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伍學(xué)焱主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 內(nèi)分泌科 （kallmann syndrome，也稱失嗅-性腺功能減退綜合征）疾病簡介：卡爾曼綜合征（Kallmann Syndrome,KS）是伴有嗅覺缺失或減退的低促性腺激素型性腺功能減退癥。是一種具有臨床及遺傳異質(zhì)性的疾病。KS可呈家族性或散發(fā)性，其遺傳方式有三種：X連鎖隱性遺傳，常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳。1856年，西班牙病理學(xué)家Maestre de San Juan在世界上首次報道了腦內(nèi)嗅球缺失和小睪丸在同一個人出現(xiàn)的情況。1944年，美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Kallmann對性腺功能減退癥伴嗅覺喪失的3個家系進行了研究，發(fā)現(xiàn)在所有受累的患者中，嗅覺喪失與性腺功能減退表現(xiàn)為連鎖不平衡的“共分離”現(xiàn)象，確定此病為遺傳性疾病。上個世紀50年代，瑞士解剖學(xué)家de Morsier報道了一些男性性腺功能減退癥患者伴有嗅球和嗅束發(fā)育不全或缺失。若干年后，這種性腺功能減退癥歸因為GnRH的分泌缺陷。KS的流行病學(xué)特征尚不清楚，粗略估計男孩的發(fā)病率為1/8000，女孩的發(fā)病率約為男孩的1/5。病因及發(fā)病機制：KS發(fā)病機制尚不十分清楚。目前認為可能是起源于嗅基板的GnRH神經(jīng)元因各種原因不能正常遷徙、定位于下丘腦而導(dǎo)致完全或部分喪失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘腦-垂體-性腺軸功能低下，不能啟動青春期，而表現(xiàn)為青春期發(fā)育延遲。隨著對KS遺傳學(xué)研究的深入，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些和KS發(fā)病相關(guān)的基因，如KAL1基因、成纖維細胞生長因子受體1基因（FGFRI)、成纖維細胞生長因子8基因(FGF8)、前動力蛋白2基因受體(PROKR2)、前動力蛋白2基因(PROK2)，這些基因的功能可能和GnRH神經(jīng)元的正常遷徙、嗅球的發(fā)育及GnRH神經(jīng)元軸突向正中隆起的投射過程密切相關(guān)。但是僅30％的Kallmann綜合征發(fā)病與上述基因相關(guān)，提示還有其他KS的發(fā)病相關(guān)基因尚未發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)1、性腺功能減退：多數(shù)男性患者下部量大于上部量，呈類宦官體形，外生殖器幼稚狀態(tài)，陰莖短小，睪丸小或隱睪，青春期第二性征發(fā)育缺如（無胡須、腋毛、陰毛生長，無變聲），。女性患者內(nèi)外生殖器發(fā)育不良，青春期時無乳房發(fā)育，無腋毛、陰毛生長，無月經(jīng)來潮。2、嗅覺缺失或減退：患者可表現(xiàn)為完全的嗅覺缺失，不能辨別香臭，但部分患者可能僅表現(xiàn)為嗅覺減退。3、相關(guān)軀體異常表現(xiàn)：KS除了GnRH缺乏及嗅覺缺失，可伴有各種各樣的軀體異常，包括面中線發(fā)育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及腎臟發(fā)育異常等。神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)包括感覺性聽力下降，鏡像運動（聯(lián)帶運動），眼球運動異常及小腦共濟失調(diào)。迄今，腎臟發(fā)育異常及鏡像運動僅在X連鎖的KS中發(fā)現(xiàn)。診斷目前實驗室無法檢測外周血GnRH的水平。常規(guī)的實驗室檢查包括： LH、FSH及T的水平檢測。KS的診斷基于：1）男性>18歲（選定18歲可排除一些在14-18歲才進入青春期的情況），2）有性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)，3）LH、FSH、T（T<100ng/dl）的水平均低下，4）甲狀腺軸功能、腎上腺軸功能、生長激素軸功能及泌乳素正常，5）鞍區(qū)MRI未見下丘腦及垂體器質(zhì)性異常，6）嗅球/嗅束MRI：嗅球、嗅束發(fā)育不良或未發(fā)育，7）骨齡落后，8）GnRH興奮試驗表現(xiàn)為反應(yīng)延遲，9）染色體核型正常。鑒別診斷1、特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥目前，一般將嗅覺正常、臨床上又找不到明確原因的性腺功能減退癥，稱之為特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（nIHH）。因為KS的嗅覺減退可表現(xiàn)為不同程度，所以有時不易截然區(qū)分KS和nIHH，尤其是性腺功能減退癥的患者常無仔細的嗅覺功能評估。有遺傳學(xué)證據(jù)表明，編碼GnRH和Kisspeptin受體的基因和nIHH相關(guān)，而與GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的遷徙無關(guān)（KS患者可能存在GnRH神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的遷徙異常），提示KS和nIHH可能有不同的遺傳背景和發(fā)病機理。2、體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲由于GnRH脈沖發(fā)放器活動延遲，導(dǎo)致青春期啟動時間較兒童正常晚，多有生長發(fā)育延遲的家族史，臨床表現(xiàn)為：身材矮小，同時有性腺功能減退。常在18歲前有正常的青春期啟動，青春期過程正常，最終可獲得正常的性成熟。而KS患者不會有正常的青春期啟動。3、Klinefelter綜合征該疾病為染色體異常病，典型的染色體核型為47，XXY?；颊弑憩F(xiàn)為先天性睪丸曲細精管發(fā)育不良，玻璃樣變性，青春期可有一定程度的性發(fā)育，但睪丸體積一般小于4ml。由于患者的促性腺激素不能有效地刺激睪丸產(chǎn)生睪酮，故第二性征發(fā)育不全。但因下丘腦-垂體功能正常，而睪丸分泌睪酮不足，故對垂體產(chǎn)生LH、FSH細胞的負反饋抑制作用減弱，因此表現(xiàn)為高促性腺激素性性腺功能減退癥，既血LH、FSH水平明顯升高，睪酮水平低于正?；驗檎５拖?。4、Turner綜合征女性KS患者原發(fā)性閉經(jīng)，需與Turner綜合征鑒別，Turner綜合征是染色體數(shù)目異常疾病，常見核型為45，X0；臨床表現(xiàn)有原發(fā)性閉經(jīng)，身材矮小，性幼稚，頸蹼、肘外翻、第4、5掌骨變短等。染色體核型檢查可予鑒別。5、CHARGE綜合征估計CHARGE綜合征的發(fā)病率約為1/8500-12000。該疾病的名稱是由以下臨床表現(xiàn)的首字母組成：眼缺損（coloboma），心臟畸形（heart anomalies），后鼻孔閉鎖（choanal atresia），生長和/或發(fā)育遲緩（retardation of growth and/or development），外生殖器畸形（genital anomalies）及耳畸形（ear anomalies）。由于大部分CHARGE綜合征的患者也同時存在著嗅球不發(fā)育/發(fā)育不全和性腺功能減退癥，而這正是KS的臨床特點，故當(dāng)臨床上診斷KS時要考慮是否有CHARGE綜合征可能。研究發(fā)現(xiàn)CHARGE綜合征與CHD7基因相關(guān)。CHARGE的診斷如下：眼缺損和后鼻孔閉鎖為主要診斷標(biāo)準，余4項為次要診斷標(biāo)準，符合4條診斷標(biāo)準（至少1條主要診斷標(biāo)準）即可診斷。疾病治療目前，對男性KS患者的主要治療方案有：1、雄激素：對于暫無生育需求患者，14歲以后可予雄激素治療，以促進男性第二性征發(fā)育，維持正常性功能、體脂成分、骨密度，同時有助于維持正常的情緒和認知，但是雄激素的治療不能恢復(fù)生育能力。使用雄激素過程中，要監(jiān)測骨齡情況，避免骨骺早閉，影響患者成年后的終身高；需要提醒注意的是：雄激素治療6月后，可停藥觀察，并重新評價下丘腦-垂體-性腺軸的功能，如單側(cè)睪丸體積明顯增大到4ml以上，內(nèi)源性睪酮水平明顯增高，則應(yīng)繼續(xù)停藥隨診，考慮有性腺功能逆轉(zhuǎn)恢復(fù)正常的可能性。2、促性腺激素：促性腺激素治療有可能恢復(fù)患者生育能力，給藥方式為HCG 2,000-5,000U, 每周2次肌內(nèi)注射。依據(jù)睪酮水平和睪丸生長情況調(diào)整用藥，當(dāng)睪酮水平達正常成年男性中值后，再加用HMG/FSH 75-150U 每周2-3次肌內(nèi)注射。研究表明：產(chǎn)生精子的中位數(shù)時間為7個月。男性乳房發(fā)育是HCG治療常見不良反應(yīng)。若調(diào)整HCG劑量，使血清睪酮維持在正常值下限以避免生成過多雌激素，可以避免乳房發(fā)育。3、GnRH脈沖治療：當(dāng)垂體前葉功能正常時，可考慮行GnRH脈沖治療。使用便攜式輸注泵，以每1.5h-2h脈沖樣皮下輸注GnRH，模擬GnRH生理分泌模式，促進垂體前葉促性腺激素的合成和釋放，進而促進睪丸生長發(fā)育，分泌睪酮和生成精子。有報道稱：GnRH脈沖治療12個月，患者精子生成率高達77%。參考文獻：1、Seminara S,Hayes F,Crowley W. Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann’s Syndrome): Pathophysiological and Genetic Considerations.Endocrine Reviews,1998,19(5): 521–539.2、Dode C,Hardelin JP. Kallmann syndrome .European Journal of Human Genetics, 2009,17:139–146.3、King TF,Hayes F.Long-term outcome of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2012,19(3):204-10.2013年01月07日
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