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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 ㈠優(yōu)點⒈減少聯(lián)合用藥的種類：一項小規(guī)模研究給平均服2.4種抗精神病藥的病人推薦肌注阿立哌唑長效針每月一次。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，藥物種類減少0.7種（即降為1.5種），減輕精神病癥狀【陽性和陰性癥狀量表（PANSS）－13.6%，臨床大體印象量表（CGI-S）－8.8%】）和錐體外系反應。提示有的病人聯(lián)合治療療效不好，可能是沒有規(guī)則服藥、腸吸收差或藥物代謝太快所致。⒉更好地堅持用藥：西班牙一項大規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)，肌注長效針治療能維持2年的率比口服抗精神病藥高（82%：63%）。一旦不堅持肌注長效針，病人就不會定期去醫(yī)院，醫(yī)療人員就主動隨訪，使病人在精神病復發(fā)以前就得到有效干預。⒊降低再住院率：瑞典一項隊列研究調查了29823例精神分裂癥病人，結果發(fā)現(xiàn)，肌注長效針的再住院危險性最低，類似于口服氯氮平的再住院率。⒋血藥濃度穩(wěn)定：肌注長效針后，血藥濃度不為腸吸收和肝臟的首過效應所影響，也不為肝藥酶的快代謝所影響。⒌單用長效針治療：單用長效針的功效和安全性與長效針聯(lián)合其他口服抗精神病藥類似，故可單用長效針治療【1】。㈡缺點⒈注射部位反應：氟癸酯、哈力多因為是以芝麻油為溶劑，所以注射部位可能受刺激，引起疼痛、腫脹、瘙癢和硬結。而恒德和善思達是水劑，就沒有這方面副作用。⒉當因副反應而需停藥時，藥物仍滯留在體內很長時間，因為它們的半衰期較長，表1【1】。長效針是一種入侵式劑型，在使用前，應向病人充分解釋，征得病人同意才行。我國現(xiàn)有長效針有四種：氟奮乃靜癸酸酯（氟癸酯）、氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）、利培酮長效針（恒德）、帕利哌酮長效針（善思達），其中氟癸酯、哈力多比恒德和善思達的優(yōu)勢是相對便宜，代謝副作用風險較低，但錐體外系反應風險較高。㈢氟癸酯氟癸酯肌肉注射后，氟癸酯從芝麻油中緩慢吸收入血，水解成癸酸和氟奮乃靜，后者發(fā)揮藥理作用。氟癸酯能快速增至有效濃度，處理急性激越【6016】。⒈用法：由于氟癸酯的半衰期是3～7天，國外學者在頭6周，是每周注射一次氟癸酯，之后才2～4周注射一次【6016】。我們對氟癸酯的用法是首次肌注12.5mg；兩周后如療效不夠好，無錐體外系副反應，增加5mg，即肌注17.5mg；又兩周后如療效不夠好，無錐體外系副反應，再增5mg，即肌注22.5mg；又兩周后如療效不夠好，無錐體外系副反應，再增加5mg,即肌注27.5mg。不預防性使用苯海索2mg一日二次，待錐體外系反應出現(xiàn)后再用，服用后錐體外系反應緩解，之后氟癸酯就不再增量，或以2.5mg為增幅,，因為之后再出現(xiàn)錐體外系反應，就沒有更好的藥物能夠緩解，苯海索進一步增量不能說無效，但不再敏感。通常病人在肌注氟癸酯17.5-22.5mg/2周時，療效好，錐體外系副反應小。之后就一直保持這個適合的劑量，2周一次。⒉其他長效針換成氟癸酯：其他長效針到了下一次該注射的時間點，不再注射其他長效針，而是肌注氟癸酯就可以了【6016】。如果其他長效針是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次），再等上14天（共28天），直接注射氟癸酯。因為恒德的微球釋放延遲，注射后能維持高血藥濃度達4～6周。㈣哈力多（Haridol-D）哈力多臀肌深部注射后，氟哌啶醇癸酸酯從芝麻油中緩慢吸收入血，隨后分解成癸酸和氟哌啶醇酯，后者發(fā)揮藥理活性【6016】。⒈用法：哈力多首次臀肌深部注射50mg，達峰時間需3～9天，因此,口服抗精神病藥還得繼續(xù)服用一周，才能中斷，中斷方法見表3。對輕到中度精神病狀態(tài)，哈力多常用量為50～200mg/4周。對重度精神病性狀態(tài)，哈力多常用量為250～300mg/4周【6016】。⒉其他長效針換成哈力多：其他長效針在應該再次注射的當天，不再注射，用哈力多注射來代替【6016】。如果其他長效針是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，還要再等上14天（共28天），才能注射哈利多。㈤恒德（Consta）恒德是利培酮被封裝在聚合物中，形成利培酮微球，注射前在水性懸液混懸，該藥于2003年上市，用21或20號針頭在三角肌或臀肌注射，在注射部位，利培酮微球開始崩解，釋放出利培酮，進血入腦，發(fā)揮藥理作用【6016】。⒈用法：首次注射恒德25mg，注射后，利培酮微球需要2～3周才能釋放有意義的利培酮藥量，所以還要繼續(xù)口服利培酮3周，再用一周時間逐漸停用口服利培酮【6016】。如果是其他口服抗精神病藥，在繼續(xù)口服3周后，在按照表3所示的時間停藥。⒉其他長效針換成恒德：在其他長效針到了該注射這一天的前一周（例如。氟癸酯是末次注射后第7天，哈力多是末次注射后第21天），肌注恒德25mg，因為利培酮釋放的時間滯后，所以要提前一周用上【6016】。㈥善思達（Sustenna）善思達是帕利哌酮棕櫚酸酯晶體置于含水懸浮液中，用22～23號針頭在三角肌或臀肌注射。注射后，帕利哌酮棕櫚酸酯晶體緩慢溶解，帕利哌酮棕櫚酸酯釋入循環(huán)，被水解成棕櫚酸酯和帕利哌酮，能快速增至臨床有效濃度【6016】。⒈起始用法：如果之前對利培酮或帕利哌酮有效，可以直接使用善思達，因為帕利哌酮是利培酮的活性代謝物9-羥利培酮，所以，能耐受利培酮的病人也能耐受善思達。國內可用的善思達是75mg/0.75ml.不管既往口服帕利哌酮多大劑量，首日都是用善思達在三角肌注射150mg（1.5ml），一周后再次注射100mg（1.0ml）。因為三角肌比臀肌的肌肉空間較小，導致釋入循環(huán)的血藥濃度較高。在善思達首次注射后，立即中斷口服抗精神病藥，中斷方法見表3【6016】。⒉維持用量：在首次肌注后5周，肌注維持劑量，以后每月肌注一次【6016】。善思達的維持劑量取決于之前口服的帕利哌酮劑量【6016】?？诜晾咄?mg兌換成善思達12.5mg/4周，因此，口服帕利哌酮3mg/d，就兌換成善思達37.5mg/4周(執(zhí)行時25～50mg/4周)；口服帕利哌酮6mg/d，就換成善思達75mg/4周；口服帕利哌酮9mg/d，就換成善思達112.5mg/4周（執(zhí)行時100mg/4周）；口服帕利哌酮12mg/d，就換成善思達150mg/4周。⒊其他長效針換成善思達：其他長效針在下次該注射的這一天（氟癸酯末次注射后第14天，哈力多末次注射后第28天），不再注射其他長效針，直接注射善思達維持劑量，無需再用負荷量。如果其他長效針是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，還要再等上14天（共28天），直接注射善思達的維持劑量。恒德1mg/2周可兌換成善思達2mg/4周。即恒德25mg/2周替換成善思達50mg/4周，恒德37.5mg/2周替換成善思達75mg/4周；恒德50mg/2周替換成善思達100mg/4周。國內有的長效針藥動學參數(shù)以及與口服藥的劑量換算見表1，長效針的用法見表2，表1國內有的長效針藥動學參數(shù)以及與口服藥的劑量換算達峰時間半衰期與相應口服抗精神病藥的劑量換算氟癸酯8～36小時3～7天口服氟奮乃靜2mg/d=氟癸酯2.5mg/3周哈力多3～9天3周口服氟哌啶醇2mg/d=哈力多20～40mg/4周。恒德30天3～6天口服利培酮2mg=恒德25mg/2周善思達13天25～49天口服帕利哌酮1mg,=善思達12.5mg/4周，表2長效針的用法首次注射劑量維持注射劑量首次注射試用相應的口服抗精神病藥首次注射后相應的口服抗精神病藥需要維持多少天氟癸酯12.5mg12.5～100mg/2～4周，-0天哈力多50mg50～300mg/4周-1周恒德25mg25mg～50mg/2周口服利培酮1-2次3周善思達150mg，一周后再注射100mg25～150mg/4周口服帕利哌酮1～2次0天表3.氟癸酯和善思達開始注射后，口服抗精神病藥的中斷速度國內現(xiàn)有藥物國內目前尚沒有的藥物立即中斷氨磺必利、阿立哌唑，帕利哌酮布瑞哌唑、卡利拉嗪。一周逐漸中斷利培酮、齊拉西酮、魯拉西酮、伊潘立酮、3～4周逐漸中斷奧氮平、喹硫平阿塞那平4周以上逐漸中斷氯氮平-哈力多開始注射后，口服抗精神病藥繼續(xù)維持一周，之后才按上述方法中斷；恒德開始注射后，口服抗精神病藥繼續(xù)維持3周，之后才按上述方法中斷。㈦長效針未能控制住精神病怎么辦⒈找原因：在長效針治療期間，精神病癥狀仍存在或復發(fā)，則要考慮下述幾種原因：伴有內科疾病、物質濫用、應激因素、共患另一種精神疾病、未能堅持用藥、藥物注入脂肪而未注入肌肉、每次都延遲注射，導致血藥濃度不足【6016】。⒉增藥量：上述原因排除后，精神病癥狀還在，則長效針要增量；如已達最大劑量，則縮短注射間期，如已縮短注射間期，則用相應的低劑量口服抗精神病藥強化。不過，這時要經(jīng)常評估病人的藥物副作用，以便及時中斷強化的口服抗精神病藥，以免過量。如果還是不能控制癥狀，應考慮換另一種長效針【6016】。㈧長效針換成口服抗精神病藥⒈斷藥后排泄慢：長效針的血漿半衰期長（見表1），所以在下一次該注射的時間未再注射，血藥濃度下降緩慢，有效血藥濃度還能維持數(shù)周，可預防精神病復燃，不會發(fā)生反跳癥狀【6016】。⒉何時恢復口服抗精神病藥：在長效針下一次該注射的時點不再注射后的1～2周內，服用口服抗精神病藥漸增至治療量【6016】。㈨懷孕⒈懷孕病人中斷長效針？沒有確定的證據(jù)表明，用抗精神病藥能增加胎兒先天畸形的危險性。而用抗精神病藥能預防復燃，換藥、減藥或斷藥，均有惡化精神病的危險性。醫(yī)生要與準孕或已孕病人共同決定，是否從一種長效針換成一種口服抗精神病藥，以精準地控制劑量的改變。⒉懷孕病人啟用長效針？醫(yī)生要與準孕或已孕病人共同決定，是否從一種口服抗精神病藥換成長效針，以保證血藥濃度的穩(wěn)定性【6016】。因為母親的病情穩(wěn)定，對胎兒的成長和降生均很重要。母親的精神癥狀越少，對胎兒的護理就越好。母親的健康生活習慣越好，對嬰兒的妄想性思維越少，與嬰兒建立密切的關系就越容易。相反，母親的精神癥狀越多，對嬰兒的護理就越差；或母親因長期住院而中斷了對嬰兒的護理，與嬰兒就很難建立起密切的關系【6016】。參考文獻6016.H?jlundM，CorrellCU.Switchingtolong-actinginjectableantipsychotics:pharmacologicalconsiderationsandpracticalapproaches.EXPERTOPINIONONPHARMACOTHERAPY，2023,24,（13）：1463–1489.2024年11月22日
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 精神科 舒必利（Sulpiride）為非典型抗精神病藥。舒必利于1957年被Delagrange公司開發(fā)（現(xiàn)在的賽諾菲），原研單位為法國賽諾菲。本品屬苯甲酰胺類抗精神病藥，作用特點是選擇性阻斷中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺（D2）受體，對其它遞質受體影響較小?！舅幚碜饔谩吭谙虑鹉X、腦橋和延腦能拮抗D1、D2受體，對D3、D4也有一定的拮抗作用。其抗木僵、退縮、幻覺、妄想的作用較強。具有情感激活作用。對精神分裂癥的陰性癥狀有一定療效并有一定的抗抑郁作用?？鼓憠A作用較輕，無明顯鎮(zhèn)靜和抗興奮躁動作用。本藥還具有很強的中樞性止吐和抑制胃液分泌作用。無催眠作用。圖5-30舒必利的藥理和結合特性。舒必利是D2拮抗劑，也具有D3拮抗劑/部分激動劑作用。圖片來源：又又藥理筆記。【適應證】用于精神分裂癥單純型、偏執(zhí)型、緊張型及慢性精神分裂癥的孤僻、退縮、淡漠癥狀。對抑郁癥狀有一定療效。其他用途有止嘔?！居梅ㄓ昧俊科鹗紕┝浚阂淮?00mg，一日2～3次，逐漸增至治療量。治療劑量：一日600～1200mg。維持劑量：一日200～600mg。肌內注射：一次100mg，一日2次。靜脈滴注：對木僵、違拗病人可用本藥100～200mg稀釋于250～500ml葡萄糖氯化鈉注射液中緩慢靜脈滴注，一日1次，可逐漸增量至一日300～600mg，一日量不超過800mg。滴注時間不少于4小時?！静涣挤磻?、常見有失眠、早醒、頭痛、煩躁、乏力、食欲不振等。2、可出現(xiàn)口干、視物模糊、心動過速、排尿困難與便秘等抗膽堿能不良反應。3、劑量大于一日600mg時可出現(xiàn)錐體外系反應，如震顫、僵直、流涎、運動遲緩、靜坐不能、急性肌張力障礙。4、較多引起血漿中泌乳素濃度增加，可能有關的癥狀為：溢乳、男子女性化乳房、月經(jīng)失調、閉經(jīng)、體重增加。5、可出現(xiàn)心電圖異常和肝功能損害。6、少數(shù)患者可發(fā)生興奮、激動、睡眠障礙或血壓升高。7、長期大量服藥可引起遲發(fā)性運動障礙?！窘伞渴茹t細胞瘤、高血壓患者、嚴重心血管疾病和嚴重肝病患者、對本藥過敏者禁用?！咀⒁馐马棥?、患有心血管疾?。ㄈ纾盒穆适С?、心肌梗死、傳導異常），基底神經(jīng)節(jié)病變，帕金森綜合征，嚴重中樞神經(jīng)抑制狀態(tài)者及癲癇患者應慎用。2、出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙，出現(xiàn)過敏性皮疹及惡性癥狀群應立即停藥并進行相應的處理。3、肝、腎功能不全者應減量?！舅幬锵嗷プ饔谩?、與佐替平合用，可增加致癲癇發(fā)作的風險。2、與中樞系統(tǒng)抑制藥或三環(huán)類合用，可導致過度嗜睡。3、鋰劑可加重本藥的不良反應，并降低藥效。【多巴胺受體與精神藥物】多巴胺受體屬于GPCRs超家族，主要包括D1、D2、D3、D4和D5五種類型。其中，D1和D2是大腦中表達最多的多巴胺受體，并且它們幾乎不在同一細胞中同時表達。根據(jù)多巴胺受體的結構和藥理特性，它可分為兩大類：D1類受體，包括D1和D5；D2類受體，包括D2、D3和D4。D1和D5受體位于突觸后多巴胺調節(jié)的細胞中，而D2和D3可以定位在突觸前和突觸后，D4受體則主要在視網(wǎng)膜上表達。所有的多巴胺受體都是代謝型受體，其中D1和D5受體與Gαs/olf蛋白偶聯(lián)，刺激第二信使cAMP的產(chǎn)生；D2、D3和D4受體與Gαi/o蛋白偶聯(lián)，抑制細胞內cAMP的生成。表1顯示了多巴胺受體亞型的分子特性以及其在大腦內的定位。它們被分為“D1-like”和“D2-like”兩類，反映了其氨基酸同源性、功能相似性、結構相似性和藥理性質。表1.顯示了多巴胺受體亞型的分子特性以及其在大腦內的定位舒必利（Sulpiride）作用機制：D2；DPA？；D3；D4；M1；H1；α1等適應癥：Sch；抑郁障礙劑量：400～800mg（Sch，分次）；50～300mg（陰性癥狀為主）；150～300mg（抑郁）。代謝：半衰期6~8小時禁用：嗜鉻細胞瘤、泌乳素依賴性腫瘤、妊娠期、哺乳期、15歲以下兒童不良反應：EPS；泌乳素升高；繼發(fā)陰性和認知癥狀；罕見惡性綜合征/癲癇；鎮(zhèn)靜；眩暈；睡眠障礙；頭痛；注意力不集中；口干；惡心；嘔吐；便秘；厭食；陽痿；罕見TD/輕躁狂；心悸；高血壓；體重及代謝影響特點：應用氯氮平或其他非典型藥物療效不佳的患者，加用或換用舒必利，可能提高療效；低劑量時對抑郁障礙和焦慮障礙有效。小知識：「非典型」究竟是什么？「非典型」這一術語于1975年首次被使用，用于描述氯氮平、硫利達嗪、舒必利等藥物：研究者觀察到，這些藥物誘發(fā)大鼠猝倒的程度低于典型抗精神病藥，如氟哌啶醇和氯丙嗪。然而，直到上世紀90年代，「非典型」的正式定義才由Kinon和Lieberman首次闡述，包括以下三個標準：1.不誘發(fā)錐體外系不良反應（EPSEs）和遲發(fā)性運動障礙（TD）；2.療效較典型藥物更好；3.幾乎不升高泌乳素水平。盡管如此，學術界并未真正使用這一標準對抗精神病藥進行分類。然而，典型與非典型藥物的邊界并不清晰，存在很大程度的重疊。典型和非典型抗精神病藥物都會影響大腦中的某些化學物質。它們影響最大的化學物質是多巴胺。多巴胺參與許多身體過程，包括調節(jié)運動和情緒。典型和非典型抗精神病藥物都能阻斷多巴胺的活性。但是典型的抗精神病藥物比非典型的抗精神病藥物更能阻斷這種化學物質。除了多巴胺，這些藥物還有助于平衡5-羥色胺水平，5-羥色胺是一種調節(jié)情緒的化學物質。但并不是所有典型的抗精神病藥物對5-羥色胺的影響程度都相同。非典型抗精神病藥物通常比典型抗精神病藥物對這種化學物質的作用更大?？咕癫∷幬镆灿锌菇M胺和抗膽堿能作用。這意味著它們分別阻斷體內的化學物質組胺和乙酰膽堿。正電子發(fā)射斷層掃描（PET）研究表明，抗精神病藥相關EPSEs與多巴胺D2受體（D2R）占有率相關，超過85%時風險很高。典型抗精神病藥的劑量往往非常高，導致D2R占有率很容易超過85%；相反，非典型藥物的劑量則相對溫和，此時D2R占有率往往＜85%。例如，奧氮平15mg對應的D2R占有率約為70%，而氟哌啶醇2.5mg即可達到相似的占有率，超過5mg時即可達到90%的占有率，EPSEs風險更高在情理之中。如果僅分析那些讓典型和非典型藥物達到相似D2R占有率的研究，就會發(fā)現(xiàn)兩類藥物的EPSEs發(fā)生率相當；如果讓非典型藥物也達到超過85%的D2R占有率，此時的EPSEs風險也會升高。因此，典型與非典型抗精神病藥EPSEs風險的差異很大程度上不在于藥物本身，而在于劑量差異導致的D2R占有率差異。高泌乳素血癥同樣與多巴胺能拮抗相關，因此圍繞EPSEs的討論也適用于高泌乳素血癥。一個機制上的區(qū)別在于，與EPSEs相關的紋狀體位于血腦屏障以內，而與高泌乳素血癥相關的垂體位于血腦屏障以外，這意味著不容易穿越血腦屏障的抗精神病藥理論上更容易誘發(fā)高泌乳素血癥。然而，并無證據(jù)表明典型與非典型抗精神病藥在穿越血腦屏障的能力方面存在確切的差異。表1.抗精神病藥物的常見不良反應表2.抗精神病藥物不良反應的處理參考文獻：1.HorowitzMA,JauharS,NatesanS,MurrayRM,TaylorD.AMethodforTaperingAntipsychoticTreatmentThatMayMinimizetheRiskofRelapse.SchizophrBull.2021Mar23:sbab017.doi:10.1093/schbul/sbab017.Epubaheadofprint.PMID:33754644.2.如何基于D2受體占有率減?？咕癫∷?？2021-03-29來源：醫(yī)脈通3.喻東山，顧鐳，高偉博主編.精神科合理用藥手冊（第4版）.南京:江蘇鳳凰科學技術出版社,2020：062-076.4.江開達教授講座：從五個癥狀維度探討抗精神病藥受體作用機制|e信使5.國家藥監(jiān)局修訂氟哌啶醇制劑說明書公告(2021年第40號）6.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2457.WangCL,WuVC,LeeCH,WuCL,ChenHM,HuangYT,ChangSH.Incidences,riskfactors,andclinicalcorrelatesofsevereQTprolongationaftertheuseofquetiapineorhaloperidol.HeartRhythm.2023Nov24:S1547-5271(23)02893-X.doi:10.1016/j.hrthm.2023.10.027.Epubaheadofprint.PMID:38231170.8.TeBayC,VandenbergJI.Thereal-worldincidenceofsevereQTprolongationinpatientstakingantipsychoticdrugs.HeartRhythm.2023Dec26:S1547-5271(23)02915-6.doi:10.1016/j.hrthm.2023.11.012.Epubaheadofprint.PMID:38231169.9.PierreJM.Timetoretirehaloperidol?Foremergencyagitation,evidencesuggestsneweralternativesmaybeabetterchoice.CurrentPsychiatry.2020May;19(5):18-2810.轉氨酶過高，肝臟“故障”了，4種藥別亂服！當心越吃越嚴重肝膽衛(wèi)士李亞磊肝膽衛(wèi)士李亞磊2024-02-0517:30北京11.J.C.Martel,S.GattiMcArthur,DopamineReceptorSubtypes,PhysiologyandPharmacology:NewLigandsandConceptsinSchizophrenia,FrontPharmacol,11(2020)1003.12.McCutcheonRA,CannonA,ParmerS,HowesOD.Howtoclassifyantipsychotics:timetoditchdichotomies?BrJPsychiatry.2023Nov14:1-6.doi:10.1192/bjp.2023.131.Epubaheadofprint.PMID:37960929.2024年11月21日558
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戴俊平主任醫(yī)師 廣州醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院 精神科 電休克治療精神疾病時，關于是否會損傷患者大腦的問題，可以歸納如下幾點：第一，電休克治療本身對大腦一般不產(chǎn)生傷害。電休克治療是一種通過短暫適量的電流刺激大腦，引起患者意識喪失和痙攣發(fā)作，從而達到治療精神疾病目的的方法。在正確的操作和監(jiān)控下，這種治療方法對大腦是安全的。第二，潛在的傷害主要來自操作不當。如果治療前沒有對患者的大腦進行全面的評估，或在操作過程中出現(xiàn)失誤，可能會對患者的大腦造成一定的傷害。因此，電休克治療必須在專業(yè)的醫(yī)療機構中由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進行，以確保治療的安全性和有效性。第三，電休克治療后可能出現(xiàn)的一些癥狀，如頭痛、惡心、嘔吐等，通常是暫時的，并且會在短時間內消失。這些癥狀并不直接表明大腦受到了損傷，而是治療過程中的正常反應。綜上所述，電休克治療精神疾病時，只要操作得當，一般不會損傷患者的大腦。然而，為了確保治療的安全性，患者應在專業(yè)醫(yī)療機構中接受治療，并在治療前進行全面的身體檢查和心理評估。2024年11月13日86
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喻東山主任醫(yī)師 馬鞍山市精神病醫(yī)院 精神科 ?答：會。但罕見。一位25歲男性利培酮加到4mg，出現(xiàn)劇吐。口服2mg利培酮基礎上注射氟哌啶醇（醫(yī)生說最低劑量----默認5mg），同樣劇吐。既往單吃帕利哌酮(芮達)6mg時不時想吐，加苯海索問題消失。芮達曾加到9mg，劇吐，吐了一晚。因為利培酮、帕利哌酮、氟哌啶醇三者的共性是阻斷多巴胺D2受體，這個機制應該是鎮(zhèn)吐，而不是致嘔吐的，所以利培酮與帕利哌酮的劇吐機制難以解釋，如果用利培酮阻斷5-HT2A受體引起多巴胺脫抑制性釋放來解釋，那氟哌啶醇不阻斷5-HT2A受體，為什么也為利培酮的嘔吐助力呢？故就目前藥理知識，利培酮引起劇吐是難以解釋的。2024年11月02日254
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潘宜新副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 功能神經(jīng)外科 難治性精神分裂癥的治療是一個復雜且挑戰(zhàn)性的醫(yī)療問題，其中外科治療作為一種可能的選項，近年來得到了越來越多的關注和研究。以下是對難治性精神分裂癥外科治療的詳細探討：一、外科治療概述難治性精神分裂癥的外科治療主要是指通過手術的方式，對腦內特定區(qū)域進行干預，以改善患者的癥狀。這種治療方法通常是在藥物治療、心理治療等常規(guī)手段無效后，作為最后的手段來考慮。二、主要的外科治療方法腦立體定向手術：利用現(xiàn)代神經(jīng)影像技術和腦立體定向技術，通過計算機進行顱內靶點精確定位。?可以在CT或核磁影像與神經(jīng)系統(tǒng)解剖結構之間建立起動態(tài)聯(lián)系，實施核團調控等。?這種方法具有微創(chuàng)、安全、起效迅速、術后恢復快等優(yōu)點。腦深部電刺激術（DBS）：通過植入電極對大腦內特定神經(jīng)核團進行電刺激，以改善患者的癥狀。?DBS已被證明在改善難治性精神分裂癥患者的認知功能障礙、情感淡漠等方面具有顯著效果。磁波刀治療經(jīng)顱磁共振引導聚焦超聲治療系統(tǒng)（TcMRgFUS或MRgFUS）”，是一種非侵入性的治療方法，通過次公正引導聚焦超聲顱內靶點（精神環(huán)路的關鍵點）進行神經(jīng)調控改善患者精神癥狀?磁波刀治療無需切開皮膚或穿刺，減少了手術風險和康復時間?；颊咦≡簳r間短，可以在門診或類似的醫(yī)療環(huán)境中接受治療。?磁波刀治療過程中，醫(yī)生可以實時監(jiān)測靶點溫度，確?；颊甙踩Ｍ瑫r，無感染風險，嚴重不良反應比例遠低于傳統(tǒng)腦部手術。迷走神經(jīng)刺激術：通過刺激頸部迷走神經(jīng)來改善患者的癥狀。這種方法相對簡單，但效果可能不如其他手術方法顯著。三、外科治療的適應癥與禁忌癥1.?適應癥：?難治性精神分裂癥患者，且藥物治療、心理治療等常規(guī)手段無效。患者癥狀嚴重，影響日常生活和社會功能。2.?禁忌癥：存在嚴重的心臟病、肺部疾病等手術禁忌癥的患者。年齡過大或過小，無法耐受手術的患者。?對手術或麻醉藥物過敏的患者。四、外科治療的風險與并發(fā)癥手術風險：??包括感染、出血、神經(jīng)損傷等手術常見風險?？赡艹霈F(xiàn)術后認知功能下降、人格改變等長期副作用。并發(fā)癥：可能出現(xiàn)術后疼痛、感染、出血等并發(fā)癥。?可能出現(xiàn)電極移位、電池耗盡等DBS特有的并發(fā)癥。五、外科治療的療效評估癥狀改善：外科治療可以顯著改善難治性精神分裂癥患者的癥狀，如幻覺、妄想、認知功能障礙等。?但療效因人而異，且可能隨時間逐漸減弱。生活質量：外科治療可能提高患者的生活質量，使其能夠更好地融入社會。但也可能因手術副作用而降低生活質量。六、結論與建議難治性精神分裂癥的外科治療是一種復雜且需謹慎考慮的治療方法。在選擇外科治療前，應充分評估患者的癥狀嚴重程度、治療歷史以及手術風險和副作用等因素。對于大多數(shù)患者來說，藥物治療和心理社會干預仍然是首選的治療方案。如果考慮外科治療，應在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行充分的評估和決策。同時，術后應密切監(jiān)測患者的癥狀變化和副作用情況，及時調整治療方案。此外，隨著醫(yī)學技術的不斷進步和新型治療方法的出現(xiàn)，未來可能會有更多有效的治療手段可供選擇。因此，難治性精神分裂癥的患者和家屬應保持信心，積極配合醫(yī)生的治療建議，以期獲得更好的治療效果。2024年11月01日486
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包祖曉副主任醫(yī)師 臺州醫(yī)院 醫(yī)學心理科 精神分裂癥是一種嚴重的精神障礙，影響了全球數(shù)百萬人的生活。氯氮平，作為一種對難治性精神分裂癥非常有效的藥物，它在許多患者中是唯一的希望。但是，這項藥物的副作用也是醫(yī)生和患者不得不關注的問題。國外有研究者對氯氮平的長期副作用進行了長達25年的隨訪研究。1、氯氮平：精神分裂癥患者的希望與挑戰(zhàn)氯氮平可以顯著改善精神分裂癥患者的癥狀，降低死亡風險，并預防自殺。但是，這種藥物也與一系列不良反應有關，包括嗜睡、流涎過多、便秘、體重增加，甚至是可能致命的肺炎和腸梗阻。2、25年隨訪研究的核心發(fā)現(xiàn)：（1）長期隨訪：研究對2600多名氯氮平使用者進行了長達25年的隨訪。（2）疾病風險：氯氮平使用期間，胃腸道運動減退、癲癇、肺炎等風險顯著增加。（3）肺炎和腸梗阻：研究顯示，氯氮平使用者發(fā)生肺炎的累計發(fā)病率達到29.5%，腸梗阻的累計發(fā)病率預計為5.3%，這兩種疾病的發(fā)生與死亡風險增加顯著相關。3、臨床意義這項長期研究提供了寶貴的數(shù)據(jù)，對醫(yī)生臨床使用氯氮平提供了重要的參考。研究結果表明，使用氯氮平的患者需要定期監(jiān)測，尤其是在用藥6個月后，需要特別注意胃腸道和呼吸系統(tǒng)的健康狀況。4、行動建議：（1）監(jiān)測計劃：?對于正在使用氯氮平的患者，應建立嚴格的監(jiān)測計劃，特別是在使用初期和長期使用后。（2）健康教育：?患者和家屬應接受有關氯氮平副作用的教育，了解可能出現(xiàn)的問題和應對措施。（3）遺傳學檢測：?由于某些遺傳變異與氯氮平相關的肺炎風險增加有關，對患者進行遺傳學檢測可能有助于預測不良反應?！蹲鲎约旱呐杂^者：用禪的智慧療愈生命》2024年10月05日112
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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 精神科 精神分裂癥（Schizophrenia）是一種嚴重的精神疾患，其特點是思維、感覺、情緒、自我意識和行為出現(xiàn)扭曲。精神分裂癥的癥狀有三個方面，包括陽性癥狀（例如幻覺、妄想、思維和言語紊亂）、陰性癥狀（例如缺乏動力、缺乏情緒表達/情感淡漠、社交退縮）和認知功能障礙（例如注意力受損、記憶力、注意力和決策能力下降）。精神分裂癥與大量殘疾相關，精神分裂癥的癥狀會影響人們生活的各個方面，使他們難以維持就業(yè)、獨立生活和處理人際關系。精神分裂癥患者背負污名、遭受歧視和人權受到侵犯的現(xiàn)象十分常見。所以，港臺地區(qū)更改病名為思覺失調障礙。精神分裂癥可以治療。藥物治療和社會心理支持都是有效方法。據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%，全球約2400萬人患精神分裂癥，其中包括280萬人在美國，是全球15大致殘原因之一。根據(jù)2019年中國精神衛(wèi)生調查（CMHS）公布的數(shù)據(jù)，我國成年人精神分裂癥終身患病率為0.7%和12個月患病率為0.6%，按患病率計算我國精神分裂患者總人數(shù)超780萬人，占全球患者總數(shù)的近1/3。但接受治療的患者不足一半，從目前的抗精神病藥物治療中獲得足夠癥狀改善的人更少。與全球患者類似，中國精神分裂癥患者迫切需要更有效的、安全性更高的治療方法。而現(xiàn)有的治療方法仍然無法控制大多數(shù)癥狀，或產(chǎn)生改變生活的副作用，這促使人們競相尋求新的治療方案。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已于2024年9月26日正式批準百時美施貴寶（BMS，Bristol-MyersSquibbCompany）公司口服創(chuàng)新復方制劑KarXT（酒石酸呫諾美林Xanomelinetartrate，LY-246708-曲司氯銨Trospiumchloride，IP-631）上市，商品名：Cobenfy?（?是“注冊商標”的標記，意思是該商標已在國家商標局進行注冊申請并已經(jīng)商標局審查通過，成為注冊商標）。劑型：膠囊，用于口服治療成人精神分裂癥。這是數(shù)十年來首個獲FDA批準的以膽堿能而非多巴胺受體為靶點的用于治療精神分裂癥的革命性作用機制藥物。1、Cobenfy的前世今生KarXT的誕生于90年代初，當時EliLilly的科學家們正在研究一種名為Xanomeline（呫諾美林）的毒蕈堿激活劑，它最初旨在改善阿爾茨海默病患者的記憶力，同時也被探索用于精神分裂癥的治療。早期的試驗發(fā)現(xiàn)，Xanomeline不僅具有抗精神病效果，還能改善認知功能。然而，由于它在激活腸道中的毒蕈堿受體時會引起不適，如惡心、嘔吐和胃痛，這些副作用使得EliLilly最終放棄了該藥物的開發(fā)。然而，幾年后，一位名叫AndrewMiller的生物技術公司高管提出了一個創(chuàng)新的解決方案。他意識到，如果將Xanomeline與另一種化合物結合使用，這種化合物能夠阻斷Xanomeline在大腦以外的活動，那么就有可能保留其認知和抗精神病的益處，同時避免嚴重的胃腸道副作用。2009年，Miller在馬薩諸塞州波士頓創(chuàng)立了KarunaTherapeutics公司，將這一大膽的構想付諸實踐。KarXT，這個曾經(jīng)的棄兒，以全新的面貌重獲新生。2021年11月，再鼎醫(yī)藥與Karuna達成獨家許可協(xié)議，獲得KarXT在大中華區(qū)（包括中國內地、香港、澳門和臺灣地區(qū)）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。KarXT由KarunaTherapeutics研發(fā)，該公司于2023年12月被百時美施貴寶（BMS）以140億美元收購。2024年9月26日，百時美施貴寶（BMS）同類首創(chuàng)新藥KarXT(xanomeline和trospiumchloride復方，）現(xiàn)稱為Cobenfy?，順利獲得FDA批準上市，用于口服治療成人精神分裂癥。Cobenfy?是首個用于治療精神分裂癥的毒蕈堿激動劑，其靶點是膽堿能受體而不是多巴胺受體”。這也是35年來首次獲得監(jiān)管部門批準的精神分裂癥新藥。再鼎醫(yī)藥擁有Cobenfy大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的權益。2024年8月，KarXT用于精神分裂癥的注冊性研究UNITE-1，已完成所有中國內地患者的入組。再鼎醫(yī)藥有望于2024年到2025年上半年獲得研究的關鍵數(shù)據(jù)并在中國內地提交KarXT用于精神分裂癥的新藥上市申請。2、Cobenfy?的作用機制COBENFY?（鹽酸阿諾美林和曲司氯銨），以前稱為KarXT，是一種用于治療成人精神分裂癥的口服藥物。Cobenfy?含有呫諾美林和曲司氯銨兩種成分，其中呫諾美林是選擇性乙酰膽堿M1和M4受體激動劑（M1/M4偏好毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑），非常容易透過血腦屏障，而曲司氯銨是一種M受體阻斷劑（非CNS滲透性、非選擇性毒蕈堿拮抗劑，外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑），幾乎不能透過血腦屏障，主要用于對抗呫諾美林的外周作用。Cobenfy?旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用，降低外周不良反應。Cobenfy?創(chuàng)新的點在于中既包含了M受體的激活劑Xanomeline（一種雙重M1和M4偏好的毒蕈堿受體激動劑），又包含了M受體的拮抗劑Trospium（一種不會明顯穿過血腦屏障、主要作用于外周組織的毒蕈堿受體拮抗劑）。Cobenfy?通過將Xanomeline和Trospiu組合成結合體，旨在優(yōu)先刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M受體，而同時避免刺激周圍神經(jīng)組織M受體，以此來減少副作用，同時來改善精神病癥狀。Cobenfy?通過激活M1受體增強了前額葉皮層和海馬體的膽堿能神經(jīng)傳遞，從而改善認知功能。同時，通過激活M4受體,它調節(jié)了紋狀體和中腦邊緣多巴胺能通路，有助于緩解陽性和陰性癥狀。trospium的加入確保了這些效應主要限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最小化了外周副作用。由于毒蕈堿受體不在關鍵的大腦區(qū)域表達，患者可以避免許多與經(jīng)典多巴胺類藥物相關的副作用。Cobenfy?在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中充當M1/M4毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑，被認為可以改善精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀和治療阿爾茨海默癥相關的精神疾病。Cobenfy激活這些受體可以減少化學信使多巴胺的釋放，而多巴胺是與精神分裂癥的核心癥狀（如幻覺和妄想）密切相關的。此外，毒蕈堿信號還調節(jié)涉及認知和情感處理的其他大腦回路。同時通過trospium（非選擇性外周毒蕈堿拮抗劑）管理副作用。Cobenfy?是首個靶向膽堿能受體，擁有這一獨特雙重機制的潛在抗精神病藥物。Cobenfy?巧妙地將一個中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動劑與一個外周神經(jīng)系統(tǒng)拮抗劑結合，創(chuàng)造出了一個“1+1＞2“的科學創(chuàng)舉與商業(yè)奇跡。3、臨床研究結果Cobenfy?用于成人精神分裂癥治療的療效在兩項采用相同設計的安慰劑對照研究中進行了評估（N=470）。EMERGENT-2和EMERGENT-3是在依據(jù)DSM-5標準診斷為精神分裂癥的成年患者中進行的為期5周、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。在EMERGENT-2和EMERGENT-3研究中，隨機至Cobenfy的患者在第一周的前2天以初始劑量50mg∕20mg口服每日兩次開始，如果耐受，接著在第1周的剩余天（第3～第7天）每日兩次口服100mg∕20mg。從第8天，劑量上調至125mg∕30mg口服每日2次，除非患者不能耐受。在治療期的剩余時間內，所有患者可以恢復至100mg∕20mg口服每日2次。Cobenfy組和安慰劑組的人口統(tǒng)計學和基線疾病特征相似。中位年齡為46歲（范圍為19～65歲）。25%的患者為女性，31%為白人，68%為黑人或非裔美國人，1%為其他（或未報告）。試驗的主要終點是第五周陽性和陰性精神癥狀評定量表(PANSS)評分相比基線值的變化。經(jīng)過五周的治療，本品治療組（兩項試驗）的平均PANSS評分，分別相比基線下降了21.2分和20.6分，而相比之下，安慰劑組僅下降了11.6分和12.2分，如下表所示：PANSS總分范圍可能從30至210；更高分數(shù)反映癥狀更嚴重。SD:標準偏差；SE:標準誤差；LSMean:最小二乘均值；CI:置信區(qū)間。a最小二乘均值自基線的變化差異（藥物減去安慰劑）在統(tǒng)計學上明顯優(yōu)于安慰劑。Cobenfy不良反應方面，本品的主要不良反應還是消化道不良反應和心血管不良反應，詳情如下表所示：表2.COBENFY主要不良反應Cobenfy與安慰劑相比，Cobenfy最常見的不良反應（≥5%且至少是安慰劑的兩倍）是惡心（19%vs.4%）、消化不良（18%vs.5%）、便秘（17%vs.7%）、嘔吐（15%vs.1%）、高血壓（11%vs.2%）、腹痛（8%vs.4%）、腹瀉（6%vs.2%）、心動過速（5%vs.2%）、頭暈（5%vs.2%）和胃食管反流?。?%vs.＜1%）。隨機安慰劑對照研究顯示Cobenfy使大多數(shù)（65%）受試者體重下降，約18%的受試者體重下降≥7%，僅4%的受試者體重增加≥7%。在完成52周KarXT治療的受試者中觀察到體重平均減輕2.6kg，臨床肥胖受試者（BMI＞30kg/m2）體重平均減輕達4.1kg。典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物的副作用有哪些區(qū)別?典型抗精神病藥物的最常見的副作用是那些與身體運動有關的副作用——是由于多巴胺活性降低而產(chǎn)生的錐體外系不良反應。另一些則來自阻斷體內組胺和乙酰膽堿的藥物。非典型抗精神病藥物主要會改變你的新陳代謝，這些變化可能包括體重增加、高膽固醇和2型糖尿病。Cobenfy避免了典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物最常見的副作用。FDA批準了一個非常有創(chuàng)意的老“新藥”Cobenfy（KarXT，xanomelineandtrospiumchloride）。在臨床試驗中，Cobenfy?不僅緩解了精神分裂癥的核心癥狀，還顯示出改善認知功能的跡象，同時避免了與舊抗精神病藥物常見的體重增加、嗜睡和運動障礙等副作用。它的副作用主要限于一過性的腸道紊亂，且這些癥狀在使用1-2周后通常會逐漸消失。它需要每天兩次的給藥，研究表明更頻繁的劑量計劃與更高的不遵從率和治療中斷率有關。此外，Cobenfy?預計每年的價格約為2萬美元，可能影響其普及度，引起了衛(wèi)生經(jīng)濟學家對其與替代品相比的成本效益的擔憂。根據(jù)expertmarketresearch測算，全球精神分裂癥藥物的市場規(guī)模有望于2023年的81.8億美元增長至2032年的129.7億美元，年復合增長率為5.4%。（圖片來源網(wǎng)絡，如有侵權聯(lián)系刪除。）參考資料：1.CorrellCU,CitromeL.PharmacologicTreatmentofSchizophreniaBeyondDopamineReceptorBlockade-HasItsTimeComeYet?JAMAPsychiatry.2024Feb1;81(2):118-120.2.McKennaA,TiceJA,WhittingtonMD,etal.KarXTforschizophrenia-effectivenessandvalue:AsummaryfromtheInstituteforClinicalandEconomicReview‘sNewEnglandComparativeEffectivenessPublicAdvisoryCouncil.JManagCareSpecPharm.2024Jun;30(6):624-628.3.https://www.nature.com/articles/d41586-024-03123-94.‘U.S.FoodandDrugAdministrationApprovesBristolMyersSquibb’sCOBENFY?(xanomelineandtrospiumchloride),aFirst-In-ClassMuscarinicAgonistfortheTreatmentofSchizophreniainAdults。September27,2024.AccessedSeptember27,2024.’5.藥事縱橫、醫(yī)脈通精神科、藥融圈、醫(yī)藥魔方、求實藥社、閑談Immunology、精零說、生物學報、香港登越藥業(yè)、博潤陽光、大話精神2024年10月03日2765
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孫玉濤主任醫(yī)師 唐山市精神衛(wèi)生中心 精神科 2024年9月26日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了數(shù)十年來首個以膽堿能而非多巴胺受體為靶點的精神分裂癥藥物——Cobenfy。這個藥類似黛力新，屬于一種復合藥物，曲司氯氨和占諾美林（Xanomeline）組合在一起。Xan是主藥，另一個是抵消外周副作用輔助藥。Xan是一種M1和M4優(yōu)先的毒蕈堿受體激動劑，與目前所有獲批的精神分裂癥治療藥物不同，它不會阻斷D2多巴胺受體。占諾美林-曲司氯銨（KarXT）的有效成分為占諾美林（xanomeline）和曲司氯銨（trospium）兩種分子，前者是M1和M4型毒蕈堿受體的激動劑，后者為作用于外周的毒蕈堿受體拮抗。這種不同的靶點新藥由于回避了多巴胺機制而減少相關風險，但至于真正療效，由于國內還沒上市，只能根據(jù)一些有限資料判斷，后續(xù)可以查看一些新數(shù)據(jù)。2024年10月01日492
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