-
劉喜燦主任醫(yī)師 鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 漸凍癥是怎么引起的？門診遇到過一個20多歲的程序員，經(jīng)常有首次僵硬拿不住鼠標的情況，經(jīng)過檢查以后是漸凍癥。那么漸凍癥的病因是什么樣的呢？主要和三大因素有關(guān)，一、遺傳因素。60%的家族性的患者攜帶有超氧化物歧化酶so dne的突變基因，它會讓運動神經(jīng)元的保護機制失效，逐漸的退化死亡。 2重金屬中毒。長期接觸重金屬的人患病的風險比普通人高2倍，推測可能與毒素暴露或者慢性應激損傷神經(jīng)有關(guān)系。第三，神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥是幫兇腦內(nèi)膠質(zhì)細胞異?；罨?，會釋放毒性的物質(zhì)來攻擊運動神經(jīng)元，加速神經(jīng)細胞的凋亡過程。 曾有患者把手臂無力當做頸椎病，錯了半年甚至1年才確診，錯過了黃金的干預期。記住早期肌電圖基因檢測能抓住治療的先機。06月06日
33
0
1
-
耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認為在神經(jīng)退行性過程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計，全世界約有5500萬人受到癡呆癥的影響，預計到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學習、注意力、計劃、動機、語言處理、推理和思考等認知能力的下降。它還會影響情緒，導致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動力學略有不同，但疾病之間有相當大的重疊。確定每個患者的哪種疾病導致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個整體來處理。1.2阿爾茨海默病AD導致大約60-70%的癡呆病例。以腦實質(zhì)的進行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見的遺傳危險因素。它使雜合子患AD的風險增加約3倍，使純合子患AD的風險增加約15倍。APOE是一種促進細胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細胞功能，包括對小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風險突變在小膠質(zhì)細胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細胞表達的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細胞活化和炎癥反應，這些功能對CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風險增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計全球有850多萬人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強直、運動遲緩和姿勢改變?yōu)樘卣鞯倪\動障礙，帕金森病是帕金森病的最常見病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進行性喪失的結(jié)果。該過程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風險基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對免疫應答很重要。因此，這些通路的突變可使個體對與感染相關(guān)的負面效應易感。例如，與野生型動物相比，LRRK2基因中的PD風險突變p.G2019S導致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應似乎是由于炎癥反應增強所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運動神經(jīng)元進行性變性為特征的致死性運動神經(jīng)元疾病。它會導致肌肉無力和失去運動控制，當它擴散到呼吸肌時，會導致死亡。轉(zhuǎn)移性反應dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細胞內(nèi)聚集常見。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復擴增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見的基因突變。該基因參與許多細胞功能，包括溶酶體功能、應激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機制來解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風險。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護細胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時由免疫細胞分泌。感染和對ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細胞的廢物清除。最后，宿主對病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細胞利用細胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強迫細胞死亡等手段來摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過度炎癥反應之間沒有平衡，同樣的機制也會對附近的宿主細胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬人。以感覺、運動和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見的臨床過程包括交替出現(xiàn)的復發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復的時期。常見的組織病理學發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細胞和髓樣細胞(如小膠質(zhì)細胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對宿主髓鞘生成細胞的自身免疫引起的。事實上，許多MS風險基因參與自身免疫，如人類白細胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認為，現(xiàn)代社會中的過度衛(wèi)生會導致免疫細胞缺乏訓練，從而導致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會引起常見疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀90年代末提出的，有報道在HSV-1陽性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報道了HSV-1陽性APOEε4攜帶者的AD風險增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報道了AD、HSV-1和風險評分之間的關(guān)聯(lián)，風險評分是根據(jù)9個AD風險基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來計算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒有增加AD的風險。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險因素(如APOEε4等位基因)增加AD風險的機制仍在研究中。然而，有人認為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導多能干細胞(hiPSC)來源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達改變，促炎細胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達增加，以星形膠質(zhì)細胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達增加和小膠質(zhì)細胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來源的小膠質(zhì)細胞的TREM2通路，導致干擾素-β誘導受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導神經(jīng)病變的一個可能機制是通過病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開放的，這意味著Aβ42-病毒復合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進化而來，但在AD等情況下，這一過程可能對宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進行了研究。一些研究報告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風險輕度增加(可檢測到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無關(guān)聯(lián)或負相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報道，在hiPSC來源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導膠質(zhì)細胞增生和促炎細胞因子分泌，但未誘導β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導了靜息HSV-1感染的重新激活，進而導致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強的聯(lián)系已被確定。據(jù)報道，EBV感染后MS風險增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個體中，MS非常罕見。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過感染宿主B細胞，以及通過EBV核抗原1(EBNA1)對宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無處不在(90%)，受影響的個體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險因素HLA-DRB115:01可促進EBV進入宿主B細胞。生活方式因素，如吸煙，可以進一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達，可能增加MS的風險。這種效應取決于是否存在已知的MS保護性或風險突變。據(jù)報道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進展。Linard等報道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風險(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國34505例帶狀皰疹患者的隊列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風險。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時長。Young-Xu等對87687名50歲以上的HSV陽性美國退伍軍人進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風險相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風險的降低與較低的神經(jīng)炎癥標志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對任何特定皰疹病毒均無特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導。相反，Schnier等在一項對250萬65歲以上人群進行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風險降低之間并無令人信服的關(guān)聯(lián)。在對來自威爾士、德國、蘇格蘭和丹麥的四個歐洲數(shù)據(jù)庫的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個小的、異質(zhì)性的負面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時間相對較短:只有1-2周。事實上，在這些由數(shù)據(jù)庫驅(qū)動的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時長不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時間的延長與癡呆風險的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風險降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時間超過1年可使癡呆風險降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開展更多研究來檢驗較長時間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學正在進行一項臨床研究，目前正在評估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、埃柯病毒、腸道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運動神經(jīng)元，因此在運動神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運動神經(jīng)元，導致神經(jīng)炎癥，從而導致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會在急性疾病數(shù)十年后患上運動神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因為它是由腦干和脊髓中的運動神經(jīng)元丟失引起的，導致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時還有呼吸或吞咽問題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通常可以通過患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進展和更廣泛的疲勞來區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運動神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測到腸道病毒RNA。這些差異可以通過地理差異(法國、英國、日本的陽性結(jié)果vs.美國和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機變異(除一項陽性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個)來解釋。有趣的是，Xue等報道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細胞浸潤。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運動功能障礙開始的時間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運動功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過RT-qPCR檢測到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對CD4+輔助性T細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和小膠質(zhì)細胞等免疫細胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復制周期殺死宿主細胞，導致宿主免疫細胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實上，HIV患者容易受到其他機會性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學習、記憶、決策和集中注意力的困難?；颊哌€表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化、多核巨細胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學改變，如進行性腦萎縮和小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復制。有趣的是，HIV陽性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會比未接受治療的HIV患者有所升高?；加蠬IV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見到。這些結(jié)果表明，HIV會干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過程在HAD患者中可能更為明顯?？共《警煼ê驝SF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復，但這還不足以恢復認知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見)。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對于其他原因無法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進行HIV檢測。一些病例研究也報告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運動神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實。然而，這一機制可能是間接的，因為HIV特異性地針對小膠質(zhì)細胞等免疫細胞，而不是運動神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風險高的患者中應考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報道，在HIV陽性個體中，MS的風險降低，復發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風險的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風險。到目前為止，結(jié)果是多變的，無法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見，并且可以持續(xù)很長一段時間(長新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項薈萃分析報告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項研究)，22%的人出現(xiàn)認知障礙(包括43項研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見。這引發(fā)了人們的疑問:SARS-CoV-2是否會感染大腦，COVID-19大流行是否會增加未來神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風險。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個問題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和腦內(nèi)皮細胞中檢測到病毒成分(選擇病例時未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細胞來源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡叢上皮細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學征象，如星形膠質(zhì)細胞增生、小膠質(zhì)細胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細胞浸潤的報道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細胞活化、細胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過程都與AD有關(guān)。甚至有報道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標志。綜上所述，SARS-CoV-2確實顯示出有導致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導，而不是通過直接感染引起的。Matschke等人認為，他們觀察到的組織病理學改變的嚴重程度與CNS中病毒顆粒的存在無關(guān)，這表明外周炎癥過程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報道，即使沒有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導致倉鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細胞增生、tau蛋白過度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對長期COVID-19("長新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識別易感人群，并針對那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y2024年06月08日1975
0
0
-
陳琳副主任醫(yī)師 北京電力醫(yī)院 神經(jīng)外科 我從2003年開始，采用神經(jīng)修復方案研究和治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）。這種病也稱為運動神經(jīng)元?。∕ND），2018年5月11日國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，ALS被收錄其中。病因：病因至今不明。20%的病例可能與遺傳及基因缺陷有關(guān)。另外有部分環(huán)境因素，如重金屬中毒等，都可能造成運動神經(jīng)元損害。產(chǎn)生運動神經(jīng)元損害的原因，目前主要理論有：1. 神經(jīng)毒性物質(zhì)累積，谷氨酸堆積在神經(jīng)細胞之間，久而久之，造成神經(jīng)細胞的損傷。2. 自由基使神經(jīng)細胞膜受損。3. 神經(jīng)生長因子缺乏。臨床表現(xiàn)：早期癥狀輕微，易與其他疾病混淆。患者可能只是感到有一些無力、肉跳、容易疲勞等一些癥狀，漸漸進展為全身肌肉萎縮和吞咽困難。最后產(chǎn)生呼吸衰竭。根據(jù)臨床癥狀大致可分為兩型：1. 肢體起病型癥狀首先是四肢肌肉進行性萎縮、無力，最后才產(chǎn)生呼吸衰竭。2. 延髓起病型先期出現(xiàn)吞咽、講話困難，很快進展為呼吸衰竭。輔助檢查：要早期診斷肌萎縮側(cè)索硬化，除了神經(jīng)科臨床檢查外，還需做肌電圖、神經(jīng)傳導速度檢測、血清特殊抗體檢查、腰穿腦脊液檢查、影像學檢查，肌肉活檢。藥物治療：推薦先必新（依達拉奉右莰醇注射用濃溶液），國家一類新藥。目前，依達拉奉在日本、韓國、美國、加拿大、中國均已獲批治療ALS適應癥。作用機制：清除自由基，抑制炎癥反應，抑制谷氨酸興奮性毒性。適應癥：1. 用于改善急性缺血性腦卒中所致的神經(jīng)癥狀，日常生活活動能力和功能障礙。2. 抑制肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）所致功能障礙的進展。用法：每日1次，共30ml（6支），分兩個15ml（3支），分別用100ml生理鹽水稀釋滴注，每個15ml滴注30分鐘，連續(xù)滴注。療程：本品給藥期與停藥期組合的28天為一個周期，共6個周期（第一周期在連續(xù)給藥14天，之后停藥14天；自第二周期起在14天內(nèi)給藥10天（5天/周）；之后停藥14日，以此重復（第2-第6周期）。實際使用，可以根據(jù)醫(yī)生建議，調(diào)整劑量。主診醫(yī)師：陳琳博士。每周五下午專家門診（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院門診二樓腦病三科神經(jīng)外科門診）。因有時外出，敬請關(guān)注好大夫網(wǎng)站首頁的“陳琳大夫的門診時間”http://chenlinbeijing.haodf.com/主治：面肌痙攣，面癱/連帶運動，三叉神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，眼肌痙攣（Meige綜合征），腦出血，腦梗死，腦血管疾?。i動脈狹窄等），腦積水，帕金森病，頸椎病，腰椎間盤突出，腰椎管狹窄，脊髓腫瘤，脊髓栓系，顱內(nèi)腫瘤，腦外傷顱骨缺損，運動神經(jīng)元?。ˋLS）。傳承創(chuàng)新，求實善行東直門醫(yī)院腦病中心神經(jīng)外科全體醫(yī)護人員將竭誠為您服務！2020年10月07日23168
0
2
相關(guān)科普號
袁云醫(yī)生的科普號
袁云 主任醫(yī)師
北京大學第一醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
1.1萬粉絲164.5萬閱讀
趙桂憲醫(yī)生的科普號
趙桂憲 副主任醫(yī)師
復旦大學附屬華山醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
1.7萬粉絲100.9萬閱讀
魯明醫(yī)生的科普號
魯明 主任醫(yī)師
首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
615粉絲13.6萬閱讀