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吉毅副主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 小兒外科 近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科吉毅教授團(tuán)隊(duì)在兒外科學(xué)高質(zhì)量期刊JournalofPediatricSurgery發(fā)表研究型論文“KaposiformHemangioendotheliomaWithBoneDestruction:A16-YearFollow-UpCohortStudyoftheClinicalCharacteristicsandPrognosis”，通過(guò)一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)16年的隊(duì)列研究分析了卡波西血管內(nèi)皮瘤累及骨質(zhì)破壞的患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后。該文第一作者為四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科博士研究生邱桐、張梓欣以及護(hù)師劉捷，通信作者為吉毅教授。卡波西樣血管內(nèi)皮瘤（KaposiformHemangioendothelioma，KHE）是一種罕見(jiàn)的局部具有侵襲性血管腫瘤，首次由Zukerberg在研究中描述定義不同于其他兒童血管腫瘤，通常在嬰兒期或幼兒期發(fā)病。KHE瘤體可表現(xiàn)為累及皮膚的紅紫色硬結(jié)或腫塊，最常見(jiàn)于四肢和軀干，也可能表現(xiàn)為累及內(nèi)臟或者腹膜后的腫塊。約70%的病例可能并發(fā)表現(xiàn)為嚴(yán)重血小板減少及消耗性凝血病的危及生命的卡梅現(xiàn)象（Kasabache-Merrittphenomenon，KMP）。既往研究發(fā)現(xiàn)KHE患者可能伴發(fā)骨質(zhì)破壞，常見(jiàn)骨質(zhì)破壞累及部位包括脊柱、四肢骨等，這種骨質(zhì)侵犯可能是原發(fā)于骨，也有可能是深部瘤體侵犯局部造成骨質(zhì)破壞。相關(guān)研究表明約70%的KHE患者在發(fā)現(xiàn)瘤體兩年內(nèi)出現(xiàn)活動(dòng)量降低，可能腫瘤的累及骨質(zhì)破壞性生長(zhǎng)模式以及肌肉關(guān)節(jié)周?chē)w維化的發(fā)展可引起功能限制，所有這些都可能影響患者進(jìn)行日?；顒?dòng)的能力。但是現(xiàn)在關(guān)于KHE伴骨質(zhì)破壞的研究多為病例個(gè)案，尚無(wú)累及骨質(zhì)破壞的大樣本相關(guān)研究，因此本研究報(bào)告了一系列較大樣本量的KHE患者，并對(duì)這類(lèi)患者進(jìn)行了亞型分析，旨在探究骨質(zhì)破壞KHE患者相關(guān)臨床特點(diǎn)、并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素以及隨訪結(jié)果，以提高未來(lái)臨床醫(yī)生對(duì)于伴有骨質(zhì)破壞KHE患者的臨床診治能力。這是一項(xiàng)從2007年1月到2023年1月在中國(guó)一家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)KHE患者隨訪持續(xù)進(jìn)行16年的描述性隊(duì)列研究。該研究納入于四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科就診的診斷為KHE的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理檢查確診為KHE的患者；（2）當(dāng)患兒無(wú)法耐受或拒絕活檢時(shí)，患兒通過(guò)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)特征，并且均由四川大學(xué)華西醫(yī)院小兒外科、整形外科、小兒皮膚科、放射科KHE專(zhuān)家組成的多學(xué)科血管異常協(xié)作組確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為其他類(lèi)型的血管異常，如先天性血管瘤、嬰幼兒血管瘤和其他血管畸形；（2）臨床過(guò)程中失訪；（3）因?yàn)槠渌蛲顺鲅芯俊８鶕?jù)既往研究，KHE可分為淺表型、混合型和深部型3種。慢性淋巴水腫定義為KHE（和/或KMP）發(fā)病1年后淋巴水腫持續(xù)≥6個(gè)月。KMP定義為血小板水平為100109/L，伴有低纖維蛋白原血癥和消耗性凝血病?；顒?dòng)范圍減少定義為≥10°的伸直障礙，＜120°屈曲障礙，或兩者兼有。關(guān)節(jié)受累定義為瘤體侵入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，關(guān)節(jié)形態(tài)不規(guī)則，伴或不伴蟲(chóng)蝕樣改變；關(guān)節(jié)面受累定義為瘤體侵入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，且伴有關(guān)節(jié)面蟲(chóng)蝕樣改變。我們將骨質(zhì)破壞的患者分為累及骨間室內(nèi)以及骨間室外。將原發(fā)灶未侵犯骨皮質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu)定義為骨室內(nèi)；將原發(fā)灶突破骨皮質(zhì)、關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)囊等結(jié)構(gòu)定義為骨室外；對(duì)于脊柱受累的患者，骨腔內(nèi)定義為：（1）腫瘤位于椎體或附件；（2）骨內(nèi)病變侵犯椎管及硬膜外腔；（3）侵犯椎間盤(pán)但不穿透骨腔，而骨腔外病變定義為原發(fā)病變累及椎旁軟組織、硬膜或椎間盤(pán)外組織。持久緩解定義為治療后≥6個(gè)月血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常（≥100109/L）、體征/癥狀改善和/或KHE縮小≥20%。復(fù)發(fā)性KHE定義為停用西羅莫司后KMP和相關(guān)體征/癥狀復(fù)發(fā)或腫瘤增大。本研究共納入269例KHE患者，其中70例（26.0%）患者的瘤體伴有骨質(zhì)破壞，199例（74.0%）患者不伴有骨質(zhì)破壞，兩組患者在性別、是否伴發(fā)淋巴水腫、是否并發(fā)KMP、瘤體最長(zhǎng)直徑方面未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。值得注意的是，在瘤體分型方面，兩組患者最常見(jiàn)均為混合型（45,64.3%vs119,59.8%），但是深部型的瘤體更可能伴有骨質(zhì)破壞（OR:6.815;95%CI:3.323-13.977;P＜0.001），而淺表型的瘤體不伴有骨質(zhì)破壞（P＜0.001）。伴有骨質(zhì)破壞的患者發(fā)病較為隱匿，診斷中位年齡為19.0月（范圍：0.3-168.0），遠(yuǎn)遠(yuǎn)晚于不伴有骨質(zhì)破壞的患者（5.0月，范圍：0.1-162.0；P＜0.001）。此外，就瘤體部位而言，伴有骨質(zhì)破壞的KHE常見(jiàn)累及四肢（47例，67.1%），而累及軀干的KHE更可能不伴有骨質(zhì)破壞（OR:0.442;95%CI:0.197-0.990;P=0.043）。伴有骨質(zhì)破壞的患者更容易引起活動(dòng)功能障礙（OR:7.583;95%CI:3.309-17.377;P＜0.001）。在70例伴有骨質(zhì)破壞的患者中，骨質(zhì)破壞分布的部位累及最多為股骨14例，其次分別為脛腓骨12例，脊柱10例，鎖骨9例，足部骨8例，伴有骨質(zhì)破壞的患者諸骨在全身分布的區(qū)域及數(shù)量見(jiàn)下圖。對(duì)于瘤體累及四肢骨和非四肢骨來(lái)說(shuō)，兩組患者在診斷中位年齡、性別、瘤體分型、淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥、瘤體最長(zhǎng)直徑方面未見(jiàn)明顯差異。在關(guān)節(jié)累及方面，病灶位于四肢骨的患者更可能累及關(guān)節(jié)（OR:13.320;95%CI:3.963-44.771;P＜0.001）。在累及非四肢骨關(guān)節(jié)的患者中，5例患者均累及椎間關(guān)節(jié)；而在38例累及四肢骨關(guān)節(jié)的患者中，踝關(guān)節(jié)6例，膝關(guān)節(jié)12例，髖關(guān)節(jié)8例，腕關(guān)節(jié)3例，肘關(guān)節(jié)1例，肩關(guān)節(jié)10例（一個(gè)病人可能累及多個(gè)關(guān)節(jié)）。對(duì)于瘤體累及上肢及下肢骨來(lái)說(shuō)，累及干骺端更有可能發(fā)生于下肢骨中（OR:0.301;95%CI:0.094-0.957;P=0.039），而累及骨干的瘤體更有可能發(fā)生于上肢骨中（OR:3.282;95%CI:0.999-10.788;P=0.046）。在淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥中，上肢骨及下肢骨發(fā)生淋巴水腫和KMP的并發(fā)癥未見(jiàn)明顯差異，但是下肢骨更容易伴發(fā)活動(dòng)功能障礙（OR:0.682;95%CI:?0.513-0.907;P=0.001），在29例累及下肢骨的患者中，29例（100.0%）患者均出現(xiàn)活動(dòng)功能障礙并伴發(fā)跛行。對(duì)于累及骨間室內(nèi)及骨間室外瘤體來(lái)說(shuō)，本研究發(fā)現(xiàn)累及骨間室外瘤體更容易發(fā)生活動(dòng)功能障礙（OR:0.109;95%CI:0.021-0.580;P=0.003）以及KMP（P=0.006），但在淋巴水腫中未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=1.000）。盡管兩組間并發(fā)癥中可見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組患者在既往治療史、目前治療方式以及第6、12、24個(gè)月隨訪的部分緩解率中未見(jiàn)明顯差異。除此之外，在兩組間復(fù)發(fā)反彈率中，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)未見(jiàn)明顯差異（P=0.343），但是骨間室內(nèi)瘤體無(wú)患者復(fù)發(fā)反彈，而骨間室外的58例患者中有7例（12.1%）患者發(fā)生了瘤體的復(fù)發(fā)反彈。功能活動(dòng)受限與瘤體是否累及關(guān)節(jié)面（P=0.017）以及是否累及干骺端（P=0.038）相關(guān)，但是與是否累及骨干（P=0.258）無(wú)關(guān)。KMP、淋巴水腫的發(fā)生、患者6-24個(gè)月隨訪持續(xù)反應(yīng)以及復(fù)發(fā)率與瘤體是否累及關(guān)節(jié)面、干骺端、骨干無(wú)明顯相關(guān)性。KHE通常表現(xiàn)為淺表型、混合型及深部型，其通常需要多學(xué)科脈管疾病專(zhuān)家綜合評(píng)估臨床病史、影像學(xué)、血液學(xué)參數(shù)和/或組織學(xué)特征進(jìn)行診斷。由于不伴有骨質(zhì)破壞的病例占大多數(shù)，因此在伴有骨質(zhì)破壞尤其是原發(fā)性骨KHE的患者中，容易與其他骨腫瘤疾病難以鑒別從而延遲診斷。在Kuo相關(guān)骨KHE研究中發(fā)現(xiàn)其隊(duì)列從癥狀出現(xiàn)至診斷的中位時(shí)間為24.1個(gè)月，表現(xiàn)為就診年齡和診斷年齡的不匹配。在我們的研究結(jié)果中同樣發(fā)現(xiàn)，伴有骨質(zhì)破壞KHE患者確診年齡顯著超過(guò)不伴有骨質(zhì)破壞KHE患者，而延遲診斷在KHE患者中常導(dǎo)致活動(dòng)功能障礙、淋巴水腫以及神經(jīng)受壓等相關(guān)并發(fā)癥。因此，我們強(qiáng)調(diào)早期識(shí)別并轉(zhuǎn)診伴骨質(zhì)破壞KHE患者至專(zhuān)業(yè)的血管異常中心，進(jìn)行及時(shí)的疾病診療從而預(yù)防或者減輕遠(yuǎn)期后遺癥。功能活動(dòng)障礙是骨KHE伴發(fā)的最常見(jiàn)的并發(fā)癥，在我們的研究中約90%的骨KHE患者均出現(xiàn)了活動(dòng)功能受限，并且發(fā)生骨質(zhì)破壞累及關(guān)節(jié)面、干骺端、骨腔室外的瘤體更有可能發(fā)生活動(dòng)功能受限。有趣的是，我們研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生在下肢骨的骨質(zhì)破壞更可能累及干骺端及關(guān)節(jié)面，這可能也是解釋下肢骨KHE較上肢骨KHE更容易發(fā)生活動(dòng)功能受限的原因。根據(jù)MusculoskeletalTumorSociety(MSTS)以及Ennecking對(duì)于肌肉骨骼腫瘤stagingsystemforsarcomas的分期方式，我們將患者的骨質(zhì)破壞分為間室內(nèi)和間室外，本研究發(fā)現(xiàn)所有伴發(fā)KMP的患者均發(fā)生于間室外患者。Podoplanin是一種I型跨膜唾液酸黏蛋白樣蛋白，在多種細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)。在正常骨骼中，除了淋巴管，Podoplanin表達(dá)于新形成和年輕的骨細(xì)胞中（骨樣骨細(xì)胞），并且相關(guān)研究表明，Podoplanin在骨細(xì)胞樹(shù)突形成中起功能作用。由于Podoplanin誘導(dǎo)血小板聚集，因此它在細(xì)胞遷移以及腫瘤細(xì)胞傳播中起著至關(guān)重要的作用，Wang在骨肉瘤相關(guān)研究中已經(jīng)證明高PDPN蛋白表達(dá)與骨肉瘤患者的Enneking分期和肺轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。而Podoplanin又在KHE瘤體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛表達(dá)，Podoplanin與CLEC-2結(jié)合可通過(guò)Src家族激酶?jìng)鬟f血小板活化信號(hào)引起血小板持續(xù)聚集，伴發(fā)KMP。同時(shí)在KHE患者中，KMP的存在代表腫瘤侵襲性強(qiáng)，也可以解釋研究中KMP與間室外骨質(zhì)破壞患者顯著相關(guān)的原因。KHE的主要病理特征可能是VEGF-C/VEGFR3和Ang-2/Tie-2信號(hào)介導(dǎo)的下游PI3K/Akt/mTOR通路激活導(dǎo)致異常的血管生成和淋巴管生成KHE。目前許多研究已經(jīng)證實(shí)mTOR抑制劑西羅莫司對(duì)KHE的療效極佳，因此，西羅莫司是我們的KHE患者的一線藥物治療，同時(shí)加用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療伴有KMP的KHE患者。西羅莫司治療KHE的過(guò)程同時(shí)具有持續(xù)的成功和持續(xù)的挑戰(zhàn)，而在我們長(zhǎng)期隨訪研究過(guò)程中，我們可以發(fā)現(xiàn)西羅莫司對(duì)于累及骨間室內(nèi)及骨間室外、關(guān)節(jié)面及非關(guān)節(jié)面、干骺端及非干骺端、骨干及非骨干的亞組分析中，組間未見(jiàn)明顯藥物持續(xù)反應(yīng)的明顯差異，但值得注意的是，骨間室內(nèi)的KHE患者瘤體復(fù)發(fā)的可能較小，而位于骨間室外的骨KHE患者在瘤體消退穩(wěn)定后仍應(yīng)當(dāng)給予持續(xù)關(guān)注及定期的隨訪，以對(duì)瘤體可能的復(fù)發(fā)進(jìn)行及時(shí)的診治而最大限度上減少長(zhǎng)期后遺癥。?基于KHE伴發(fā)骨質(zhì)破壞患者的罕見(jiàn)性以及顯著異質(zhì)性，我們應(yīng)當(dāng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至或者建立完善的脈管異常多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，規(guī)律、嚴(yán)謹(jǐn)、有效、及時(shí)地對(duì)患者進(jìn)行隨訪和診療，以幫助這類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)患者降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥并提高患者生活質(zhì)量。2024年03月23日
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董欣競(jìng)副主任醫(yī)師 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 小兒外科 給我印象最深刻的就是一個(gè)貴州的小朋友，他生下來(lái)就有一種很?chē)?yán)重的疾病，叫做卡博西氏血管內(nèi)皮瘤，這個(gè)血疾病的話，是血管中間的比較惡，偏活性的一種，它的主要是讓血小板減少，減少以后，那么就會(huì)影響到小孩的凝血系統(tǒng)或成器官出血，一眨個(gè)針眼都會(huì)出血的，然后我在我們醫(yī)院治療的時(shí)候，住院做好活檢啊，這個(gè)是他當(dāng)時(shí)的一個(gè)照片，這個(gè)照片大家看得出來(lái)，這個(gè)是紅顏色的，就是它的病變的區(qū)域，你看這是它的乳乳頭在這個(gè)地方，這個(gè)這個(gè)紅線就是取活檢的治療，取活檢的紅線抽出直線，這個(gè)就病變范圍很大的，血小板很低，低到有一定程度的話，他扎個(gè)針眼都會(huì)出血的，然后呢，這個(gè)病有一半能夠存活下來(lái)，有一半是沒(méi)有法存活下來(lái)的，好，這個(gè)小孩通過(guò)我的努力，然后呢，就跟他在門(mén)診治療，因?yàn)樗麄兗壹彝ナ俏髂线@邊的，來(lái)一次也很不容易啊，那現(xiàn)在這個(gè)小朋友是小孩，小孩那治療了一歲多，兩歲了，今年就兩歲了，基本上疾。 就控制住了，控制住了這個(gè)爸爸每次開(kāi)車(chē)自己開(kāi)車(chē)嘛，啊，我都跟他及時(shí)治療了以后，他及時(shí)的回回家去打工掙錢(qián)養(yǎng)家，家里面有幾個(gè)小孩啊，這是一個(gè)，我覺(jué)得這個(gè)家長(zhǎng)是付出的很很付出很大的，我很同情他，也想從這個(gè)方面幫助他，我記得有一次他在打工回去的2021年03月23日912
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