見的異常細(xì)胞是大的發(fā)育不良的神經(jīng)元細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞，異常的星形細(xì)胞。通常認(rèn)為皮層結(jié)節(jié)是產(chǎn)生癲癇和智能障礙主要原因，手術(shù)切除結(jié)節(jié)，病人的癲癇發(fā)作可明顯減少。在皮層中有更廣泛的散在的異常的細(xì)胞，是MRI無法發(fā)現(xiàn)的。這種非結(jié)節(jié)性的異常也可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作。室管膜下的結(jié)節(jié)通常是無癥狀的，其中5 ~ 15%可能會發(fā)展為巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，可能會導(dǎo)致進(jìn)展性腦積水，甚至死亡。 二、臨床表現(xiàn)：1. 癲癇見于60-90%的患者。癲癇通常在患者出生1年內(nèi)開始出現(xiàn)。在嬰兒期，癲癇發(fā)作常表現(xiàn)為部分性發(fā)作和成串的痙攣發(fā)作。出生3~4個月可出現(xiàn)單側(cè)的強(qiáng)直或陣攣現(xiàn)象，在出現(xiàn)嬰兒痙攣前常被忽略。可見強(qiáng)直性眼偏轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)頭、肢體不對稱受累。部分性發(fā)作可以先于嬰兒痙攣、與痙攣同時出現(xiàn)或發(fā)展為嬰兒痙攣。在TSC嬰兒痙攣為局灶性起源經(jīng)VEEG證實：局灶放電誘發(fā)的嬰兒痙攣，PET發(fā)現(xiàn)局灶性皮層的代謝減低。部分皮層切除后可見癲癇發(fā)作終止。頭CT可見鈣化的皮層的結(jié)節(jié)。幾乎所有嬰兒痙攣的患者以后都會出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作。50% 以上為多種類型發(fā)作。EEG可見多灶異常伴雙側(cè)同步的棘慢波綜合，類似于L-G綜合征。 早期癲癇發(fā)作是智能減退的獨立危險因素。一旦出現(xiàn)癲癇應(yīng)該立即充分治療，控制癲癇發(fā)作以阻止癲癇性腦病的進(jìn)展和智能的減退。氨己烯酸（VGB） 是治療TSC相關(guān)的嬰兒痙攣的一線用藥。VGB是GABA轉(zhuǎn)氨酶的的抑制劑，有效率達(dá)95%。 然而，在嬰兒痙攣經(jīng)過一段時間的緩解后，在兒童期，仍會出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作。12%成人TSC患者會出現(xiàn)新發(fā)癲癇。單藥治療失敗后需要聯(lián)合用藥。可選用具有多種作用機(jī)制的托吡酯。可以聯(lián)合應(yīng)用提高GABA能抑制作用的左乙拉西坦或丙戊酸鈉和拉莫三嗪。應(yīng)注意獲益與藥物副作用之間的平衡。治療進(jìn)展：最近研究發(fā)現(xiàn)雷帕霉素為mTOR抑制劑，臨床研究表明口服雷帕霉素可以抑制與TSC相關(guān)的星形細(xì)胞瘤的進(jìn)展。 TSC動物實驗顯示, mTOR 抑制劑能夠阻止癲癇的進(jìn)展，并能顯著改善 認(rèn)知功能。動物實驗還顯示雷帕霉素及其衍生物可能對改善皮膚損傷、淋巴管平滑肌增多癥、腎血管脂肪瘤等多種TSC的臨床癥狀有所幫助。目前正在通過臨床前期和臨床期實驗來評估其對TSC的治療效果。2. 智能障礙非常常見，大約30%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重智障，剩下70%從輕中度智能障礙到智能正常。大約50%患者IQ＞80分?？赡芘c顳葉結(jié)節(jié)有關(guān)。孤獨癥可見于25%的患者。注意力缺陷多動障礙（ADHD）見于50%患者。成人TSC患者中，55% ~ 59%患有焦慮和抑郁。3. 發(fā)育和學(xué)習(xí)障礙包括發(fā)育遲滯 (40-60%)，學(xué)習(xí)困難 (40-60%)，常見于患有嬰兒痙攣和癲癇的患者。

結(jié)節(jié)性硬化癥是一種常染色體顯性遺傳疾病?；疾÷蚀蠹s在1/9000-1/6000之間，男女比例約為1.44:1.與兩個基因相關(guān)。一個基因定位在9號染色體上，另一個基因定位于16p13.3。典型表現(xiàn)為皮層結(jié)節(jié)、室管膜下小結(jié)節(jié)及髓鞘病變。 臨床表現(xiàn)多種多樣，其主要表現(xiàn)為：智力低下、驚厥、皮膚改變及不同部位的腫瘤。1.皮膚表現(xiàn) 典型皮膚改變包括色素脫失斑、面部血管纖維瘤、指趾甲纖維瘤及鯊魚皮樣斑?？梢娪谲|干及四肢，分布不對稱，面部很少見到。2.面部血管纖維瘤 由血管及結(jié)締組織所組成，顏色呈紅褐色或與皮膚四肢色澤一致，隆起于皮膚。指趾甲纖維瘤，在指趾甲周圍或指甲下面，像一小塊肉狀的小結(jié)節(jié)，大約15%-20%病人有此表現(xiàn)。部分病人在兩次軀干或背腰骶皮膚科見到板塊狀的錯構(gòu)瘤，稱為鯊魚皮樣斑。3.眼部變化 50%病人在視網(wǎng)膜科發(fā)現(xiàn)腫瘤，視網(wǎng)膜錯構(gòu)瘤是本病重要的體征之一。4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 最常見的癥狀是癲癇、智力低下、有時偶可見到偏癱或其他限局性神經(jīng)癥狀異常。80%-90%患兒有癲癇，嬰兒期常表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥。