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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 1概述進行性肌營養(yǎng)不良是一類由于基因缺陷所導(dǎo)致的肌肉變性病，以進行性加重的肌肉無力和萎縮為主要臨床表現(xiàn)。由于基因缺陷的不同，臨床癥狀出現(xiàn)的早晚不同，可以早至胎兒期，也可以在成年后。從疾病名稱就可以知道，肌營養(yǎng)不良的病程一般是進行性加重的，但疾病進展的速度快慢不一。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，進行性肌營養(yǎng)不良被收錄其中。2疾病介紹Duchenne肌營養(yǎng)不良又稱假肥大型肌營養(yǎng)不良、杜氏肌營養(yǎng)不良，為X連鎖隱性遺傳的疾病。年發(fā)病率約為每3500個活產(chǎn)男嬰中有1個。致病基因DMD位于Xp21，男性發(fā)病，女性為致病基因攜帶者。DMD患兒一般3~5歲出現(xiàn)肌無力癥狀，病情進行性加重，大約12歲左右失去獨立行走能力，20歲左右由于肌無力、呼吸衰竭而死亡。Becker肌營養(yǎng)不良也是由DMD基因缺陷所導(dǎo)致的，臨床癥狀出現(xiàn)較Duchenne肌營養(yǎng)不良晚，進展相對慢，18歲后都還能獨立行走，多可存活至成年40~50歲甚至更長壽命。3疾病分類根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因缺陷的不同，臨床分為先天性肌營養(yǎng)不良、Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）、Becker肌營養(yǎng)不良（BMD）、肢帶型肌營養(yǎng)不良等類型。其中，Duchenne肌營養(yǎng)不良和Becker肌營養(yǎng)不良是最常見的臨床類型，二者均是由DMD基因缺陷所導(dǎo)致的，下面重點介紹DMD基因缺陷所導(dǎo)致的肌營養(yǎng)不良。4病理生理DMD基因所編碼的蛋白稱為抗肌萎縮蛋白（Dystrophin，Dys）,分布于骨骼肌和心肌的細(xì)胞膜上，起支架作用，保護肌細(xì)胞膜在肌肉收縮時不受損傷。由于DMD基因缺陷，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜上的抗肌萎縮蛋白功能異常，肌細(xì)胞受損傷，出現(xiàn)進行性壞死、萎縮等，臨床出現(xiàn)肌無力的癥狀與體征。某些DMD基因缺陷導(dǎo)致Dystrophin完全缺失，臨床表現(xiàn)為Duchenne肌營養(yǎng)不良，某些DMD基因缺陷導(dǎo)致Dystrophin功能部分缺陷，臨床表現(xiàn)為Becker肌營養(yǎng)不良。肌營養(yǎng)不良的病理改變?yōu)榧±w維大小不一，脂肪結(jié)締組織增生，可見肌纖維壞死和再生。Dystrophin免疫組織化學(xué)染色可見抗肌萎縮蛋白表達(dá)缺失，具有診斷意義。5臨床表現(xiàn)Duchenne肌營養(yǎng)不良患兒多于3~5歲逐漸出現(xiàn)癥狀，嬰幼兒期多無癥狀，也有部分細(xì)心的家長可能發(fā)現(xiàn)患兒其實從小運動發(fā)育就較同齡兒童稍有落后，比如，正常兒童生后1歲獨立行走，患兒可能1歲半~2歲開始獨立行走，或者一直行走不穩(wěn)，往往被誤認(rèn)為缺鈣或體質(zhì)弱等原因而被忽視。隨患兒年齡長大，癥狀逐漸明顯，常在入托后發(fā)現(xiàn)患兒運動能力較同齡兒差，動作不協(xié)調(diào)、笨拙，奔跑跟不上同齡兒童。患兒逐漸出現(xiàn)步態(tài)異常，行走搖擺，俗稱鴨步，上樓困難，蹲下起來困難。從平臥位起來時，患兒往往先翻身呈俯臥位，先抬頭，以雙手扶膝蓋、大腿，緩慢直起軀干，站立，也就是所謂的Gower征陽性。患兒體檢除肌力和肌張力減低外，?？梢婋枘c肌肥大。肥大的腓腸肌觸之質(zhì)地較硬，缺乏肌肉的彈性，是由于其內(nèi)充填了大量增生的脂肪結(jié)締組織，故稱為假性肥大。隨病情進展，肌無力癥狀越來越重，大約12歲左右患兒失去獨立行走能力。之后，由于長期臥床，容易并發(fā)褥瘡、墜積性肺炎等。由于呼吸肌無力、或合并心臟受累等原因，在20歲左右可由于呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。Becker型肌營養(yǎng)不良較Duchenne肌營養(yǎng)不良臨床癥狀輕，肌無力癥狀出現(xiàn)晚且進展緩慢，多數(shù)于18歲后仍保持獨立行走的能力，壽命不受影響或輕度受影響。6并發(fā)癥心肌受累是Duchenne肌營養(yǎng)不良患者最常見的并發(fā)癥，患兒心臟收縮功能較同齡兒低下，部分患兒可見心率增快、心律失常。大約1/3的Duchenne肌營養(yǎng)不良患兒可能會存在不同程度的智力低下。但頭顱MRI檢查多無顯著異常，不像某些類型先天性肌營養(yǎng)不良患者，常存在腦發(fā)育畸形或腦白質(zhì)營養(yǎng)不良改變。7診斷鑒別輔助檢查①肌酸磷酸激酶（CK）：顯著升高，數(shù)十倍至數(shù)百倍于正常值。在疾病早期甚至無癥狀期即可出現(xiàn)顯著升高。②肌電圖：提示為肌源性損害。③肌肉活檢：提示肌營養(yǎng)不良樣改變，肌纖維大小不一，脂肪結(jié)締組織增生，可見肌纖維壞死和再生，肌活檢標(biāo)本中可見散在嗜酸性肥大肌纖維，缺乏炎癥細(xì)胞浸潤。Dystrophin免疫組織化學(xué)染色呈陰性反應(yīng)。④DMD基因檢查：DMD基因是人類比較龐大的基因之一，包括79個外顯子。基因突變的類型包括缺失、重復(fù)和點突變等。大約65%的Duchenne肌營養(yǎng)不良和大約85%的Becker型肌營養(yǎng)不良是由DMD基因一個或多個外顯子缺失所導(dǎo)致的；6~10%的Duchenne和Becker肌營養(yǎng)不良是由DMD基因一個或多個外顯子重復(fù)所導(dǎo)致的。經(jīng)典的多重PCR技術(shù)可以檢測大約98%的基因缺失。MLPA（multiplexligation-dependentprobeamplification）是目前最常用的方法，可以用于全部外顯子缺失和重復(fù)的檢查。⑤超聲心動和心電圖：診斷DMD的患兒應(yīng)定期進行心臟方面的檢查，包括超聲心動和心電圖，以評估心臟功能。8鑒別診斷1.脊肌萎縮癥少年型：由于具有類似的臨床癥狀和體征：肌無力、肌肉萎縮，腱反射消失和病理征陰性，因此，DMD肌營養(yǎng)不良臨床需要與脊肌萎縮癥的少年型進行鑒別。后者肌酸磷酸激酶水平正常，肌電圖表現(xiàn)為失神經(jīng)性改變，一般不難鑒別。2.肌炎：在DMD時，肌酸磷酸激酶顯著升高是重要檢查項目之一。在某些肌炎如皮肌炎時肌酸磷酸激酶也顯著升高，故臨床需要與之進行鑒別。首先臨床表現(xiàn)不同，肌炎為獲得性疾病，起病比較急，在發(fā)病之前患兒多數(shù)運動發(fā)育正常。其次病理改變不同，肌炎時肌肉活檢標(biāo)本可見肌纖維壞死與再生，炎癥細(xì)胞浸潤，而肌營養(yǎng)不良時多無炎癥細(xì)胞浸潤，突出的病理改變是肌纖維直徑變異增大和脂肪結(jié)締組織增生。9疾病治療肌營養(yǎng)不良多數(shù)預(yù)后不良，最終可以導(dǎo)致患兒的傷殘和死亡。目前，尚無根治方法，主要是對癥和支持治療。適當(dāng)?shù)目祻?fù)訓(xùn)練，適時應(yīng)用康復(fù)支具支撐患兒的肢體，盡可能保持和延長患兒獨立行走的能力。小劑量皮質(zhì)類固醇激素可以降低肌酸磷酸肌酶水平，但不能阻止疾病的進展?；蛱娲委熀托》肿又委煼椒ㄈ鏰ntisenseoligonucleotide-inducedexonskipping仍在實驗階段，有望在將來改善疾病的預(yù)后。飲食及注意事項飲食均衡，營養(yǎng)豐富即可。適當(dāng)體育鍛煉，增強提抗力。對于呼吸肌受累的患兒，應(yīng)盡量避免呼吸道感染，發(fā)生呼吸道感染時，要加強呼吸道管理。10疾病預(yù)防由于該病不可根治，產(chǎn)前診斷預(yù)防此類患兒的出生是最重要的預(yù)防方法。目前在國內(nèi)某些具有產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)院已開展此項檢查。11專家觀點①關(guān)于DMD的診斷程序關(guān)于疑診DMD患兒的診斷輔助方法，是同時進行所有的檢查包括肌酶、肌電圖、肌活檢和基因檢查呢還是有選擇性地進行某些檢查？畢竟，肌電圖檢查對孩子還是有一定痛苦的，肌活檢更是創(chuàng)傷性的檢查。如果臨床高度懷疑DMD，如學(xué)齡前男孩發(fā)病、體檢腓腸肌顯著肥大，肌酸磷酸激酶顯著升高，建議可以不做肌電圖檢查，直接進行DMD基因片段缺失或重復(fù)的篩查，如果發(fā)現(xiàn)基因突變，則診斷明確，不必進行肌肉活檢，如果基因檢查結(jié)果陰性，再進行肌肉活檢dystrophin免疫組織化學(xué)染色輔助診斷。②DMD基因檢查陰性就可以排除Duchenne肌營養(yǎng)不良嗎？答案是否定的。DMD基因龐大，有79個外顯子，目前國內(nèi)很多檢測中心應(yīng)用的檢測方法不一，檢測的外顯子部位和數(shù)量也不一樣，有些單位僅檢測某些熱點突變。即使應(yīng)用MLPA技術(shù)檢測了79個外顯子，也只能檢測到基因大片段的缺失或重復(fù)，不能檢測到細(xì)微的點突變，所以，基因檢測的陽性率不是100%，檢查結(jié)果陰性也不能排除Duchenne肌營養(yǎng)不良的可能性。2022年07月14日
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王鑫主治醫(yī)師 鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院 兒童康復(fù)科 進行性肌營養(yǎng)不良是一類由于基因缺陷所導(dǎo)致的肌肉變性病，以進行性加重的肌肉無力和萎縮為主要臨床表現(xiàn)。其中Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥（DMD）發(fā)病率最高，對患兒的影響最大，本文主要介紹DMD。鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科王鑫 病因：DMD是最常見的一類進行性肌營養(yǎng)不良，由于編碼dystrophin的DMD基因的突變所引起，為X-連鎖隱性遺傳，其發(fā)病率為活產(chǎn)男嬰的1/3500。臨床表現(xiàn)：由于其遺傳特征，男性發(fā)病，一般學(xué)齡前或?qū)W齡期起病，大多數(shù)患兒在4歲時表現(xiàn)癥狀，漸覺下肢無力，容易跌倒，上樓梯及蹲起困難，上樓梯時必須一手扶欄，一手壓大腿以協(xié)助髖膝關(guān)節(jié)伸直支撐軀干，行走時由于不能單腿支撐站立而左右搖擺。最具特征性的表現(xiàn)是Gower征：患兒由坐位或仰臥位站立起來時，必須先變?yōu)楦┡P位肘和膝支撐，然后伸肘伸膝支撐下抬高身體，手足逐漸靠攏維持身體重心位于雙腿之上，手扶膝蓋沿下肢上爬完成直立位。隨著疾病進展，通常在7-13歲喪失行走能力。死亡年齡通常在20-30歲。診斷：本病患兒肌酸激酶（CK）顯著增高，四肢肌電圖（EMG）顯示四肢廣泛肌源性損傷，肌肉病理顯示萎縮性肌肉病改變，結(jié)合典型臨床表現(xiàn)和肌酸激酶、肌電圖可擬診，確診依靠基因?qū)W檢查。治療：目前 DMD 患者獲益最大的是康復(fù)和皮質(zhì)類固醇藥物治療。康復(fù)治療的目標(biāo)是通過牽伸來預(yù)防大關(guān)節(jié)的攣縮，通過運動提高肌力和耐力，維持心肺功能。1.體重管理 營養(yǎng)均衡，蛋白質(zhì)、鈣、維生素D、礦物質(zhì)及水果等應(yīng)合理搭配，使用高蛋白食品如牛奶、雞蛋、瘦肉、魚類等，多吃蔬菜、水果，少食脂肪和過量的糖類，保持中等身材，防止肥胖。2.物理治療 通過肌力和耐力訓(xùn)練、牽伸訓(xùn)練、姿勢控制和平衡訓(xùn)練改善患兒四肢肌力、防止關(guān)節(jié)攣縮，也常結(jié)合電刺激、超聲波療法等提高療效。3.作業(yè)療法 根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，采用體位轉(zhuǎn)換能力的訓(xùn)練、上肢功能訓(xùn)練、日常生活活動能力訓(xùn)練等改善患兒自理能力。4.輔具的應(yīng)用 通過應(yīng)用輪椅、踝足矯形器等改善患兒運動能力，減緩關(guān)節(jié)攣縮。5.藥物治療 臨床上多采用皮質(zhì)類固醇藥物，能夠改善DMD患者的肌肉力量和功能，常用藥物包括潑尼松、潑尼松龍和地夫可特等，應(yīng)用激素治療的同時，需注意補充鈣劑、鉀等，預(yù)防不良反應(yīng)。2016 年 9 月，首款 DMD 治療藥物 Eteplirsen 獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市，Eteplirsen 是根據(jù) Dystrophin 基因的 51 號外顯子設(shè)計的外顯子跳躍藥物。6.心肺功能障礙的治療 適用于軀干和呼吸肌、心肌受累者，特別是病程晚期。對晚期患者，需進行肺功能、心功能的監(jiān)測和治療，通過呼吸訓(xùn)練及對癥藥物應(yīng)用，改善患者生存質(zhì)量。7.其他治療 包括干細(xì)胞治療、基因治療在內(nèi)的治療，目前尚處于試驗研究階段，期待良好的治療前景。雖然目前對進行性肌營養(yǎng)不良癥尚無有效的治療方法，但經(jīng)過眾多的臨床神經(jīng)病學(xué)家和藥物學(xué)家、護理學(xué)家和康復(fù)學(xué)家等的共同努力，在治療方面也取得了重要進展。由于醫(yī)療和護理條件的改善，近10余年來DMD患者的生存期普遍有所增加，從20世紀(jì)70年代的15-20歲延長至26-35歲。DMD 患者生存期限的延長，主要歸功于綜合性的護理、營養(yǎng)、康復(fù)訓(xùn)練、持之以恒的綜合治療和正確的心理輔導(dǎo)，其中康復(fù)治療占據(jù)著十分重要、不可替代的地位。目前鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)肌肉病康復(fù)科已經(jīng)開展了進行性肌營養(yǎng)不良的相關(guān)功能評估及康復(fù)治療。預(yù)防：進行性肌營養(yǎng)不良的預(yù)防有賴于對先證者進行詳細(xì)的家系調(diào)查、血清CK測定和遺傳學(xué)檢測，及早發(fā)現(xiàn)攜帶者，做好婚姻、遺傳和優(yōu)生宣傳。檢出攜帶者和產(chǎn)前診斷是預(yù)防進行性肌營養(yǎng)不良的兩個重要措施。2021年04月16日2037
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袁云主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 醫(yī)學(xué)微視是中華醫(yī)學(xué)會和吳階平基金會以及中國醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合組織的一個純粹慈善性組織，二個月前應(yīng)約在醫(yī)學(xué)微視介紹了假肥大肌營養(yǎng)不良，請通過下列鏈接進行免費觀看。http://www.mvyxws.com/vod/disease?cid=832我們在盡全力去幫助患者，參考國內(nèi)外最新的藥物信息，采取各種方式治療患者。我希望得到我治療的孩子家長以及獲得我治療方案的人，也應(yīng)當(dāng)具有善心，在自己能夠買到國外藥物的情況下，無私幫助其他人，請不要認(rèn)為這是商機。95%的家庭都非常非常艱難，我去外地義診，看到當(dāng)?shù)卦S多患者到北京看病的錢都沒有，我們國家貧困人口有50%是因病致貧。患者的家人用愛心竭力幫助自己的親人，我在門診把治療方案寫好交給患者家屬，讓患者家屬錄音我說的治療建議，在網(wǎng)上利用寶貴的時間回答患者提出的問題，讓患者少走彎路，少去外地看病，減少花費。我不希望其它人也有一個北大教授的情懷，但希望所有人不要利用信息的不平衡，把我治療方案的藥物買到后高價賣給其他急需的人，對處于艱難狀態(tài)的患者是雪上加霜，建議別干這些傷天害理的事。人做一次好事不難，一輩子做好事才偉大，希望守住初心，寧靜致遠(yuǎn)。2019年02月18日11367
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李玲副主任醫(yī)師 陜西省康復(fù)醫(yī)院 兒童醫(yī)學(xué)康復(fù)中心 小兒腦癱與進行性肌營養(yǎng)不良癥，這兩種癥狀時機上有許多的相似之處。比如小兒腦癱常常會表現(xiàn)在肢體運動障礙上，通常的話會產(chǎn)生不能站立或者走路姿勢異常，并且在行走，下蹲時會很困難。 而進行性肌營養(yǎng)不良癥通常會表現(xiàn)，行走緩慢，易跌倒，登樓上坡困難，下蹲或跌倒后起立費勁；站立時腰椎過度前凸，步行時挺腹和骨盆擺動呈“鴨步”樣步態(tài)，仰臥起立時，必須先翻身與俯臥，以雙手撐地再扶撐于雙膝上這些都與小兒腦癱的癥狀有些相似。 那么這兩種病癥我們應(yīng)該怎樣來區(qū)分呢？ 首先從致病原因上來看，小兒腦癱：主要是由于孩子在出生前或者出生時缺氧窒息，導(dǎo)致孩子腦部損傷的一種可治療性疾病。我們通常的治療方式是通過對孩子常變現(xiàn)出來的異常的肢體運動障礙進行癥狀上的處理治療。我們也都知道腦部問題是不能從根本上治療的。 進行性肌營養(yǎng)不良：由遺傳因素所致的原發(fā)性骨骼肌疾病，其臨床主要表現(xiàn)為緩慢進行的肌肉萎縮，肌無力及不同程度的運動障礙。本病可由多種遺傳方式引起，其臨床表現(xiàn)各具有不同的特點，因而形成許多類型。這種病主要是由于遺傳導(dǎo)致的。所以在致病原因上他們就是不同的。其次進行性肌營養(yǎng)不良癥在治療上現(xiàn)在為止是沒有什么辦法的，就連簡單的緩解做起來都很難。 其次在癥狀表現(xiàn)上：小兒腦癱主要是由于腦部損傷導(dǎo)致的產(chǎn)生腦損傷后遺癥。而進行性肌營養(yǎng)不良癥主要是體現(xiàn)在肢體方面，肌肉會被不知名物質(zhì)進行溶解，從而肢體萎縮。最后漸漸的喪失運動功能導(dǎo)致全面的肢體癱瘓或者嚴(yán)重的會導(dǎo)致生命危險?，F(xiàn)在這方面的治療，科學(xué)研究還沒找到具體的治療辦法，這個病癥可以說是一種讓人束手無策的疾病。 所以說在這些方面小兒腦癱與進行性肌營養(yǎng)不良癥有根本上的區(qū)別。 從以上的這些我們就可以知道了腦癱癥狀與進行性肌營養(yǎng)不良癥的區(qū)別，同時也在我們對于這兩種病的治療上可以認(rèn)準(zhǔn)。而不會因為他們有時產(chǎn)生的一些癥狀相似而將他們兩個混淆，從而導(dǎo)致在各自的治療上錯過最佳的治療時機。而使得治療難度加大。 同時呢再小兒腦癱方面我們還需要告訴家長們一聲，在發(fā)現(xiàn)孩子有小兒腦癱癥狀時要盡快的去大型正規(guī)醫(yī)院接受檢測和診斷。小兒腦癱治療最早、最有效時期是孩子在1歲半到6歲的時間，所以對于孩子我們要密切的注意。2015年08月30日2995
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