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王化泉主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 血液內(nèi)科 2017年9月1日，美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了吉妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin, Mylotarg)上市，用于治療表達(dá)CD33抗原的新診斷成人急性髓系白血病(AML)。同時也批準(zhǔn)用于治療2歲及以上CD33陽性難治或復(fù)發(fā)AML患者。Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)是一款靶向CD33的單克隆抗體和細(xì)胞毒素卡其霉素（calicheamicin）偶聯(lián)藥物。CD33在 90%以上的AML細(xì)胞上表達(dá)。當(dāng)Mylotarg與CD33抗原結(jié)合時，它可以被吸收進(jìn)細(xì)胞中溶酶體，然后在白血病細(xì)胞內(nèi)釋放卡其霉素，促進(jìn)單鏈和雙鏈DNA的斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Mylotarg曾在2000年獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療表達(dá)CD33抗原的復(fù)發(fā)老年 AML。然而，后續(xù)的臨床試驗SWOG (S0106)未能繼續(xù)彰顯這款新藥的療效，死亡率反而升高，因此輝瑞公司于2010年6月22日主動將它撤下市場。在調(diào)整了劑量，并補充了更多數(shù)據(jù)后，這款創(chuàng)新藥物的收益-風(fēng)險比終于獲得認(rèn)可，重新上市。新的數(shù)據(jù)主要來源于歐洲四個臨床試驗GOELAMS AML2006IR, MRCAML15, ALFA-0701, 和NCRI AML16。Mylotarg與化療聯(lián)合的安全性和療效在臨床試驗ALFA-0701中得到證實。這項試驗共有278名CD33陽性的新診斷AML成人患者(50-70歲)。他們被隨機分配接受Mylotarg(3 mg/m2 , d1,4,和7)與柔紅霉素（60 mg/m2）和阿糖胞苷聯(lián)合治療，或只接受柔紅霉素和阿糖胞苷治療。結(jié)果顯示，接受Mylotarg與化療聯(lián)合治療患者的總生存(OS)和無事件生存期(EFS)長于那些只接受化療的患者，中位OS 分別為34月和19.月（P=.046），中位EFS分別為19.6個月和11.9個月(P=.00018)。亞組分析顯示，預(yù)后良好組和中等組患者更能獲益。2017年12月24日
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宮本法副主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 血液內(nèi)科 急性白血病是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和科技的發(fā)展，白血病也不再是不可治愈的疾病。治療通常包括聯(lián)合化療和造血干細(xì)胞移植兩大主要手段。對于化療患者來說，早期的誘導(dǎo)、鞏固、強化治療通常需要半年到一年的時間，髓系白血病目前不需要維持治療，而淋巴細(xì)胞白血病尚需要2年左右的維持治療，需要注意的是，在前期治療結(jié)束后一定要按期進(jìn)行骨髓殘留病的復(fù)查。 前期的化療可以消滅骨髓中大部分白血病細(xì)胞，但體內(nèi)還會存在數(shù)量極少的腫瘤細(xì)胞，我們稱之為微小殘留病，隨著時間的延長，這部分細(xì)胞有可能繼續(xù)增殖分化導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此我們有必要對此進(jìn)行監(jiān)測。通常在化療結(jié)束后每三個月進(jìn)行一次骨髓穿刺至疾病緩解后3年，3年內(nèi)如果疾病沒有復(fù)發(fā)則此后每半年復(fù)查一次，直到疾病緩解后5年，基本上5年以后再復(fù)發(fā)的病例就很少了。 那么患者朋友能否自己分析檢查結(jié)果呢？答案是可以的。急性淋巴細(xì)胞白血病通常采用流式細(xì)胞儀免疫分型進(jìn)行殘留病監(jiān)測，如果結(jié)果中提到“未見異常淋巴細(xì)胞”，那么結(jié)果是令人滿意的，可以繼續(xù)隨訪，如果報告中提到“可見百分之多少的異常淋巴細(xì)胞”，那就需要盡快聯(lián)系您的主管醫(yī)師回院治療了。在急性髓系白血病中同樣如此。對有特殊基因改變的髓系白血病，進(jìn)行該基因的定量檢測尤為重要，比如急性早幼粒細(xì)胞白血?。∕3）里的PML/RARa融合基因，M2b里的AML1/ETO融合基因，M4Eo里的MYH11/CBFb融合基因。M3里如果治療結(jié)束后PML/RARa定量已經(jīng)到零或陰性，在此后的復(fù)查中需注意如果有陽性或者定量不是零，需要及時回院治療，如果結(jié)果一直是零，可以繼續(xù)隨訪觀察。對于后兩者，如果復(fù)查時發(fā)現(xiàn)融合基因水平較前增高，也需要同主管醫(yī)師聯(lián)系，及時治療。此外，對于急性髓系白血病的殘留病監(jiān)測可以多種方法同時進(jìn)行，比如流式細(xì)胞儀微小殘留病監(jiān)測，同急性淋巴細(xì)胞白血病一樣，如果結(jié)果中出現(xiàn)“發(fā)現(xiàn)異常髓系原始細(xì)胞”，需要干預(yù)治療。本文系宮本法醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2017年12月11日14514
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周芙玲主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 血液內(nèi)科 AML急性髓系白血?。ˋML）是一組起源于髓系的造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其稱急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL)，包括所有非淋巴細(xì)胞來源的急性白病。其是一個具有高度異質(zhì)性的疾病群，它可以由正常髓系細(xì)胞分化發(fā)育過程中不同階段的造血祖細(xì)胞惡性變轉(zhuǎn)化。中國的年發(fā)病率約1.6~2.3/10萬，每年新發(fā)病人2.4萬（APL除外），其中60歲以上老年患者約8000人左右。什么可能會引發(fā)AML？ 1.病毒因素 2.化學(xué)因素 3.放射因素 4.遺傳因素 5.其他血液病替考拉寧在各類感染中的應(yīng)用AML有哪些臨床表現(xiàn)？1發(fā)熱:最常見的癥狀低熱：常為白血病本身引起發(fā)熱，﹤38.5℃高熱：提示有繼發(fā)感染,體溫常﹥38.5℃，嚴(yán)重者有敗血癥2貧血:常為首發(fā)表現(xiàn),呈進(jìn)行性加重3出血:皮膚淤點、淤斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為主?？捎醒鄣壮鲅?，顱內(nèi)出血為常見死亡原因。3器官和組織浸潤的表現(xiàn)（1）肝、脾、淋巴結(jié)腫大（2）胸骨下端局限性壓痛，關(guān)節(jié)疼痛（3）眼部綠色瘤（4）牙齦浸潤，皮膚粒細(xì)胞肉瘤AML分型有哪些？英法美協(xié)作組(FAB協(xié)作組)于1976和1985年先后提出了AML的形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及修改建議，1991年又增補一特殊亞型，即AML微分化型；近年世界衛(wèi)生組織(WHO制定了新的造血系髓性疾病的分型，WHO分型的特點是強調(diào)病因、染色體和基因異常在白血病分型中的價值。 2016版WHO分型標(biāo)準(zhǔn)2016版WHO分型伴有再現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的AML伴有骨髓增生異常相關(guān)改變的急性髓系白血病治療相關(guān)髓系腫瘤AML,非特指髓細(xì)胞肉瘤唐氏綜合征相關(guān)的髓系增生如何檢測出AML？ 1.血常規(guī)、血生化、出凝血檢查；2.骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)）；3.細(xì)胞遺傳學(xué)；4.分子學(xué)檢測；5.免疫分型；6進(jìn)行鞘內(nèi)注射治療。6.診斷、分型相關(guān)的分子標(biāo)志檢查。怎樣治療AML？ 1.對癥支持治療。包括緊急處理高白細(xì)胞血癥，防治感染，成分輸血，代謝并發(fā)癥，營養(yǎng)支持等。2.化學(xué)藥物治療（1）誘導(dǎo)緩解治療，是急性白血病治療的起始階段，通過聯(lián)合化療使患者盡可能迅速緩解（CR）。對于老年（年齡≧60歲）AML患者，可選用低強度治療的藥物地西他濱。3.緩解后治療，是CR后治療的延續(xù)階段，包括強化鞏固治療和維持治療。4.造血干細(xì)胞移植，可提高生存率，有可能根治白血病。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治，可進(jìn)行鞘內(nèi)注射治療。6.細(xì)胞因子治療，具有促進(jìn)造血細(xì)胞增殖的作用。AML患者需要注意什么？ 1．疾病預(yù)防避免接觸對骨髓造血系統(tǒng)有損害的理化因素，如電離輻射，亞硝胺類物質(zhì)，染發(fā)劑油漆等含苯物質(zhì)。應(yīng)定期查血象及骨髓。2．生活指導(dǎo)合理調(diào)配飲食、注意營養(yǎng)。多飲水，多食蔬菜.水果，以保持排便通常；注意休息，保證充足的休息與睡眠，加強健身活動，如散步；預(yù)防感染和出血，講究個人衛(wèi)生，避免創(chuàng)傷。 周芙玲主任醫(yī)師 簡介武漢大學(xué)2016年度“351人才計劃”入選者，珞珈特聘教授。2011-2014年先后在美國得州大學(xué)MD Anderson 癌癥中心及斯坦福國際研究院進(jìn)行博士后研究，研究方向為血液腫瘤相關(guān)基因及免疫治療。主持國家自然科學(xué)基金4項，中央高?？蒲谢?項，省重點基金1項，國際合作1項，新技術(shù)新療法2項。長期擔(dān)任leukemia, Journal of Pharmaceutical Sciences, Cancer Medicine 及Molecules雜志審稿專家，西安交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）審稿專家。中國老年醫(yī)學(xué)會血液分會委員，陜西省醫(yī)學(xué)會血液學(xué)會委員，腫瘤臨床協(xié)作學(xué)會委員，慢性病管理委員會常委。門診時間：周一上午2016年10月08日19884
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王健民主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-上海 血液科 急性髓細(xì)胞白血病(簡稱AML)是最常見的白血病類型,占全部白血病的50%以上,中老年人發(fā)病率較高, 這類白血病中有一種類型稱為急性早幼粒細(xì)胞白血病(簡稱AML-M3),主要用全反式維甲酸和三氧化二鉮治療,療效極好，目前五年生存率可達(dá)80%以上。其他各型療效都比M3型差，包括本例的M1型（急性粒細(xì)胞白血病），治療的方法主要是化療,方案基本差不多。一般經(jīng)1-2療程規(guī)范化的化療，70%以上的病人可取得完全緩解，此時患者可無任何癥狀，同正常人差不多。但有70%以上的患者可能會復(fù)發(fā)，所以，緩解后一定要經(jīng)過鞏固強化治療，甚至造血干細(xì)胞移植，防止復(fù)發(fā)，爭取長期緩解，以至治愈?？梢哉f，復(fù)發(fā)是懸在病人頭上的一把劍。擔(dān)心會復(fù)發(fā)，是人之常情。但也需要科學(xué)認(rèn)識，正確理解，一方面要按醫(yī)囑治療和隨訪，積極防治復(fù)發(fā)，另一方面也需要調(diào)整好心態(tài)，過好緩解后的每一天。不要過于擔(dān)心，不然，生活質(zhì)量會受到較大的影響。這一例患者的問題頗有代表性，所以整理在此，供大家參考。患者： 男63歲。去年3月底確診白血病M1.在溫州醫(yī)院就診 化療3次后緩解。4.5次化療緩解。第6次去年12月底化療仍緩解。今年4月底第7次化療仍緩解。骨髓檢查報告沒有發(fā)現(xiàn)原始粒細(xì)胞。；我7月9日骨髓報告原始粒細(xì)胞0.5%。早幼粒細(xì)胞1%。7月13日血常規(guī)的白細(xì)胞3.80.血紅蛋白122.血小板74.于7月19號又復(fù)查骨髓，報告顯示沒發(fā)現(xiàn)原始粒細(xì)胞，仍緩解?？墒?月30號的血常規(guī)白細(xì)胞只有3，01 血小板65 血紅蛋白125，8月16日骨髓報告原始粒細(xì)胞1.6%,早幼粒細(xì)胞5.6%.，骨髓報告仍緩解。但原始粒細(xì)胞增加1.6%，8月20日又化療一次。骨髓報告還沒做.目前血常規(guī)正常 問專家我現(xiàn)在該怎么辦，請專家在百忙中給我指點。謝謝！王：從您的介紹看,目前仍是緩解狀態(tài), 繼續(xù)密切觀察隨訪。AML的緩解標(biāo)準(zhǔn)是：1）患者無白血病相關(guān)癥狀；2）血象正常，具體的說血紅蛋白〉100g/L，中性粒細(xì)胞〉1.0, 血小板>100. 3)骨髓增生活躍,原始粒細(xì)胞<5%. 本例雖然白細(xì)胞略低,未提供中性粒細(xì)胞的數(shù)據(jù),但估計是在正常范圍。骨髓7月19日和8月16日原始細(xì)胞都小于2%,在正常范圍,所以可以判斷沒有復(fù)發(fā),我給的建議是繼續(xù)隨訪.患者：尊敬的王教授 我今天的骨髓報告是 原始粒細(xì)胞1.5%。早幼粒細(xì)胞是4% 根據(jù)我現(xiàn)在的病情 下一步方案應(yīng)該是強化治療呢。 還是要異體移植 請王教授指點。 非常感謝王：建議觀察,或出來復(fù)查骨髓,原始細(xì)胞的判讀與醫(yī)師的經(jīng)驗有關(guān).AML化療緩解后,建議進(jìn)行4-6次的正規(guī)鞏固強化治療, 一般每月1次, 此后可停藥觀察,定期隨訪,最初一般每1-2月一次骨髓及相關(guān)檢查. 對于高危病人,比如有不良染色體異常的病人,可在緩解后進(jìn)行移植,通?？稍谡夜w的同時化療1-3療程,準(zhǔn)備好了即可移植。50歲以下的病人,通常推薦移植治療,60歲以上的病人,以往是不推薦移植的,因為治療相關(guān)的風(fēng)險較大。但近年來由于移植技術(shù)的進(jìn)步,特別是非清髓移植方案的發(fā)展,部分高危的身體條件較好的60歲以上的病人,也可以移植治療,特別是復(fù)發(fā)后,移植是爭取再緩解和長生存的主要方法。該患者再次復(fù)查骨髓仍為緩解，已進(jìn)行過7次化療，已近1年半仍處于緩解狀態(tài)，而白血病復(fù)發(fā)大多發(fā)生于1年以內(nèi)，所以我建議目前仍可觀察。即使想移植，也可等待復(fù)發(fā)以后或有復(fù)發(fā)的跡象（也許再也不會復(fù)發(fā)呢?。?，當(dāng)然，復(fù)發(fā)后做移植的風(fēng)險更大，移植后復(fù)發(fā)的機率也更高，需要在有經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下，具體情況具體分析。此外，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，醫(yī)生已可以用現(xiàn)代檢測方法分析患者體內(nèi)殘存的白血病細(xì)胞的比例，對有高度復(fù)發(fā)危險性的病人可以提前干預(yù)，使真正需要治療的病人得到有效的治療，而白血病復(fù)發(fā)可能性低的病人就免受過度化療之苦了。這種技術(shù)在不斷進(jìn)步中?；颊撸和醮蠓颉Ｎ铱梢缘劫F醫(yī)院住院治療嗎。王：您可以來看門診檢查及咨詢相關(guān)治療, 由于我院床位較緊, 只有適合我院治療的部分患者可以住院。由于床位數(shù)的限制，我們主要收治初治時在我院治療的各類白血病病人入院化療。當(dāng)然，有移植適應(yīng)證，有移植條件的病人，我們會盡量積極收治，并且?guī)椭∪藢ふ夜w。不管是否在我院住院治療，凡來門診的病人，我們的醫(yī)生都會盡量給予力所能及的咨詢服務(wù)，提供我們認(rèn)為恰當(dāng)?shù)脑\治建議?；颊撸赫垎柾踅淌谖覒?yīng)該強化治療呢還是異體移植好。懇請王教授給我指點。國慶節(jié)后去看貴院門診檢查及咨詢相關(guān)治療。謝謝您的支持和幫助。王： 如果至今沒有復(fù)發(fā), 且強化治療4-6次以上, 可以繼續(xù)觀察,如果復(fù)發(fā)早期,有供體可以考慮非清髓移植, 或化療再誘導(dǎo),根據(jù)您的具體情況而定.需要說明的是，由于沒有見過該病友本人，因此沒有見過詳細(xì)的診治資料，以上分析基于咨詢者提供的部分信息，故意見僅供參考。2012年10月09日18203
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王前主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 血液科 一． 什么是急性白血?。杭毙园籽∈窃煅到y(tǒng)的惡性腫瘤，由造血干細(xì)胞無限制增生所引起，患者血液和骨髓中存在大量分化很差的原始細(xì)胞或幼稚細(xì)胞，這些細(xì)胞就是白血病細(xì)胞，白血病細(xì)胞可侵犯肝、脾、淋巴結(jié)、生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。二．急性白血病的分類： 急性白血病分為急性淋巴細(xì)胞白血?。ㄓ⑽暮唽慉LL）和急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）兩大類，急性非淋巴細(xì)胞白血病又稱急性髓細(xì)胞白血?。ˋML） 三．急性白血病的病因：¨ 病毒感染¨ 電離輻射¨ 化學(xué)毒物：含苯化合物?！?遺傳因素：如先天愚型、Bloom綜合征、Fanconi綜合征、Klinefelter綜合征患者的白血病發(fā)病率均比無上述遺傳性疾病的個體發(fā)病率明顯增高。四．急性白血病的表現(xiàn)：¨ 貧血：頭昏、乏力，嚴(yán)重者心慌、氣喘?！?出血：皮膚出血點、紫癜，牙齦出血、鼻出血、女性月經(jīng)過多、眼底出血、顱內(nèi)出血等?！?感染：發(fā)燒、咽痛、咳嗽、腹瀉，嚴(yán)重者發(fā)生敗血癥?！?器官浸潤：肝脾淋巴結(jié)腫大、睪丸腫脹、陰莖持久搏起及疼痛、牙齦腫脹等?！?骨骼肌肉疼痛¨ 血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞增高或減少，紅細(xì)胞、血紅蛋白、血小板減少。血液中出現(xiàn)原始或幼稚細(xì)胞。 五、急性白血病的治療：¨ 支持治療：包括抗感染、輸紅細(xì)胞、輸血小板等。¨ 化療¨ 造血干細(xì)胞移植¨ 誘導(dǎo)分化與促凋亡治療：針對急性早幼粒細(xì)胞白血病采用全反式維甲酸誘導(dǎo)白血病細(xì)胞向正常細(xì)胞分化、采用三氧化二砷促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡雙管齊下，使得該型白血病緩解率達(dá)到95%?！?免疫治療：采用針對白血病細(xì)胞的單克隆抗體治療急性白血病取得了良好效果。六、急性白血病的化療¨ 急性淋巴細(xì)胞白血病的化療：誘導(dǎo)緩解：采用VDLP方案緩解后治療：予以VDLP、COAP、VM26+AraC、HD-Ara-C、HD-MTX等方案交替強化鞏固，繼以6-MP+MTX口服維持治療，維持治療需持續(xù)2-3年。由于急性淋巴細(xì)胞白血病易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故緩解后需行腰穿鞘內(nèi)注射化療藥物預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病?！?急性非淋巴細(xì)胞白血病的化療：誘導(dǎo)緩解：采用DA方案，也可采用HA、IA等方案。緩解后治療：采用HD-Ara-C 方案或FA方案強化鞏固6療程。急性非淋巴細(xì)胞白血病強化鞏固治療后是否維持治療目前尚無統(tǒng)一意見?！?急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療：急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性非淋巴細(xì)胞白血病中的一個特殊亞型。采用全反式維甲酸和三氧化二砷治療本型白血病療效顯著，90%以上患者能完全緩解，緩解后予以DA方案化療2-3療程，再以全反式維甲酸、三氧化二砷、化療序貫治療。全反式維甲酸和三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病是我國醫(yī)學(xué)家的首創(chuàng)，得到了國際醫(yī)學(xué)界的廣泛采用，由于該方法的采用，避免了過去化療誘發(fā)或加重DIC的危險，該病的死亡率大幅下降，從而使急性早幼粒細(xì)胞白血病成為目前急性非淋巴細(xì)胞白血病中療效最好的一種類型?！?難治、復(fù)發(fā)急性白血病的治療：采用FLAG方案是治療難治、復(fù)發(fā)急性白血病的重要的進(jìn)展。2012年03月20日8803
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 老年性急性白血病一般是指年齡在60歲以上的白血病患者。長期以來，老年白血病患者的療效不甚滿意，緩解率和五年存活率均相對較低，主要因為老年白血病患者的下列特點： 1． 體質(zhì)差。約30%以上的老年患者合并心、肝、腎等重要臟器疾病，即使無明顯合并癥，其正常生理功能（如腎小球濾過率、免疫功能等）也明顯下降，而且，老年患者骨髓抑制后再生潛能低，因此對化療的耐受性差，而且易在化療的早期并發(fā)感染、出血和心肺腎功能衰竭等并發(fā)癥。 2． 疾病特征不同。約30%的老年白血病患者有前驅(qū)血液病史，尤以骨髓增生異常綜合征（MDS）為常見，白血病常累及更早階段的造血干細(xì)胞，此外，老年患者中預(yù)后不良的5號和7號染色體異常更為常見，老年患者Ph+的ALL發(fā)生率更高，而且多藥耐藥基因和P-糖蛋白常顯示高表達(dá)（是化療耐藥的主要原因）。 3． 其他因素：高齡患者常有明顯的低蛋白血癥，從而影響其作用部位有活性的藥物的濃度，使療效減低。另外，這種患者總體液量減少，使血循環(huán)中藥物濃度增高，而老年患者代謝和清除能力均下降，藥物排泄遲緩，從而增加藥物在體內(nèi)的毒性作用。 由于以上諸多特征，連云港市第二人民醫(yī)院血液科治療老年白血病一貫的原則是：不片面的追求完全緩解，在不降低生活質(zhì)量的前提下延長生命，杜絕治療相關(guān)死亡。治療時應(yīng)根據(jù)病人的全身狀況及經(jīng)濟支付能力，選擇合適的治療方案。連云港市第二人民醫(yī)院血液科多年來對老年白血病患者采用以低劑量化療、誘導(dǎo)緩解為主要手段，同時以白細(xì)胞介素-2激發(fā)機體免疫功能，及扶正驅(qū)邪治療，取得了較高的緩解率；近五年來，我科廣泛采用了預(yù)激化療方案（使用大劑量GM-CSF的前提下配合低劑量化療）治療老年性白血病，進(jìn)一步提高了療效，而并不增加治療風(fēng)險。在老年性白血病緩解后，我們給予MTX、6-MP或低劑量Ara-C維持治療，或加用干擾素/白細(xì)胞介素-2維持，毒副作用明顯降低，而療效并不低于傳統(tǒng)多藥強烈序貫化療。2012年01月01日5988
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孫忠亮主任醫(yī)師 濟寧市第一人民醫(yī)院 血液科 急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia, APL）作為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)中的一個特殊亞型，約占成人AML的10~15%，其中位發(fā)病年齡約為40歲，隨著年齡的增加，APL的發(fā)病率無明顯增加。 APL曾經(jīng)是白血病中最兇險、最容易致死的亞型之一，而現(xiàn)在，幾項臨床研究進(jìn)展使這一疾病在大多數(shù)情況下已成為可治愈的。同時，APL也成為AML中第一個成功使用靶向治療的白血病亞型。一、分子生物學(xué)發(fā)病機制盡管大多數(shù)APL患者病因尚未完全清楚，但是，隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)等研究技術(shù)的發(fā)展，人們對APL分子生物學(xué)發(fā)病機制已經(jīng)有了足夠的認(rèn)識。目前，在APL患者中已發(fā)現(xiàn)5種RARα基因的重排類型，它們分別是t(15;17)(q22;q21)、t(11;17)(q23;q21)、t(5;17)(q35;q21)、t(11;17)(q13;q21)以及因基因間染色體DNA缺失所形成的Statb5- RARα融合基因[1-3]。其中，t(15;17) 約占APL的98%，易位使15q22上的早幼粒細(xì)胞鋅指(PML)基因與17q21 上的維甲酸受體α基因（RARα）發(fā)生交互性重排，分別在15和17號染色體上形成PML-RARα和RARα-PML 融合基因?；颊叩陌籽〖?xì)胞均有PML-RARα融合基因表達(dá)，僅70~80%的患者同時表達(dá)RARα-PMLL融合基因，說明PML-RARα融合基因是致病的關(guān)鍵。根據(jù)PML斷裂點位置不同，PML-RARα轉(zhuǎn)錄本有bcr1、bcr2和bcr3三種亞型，前兩者長度相似，均被稱為長型（L型），但bcr2又被稱為變異型（V型），后者則被稱為短型（S型）。PML-RARα融合蛋白作為一種變異的維甲酸受體，相較于野生型RARα蛋白具有不同的DNA結(jié)合特性，是RA信號的抑制物，通過不同的途徑成為內(nèi)在而有效的RARα靶基因轉(zhuǎn)錄因子抑制物。變異型t(11;17)APL患者，約占APL的0.8%，是APL中最多見的變異易位類型。其導(dǎo)致PLZF和RARα基因融合，產(chǎn)生的PLZF-RARα融合蛋白的兩部分都具有共抑制復(fù)合物結(jié)合位點。其特殊的結(jié)構(gòu)使它們與抑制因子親和力升高，在ATRA作用下亦不易解離，從而表現(xiàn)出對ATRA的耐藥。體外試驗證實，組蛋白去乙?；种苿┠軌蛴行Щ謴?fù)其對ATRA的敏感性[4]。剩余的APL患者中，則見于RARα與其他非PML形成不同融合基因，包括極其罕見的核磷蛋白(NPM)、核基質(zhì)(NuMA)基因、STAT5b基因。二、臨床特征APL患者除具有急性白血病常見的表現(xiàn)如貧血、出血、感染、白血病細(xì)胞浸潤等之外，還具有一些特殊表現(xiàn)，嚴(yán)重而明顯的出血傾向，如皮膚瘀斑、鼻衄、牙齦出血、咯血、消化道出血、顱內(nèi)出血，偶有血栓引起的突然失明和血管栓塞表現(xiàn)。初診時發(fā)生白血病細(xì)胞髓外浸潤者少見。APL患者的外周血白細(xì)胞數(shù)常為（3.0~15.0）×109/L，大多低于5.0×109/L而外周血白細(xì)胞數(shù)≥10×109/L稱為高白細(xì)胞癥，治療風(fēng)險大，預(yù)后較差。高白細(xì)胞數(shù)主要見于M3v型患者，一般為（50.0~100.0）×109/L。骨髓增生程度常在活躍以上，異常早幼粒細(xì)胞一致性增多，通常占60%以上，而原始粒細(xì)胞及中幼粒細(xì)胞以下均極少。根據(jù)白血病細(xì)胞形態(tài)，F(xiàn)AB工作組將其劃分為急性髓細(xì)胞白血病M3型——包括粗顆粒型APL(M3)和變異性細(xì)顆粒型APL(M3v)兩型，其中粗顆粒型APL(M3)型約占APL的75%。APL患者具有獨特而穩(wěn)定的抗原表達(dá)特點——CD33表達(dá)強陽性，CD13和CD117表達(dá)陽性，HLA-DR和CD34偶表達(dá)陽性，CD7、CD11a、CD11b、CD14和CD18表達(dá)陰性[5-6]。三、診斷對APL診斷較為重要實驗室檢查指標(biāo)主要有以下4個：1. 骨髓細(xì)胞學(xué)檢查骨髓中顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞增多,占非紅系30%以上。如果有t(15;17)或者PML-RARα，骨髓中早幼粒細(xì)胞可以少于30%；2. 白血病細(xì)胞免疫表型檢測主要表現(xiàn)為常表達(dá)CD33、CD13等髓系抗原，CD15、HLA-DR 和CD34常為陰性，常有CD2和CD9的共表達(dá)，即CD13(+)、CD33(+)、CD2/CD9（+）、CD34－/+、HLA-DR(-)、CD15(+)、CD11b(-)；3. 細(xì)胞遺傳學(xué)檢測可見特異的染色體易位或融合基因，如特異性t(15;17)(q22;q21)或者其它變異型異常如t(11;17)(q23;q21)、t(11;17)(q13;q21)、t(5;17)(q35;q21)、der(17)；。4. 分子生物學(xué)PML-RARα融合基因（FISH）、及其轉(zhuǎn)錄本(RT-PCR/Q-PCR)或者融合蛋白(PML抗體進(jìn)行的直接免疫熒光檢測PML癌基因結(jié)構(gòu)域形成的彌漫微顆粒熒光)，或者可以檢測到變異型PLZF-RARα、NuMA-RARα、NPM-RARα、STAT5b- RARα融合基因；在以上4個指標(biāo)中，符合1＋3或者1＋4即可診斷APL，免疫表型作為輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)。但需注意：細(xì)胞遺傳學(xué)檢查是明確診斷的關(guān)鍵，RT-PCR可能有假陽性或假陰性的結(jié)果，因此最好幾種檢查方法聯(lián)合應(yīng)用。在FAB分類基礎(chǔ)上，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)對造血系統(tǒng)和淋巴組織腫瘤進(jìn)行分類建議，將這類疾病都?xì)w為AML伴有特征性染色體改變t(15;17)(q22;q21),(PML-RARα)及變異型。四、治療目前，對于大多數(shù)APL患者來說，APL是有可能被治愈的。標(biāo)準(zhǔn)方案包括ATRA+含蒽環(huán)類藥物的誘導(dǎo)緩解和鞏固治療，以及以ATRA為基礎(chǔ)的維持治療。根據(jù)治療風(fēng)險而制定的個體化治療方案可以調(diào)整治療強度，在維持療效的同時減少治療相關(guān)死亡率。而獨特的PML/RARa突變除了可被用于快速診斷，還可作為對ATRA以及砷劑治療療效預(yù)測的分子標(biāo)志。（一）初診APL患者的誘導(dǎo)方案根據(jù)已有的研究成果已達(dá)成共識，ATRA聯(lián)合以蒽環(huán)類藥物為主的化療是目前新診斷APL患者的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案。本治療有助于改善APL 的凝血異常，控制白細(xì)胞數(shù)升高，減少嚴(yán)重出血和維甲酸綜合征(RAS)的發(fā)生率和病死率，使APL的CR率達(dá)到90%。至于使用何種蒽環(huán)類藥物以及是否要與其他藥物聯(lián)合使用，尚有一些爭論。關(guān)于蒽環(huán)類藥物的種類的選擇，只是在聯(lián)合阿糖胞苷治療年輕AML患者中發(fā)現(xiàn)，去甲氧柔紅霉素(idarubicin)比柔紅霉素(daunorubicin)在生存率上稍占優(yōu)勢[7]。但是，在APL患者中還沒有前瞻性的研究來比較這兩種蒽環(huán)類藥物。歐洲APL協(xié)作組的一項隨機臨床實驗結(jié)果顯示，如果在以柔紅霉素作為蒽環(huán)類藥物的方案中去除阿糖胞苷，復(fù)發(fā)率會有所上升[8]。但是，該研究并未能顯示兩者間在CR率和誘導(dǎo)失敗率上的差別。而目前，并未有聯(lián)合使用ATRA和去甲氧柔紅霉素發(fā)生白血病抵抗的報道。在中國首先報道三氧化二砷(ATO)治療APL患者超過80%CR率和高分子學(xué)緩解率后，研究者設(shè)計了多項以ATO作為一線治療的臨床試驗，其中有結(jié)果顯示，在誘導(dǎo)初診APL患者中，無論單用ATRA或ATO，還是兩藥聯(lián)合，都有很高的CR率(≥90%)，但是，兩藥聯(lián)合達(dá)到CR所需時間明顯縮短，分子生物學(xué)檢測減低腫瘤負(fù)荷效果更好[9]。盡管如此，由于還沒有標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案和以ATO為主作為一線治療方案的隨機對照研究結(jié)果，ATO只適用于化療禁忌的APL患者。對于初診的AP L患者，在誘導(dǎo)緩解治療階段，支持和其他相關(guān)治療對療效同樣十分重要[10]。一旦根據(jù)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)懷疑是APL，就應(yīng)該作為急診處理，甚至于在分子學(xué)診斷結(jié)果出來之前，就可以開始ATRA和支持治療。這是因為，事實上，有很大一部分的APL患者在疾病診斷期間、抗白血病治療之前和誘導(dǎo)治療初期，會產(chǎn)生致命的出血。因此，快速給予支持治療可以逆轉(zhuǎn)發(fā)展中的凝血異常，減少出血發(fā)生。這主要包括大量輸注新鮮冰凍血漿和/或纖維蛋白原，以及大量血小板，使得纖維蛋白原水平維持在1.5g/L、血小板在30-50×109/L，直至凝血異常的臨床和實驗室表現(xiàn)消失。而肝素、氨甲環(huán)酸或其他抗凝抗纖溶治療減少出血風(fēng)險的作用仍不確定。此外，在使用ATRA和ATO治療的患者中，要注意預(yù)防和治療所謂“APL分化綜合癥”，在癥狀出現(xiàn)早期應(yīng)靜脈予以地塞米松10mg，每日兩次。只有在癥狀嚴(yán)重時，才考慮暫時停用ATRA或ATO。（二）緩解后治療誘導(dǎo)治療后進(jìn)行至少兩次蒽環(huán)類藥物為主的化療，可以使分子學(xué)緩解率達(dá)到90-99%，因此，該方案成為鞏固治療標(biāo)準(zhǔn)方案[10]。目前，有人提出，根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險，設(shè)計個體化方案，調(diào)整鞏固治療強度，但尚有爭議[11]。在化療鞏固之外，兩個獨立協(xié)作組——意大利GIMEMA研究小組[12]和西班牙PETHEMA研究小組[13]回顧性研究結(jié)果顯示，鞏固化療期間使用15天標(biāo)準(zhǔn)劑量ATRA(成人 45mg/m2/d，兒童25 mg/m2/d)，療效明顯提高，提示聯(lián)合化療的協(xié)同作用。同時，對于高危組患者在鞏固階段增加蒽環(huán)類如IDA的劑量和加用ATRA有利于進(jìn)一步提高總體生存率。此外，GIMEMA研究小組的研究結(jié)果提示，在高危組中使用阿糖胞苷對鞏固治療也有益處。ATO在初診APL患者緩解后治療中的作用，不僅是以ATO鞏固經(jīng)誘導(dǎo)已達(dá)CR的患者、減少甚至去除化療，同時也是為了增強以ATRA為主的聯(lián)合化療的療效。雖然各項研究均表明，ATO具有顯著的抗白血病作用，但目前建議ATO的鞏固治療仍僅限于臨床研究和化療禁忌的患者，除某些特殊情況，如無法承擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)化療費用等[14]。（三）維持治療維持治療對APL是必需的。歐洲APL組、英國醫(yī)學(xué)研究會（MRC）等世界上多個實驗小組研究表明，誘導(dǎo)方案中ATRA的應(yīng)用對CR和長期生存是必要的，特別是對于初診白細(xì)胞數(shù)小于10×109/L的APL患者，ATRA持續(xù)用至CR是必要的；與此同時，尤其是對于老年或初診時伴高白細(xì)胞數(shù)的患者采取含ATRA的維持治療將有助于減少復(fù)發(fā)和延長生存。目前推薦的維持治療的方案為ATRA 45mg/m2，每3個月用15天，加6-MP 50mg/m2·d和MTX 15mg/m2·w，共歷時2年[15]。（四）復(fù)發(fā)后的挽救性治療目前，ATO被認(rèn)為是復(fù)發(fā)挽救治療的最佳方案，但ATO誘導(dǎo)第二次緩解后的最佳鞏固方案還不明確，包括重復(fù)ATO、聯(lián)合化療和造血干細(xì)胞移植(HSCT)。HSCT目前已不作為一線治療手段，除非少數(shù)患者在鞏固治療末期持續(xù)存在微小殘留病灶。然而，HSCT對于第二次完全緩解的患者至關(guān)重要，即ATO挽救性治療后PCR仍陽性，如果有HLA位點相合的供者，首選異基因骨髓移植[16]。另外，偶聯(lián)的抗CD33單抗(gemtuzumab ozogamicin)在復(fù)發(fā)APL治療中的療效仍未確定。2011年07月18日17420
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