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吉毅副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 小兒外科 近期，四川大學華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團隊在兒外科學高質(zhì)量期刊JournalofPediatricSurgery發(fā)表研究型論文“KaposiformHemangioendotheliomaWithBoneDestruction:A16-YearFollow-UpCohortStudyoftheClinicalCharacteristicsandPrognosis”，通過一項隨訪長達16年的隊列研究分析了卡波西血管內(nèi)皮瘤累及骨質(zhì)破壞的患者的臨床特點和預后。該文第一作者為四川大學華西醫(yī)院小兒外科博士研究生邱桐、張梓欣以及護師劉捷，通信作者為吉毅教授?？úㄎ鳂友軆?nèi)皮瘤（KaposiformHemangioendothelioma，KHE）是一種罕見的局部具有侵襲性血管腫瘤，首次由Zukerberg在研究中描述定義不同于其他兒童血管腫瘤，通常在嬰兒期或幼兒期發(fā)病。KHE瘤體可表現(xiàn)為累及皮膚的紅紫色硬結(jié)或腫塊，最常見于四肢和軀干，也可能表現(xiàn)為累及內(nèi)臟或者腹膜后的腫塊。約70%的病例可能并發(fā)表現(xiàn)為嚴重血小板減少及消耗性凝血病的危及生命的卡梅現(xiàn)象（Kasabache-Merrittphenomenon，KMP）。既往研究發(fā)現(xiàn)KHE患者可能伴發(fā)骨質(zhì)破壞，常見骨質(zhì)破壞累及部位包括脊柱、四肢骨等，這種骨質(zhì)侵犯可能是原發(fā)于骨，也有可能是深部瘤體侵犯局部造成骨質(zhì)破壞。相關(guān)研究表明約70%的KHE患者在發(fā)現(xiàn)瘤體兩年內(nèi)出現(xiàn)活動量降低，可能腫瘤的累及骨質(zhì)破壞性生長模式以及肌肉關(guān)節(jié)周圍纖維化的發(fā)展可引起功能限制，所有這些都可能影響患者進行日?；顒拥哪芰?。但是現(xiàn)在關(guān)于KHE伴骨質(zhì)破壞的研究多為病例個案，尚無累及骨質(zhì)破壞的大樣本相關(guān)研究，因此本研究報告了一系列較大樣本量的KHE患者，并對這類患者進行了亞型分析，旨在探究骨質(zhì)破壞KHE患者相關(guān)臨床特點、并發(fā)癥相關(guān)危險因素以及隨訪結(jié)果，以提高未來臨床醫(yī)生對于伴有骨質(zhì)破壞KHE患者的臨床診治能力。這是一項從2007年1月到2023年1月在中國一家三級醫(yī)療機構(gòu)對KHE患者隨訪持續(xù)進行16年的描述性隊列研究。該研究納入于四川大學華西醫(yī)院小兒外科就診的診斷為KHE的患者。納入標準：（1）病理檢查確診為KHE的患者；（2）當患兒無法耐受或拒絕活檢時，患兒通過臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、影像學特征，并且均由四川大學華西醫(yī)院小兒外科、整形外科、小兒皮膚科、放射科KHE專家組成的多學科血管異常協(xié)作組確診。排除標準：（1）診斷為其他類型的血管異常，如先天性血管瘤、嬰幼兒血管瘤和其他血管畸形；（2）臨床過程中失訪；（3）因為其他原因退出研究。根據(jù)既往研究，KHE可分為淺表型、混合型和深部型3種。慢性淋巴水腫定義為KHE（和/或KMP）發(fā)病1年后淋巴水腫持續(xù)≥6個月。KMP定義為血小板水平為100109/L，伴有低纖維蛋白原血癥和消耗性凝血病?；顒臃秶鷾p少定義為≥10°的伸直障礙，＜120°屈曲障礙，或兩者兼有。關(guān)節(jié)受累定義為瘤體侵入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，關(guān)節(jié)形態(tài)不規(guī)則，伴或不伴蟲蝕樣改變；關(guān)節(jié)面受累定義為瘤體侵入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，且伴有關(guān)節(jié)面蟲蝕樣改變。我們將骨質(zhì)破壞的患者分為累及骨間室內(nèi)以及骨間室外。將原發(fā)灶未侵犯骨皮質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu)定義為骨室內(nèi)；將原發(fā)灶突破骨皮質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu)定義為骨室外；對于脊柱受累的患者，骨腔內(nèi)定義為：（1）腫瘤位于椎體或附件；（2）骨內(nèi)病變侵犯椎管及硬膜外腔；（3）侵犯椎間盤但不穿透骨腔，而骨腔外病變定義為原發(fā)病變累及椎旁軟組織、硬膜或椎間盤外組織。持久緩解定義為治療后≥6個月血小板計數(shù)恢復正常（≥100109/L）、體征/癥狀改善和/或KHE縮小≥20%。復發(fā)性KHE定義為停用西羅莫司后KMP和相關(guān)體征/癥狀復發(fā)或腫瘤增大。本研究共納入269例KHE患者，其中70例（26.0%）患者的瘤體伴有骨質(zhì)破壞，199例（74.0%）患者不伴有骨質(zhì)破壞，兩組患者在性別、是否伴發(fā)淋巴水腫、是否并發(fā)KMP、瘤體最長直徑方面未見明顯統(tǒng)計學差異。值得注意的是，在瘤體分型方面，兩組患者最常見均為混合型（45,64.3%vs119,59.8%），但是深部型的瘤體更可能伴有骨質(zhì)破壞（OR:6.815;95%CI:3.323-13.977;P＜0.001），而淺表型的瘤體不伴有骨質(zhì)破壞（P＜0.001）。伴有骨質(zhì)破壞的患者發(fā)病較為隱匿，診斷中位年齡為19.0月（范圍：0.3-168.0），遠遠晚于不伴有骨質(zhì)破壞的患者（5.0月，范圍：0.1-162.0；P＜0.001）。此外，就瘤體部位而言，伴有骨質(zhì)破壞的KHE常見累及四肢（47例，67.1%），而累及軀干的KHE更可能不伴有骨質(zhì)破壞（OR:0.442;95%CI:0.197-0.990;P=0.043）。伴有骨質(zhì)破壞的患者更容易引起活動功能障礙（OR:7.583;95%CI:3.309-17.377;P＜0.001）。在70例伴有骨質(zhì)破壞的患者中，骨質(zhì)破壞分布的部位累及最多為股骨14例，其次分別為脛腓骨12例，脊柱10例，鎖骨9例，足部骨8例，伴有骨質(zhì)破壞的患者諸骨在全身分布的區(qū)域及數(shù)量見下圖。對于瘤體累及四肢骨和非四肢骨來說，兩組患者在診斷中位年齡、性別、瘤體分型、淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥、瘤體最長直徑方面未見明顯差異。在關(guān)節(jié)累及方面，病灶位于四肢骨的患者更可能累及關(guān)節(jié)（OR:13.320;95%CI:3.963-44.771;P＜0.001）。在累及非四肢骨關(guān)節(jié)的患者中，5例患者均累及椎間關(guān)節(jié)；而在38例累及四肢骨關(guān)節(jié)的患者中，踝關(guān)節(jié)6例，膝關(guān)節(jié)12例，髖關(guān)節(jié)8例，腕關(guān)節(jié)3例，肘關(guān)節(jié)1例，肩關(guān)節(jié)10例（一個病人可能累及多個關(guān)節(jié)）。對于瘤體累及上肢及下肢骨來說，累及干骺端更有可能發(fā)生于下肢骨中（OR:0.301;95%CI:0.094-0.957;P=0.039），而累及骨干的瘤體更有可能發(fā)生于上肢骨中（OR:3.282;95%CI:0.999-10.788;P=0.046）。在淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥中，上肢骨及下肢骨發(fā)生淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥未見明顯差異，但是下肢骨更容易伴發(fā)活動功能障礙（OR:0.682;95%CI:?0.513-0.907;P=0.001），在29例累及下肢骨的患者中，29例（100.0%）患者均出現(xiàn)活動功能障礙并伴發(fā)跛行。對于累及骨間室內(nèi)及骨間室外瘤體來說，本研究發(fā)現(xiàn)累及骨間室外瘤體更容易發(fā)生活動功能障礙（OR:0.109;95%CI:0.021-0.580;P=0.003）以及KMP（P=0.006），但在淋巴水腫中未見統(tǒng)計學差異（P=1.000）。盡管兩組間并發(fā)癥中可見明顯統(tǒng)計學差異，但兩組患者在既往治療史、目前治療方式以及第6、12、24個月隨訪的部分緩解率中未見明顯差異。除此之外，在兩組間復發(fā)反彈率中，雖然統(tǒng)計學未見明顯差異（P=0.343），但是骨間室內(nèi)瘤體無患者復發(fā)反彈，而骨間室外的58例患者中有7例（12.1%）患者發(fā)生了瘤體的復發(fā)反彈。功能活動受限與瘤體是否累及關(guān)節(jié)面（P=0.017）以及是否累及干骺端（P=0.038）相關(guān)，但是與是否累及骨干（P=0.258）無關(guān)。KMP、淋巴水腫的發(fā)生、患者6-24個月隨訪持續(xù)反應以及復發(fā)率與瘤體是否累及關(guān)節(jié)面、干骺端、骨干無明顯相關(guān)性。KHE通常表現(xiàn)為淺表型、混合型及深部型，其通常需要多學科脈管疾病專家綜合評估臨床病史、影像學、血液學參數(shù)和/或組織學特征進行診斷。由于不伴有骨質(zhì)破壞的病例占大多數(shù)，因此在伴有骨質(zhì)破壞尤其是原發(fā)性骨KHE的患者中，容易與其他骨腫瘤疾病難以鑒別從而延遲診斷。在Kuo相關(guān)骨KHE研究中發(fā)現(xiàn)其隊列從癥狀出現(xiàn)至診斷的中位時間為24.1個月，表現(xiàn)為就診年齡和診斷年齡的不匹配。在我們的研究結(jié)果中同樣發(fā)現(xiàn)，伴有骨質(zhì)破壞KHE患者確診年齡顯著超過不伴有骨質(zhì)破壞KHE患者，而延遲診斷在KHE患者中常導致活動功能障礙、淋巴水腫以及神經(jīng)受壓等相關(guān)并發(fā)癥。因此，我們強調(diào)早期識別并轉(zhuǎn)診伴骨質(zhì)破壞KHE患者至專業(yè)的血管異常中心，進行及時的疾病診療從而預防或者減輕遠期后遺癥。功能活動障礙是骨KHE伴發(fā)的最常見的并發(fā)癥，在我們的研究中約90%的骨KHE患者均出現(xiàn)了活動功能受限，并且發(fā)生骨質(zhì)破壞累及關(guān)節(jié)面、干骺端、骨腔室外的瘤體更有可能發(fā)生活動功能受限。有趣的是，我們研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在下肢骨的骨質(zhì)破壞更可能累及干骺端及關(guān)節(jié)面，這可能也是解釋下肢骨KHE較上肢骨KHE更容易發(fā)生活動功能受限的原因。根據(jù)MusculoskeletalTumorSociety(MSTS)以及Ennecking對于肌肉骨骼腫瘤stagingsystemforsarcomas的分期方式，我們將患者的骨質(zhì)破壞分為間室內(nèi)和間室外，本研究發(fā)現(xiàn)所有伴發(fā)KMP的患者均發(fā)生于間室外患者。Podoplanin是一種I型跨膜唾液酸黏蛋白樣蛋白，在多種細胞類型中表達。在正常骨骼中，除了淋巴管，Podoplanin表達于新形成和年輕的骨細胞中（骨樣骨細胞），并且相關(guān)研究表明，Podoplanin在骨細胞樹突形成中起功能作用。由于Podoplanin誘導血小板聚集，因此它在細胞遷移以及腫瘤細胞傳播中起著至關(guān)重要的作用，Wang在骨肉瘤相關(guān)研究中已經(jīng)證明高PDPN蛋白表達與骨肉瘤患者的Enneking分期和肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。而Podoplanin又在KHE瘤體內(nèi)的內(nèi)皮細胞中廣泛表達，Podoplanin與CLEC-2結(jié)合可通過Src家族激酶傳遞血小板活化信號引起血小板持續(xù)聚集，伴發(fā)KMP。同時在KHE患者中，KMP的存在代表腫瘤侵襲性強，也可以解釋研究中KMP與間室外骨質(zhì)破壞患者顯著相關(guān)的原因。KHE的主要病理特征可能是VEGF-C/VEGFR3和Ang-2/Tie-2信號介導的下游PI3K/Akt/mTOR通路激活導致異常的血管生成和淋巴管生成KHE。目前許多研究已經(jīng)證實mTOR抑制劑西羅莫司對KHE的療效極佳，因此，西羅莫司是我們的KHE患者的一線藥物治療，同時加用皮質(zhì)類固醇治療伴有KMP的KHE患者。西羅莫司治療KHE的過程同時具有持續(xù)的成功和持續(xù)的挑戰(zhàn)，而在我們長期隨訪研究過程中，我們可以發(fā)現(xiàn)西羅莫司對于累及骨間室內(nèi)及骨間室外、關(guān)節(jié)面及非關(guān)節(jié)面、干骺端及非干骺端、骨干及非骨干的亞組分析中，組間未見明顯藥物持續(xù)反應的明顯差異，但值得注意的是，骨間室內(nèi)的KHE患者瘤體復發(fā)的可能較小，而位于骨間室外的骨KHE患者在瘤體消退穩(wěn)定后仍應當給予持續(xù)關(guān)注及定期的隨訪，以對瘤體可能的復發(fā)進行及時的診治而最大限度上減少長期后遺癥。?基于KHE伴發(fā)骨質(zhì)破壞患者的罕見性以及顯著異質(zhì)性，我們應當及時轉(zhuǎn)診至或者建立完善的脈管異常多學科團隊，規(guī)律、嚴謹、有效、及時地對患者進行隨訪和診療，以幫助這類高風險患者降低遠期并發(fā)癥并提高患者生活質(zhì)量。2024年03月23日
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董欣競副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院 小兒外科 給我印象最深刻的就是一個貴州的小朋友，他生下來就有一種很嚴重的疾病，叫做卡博西氏血管內(nèi)皮瘤，這個血疾病的話，是血管中間的比較惡，偏活性的一種，它的主要是讓血小板減少，減少以后，那么就會影響到小孩的凝血系統(tǒng)或成器官出血，一眨個針眼都會出血的，然后我在我們醫(yī)院治療的時候，住院做好活檢啊，這個是他當時的一個照片，這個照片大家看得出來，這個是紅顏色的，就是它的病變的區(qū)域，你看這是它的乳乳頭在這個地方，這個這個紅線就是取活檢的治療，取活檢的紅線抽出直線，這個就病變范圍很大的，血小板很低，低到有一定程度的話，他扎個針眼都會出血的，然后呢，這個病有一半能夠存活下來，有一半是沒有法存活下來的，好，這個小孩通過我的努力，然后呢，就跟他在門診治療，因為他們家家庭是西南這邊的，來一次也很不容易啊，那現(xiàn)在這個小朋友是小孩，小孩那治療了一歲多，兩歲了，今年就兩歲了，基本上疾。 就控制住了，控制住了這個爸爸每次開車自己開車嘛，啊，我都跟他及時治療了以后，他及時的回回家去打工掙錢養(yǎng)家，家里面有幾個小孩啊，這是一個，我覺得這個家長是付出的很很付出很大的，我很同情他，也想從這個方面幫助他，我記得有一次他在打工回去的2021年03月23日913
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