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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運(yùn)醫(yī)院 遺傳咨詢科 脊髓性肌萎縮癥（SMA）是兒童最常見的神經(jīng)肌肉病，以脊髓前角α?運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化變性導(dǎo)致的肌無力和肌萎縮為 主要臨床特征。SMA 發(fā)病率約為 1 / 10 000，人群攜帶率約為1/50。2019 年中國大陸上市了疾病修正治療藥物諾西那生鈉注射液，也相繼發(fā)表SMA 多學(xué)科管理專家共識(shí)，標(biāo)志著SMA在我國進(jìn)入了一個(gè)全新的精準(zhǔn)診治和管理時(shí)期。 2020年，由北京醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)、北京罕見病診療與保障學(xué)會(huì)專家編寫了我國首個(gè)脊髓性肌萎縮癥遺傳學(xué)診斷專家共識(shí)，旨在為規(guī)范SMA 遺傳學(xué)診斷及應(yīng)用對(duì)于臨床診治、管理、預(yù)防和遺傳咨詢將提供重要幫助。 一、致病機(jī)制與遺傳學(xué)診斷基礎(chǔ) SMA 為常染色體隱性遺傳病。致病基因SMN1在各組織細(xì)胞廣泛表達(dá)，參與剪接體蛋白復(fù)合體的組裝，是真核細(xì)胞生物生存所必需的管家蛋白。SMN1 雙等位基因發(fā)生致病性變異通常導(dǎo)致SMA 發(fā)生。 1.SMN1 突變基因型和變異頻率 98%的SMA 患者的SMN1 雙等位基因變異分別遺傳自雙親，2% 患者有一個(gè)等位基因發(fā)生新生變異。SMA 突變基因型主要有兩類：95% 由SMN1 雙等位基因純合缺失所致，即［0+0］基因型；5% 由SMN1 復(fù)合雜合突變所致，即一個(gè)等位基因缺失，另一個(gè)等位基因發(fā)生微小致病性變異，為［1+1d］基因型。SMN1 雙等位基因均為微小致病性變異，即［1d+1d］基因型，非常罕見，目前僅有白種人近親婚配的病例報(bào)道。 2.SMN2 表型修飾及臨床意義 SMN2全長mRNA編碼與SMN1相同的SMN蛋白。SMN2 與SMN1 的序列同源性＞99.9%，兩者僅存在5 個(gè)堿基差異，其中在第7 外顯子第6 位c.840 的C/T，導(dǎo)致90% 的SMN2 mRNA 外顯子7 被選擇性剪接，僅有10%的 SMN2 表達(dá)全長有功能 SMN 蛋白。SMN2拷貝數(shù)是目前公認(rèn)的SMA 修飾因子，患者攜帶SMN2 拷貝數(shù)越多表型越輕，盡管其與表型的相關(guān)性不完全一致，在國內(nèi)外管理共識(shí)中仍將SMN2 拷貝數(shù)作為SMA 診斷的標(biāo)準(zhǔn)步驟之一。 二、SMA臨床表現(xiàn)與分型 根據(jù)起病年齡、運(yùn)動(dòng)里程碑及病情進(jìn)展程度，SMA 分為五型。 三、SMA診斷 SMA 一般臨床診斷過程如下： （1）臨床評(píng)估：臨床醫(yī)師根據(jù)病史查體擬診，主要臨床特點(diǎn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性四肢和軀干的肌無力，近端重于遠(yuǎn)端，下肢重于上肢，有時(shí)可見舌肌纖顫、手震顫； （2）臨床檢測(cè)：包括血肌酶譜，肌酸激酶（CK）值正?；蜉p度升高，絕大多數(shù)患者不超過正常值的10 倍，肌電圖提示神經(jīng)源性損害； （3）基因檢測(cè)顯示SMN1 外顯子7 純合缺失或SMN1 復(fù)合雜合突變，陽性結(jié)果可確診SMA； （4）基因檢測(cè)陰性結(jié)果患者需行肌電圖及肌肉活檢，幫助診斷與鑒別診斷。SMA的臨床分型主要依據(jù)患者起病年齡和獲得的運(yùn)動(dòng)里程碑，并參考SMN2 拷貝數(shù)。部分患者的運(yùn)動(dòng)里程碑獲得遲于健康個(gè)體，因此，建議對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪。 四、基因診斷 檢測(cè)的目標(biāo)基因?yàn)镾MN1 和SMN2。其中SMN1 拷貝數(shù)和致病性變異的檢測(cè)結(jié)果用于疾病診斷或排除診斷，SMN2 拷貝數(shù)的檢測(cè)結(jié)果作為患者診斷后的治療、臨床管理和預(yù)后評(píng)估的參考指標(biāo)。 （一）基因診斷原則 SMA 基因診斷應(yīng)滿足各種SMN1 突變基因型患者的診斷，包括SMN1 純合缺失患者，即［0+0］基因型；以及SMN1 基因復(fù)合雜合突變患者，即［0+1d］ 基因型。 （二）基因診斷流程 由于 95% 的SMA 患者為SMN1 外顯子 7 純合缺失，應(yīng)首先進(jìn)行SMN1 拷貝數(shù)定量分析。當(dāng)受檢者為SMN1 外顯子7 或外顯子7 與8 純合缺失，即可診斷為SMN1 純合缺失型患者。當(dāng)受檢者為SMN1 雜合缺失，提示需進(jìn)行另一個(gè)SMN1 等位基因的序列分析。 （三）SMA 相關(guān)的主要基因診斷技術(shù) 1.拷貝數(shù)檢測(cè)技術(shù) （1）多重連接探針擴(kuò)增（MLPA）是目前國內(nèi)外SMA 管理共識(shí)推薦使用診斷SMA 的金標(biāo)準(zhǔn)。但是該方法不能檢測(cè)SMN1基因微小變異與SMN1［2+0］基因型。 （2）熒光定量PCR方法，優(yōu)勢(shì)是操作簡便、成本低廉，適用于人群篩查，但其特異性相比MLPA 方法略遜，且SMN2 拷貝數(shù)需要另外設(shè)計(jì)探針進(jìn)行檢測(cè)。同樣不能檢測(cè)SMN1 基因微小變異和［2+0］基因型。 2.SMN1 微小變異檢測(cè)技術(shù) 由于SMN1 和SMN2 高度同源，通常采用SMN1 特異性長片段PCR 結(jié)合巢式PCR 的方法或SMN1 因逆轉(zhuǎn)錄（RT）?克隆測(cè)序進(jìn)行SMN1 的變異分析。常規(guī)Sanger 測(cè)序，因操作簡便，可用于篩查SMN1 雜合缺失患者是否存在SMN 基因微小變異。但因該方法無法區(qū)分微小變異發(fā)生在SMN1 還是SMN2，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。 3.NGS 目前在我國，NGS 尚未成為SMA 的常規(guī)檢測(cè)方法，但是其適用于SMA鑒別診斷，即對(duì)非5qSMA的神經(jīng)肌肉病，或者以肌無力為臨床癥狀需要排除診斷的患者開展致病基因變異篩查。 五、SMA篩查 由于SMA病情嚴(yán)重、人群攜帶率高、檢測(cè)方法可靠經(jīng)濟(jì)、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷可行，2008年ACMG 建議不僅有SMA家族史的夫婦應(yīng)接受攜帶者篩查，而且所有種族和民族的一般人群都應(yīng)接受SMA攜帶者篩查；2009 年美國婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)（ACOG）建議孕前和懷孕早期的婦女應(yīng)進(jìn)行SMA攜帶者篩查。 1.攜帶者篩查的適宜人群 （1）高危人群：確診為SMA 患者的家庭成員，SMA 患者或攜帶者的配偶。 （2）一般人群。 2.攜帶者篩查的目標(biāo)基因和篩查技術(shù) SMA 攜帶者篩查主要針對(duì)SMN1 外顯子7 拷貝數(shù)，當(dāng)SMN1外顯子7為1個(gè)拷貝時(shí)，即為SMA攜帶者。SMN2 不在攜帶者篩查范圍。篩查技術(shù)包括針對(duì)性篩查SMN1 的實(shí)時(shí)定量PCR和MLPA 技術(shù)，而NGS常常用于包括SMA在內(nèi)的多種單基因遺傳病的擴(kuò)展性攜帶者篩查。 3.攜帶者篩查的時(shí)機(jī)和流程 SMA 攜帶者篩查的時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在懷孕前或懷孕的早期，以便有充裕的時(shí)間進(jìn)行生育選擇。檢測(cè)流程一般先檢測(cè)女方，如果女方為攜帶者，再檢測(cè)男方，或男女方同時(shí)檢測(cè)。雙方SMN1外顯子7均為1個(gè)拷貝，即均為SMA攜帶者，生育SMA患兒的風(fēng)險(xiǎn)為25%。 六、產(chǎn)前診斷 由于SMA 的病情嚴(yán)重、治療費(fèi)用昂貴，現(xiàn)階段產(chǎn)前診斷仍然是SMA主要的預(yù)防手段。 1.SMA 產(chǎn)前診斷原則 SMA 的產(chǎn)前診斷應(yīng)在具備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)由具有資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行。實(shí)施產(chǎn)前診斷之前必須預(yù)分析或驗(yàn)證先證者及父母的變異基因型，明確先證者的SMN1變異類型，據(jù)此制定該家系實(shí)施產(chǎn)前診斷的策略和診斷技術(shù)。產(chǎn)前診斷通常在母孕的早、中期采集胎兒絨毛組織或羊水細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。 2.SMA 產(chǎn)前診斷的對(duì)象 （1）生育過SMA患兒的夫妻； （2）夫妻雙方均為SMA 攜帶者； （3）生育過臨床診斷SMA的患兒，但患兒夭折前未行基因診斷，再生育前通過SMN1 基因檢測(cè)明確雙方為SMA 攜帶者的夫妻。 七、植入前遺傳學(xué)檢測(cè) 胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT）是指將輔助生殖技術(shù)（ART）和遺傳學(xué)分析技術(shù)相結(jié)合，對(duì)生育遺傳病患兒高風(fēng)險(xiǎn)家庭進(jìn)行胚胎活檢和遺傳檢測(cè)，選擇已知疾病不受累的胚胎植入子宮從而獲得健康的子代。 1.SMA 的PGT 原則 （1）由于胚胎基因診斷技術(shù)仍為有創(chuàng)檢測(cè)，PGT 原則上僅針對(duì)嚴(yán)重致畸、致殘、致死性或者治療費(fèi)用極其昂貴的遺傳性疾病，大部分SMA 屬于此類型遺傳疾病，滿足單基因遺傳病PGT（PGT?M） 的指征； （2）基因突變攜帶者或先證者基因檢測(cè)結(jié)果明確；（3）夫妻雙方對(duì)胚胎基因診斷的流程和風(fēng)險(xiǎn)充分了解，接受并出于主觀愿望進(jìn)行胚胎植入前基因診斷。 2.SMA?PGT 適宜人群 （1）夫妻雙方均為 SMA 基因突變攜帶者； （2） 夫妻中有一方或雙方血液基因組SMN1 未見異常，如僅有一次SMA 患兒生育或妊娠史，首先推薦產(chǎn)前診斷；如有2 次及以上SMA 患兒生育史或妊娠史，不排除生殖腺嵌合或一方為SMN1［2+0］基因型的可能性，這種情況符合PGT 指征； （3）由于基因和突變類型的特殊性，攜帶SMN1 基因突變的遺傳家系進(jìn)行PGT，需提供試驗(yàn)所需的完整核心家系成員的樣本（血液、組織或者DNA 等）； （4）夫妻雙方無不適宜實(shí)施輔助生殖術(shù)的禁忌癥2021年11月05日
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夏俊珂醫(yī)師 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū) 遺傳與產(chǎn)前診斷中心 還記得”羅倫佐的油”赴美就醫(yī)的張家三兄弟嗎…..這就是罕見遺傳性疾病中俗稱”漸凍人”的脊髓性肌肉萎縮癥，是僅次于海洋性貧血的第二大遺傳性疾病。脊髓性肌肉萎縮癥(spinal muscular atrophy,簡稱為SMA)是屬于一種”自體染色體隱性”遺傳疾病，由于脊髓的前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元出現(xiàn)漸進(jìn)性退化，造成肌肉逐漸軟弱無力、萎縮，但智力完全正常?；颊呒∪馕s會(huì)呈對(duì)稱性、下肢較上肢癥狀嚴(yán)重，且身體近端較遠(yuǎn)端易受影響。臺(tái)灣每一年的新生兒中約有25個(gè)罹患此癥，雖然ＳＭＡ的統(tǒng)計(jì)發(fā)生率僅約一萬分之一，但一般人帶因率卻相當(dāng)高(約1~3%)，SMA的發(fā)病年齡從出生到成年皆有可能發(fā)生。依據(jù)發(fā)病之年齡及疾病的嚴(yán)重程度可分成三型：脊髓性肌肉萎縮癥第一型(重度SMA typeⅠ)：屬于嚴(yán)重型之脊髓性肌肉萎縮癥(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)癥狀，病患嚴(yán)重?zé)o力且呈現(xiàn)四肢類似青蛙狀；嚴(yán)重肌肉張力減退；頸部控制不良、吞咽及呼吸困難合并哭聲無力。一般在兩歲前就會(huì)因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第二型(中度SMA typeⅡ)：屬于中度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Intermediate)，其癥狀常出現(xiàn)于出生后六個(gè)月至一歲半之間，病患之下肢呈對(duì)稱性之無力，且以肢體近端較為嚴(yán)重，患者可以坐但是無法自行站立或走路，肌腱反射消失或減弱?；颊叽蠖嗫纱婊钪?歲以上，少數(shù)則在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎縮癥第三型(輕度SMA typeⅢ)：屬于輕度型之脊髓性肌肉萎縮癥(Kugelberg-Welander Disease)，其癥狀從一歲半至成年皆可能發(fā)生，病患以輕度、對(duì)稱之肢體近端肌肉無力為表現(xiàn)，下肢較上肢易受侵犯，在跑步、跳躍及上下樓梯時(shí)會(huì)有肌肉無力肌腱反射減弱，故常需輪椅或拐杖輔助。此類患者存活較為長期。由于脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)是孩童發(fā)生率第二高的體染色體隱性遺傳疾病，新生兒發(fā)病率大約是一萬分之一，帶因率約1/40~1/60。目前已知造成此癥的原因主要是與位于第五條染色體5q11.2-13.3區(qū)域的基因有關(guān)。其中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN)與SMA疾病的關(guān)聯(lián)性最大。一般正常人的兩條第5號(hào)染色體皆有兩個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因(SMN gene)：包括靠近染色體末端的SMN1基因與靠近染色體中節(jié)的SMN2基因。少數(shù)正常人只有SMN1基因，而無SMN2基因。SMN1基因轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)譯出來的為穩(wěn)定且具完整功能之蛋白質(zhì)；而SMN2基因轉(zhuǎn)錄出來的多為不穩(wěn)定之蛋白質(zhì)。約95%的SMA患者都可以診斷出SMN1基因有大片段缺失的情形發(fā)生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因發(fā)生了同型合子的缺失突變；許多SMA type II患者是其中一套SMN基因發(fā)生缺失突變，另一套SMN基因發(fā)生轉(zhuǎn)換(SMN1基因轉(zhuǎn)變成SMN2基因)；SMA type III的患者，其兩套SMN1基因可能都轉(zhuǎn)變成SMN2基因。SMN2的基因子目與SMA疾病嚴(yán)重度呈反比，因此越多表示越嚴(yán)重。至于少數(shù)未發(fā)現(xiàn)SMN基因大片段缺失或轉(zhuǎn)換的SMA患者，則可能在SMN基因上發(fā)生一些小突變而致病。有關(guān)脊髓性肌肉萎縮癥的遺傳咨詢流程:由于脊髓性肌肉萎縮癥屬于遺傳性疾病，請(qǐng)由臨床?？漆t(yī)師評(píng)估進(jìn)行基因檢查：本身或家族中有脊髓性肌肉萎縮癥患者或有家族病史者?；颊呓?jīng)由醫(yī)師以肌電圖及肌肉切片等檢測(cè)后，懷疑為罹患脊髓性肌肉萎縮癥者。夫妻雙方家族皆有脊髓性肌肉萎縮癥病史，則應(yīng)于婚前或懷孕前務(wù)必進(jìn)行基因篩檢以確定兩人是否為帶因者。(此項(xiàng)抽血檢查即可快速得知結(jié)果)夫妻倆人確診為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者或曾經(jīng)生過脊髓性肌肉萎縮癥患者，則懷孕時(shí)需進(jìn)行胎兒產(chǎn)前診斷。（絨毛穿刺或羊膜穿刺檢查)脊髓性肌肉萎縮癥的產(chǎn)前診斷:正常人具有二個(gè)以上之SMN1基因，帶因者只具有一個(gè)SMN1，而SMA患者則完全沒有正常的SMN1。若夫妻雙方在抽血之后經(jīng)基因診斷確定皆為脊髓性肌肉萎縮癥帶因者時(shí)，則胎兒(無論男女)會(huì)有1/4機(jī)率為該病癥之患者，1/2的機(jī)會(huì)為SMA帶因者；另1/4的機(jī)會(huì)為正常，。因此懷孕時(shí)建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷。于母親懷孕后采檢胎兒絨毛或羊水（約10周-14周絨毛十八到二十四羊水），來分析胎兒SMN1基因是否發(fā)生缺失。一般建議在雙親皆基因帶原的狀況下，在寶寶穿刺檢查之時(shí)即可一并額外安排檢查SMA疾病檢驗(yàn)。由于SMA疾病目前尚無實(shí)際的治療方式可以治愈或是有效減輕患者病況，帶給家庭及社會(huì)相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān)，所以再三呼吁，希望通過正確的產(chǎn)前診斷流程來降低遺傳性疾病的發(fā)生率。2018年09月08日13549
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盛志強(qiáng)副主任醫(yī)師 濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院 兒童保健康復(fù)科 提到基因檢測(cè)，很多家長都感覺沒必要，白花錢。所以關(guān)于基因檢測(cè)的一些問題，現(xiàn)在給家長統(tǒng)一回答。 基因檢測(cè)有什么用？ 一是輔助診斷。比如說造成運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩的一些疾病，像進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、脊髓性肌萎縮等，這些疾病的確診最后要靠基因檢測(cè)。再比如，像造成語言發(fā)育遲緩的脆性X染色體、Rett綜合征等疾病的確診也是靠基因檢測(cè)。特別是臨床上遇到的一些“疑難雜癥”，通過基因檢測(cè)可能會(huì)有陽性發(fā)現(xiàn)。所以對(duì)于臨床診斷不清的疾病，都有必要做基因檢測(cè)，明確診斷后，就不用往北京上海等大城市通宵排隊(duì)四處求醫(yī)。 二是尋找病因。比如說精神發(fā)育遲滯、孤獨(dú)癥、腦性癱瘓、矮小癥等，引起這類疾病的原因一部分是因?yàn)檫z傳因素。有些家長可能會(huì)說“孩子爸媽、爺奶都沒有，不可能是遺傳”。但是遺傳性疾病并不一定都是從父母遺傳來的，很多是因?yàn)榛蛐掳l(fā)變異造成的。 三是指導(dǎo)生育。如果孩子患有一些遺傳性疾病，父母又想要二胎，那就建議行基因檢測(cè)，看看孩子和父母的基因型，指導(dǎo)優(yōu)生，防止再生一個(gè)類似的孩子，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。 四是判斷預(yù)后、早期治療。如果是一些預(yù)后較差的疾病，早期確診后就不用傾家蕩產(chǎn)，最后人財(cái)兩空。另外像Prader_Willi綜合征的孩子，如果在嬰兒期得到早期診斷，可以通過控制飲食、早期使用生長激素等預(yù)防并發(fā)癥。 五是精準(zhǔn)治療。像癲癇這類疾病，基因檢測(cè)不但可以明確癲癇的類型、預(yù)后，同樣可以指導(dǎo)用藥，個(gè)體化的治療，提高療效，并能防止一些嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，像有些基因型的癲癇不能用卡馬西平，而有些基因型的癲癇卻不能用丙戊酸鈉。 做的基因檢測(cè)項(xiàng)目是不是越貴越好？ 絕對(duì)不是?；驒z測(cè)如同查血一樣，有查肝的、腎的、心的等等，同樣是查肝的，有乙肝、丙肝、肝功等等，基因檢測(cè)也是有很多項(xiàng)目的，同一項(xiàng)目也有不同的檢測(cè)方法，每個(gè)基因項(xiàng)目都是適應(yīng)癥，所以并不是基因檢測(cè)價(jià)格越貴越好，更不是查了基因就萬事大吉了。需要醫(yī)生根據(jù)孩子的臨床表現(xiàn)和初步疑診，選擇合適的基因檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)方法，如果選錯(cuò)檢查項(xiàng)目或者檢測(cè)方法，是檢查不出來疾病的，所以基因檢測(cè)需要送檢醫(yī)生有豐富的臨床和遺傳學(xué)經(jīng)驗(yàn)。 基因檢測(cè)結(jié)果異常就一定有問題嗎？ 基因檢測(cè)中兩個(gè)最重要的注意事項(xiàng)，一個(gè)是選擇合適的檢測(cè)項(xiàng)目和檢測(cè)方法，這是基礎(chǔ)，選錯(cuò)檢測(cè)項(xiàng)目和方法一切都等于零。第二個(gè)就是基因檢測(cè)結(jié)果的正確解讀，因?yàn)榛驒z測(cè)結(jié)果不像查個(gè)血常規(guī)，血紅蛋白低就是貧血，血小板低就是血小板減少癥，基因檢測(cè)結(jié)果的解讀需要醫(yī)生有扎實(shí)的遺傳學(xué)理論。如果孩子的臨床表現(xiàn)（表型）和基因檢測(cè)結(jié)果（基因型）相一致，那可能就是這個(gè)變異造成的疾病，如果表型和基因型不一致，那就要仔細(xì)考慮考慮這個(gè)基因檢測(cè)結(jié)果的參考價(jià)值了，甚至即使有染色體或者基因的變異，也不定就說明孩子一定有問題，這就提到一個(gè)遺傳學(xué)概念，叫“多態(tài)性”?？傊?，染色體基因異常并不一定是致病因素，需要結(jié)合孩子的癥狀、家族史、遺傳學(xué)理論、既往文獻(xiàn)等綜合考慮。 市場(chǎng)上給孩子測(cè)天賦基因的準(zhǔn)嗎？ 目前基因檢測(cè)僅用于醫(yī)學(xué)研究，天賦基因并沒有大數(shù)據(jù)做支撐進(jìn)行基因結(jié)果的解讀。 關(guān)于基因檢測(cè)的更多內(nèi)容，可以在我門診時(shí)來咨詢。2017年04月26日34072
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