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吳娜主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 小兒內(nèi)分泌科 2025年，中華內(nèi)分泌代謝雜志，發(fā)表了《庫(kù)欣病診治專(zhuān)家共識(shí)》，通訊作者為王衛(wèi)慶教授（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科），中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)專(zhuān)家起草的專(zhuān)家共識(shí)，旨在規(guī)范庫(kù)欣病的診斷、治療和隨訪流程，提高臨床管理水平，改善患者生活質(zhì)量。我們匯總整理部分知識(shí)點(diǎn)如下：1、庫(kù)欣病定義庫(kù)欣病是由分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的垂體腺瘤引起的高皮質(zhì)醇血癥，是內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征的最常見(jiàn)病因，占60%~80%。該病臨床癥狀多樣且輕重不一，診斷和治療具有挑戰(zhàn)性。2、流行病學(xué)患病率與發(fā)病率：庫(kù)欣病的匯總患病率為22例/百萬(wàn)人，年發(fā)病率為0.24/10萬(wàn)。瑞典全國(guó)性研究顯示，1987年至2003年庫(kù)欣病的發(fā)病率為0.16/10萬(wàn)，2005年至2013年為0.20/10萬(wàn)。美國(guó)健康保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，2009年和2010年庫(kù)欣病的發(fā)病率分別高達(dá)0.62/10萬(wàn)和0.76/10萬(wàn)。國(guó)內(nèi)缺乏大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)。診斷年齡與性別差異：成人庫(kù)欣病的診斷年齡多在40~60歲，女性發(fā)病率是男性的5~10倍。死亡率：持續(xù)高皮質(zhì)醇血癥使庫(kù)欣病的死亡率高于普通人群。一項(xiàng)meta分析顯示，庫(kù)欣病患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為2.8，疾病活動(dòng)狀態(tài)顯著高于緩解期，垂體大腺瘤高于微腺瘤。主要死因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾?。?3.4%）、感染（12.7%）和惡性腫瘤（10.6%）。3、發(fā)病機(jī)制腫瘤起源：大多數(shù)垂體ACTH細(xì)胞腺瘤為單克隆起源的散發(fā)性腫瘤，少數(shù)與家族性腫瘤綜合征有關(guān)。基因突變：30%~60%的ACTH細(xì)胞腺瘤存在體細(xì)胞泛素特異性蛋白酶（USP8）基因突變，導(dǎo)致ACTH持續(xù)過(guò)度合成。USP8突變型ACTH細(xì)胞腺瘤以腫瘤較小、侵襲性低、女性突變率高、生長(zhǎng)抑素受體5型（SSTR5）高表達(dá)為特征。此外，USP8野生型ACTH細(xì)胞腺瘤存在USP48M415I/Y和BRAFV600E基因突變，促進(jìn)腺瘤形成。4、臨床表現(xiàn)典型癥狀：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋、多血質(zhì)、近端肌無(wú)力、脆性骨折、非創(chuàng)傷性皮膚瘀斑、與年齡不符的骨質(zhì)疏松等。年齡異質(zhì)性：年輕患者更易出現(xiàn)生殖系統(tǒng)受累、皮膚異常、多毛和抑郁狀態(tài)，而年長(zhǎng)患者的心血管疾病、血管栓塞事件、肌無(wú)力和骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。與其他疾病對(duì)比：與腎上腺庫(kù)欣綜合征相比，性欲減退、月經(jīng)紊亂和多毛在庫(kù)欣病中更多見(jiàn)。5、篩查與診斷5.1庫(kù)欣綜合征的篩查推薦篩查人群：1.出現(xiàn)與年齡不符的癥狀者，如高血壓和骨質(zhì)疏松。2.出現(xiàn)多種和進(jìn)行性發(fā)展的典型癥狀提示庫(kù)欣綜合征可能者，如肌病、多血質(zhì)、紫紋、瘀斑、皮膚菲薄。3.身高百分位數(shù)減低而體重增加的兒童。4.合并腎上腺意外瘤者。排除醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征：了解有無(wú)外源性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用史，包括口服、直腸用、吸入、外用或注射劑，尤其是含有糖皮質(zhì)激素的外用軟膏、中藥甘草和關(guān)節(jié)腔內(nèi)或神經(jīng)髓鞘內(nèi)注射劑等。5.2庫(kù)欣綜合征的定性診斷推薦檢查方法：24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、午夜血或唾液皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)或小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg/d×48h）。建議至少進(jìn)行上述2項(xiàng)及以上篩查試驗(yàn)，如結(jié)果異常則高度懷疑庫(kù)欣綜合征，需要進(jìn)行下一步定性和定位檢查。其他垂體腎上腺激素評(píng)估：包括甲狀腺功能、性激素、生長(zhǎng)激素等。5.3庫(kù)欣綜合征的鑒別診斷1）假性庫(kù)欣狀態(tài)：非腫瘤性原因引起下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸過(guò)度活躍，包括精神障礙、酗酒、肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征、妊娠、營(yíng)養(yǎng)不良、糖皮質(zhì)激素抵抗、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白增加等。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)和去氨加壓素試驗(yàn)有助于鑒別假性庫(kù)欣狀2）周期性庫(kù)欣綜合征：少見(jiàn)且易被忽視，出現(xiàn)于8%~19%的庫(kù)欣綜合征患者。以庫(kù)欣病多見(jiàn)（＞50%），其次為異位ACTH綜合征（約25%）和腎上腺庫(kù)欣綜合征（10%）。診斷標(biāo)準(zhǔn)為皮質(zhì)醇波動(dòng)性分泌存在三個(gè)高峰和兩個(gè)低谷。對(duì)疑似患者，進(jìn)行臨床隨訪和重復(fù)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)至關(guān)重要，有助于明確診斷和確認(rèn)激素分泌的波動(dòng)周期。皮質(zhì)醇分泌的谷值期有時(shí)長(zhǎng)達(dá)數(shù)周或數(shù)月，多次連續(xù)的午夜唾液皮質(zhì)醇測(cè)定適用于需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的周期性庫(kù)欣綜合征患者。建議在皮質(zhì)醇分泌高峰期進(jìn)行動(dòng)態(tài)試驗(yàn)和（或）巖下竇靜脈采血，避免在皮質(zhì)醇分泌谷值期進(jìn)行以減少假陰性結(jié)果的可能。5庫(kù)欣病的定位診斷(見(jiàn)表3)血ACTH測(cè)定：晨8:00采血，因ACTH容易降解而造成水平低下，需冰浴送檢，盡快低溫離心檢測(cè)。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：48小時(shí)內(nèi)每6小時(shí)口服地塞米松2mg，于0小時(shí)和48小時(shí)測(cè)定血和（或）尿皮質(zhì)醇水平。鑒于特異性存在一定局限性，不推薦在定位診斷中單獨(dú)應(yīng)用。垂體MRI：首選垂體MRI增強(qiáng)用于腫瘤定位。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)1.5TMRI僅能發(fā)現(xiàn)約50%微腺瘤。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，仍有三分之一的垂體腫瘤無(wú)法檢出。垂體MRI腫瘤不可見(jiàn)無(wú)法作為排除庫(kù)欣病的依據(jù)。高分辨率垂體MRI的應(yīng)用會(huì)增加垂體意外瘤的檢出率，需要結(jié)合臨床進(jìn)行鑒別。雙側(cè)巖下竇靜脈采血（BIPSS）：經(jīng)巖下靜脈竇導(dǎo)管采血測(cè)定巖下竇及外周靜脈的血ACTH濃度來(lái)確認(rèn)ACTH分泌的腫瘤來(lái)源，被認(rèn)為是診斷庫(kù)欣病的金標(biāo)準(zhǔn)。BIPSS適用于ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征，尤其臨床、生化、影像學(xué)檢查結(jié)果不一致或難以鑒別病因時(shí)。巖下竇與外周血ACTH比值基礎(chǔ)狀態(tài)下≥2.0或去氨加壓素興奮后≥3.0時(shí)，考慮庫(kù)欣病。由于ACTH分泌呈間歇性，BIPSS聯(lián)合去氨加壓素興奮能促進(jìn)ACTH分泌，進(jìn)一步采用催乳素校正有利于減少假陰性結(jié)果。催乳素校正去氨加壓素興奮后的巖下竇/外周ACTH比值＞1.3或0.8時(shí)考慮庫(kù)欣病，＜0.7或0.6時(shí)考慮異位ACTH綜合征。雙側(cè)巖下竇ACTH比值大于1.4時(shí)認(rèn)為腺瘤偏側(cè)生長(zhǎng)，其分側(cè)定位意義相對(duì)有限，能正確定位83%的垂體微腺瘤，而MRI僅達(dá)72%。BIPSS作為有創(chuàng)傷性檢測(cè)方法，其準(zhǔn)確性與操作者經(jīng)驗(yàn)技術(shù)有關(guān)。垂體發(fā)育不良、巖下竇血管叢異常分布或置管失敗會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥如深靜脈血栓、肺栓塞、蛛網(wǎng)膜下腔出血等少見(jiàn)。功能影像：當(dāng)垂體MRI或BIPSS無(wú)法定位腫瘤時(shí)，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）可作為替代方法或與垂體MRI相結(jié)合協(xié)助腫瘤定位，新型放射性示蹤劑的應(yīng)用可能有助于提供額外定位線索。68Ga-DOTATATE與生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，可用于檢測(cè)異位ACTH分泌腫瘤，定位準(zhǔn)確率約為65%~75%；當(dāng)進(jìn)一步綜合18F-FDG-PET/CT掃描結(jié)果時(shí)，能定位90%異位ACTH分泌腫瘤，有助于指導(dǎo)臨床治療。鑒于慢性炎癥可能會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，68Ga-DOTATATE掃描陽(yáng)性并不能直接證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為ACTH的分泌來(lái)源，仍需病理明確。靶向CXCR4的68Ga-PentixaforPET/MRI可協(xié)助定位垂體ACTH瘤，靈敏度和準(zhǔn)確度為92.7%和88.6%。此外，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素刺激的18F-FDG、11C-蛋氨酸、18F-氟乙基-L-酪氨酸可為定位腫瘤提供額外線索。由于放射性示蹤劑的衰變時(shí)間短限制了這些技術(shù)的廣泛使用，值得注意的是，不同新型放射性示蹤劑的臨床應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步確認(rèn)。6、治療6.1治療目標(biāo)-治療原發(fā)病。-實(shí)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平正?；?。-緩解體征和臨床癥狀。-治療相關(guān)合并癥。-保護(hù)垂體功能。-提高生活質(zhì)量。6.2藥物治療適用人群：1.垂體術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)。2.因高齡或嚴(yán)重合并癥導(dǎo)致高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。3.手術(shù)治愈可能性低。4.放射治療后的橋接治療。5.垂體手術(shù)術(shù)前治療，以改善血糖和血壓并減少出血傾向。-藥物選擇：以垂體為靶點(diǎn)：直接靶向垂體ACTH分泌，抑制皮質(zhì)醇合成，針對(duì)腫瘤本身，縮小腫瘤體積。代表藥物包括帕瑞肽（靶向SSTR5受體為主）和卡麥角林（靶向多巴胺受體）。對(duì)于大腺瘤而言，是一線藥物治療方案，尤其是帕瑞肽單藥或聯(lián)合治療。-以腎上腺為靶點(diǎn)：針對(duì)腎上腺類(lèi)固醇生成，有效控制高皮質(zhì)醇血癥，但對(duì)腫瘤本身無(wú)作用，也不能使HPA軸功能恢復(fù)正常。代表藥物包括奧唑司他、酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮、氨魯米特、米托坦等。其中，奧唑司他于2024年獲得中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)用于治療成人庫(kù)欣綜合征患者，用藥對(duì)肝功能影響相對(duì)較小。-以外周組織為靶點(diǎn)：對(duì)糖皮質(zhì)激素受體有高親和力，可在受體水平拮抗糖皮質(zhì)激素的作用，阻斷皮質(zhì)醇的外周效應(yīng)和緩解癥狀，代表藥物為米非司酮。米非司酮可引起糖皮質(zhì)激素的垂體負(fù)反饋被阻斷，ACTH分泌代償性增加，皮質(zhì)醇分泌并不降低，可能出現(xiàn)垂體腫瘤進(jìn)展，尤其是大腺瘤。臨床缺乏可靠的生化標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)皮質(zhì)醇濃度，增加了因過(guò)度治療致腎上腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，往往只能通過(guò)臨床癥狀來(lái)發(fā)現(xiàn)是否存在腎上腺功能不全。-聯(lián)合治療：?jiǎn)我凰幬镏委煙o(wú)效時(shí)，可考慮聯(lián)合不同作用機(jī)制的藥物從而對(duì)ACTH分泌產(chǎn)生額外和協(xié)同抑制作用，有利于有效控制高皮質(zhì)醇血癥，盡早達(dá)到生化緩解以減少不良事件。有研究報(bào)道，聯(lián)合使用酮康唑和美替拉酮，或聯(lián)合酮康唑和奧唑司他，以最大限度發(fā)揮腎上腺阻斷作用，或降低兩種藥物劑量。如腫瘤可見(jiàn)，可考慮酮康唑聯(lián)合帕瑞肽或卡麥角林，或帕瑞肽聯(lián)合卡麥角林，可能是合理的用藥組合。其他聯(lián)合用藥組合，包括卡麥角林、帕瑞肽和酮康唑，或酮康唑、美替拉酮和米托坦三聯(lián)療法。-劑量滴定：應(yīng)綜合臨床獲益（如表型、體重、血壓、糖代謝、生活質(zhì)量改善）和生化獲益來(lái)定義藥物應(yīng)答，而使用糖皮質(zhì)激素受體阻滯劑時(shí)，僅能根據(jù)臨床獲益來(lái)定義藥物應(yīng)答。藥物治療期間需要定期監(jiān)測(cè)藥物的有效性和耐受性。-生化應(yīng)答評(píng)估：通常進(jìn)行24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇和午夜皮質(zhì)醇測(cè)定來(lái)評(píng)估藥物的生化應(yīng)答（不適用于米非司酮）。如考慮藥物引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，優(yōu)先選擇測(cè)定晨血皮質(zhì)醇。同時(shí)監(jiān)測(cè)體重、血壓、糖代謝、肌力、生活質(zhì)量等來(lái)評(píng)估臨床獲益。-治療調(diào)整：如服用最大耐受劑量2~3個(gè)月后，24小時(shí)尿皮質(zhì)醇仍持續(xù)升高時(shí)，應(yīng)考慮更換治療方法。-耐受性監(jiān)測(cè)：-啟動(dòng)治療前：評(píng)估代謝指標(biāo)、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、米托坦和帕瑞肽）和QT間期（酮康唑、左旋酮康唑、奧唑司他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）。-治療期間：定期監(jiān)測(cè)血鉀和血鎂（酮康唑、左旋酮康唑、奧司唑他、美替拉酮、帕瑞肽和米非司酮）、肝功能（酮康唑、左旋酮康唑、美替拉酮和帕瑞肽）和心電圖（酮康唑、左旋酮康唑、帕瑞肽和米非司酮）。如存在腎上腺皮質(zhì)功能減退時(shí)，考慮米非司酮加用地塞米松（2~4mg），而其他藥物加用氫化可的松。-密切監(jiān)測(cè)：高血壓和水腫（奧唑司他、美替拉酮、米非司酮）、痤瘡和多毛（美替拉酮、奧唑司他）、男性性功能減退（酮康唑、左旋酮康唑）、高血糖（帕瑞肽）、沖動(dòng)控制障礙（卡麥角林）。-監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展：應(yīng)用腎上腺類(lèi)固醇合成抑制劑和米非司酮時(shí)，于治療啟動(dòng)后第6~12個(gè)月復(fù)查ACTH和垂體MRI，之后每年復(fù)查；應(yīng)用垂體靶向藥物時(shí)，根據(jù)基線垂體腫瘤大小決定垂體MRI的復(fù)查頻率。6.3手術(shù)治療-經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)：被推薦為大多數(shù)庫(kù)欣病的一線治療方法。手術(shù)緩解率為65%~90%，術(shù)后疾病持續(xù)活動(dòng)狀態(tài)為3.4%~35.0%。由經(jīng)驗(yàn)豐富的垂體外科醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)，有助于提高術(shù)后緩解率及減少并發(fā)癥的發(fā)生率，約83%微腺瘤和68%大腺瘤可獲得緩解。術(shù)后緩解與術(shù)后低水平皮質(zhì)醇、非侵襲性腺瘤、術(shù)前MRI或術(shù)中定位腫瘤、病理證實(shí)ACTH瘤、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時(shí)間、神經(jīng)外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等因素有關(guān)。-術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估：復(fù)發(fā)定義為在最初緩解后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化特征。經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)5年復(fù)發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長(zhǎng)約2%。已報(bào)道復(fù)發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術(shù)后50個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，一半出現(xiàn)于10年甚至更久以后。推薦庫(kù)欣病患者終身監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。推薦于糖皮質(zhì)激素減量和HPA軸恢復(fù)時(shí)及之后每年進(jìn)行復(fù)發(fā)評(píng)估，或在臨床懷疑時(shí)提前評(píng)估，終身隨訪。通過(guò)測(cè)定午夜皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時(shí)游離皮質(zhì)醇和去氨加壓素試驗(yàn)來(lái)評(píng)估復(fù)發(fā)，其中午夜唾液皮質(zhì)醇最敏感。復(fù)發(fā)患者通常首先表現(xiàn)為晝夜節(jié)律消失，然后糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋受損，最后出現(xiàn)明顯的高皮質(zhì)醇血癥。對(duì)臨床懷疑復(fù)發(fā)患者，優(yōu)先進(jìn)行午夜血或唾液皮質(zhì)醇和1mg地塞米松抑制試驗(yàn)測(cè)定，而非24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇。此外，術(shù)后早期還可進(jìn)行去氨加壓素試驗(yàn)或地塞米松聯(lián)合去氨加壓素試驗(yàn)，有助于早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。對(duì)結(jié)果輕微異常而無(wú)高皮質(zhì)醇血癥臨床特征者，可考慮重復(fù)檢查，密切監(jiān)測(cè)確認(rèn)，同時(shí)積極治療合并癥。術(shù)后未出現(xiàn)低皮質(zhì)醇血癥（晨血皮質(zhì)醇谷值＞2μg/dL）或初次手術(shù)后出現(xiàn)延遲生化緩解患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。其他預(yù)測(cè)因素包括再次手術(shù)、腫瘤直徑＞10mm、海綿竇侵犯、術(shù)后糖皮質(zhì)激素替代時(shí)長(zhǎng)（＞1年）?？深A(yù)測(cè)侵襲性腺瘤行為的病理特征包括Ki67指數(shù)＞3%和Crooke細(xì)胞腺瘤，有助于識(shí)別復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者。惡性和轉(zhuǎn)移極為罕見(jiàn)。6.4放射治療-適用人群：術(shù)后疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)狀態(tài)或侵襲性腫瘤的輔助治療。對(duì)于手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)或拒絕手術(shù)患者，也可作為主要治療方法。-療效：立體定向放射治療的生化緩解率約為50%~65%，90%患者的腫瘤得到控制，于3~4年后發(fā)揮最大功效。要求腫瘤與視交叉間的距離至少為3~5mm，視交叉劑量＜8Gy，以避免治療損傷。主要不良反應(yīng)包括垂體功能減退癥（5年內(nèi)35%~60%）、視神經(jīng)病變（1%~2%）、其他顱神經(jīng)病變（2%~4%），繼發(fā)性腦腫瘤罕見(jiàn)。-監(jiān)測(cè)：所有接受放射治療的患者需要終身監(jiān)測(cè)垂體激素功能，包括甲狀腺功能、性激素和生長(zhǎng)激素；同時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展情況，包括ACTH測(cè)定和定期復(fù)查垂體MRI。鑒于放射治療起效時(shí)間通常為6個(gè)月及以上，等待起效前多需要藥物橋接治療來(lái)控制高皮質(zhì)醇增多癥。應(yīng)用降低高皮質(zhì)醇血癥藥物治療期間，每隔6~12個(gè)月停藥，以評(píng)估放射療效和疾病緩解情況。放射治療后，約2/3的患者出現(xiàn)垂體功能減退，應(yīng)至少每年檢測(cè)1次垂體功能。7、隨訪-術(shù)后緩解評(píng)估和替代治療：-手術(shù)緩解定義：術(shù)后出現(xiàn)腎上腺功能不全且需要糖皮質(zhì)激素替代。-緩解標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后低水平的血清皮質(zhì)醇水平，以＜5μg/dL(＜138nmol/L)或＜2μg/dL(＜50nmol/L)作為切點(diǎn)。于術(shù)后即刻血清皮質(zhì)醇（術(shù)后第1天）或術(shù)后7~10天內(nèi)連續(xù)監(jiān)測(cè)的血清皮質(zhì)醇谷值來(lái)確定緩解。-早期預(yù)測(cè)因素：術(shù)后1周內(nèi)低水平的晨血清皮質(zhì)醇（＜2μg/dL）、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇（＜20μg/24h）、ACTH水平（＜5pg/mL）或午夜唾液皮質(zhì)醇。-術(shù)后評(píng)估：術(shù)后停用糖皮質(zhì)激素狀態(tài)下，每隔6小時(shí)測(cè)定血清皮質(zhì)醇和ACTH水平直至72小時(shí)以評(píng)估緩解情況。如臨床狀態(tài)不穩(wěn)定或藥物干擾，待情況改善后于停用糖皮質(zhì)激素24小時(shí)后重新評(píng)估。緩解期患者需要同時(shí)測(cè)定垂體其他激素以明確有無(wú)垂體功能減退，及時(shí)進(jìn)行替代治療。-術(shù)后復(fù)發(fā)評(píng)估：復(fù)發(fā)定義為在最初緩解后再次出現(xiàn)高皮質(zhì)醇血癥的臨床和生化特征。經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)5年復(fù)發(fā)率約為10%~15%，10年增至20%~25%，或每年增長(zhǎng)約2%。已報(bào)道復(fù)發(fā)率為5%~35%，約有一半患者于術(shù)后50個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，一半出現(xiàn)于10年甚至更久以后。推薦庫(kù)欣病患者終身監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)情況。推薦于糖皮質(zhì)激素減量和HPA軸恢復(fù)時(shí)及之后每年進(jìn)行復(fù)發(fā)評(píng)估，或在臨床懷疑時(shí)提前評(píng)估，終身隨訪。通過(guò)測(cè)定午夜皮質(zhì)醇、1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時(shí)游離皮質(zhì)醇和去氨加壓素試驗(yàn)來(lái)評(píng)估復(fù)發(fā)，其中午夜唾液皮質(zhì)醇最敏感。8、合并癥綜合管理-合并癥：庫(kù)欣病患者往往存在多種合并癥，包括代謝綜合征（糖尿病、高脂血癥和高血壓）、骨?。ü琴|(zhì)疏松和骨折）、精神疾?。ㄖ囟纫钟簦?、血栓栓塞、生長(zhǎng)激素缺乏癥，以及感染和皮膚疾病（痤瘡、多毛癥和脫發(fā)）。-管理時(shí)機(jī)：合并癥的管理時(shí)機(jī)應(yīng)同時(shí)甚至早于庫(kù)欣病本身治療。-長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理：盡管庫(kù)欣綜合征的長(zhǎng)期緩解有助于改善合并癥，但有時(shí)無(wú)法獲得普遍治愈。長(zhǎng)期緩解患者的高血壓治愈率為36%~75%，其患病率仍高于健康對(duì)照組；糖尿病或糖耐量受損的治愈率為56%~83%，血脂異常為23%~60%，肥胖為44%~60%，平均緩解時(shí)間為4.1~11.2年。因此，強(qiáng)調(diào)對(duì)合并癥進(jìn)行終身監(jiān)測(cè)和適當(dāng)管理，以改善健康，提升生活質(zhì)量。9、現(xiàn)狀和展望-診斷和治療挑戰(zhàn)：庫(kù)欣病臨床表現(xiàn)多樣，診斷和治療極具挑戰(zhàn)性，需要準(zhǔn)確診斷和謹(jǐn)慎選擇治療方法，并對(duì)相關(guān)合并癥進(jìn)行積極管理，以優(yōu)化療效。-多學(xué)科協(xié)作：庫(kù)欣病的定性和定位診斷往往需要綜合臨床癥狀且聯(lián)合多項(xiàng)檢查共同決策。治療最終目標(biāo)是控制皮質(zhì)醇過(guò)度分泌，防止復(fù)發(fā)，改善生活質(zhì)量。因此，強(qiáng)調(diào)原發(fā)病和相關(guān)合并癥的早診早治和長(zhǎng)期隨訪，強(qiáng)化內(nèi)分泌科的全程管理與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，對(duì)于減少致死致殘率有著重要意義。-未來(lái)方向：不斷優(yōu)化診斷流程、尋找和鑒定疾病活動(dòng)特異性的標(biāo)志物、開(kāi)發(fā)耐受性更好更有效的新型藥物和積極控制高皮質(zhì)醇血癥的探索仍任重道遠(yuǎn)。04月26日
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周林主治醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 泌尿外科 如需進(jìn)一步咨詢，可線上或線下咨詢周林醫(yī)生：1、線上問(wèn)診：微信上搜索“好大夫在線”，點(diǎn)擊進(jìn)入主頁(yè)面后搜索“周林”，點(diǎn)擊“申請(qǐng)服務(wù)”，點(diǎn)擊“在線問(wèn)診”，周醫(yī)生將在1小時(shí)左右回復(fù)您。2、線下問(wèn)診：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院南部（瞿溪路500號(hào)），每周三下午“泌尿外科普通門(mén)診”。庫(kù)欣綜合征是一種身體產(chǎn)生過(guò)多皮質(zhì)醇的疾病。皮質(zhì)醇是一種由腎上腺產(chǎn)生的類(lèi)固醇。皮質(zhì)醇是日常生活所必需的，有助于身體應(yīng)對(duì)壓力事件，調(diào)節(jié)睡眠-覺(jué)醒周期，并有助于調(diào)節(jié)身體對(duì)炎癥的反應(yīng)。大腦的一個(gè)特殊部分稱(chēng)為垂體，它會(huì)產(chǎn)生一種稱(chēng)為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的激素，控制腎上腺皮質(zhì)醇的釋放。雖然皮質(zhì)醇對(duì)生命至關(guān)重要，但持續(xù)高水平的皮質(zhì)醇會(huì)損害整個(gè)身體。庫(kù)欣綜合征的主要病因是促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性疾病（人體產(chǎn)生過(guò)多的促腎上腺皮質(zhì)激素，進(jìn)而增加皮質(zhì)醇的產(chǎn)生）、促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性疾?。I上腺產(chǎn)生過(guò)多的皮質(zhì)醇，因此促腎上腺皮質(zhì)激素水平較低）和醫(yī)源性疾?。ɑ颊叻锰幏筋?lèi)固醇）。處方類(lèi)固醇稱(chēng)為糖皮質(zhì)激素，如潑尼松，用于治療接受移植或患有類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘或炎癥性腸病等疾病的患者。即使患者服用的類(lèi)固醇劑量適合其病情，他們也可能患上庫(kù)欣綜合征。促腎上腺皮質(zhì)激素依賴性疾病和促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性疾病可能由以下原因引起：ACTH依賴性疾?。捍贵w腺瘤（又稱(chēng)庫(kù)欣病）在這種情況下，小腫瘤會(huì)導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加。垂體腺瘤是庫(kù)欣綜合征最常見(jiàn)的病因，約占70%的病例。異位促腎上腺皮質(zhì)激素分泌腫瘤這種罕見(jiàn)疾病是指垂體以外的腫瘤產(chǎn)生過(guò)多的促腎上腺皮質(zhì)激素。此類(lèi)腫瘤最常見(jiàn)于肺和胸腺，但也見(jiàn)于甲狀腺、卵巢、腎上腺和肝臟。ACTH非依賴性疾病在這種情況下，要么是兩個(gè)腎上腺都過(guò)度活躍，要么是腎上腺腫瘤導(dǎo)致皮質(zhì)醇分泌過(guò)多。大約30%的庫(kù)欣綜合征是由腎上腺腫瘤引起的。雖然大多數(shù)此類(lèi)腫瘤都是良性的，但它們很少會(huì)是腎上腺癌。體征和癥狀庫(kù)欣綜合征會(huì)影響身體的許多不同器官并引起各種癥狀：體征：“月亮臉”——臉部變得圓潤(rùn)背部脂肪墊或“水牛背”——在頸部底部形成的脂肪堆體重增加——尤其是腹部，而手臂和腿變得瘦弱體毛增多——尤其是手臂、臉部和肚臍周?chē)つw變薄粉刺容易瘀傷腿部腫脹腹部和腿部出現(xiàn)紫色妊娠紋臉頰始終紅潤(rùn)癥狀：糖尿病——高血糖高血壓情緒變化——許多患者感到“亢奮”，而另一些人則出現(xiàn)突然的情緒波動(dòng)肌肉無(wú)力月經(jīng)周期不規(guī)律值得注意的是，雖然體重增加是庫(kù)欣綜合征的常見(jiàn)癥狀，但庫(kù)欣綜合征本身卻很少導(dǎo)致體重增加。此外，許多癥狀都是非特異性的（即可能由庫(kù)欣綜合征以外的其他問(wèn)題引起），如果您有這些癥狀，并不一定意味著您患有庫(kù)欣綜合征。最后，一些皮質(zhì)醇過(guò)多但沒(méi)有典型體征或癥狀的患者可能患有亞臨床庫(kù)欣綜合征，應(yīng)與典型庫(kù)欣綜合征患者接受類(lèi)似治療。診斷庫(kù)欣綜合征患者會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的皮質(zhì)醇，并且在服用人工類(lèi)固醇藥丸后不會(huì)降低皮質(zhì)醇水平。有多種方法可以判斷患者是否產(chǎn)生過(guò)多的皮質(zhì)醇：低劑量地塞米松抑制試驗(yàn)-該試驗(yàn)涉及晚上11點(diǎn)服用含有1毫克地塞米松（人工類(lèi)固醇）的藥丸，然后在第二天早上8點(diǎn)檢查血液皮質(zhì)醇水平。如果水平?jīng)]有下降（即沒(méi)有抑制），則表明皮質(zhì)醇分泌過(guò)量。24小時(shí)尿液皮質(zhì)醇水平——該測(cè)試包括收集患者一整天的尿液并測(cè)量總體皮質(zhì)醇水平唾液皮質(zhì)醇——這項(xiàng)測(cè)試包括在睡覺(jué)前用特殊的棉簽擦拭口腔內(nèi)部，并測(cè)量唾液中的皮質(zhì)醇水平一旦確診為庫(kù)欣綜合征，下一步就是找出病因——是腎上腺腫瘤（腎上腺庫(kù)欣綜合征）、垂體腫瘤（庫(kù)欣?。┻€是身體其他部位的腫瘤（異位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤）。會(huì)檢測(cè)血液中的促腎上腺皮質(zhì)激素水平以幫助確定病因。如果促腎上腺皮質(zhì)激素水平偏高或正常，則病因是垂體腫瘤或異位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤。通常會(huì)進(jìn)行腦部MRI檢查以查看是否有垂體瘤。如果結(jié)果為陰性，則會(huì)進(jìn)行一項(xiàng)稱(chēng)為下巖竇取樣的特殊檢查。該檢查包括通過(guò)腹股溝的小針將導(dǎo)管送入來(lái)自垂體的靜脈，并測(cè)量血液樣本以查看是否分泌增加。如果促腎上腺皮質(zhì)激素水平較低或受到抑制，則原因可能是腎上腺腫瘤，需要進(jìn)行腹部CAT掃描或MRI檢查，以查看是否有一個(gè)或兩個(gè)腎上腺受到影響。治療庫(kù)欣?。创贵w瘤）患者通?；加辛夹阅[瘤，需要由神經(jīng)外科醫(yī)生切除。這種手術(shù)通常通過(guò)患者的鼻子進(jìn)行，稱(chēng)為經(jīng)蝶竇手術(shù)。如果手術(shù)無(wú)法治愈患者，其他療法（如定向放射治療（即伽瑪?shù)叮┛赡軙?huì)成功。如果手術(shù)、放射和藥物無(wú)法控制庫(kù)欣病，則可能需要切除兩側(cè)腎上腺?；加杏赡I上腺腫瘤引起的庫(kù)欣綜合征的患者通?？梢酝ㄟ^(guò)切除一個(gè)或兩個(gè)腎上腺來(lái)治愈，具體取決于受累的是哪個(gè)腎上腺。幾乎所有這些手術(shù)都可以使用微創(chuàng)技術(shù)完成，例如腹腔鏡檢查（即做3或4個(gè)非常小的切口并使用小型照相機(jī)和特殊儀器）。（參見(jiàn)腎上腺手術(shù)）在由一個(gè)腎上腺功能亢進(jìn)引起的庫(kù)欣綜合征中，另一個(gè)腎上腺會(huì)暫時(shí)關(guān)閉，因?yàn)檫@個(gè)亢進(jìn)的腺體正在“做所有的工作”。這個(gè)腺體需要一段時(shí)間才能“醒來(lái)”并再次開(kāi)始產(chǎn)生皮質(zhì)醇。在切除一個(gè)患病腎上腺的手術(shù)期間和手術(shù)后，患者可能會(huì)通過(guò)靜脈注射和藥丸接受額外的類(lèi)固醇，直到另一個(gè)腎上腺重新開(kāi)始工作。這種類(lèi)固醇劑量將隨著時(shí)間的推移慢慢降低，直到可以安全停止。切除雙側(cè)腎上腺的患者還將在手術(shù)室接受類(lèi)固醇治療，并且需要終生服用類(lèi)固醇藥丸。2024年10月31日500
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王鏞斐主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)外科 ????哈維·庫(kù)欣（HarveyCushing，1869-1939），美國(guó)人，在Medscape評(píng)選的“歷史上50位最有影響力的醫(yī)生”中名列第16位，創(chuàng)立了美國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)（AANS），被譽(yù)為“現(xiàn)代神經(jīng)外科之父”。????在1912年，庫(kù)欣報(bào)道了垂體嗜堿細(xì)胞瘤（ACTH瘤）引起的肥胖癥，并發(fā)現(xiàn)如同豌豆大小的垂體在人體生長(zhǎng)發(fā)育中具有極其重要的調(diào)節(jié)作用。庫(kù)欣首次詳細(xì)描述了一位女性患者的滿月臉、水牛背、肥胖、多血質(zhì)外貌、痤瘡、皮膚紫紋等異常特征，推測(cè)其與垂體瘤有關(guān)，并最終經(jīng)尸檢得以證實(shí)，后來(lái)被命名為“庫(kù)欣綜合征”。以其名字命名的庫(kù)欣?。–ushingdisease）、庫(kù)欣綜合征（Cushingsyndrome）以及庫(kù)欣反應(yīng)（Cushingreflex）等一直被沿用至今。????醫(yī)學(xué)界將某種疾病、某類(lèi)手術(shù)方式以其發(fā)現(xiàn)者或發(fā)明者的名字命名，也體現(xiàn)出對(duì)知識(shí)的尊重。????庫(kù)欣綜合征又被稱(chēng)為高皮質(zhì)醇血癥，是由于長(zhǎng)期不適當(dāng)暴露于糖皮質(zhì)激素引起的一種慢性全身性臨床疾病。外源性使用超生理劑量的糖皮質(zhì)激素是庫(kù)欣綜合征最常見(jiàn)的原因，稱(chēng)為外源性庫(kù)欣綜合征。排除外源性因素后的高皮質(zhì)醇血癥稱(chēng)為內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征。????內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征包括兩類(lèi)：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性和ACTH非依賴性。ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征中最常見(jiàn)的病因是具有內(nèi)分泌活性的ACTH型垂體腺瘤，即庫(kù)欣病。其他部位分泌ACTH的腫瘤較少見(jiàn)，稱(chēng)為異位ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征，如肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞肺癌、胸腺或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤等。ACTH非依賴性庫(kù)欣綜合征中最常見(jiàn)的病因是腎上腺腺瘤，其次為腎上腺腺癌。????因此，庫(kù)欣綜合征≠庫(kù)欣病，庫(kù)欣綜合征包含庫(kù)欣病。???當(dāng)體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期處于高水平時(shí)，就會(huì)發(fā)生庫(kù)欣綜合征，癥狀包括：軀干變胖，手臂和腿纖細(xì)，即“向心性肥胖”；面部變胖，即“滿月臉”；肩膀之間出現(xiàn)脂肪隆起，即“水牛背”；腹部、臀部、大腿、乳房和腋下出現(xiàn)粉紅色或紫色皮膚擴(kuò)張紋，即“紫紋”；皮膚變薄、變脆，易淤傷；傷口愈合緩慢；痤瘡；女性患者臉上和身上出現(xiàn)濃密的深色毛發(fā)，即“多毛癥”，月經(jīng)紊亂或停經(jīng)；男性患者性功能減退；極度疲勞，肌肉無(wú)力；抑郁，焦慮，易怒，難以控制情緒，注意力或記憶力下降；與年齡不相稱(chēng)的高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松；兒童體重增加，生長(zhǎng)速度減慢。????當(dāng)身體出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，需警惕庫(kù)欣綜合征的可能性，建議到內(nèi)分泌科排查（有神經(jīng)內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)的內(nèi)分泌科更佳，推薦華山醫(yī)院金垂體融合團(tuán)隊(duì)）。????庫(kù)欣病腫瘤本身生長(zhǎng)緩慢，絕大多數(shù)腫瘤微小，一般不會(huì)造成視神經(jīng)受壓等神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，但腫瘤分泌的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致嚴(yán)重的水電解質(zhì)代謝紊亂，影響全身器官功能，若不能得到及時(shí)有效的診治，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（SMR）高達(dá)4.1-16.0，即死亡率是正常人群的4到16倍，主要的致死原因?yàn)樾募」Ｋ馈⒆渲械刃哪X血管事件。與之對(duì)應(yīng)的是，另一種較為嚴(yán)重的生長(zhǎng)激素（GH）型垂體腺瘤，即肢端肥大癥，其標(biāo)準(zhǔn)化死亡率已下降到2左右。因此，庫(kù)欣病的早期診斷、早期治療非常重要。??垂體腺瘤需要生長(zhǎng)到足夠的大小（~6mm）才會(huì)在磁共振（MRI）檢查時(shí)表現(xiàn)為具有診斷價(jià)值的典型影像。極其微小的垂體腺瘤僅在MRI上表現(xiàn)為垂體內(nèi)部信號(hào)不均勻，與正常垂體不易鑒別。40%的ACTH型垂體腺瘤（庫(kù)欣?。槲⑿∠倭觯Ｒ?guī)的MRI檢查無(wú)法做出診斷；如果具有典型的庫(kù)欣綜合征的癥狀，仍需懷疑有庫(kù)欣病，并進(jìn)行系統(tǒng)的排查。這種體積微小的類(lèi)型也稱(chēng)為MRI陰性庫(kù)欣病，診療的難度更大。其他類(lèi)型的垂體瘤做個(gè)垂體增強(qiáng)磁共振（MRI）、化驗(yàn)一套內(nèi)分泌激素就能確定治療方案；為什么庫(kù)欣病要做那么多檢查和化驗(yàn)，最后醫(yī)生還說(shuō)需要手術(shù)探查？????庫(kù)欣病的診斷是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，有條不紊的開(kāi)展各項(xiàng)檢查和化驗(yàn)對(duì)于做出精準(zhǔn)的診斷的鑒別診斷至關(guān)重要。首先，必須通過(guò)排查24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇、血皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律、小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)來(lái)明確高皮質(zhì)醇血癥（庫(kù)欣綜合征）的診斷，以排除單純性肥胖。其次，需要詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史以排除外源性庫(kù)欣綜合征。之后，再根據(jù)ACTH的高低來(lái)區(qū)分是否ACTH依賴。然后再通過(guò)影像學(xué)檢查（MRI、CT、B超、PET）、大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)來(lái)鑒別高皮質(zhì)醇血癥的來(lái)源。以上排查必須逐層推進(jìn)，單一的某項(xiàng)檢查或化驗(yàn)結(jié)果診斷價(jià)值有限。此外，需要指出的是，以上檢查、化驗(yàn)的準(zhǔn)確性并非100%，一般認(rèn)為其可靠性約為85%左右；必要時(shí)需進(jìn)一步行雙側(cè)巖下竇采血（BIPSS），其準(zhǔn)確性為97%-100%，是庫(kù)欣綜合征診斷和鑒別診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。最后，只要術(shù)前的影像學(xué)檢查無(wú)法明確腫瘤的位置，那么就需要外科醫(yī)生在術(shù)中進(jìn)行探查，該類(lèi)手術(shù)難度更大。華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)率先采用特殊序列磁共振和CXCR4PET-MRI可以進(jìn)一步幫助腫瘤定位，為外科醫(yī)生術(shù)中探查提供更豐富的腫瘤位置信息，極大提高了手術(shù)全切除率。???神經(jīng)內(nèi)鏡具有廣角視野、深部照明、抵近觀察等優(yōu)勢(shì)。就經(jīng)鼻微創(chuàng)手術(shù)來(lái)說(shuō)，采用內(nèi)鏡可完成顯微鏡難以勝任的復(fù)雜顱底手術(shù)。對(duì)于需要在術(shù)中做探查的庫(kù)欣病來(lái)說(shuō)，內(nèi)鏡較顯微鏡具有更大的優(yōu)勢(shì)。因此，神經(jīng)內(nèi)鏡作為近年來(lái)仍在不斷發(fā)展的工具，更適用于庫(kù)欣病的微創(chuàng)手術(shù)。華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)總結(jié)了近10年內(nèi)鏡經(jīng)鼻手術(shù)治療逾800例庫(kù)欣病的經(jīng)驗(yàn)，提出了一套完整的庫(kù)欣病手術(shù)策略，使手術(shù)全切率保持在90%-95%。???庫(kù)欣病手術(shù)成功的標(biāo)志是內(nèi)分泌緩解。當(dāng)然病人也會(huì)發(fā)現(xiàn)自己有脫胎換骨的容貌和體型改變，并經(jīng)歷痛并快樂(lè)著的過(guò)程。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后早期監(jiān)測(cè)血清皮質(zhì)醇＜5ug/dl（140nmol/l）者為內(nèi)分泌緩解；也有學(xué)者將術(shù)后早期內(nèi)分泌緩解的標(biāo)準(zhǔn)提高到皮質(zhì)醇<2ug/dl（55nmol/l）。需要指出的是，部分患者術(shù)后皮質(zhì)醇下降至＜5ug/dl已出現(xiàn)明顯的腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀（頭痛、惡心、乏力、胸悶、發(fā)熱等），需即刻予以糖皮質(zhì)激素替代治療，不宜等待皮質(zhì)醇繼續(xù)下降。因此，庫(kù)欣病手術(shù)是否成功，需根據(jù)術(shù)后監(jiān)測(cè)的血皮質(zhì)醇和患者是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀做出綜合判斷，術(shù)后血皮質(zhì)醇<2-5ug/dl一般可認(rèn)為達(dá)到內(nèi)分泌緩解。當(dāng)然，后續(xù)的定期隨訪也非常重要。???術(shù)后一定要關(guān)心病理報(bào)告，如果有“Crooke細(xì)胞”字樣描述的話，雖然仍是良性腫瘤，但復(fù)發(fā)幾率很高，手術(shù)后要定期密切隨訪，一旦有殘瘤或復(fù)發(fā)，要盡早再次手術(shù)或接受放射治療。另外，并非所有的ACTH型垂體腺瘤都導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥（庫(kù)欣綜合征）。部分ACTH型垂體腺瘤無(wú)內(nèi)分泌活性，但是腫瘤病理免疫組化仍表現(xiàn)為ACTH染色陽(yáng)性，這種稱(chēng)為靜默型ACTH型垂體腺瘤（SCA），一般表現(xiàn)為體積較大、侵襲性較強(qiáng)。具有內(nèi)分泌活性的ACTH型垂體腺瘤=庫(kù)欣病，大多數(shù)體積較小、侵襲性不強(qiáng)。????目前，庫(kù)欣病的藥物治療包括作用于垂體抑制ACTH分泌的帕瑞肽、卡麥角林、賽庚啶，作用于腎上腺皮質(zhì)抑制皮質(zhì)醇合成的酮康唑、甲吡酮、米托坦、依托咪酯，作用于靶器官拮抗糖皮質(zhì)激素受體的米非司酮。遺憾的是，除了帕瑞肽，以上藥物大都未在國(guó)內(nèi)（大陸地區(qū)）上市，有極少數(shù)患者自行服用酮康唑治療。所幸，庫(kù)欣病的外科手術(shù)和放射性治療的緩解率達(dá)到95%以上（華山醫(yī)院金垂體團(tuán)隊(duì)數(shù)據(jù)）。2024年08月31日1825
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滿曉軍副主任醫(yī)師 中國(guó)醫(yī)大一院 泌尿外科 什么是皮質(zhì)醇增多癥？什么是庫(kù)欣綜合征？該病可引起很多不同的醫(yī)學(xué)問(wèn)題，包括高血壓、體重增加、肌無(wú)力和皮膚變薄。皮質(zhì)醇是幫助身體正常工作的激素，但過(guò)多時(shí)會(huì)導(dǎo)致一些癥狀，引起庫(kù)欣綜合征。垂體是緊靠大腦下方的小器官，腎上腺是位于兩腎頂部的小器官，正常情況下，腎上腺接收到來(lái)自垂體的信號(hào)后，即可產(chǎn)生皮質(zhì)醇。病因是什么？其病因包括：●使用類(lèi)固醇藥物–其在身體中的作用類(lèi)似于皮質(zhì)醇，患者可能會(huì)大量使用以治療哮喘或某些類(lèi)型的關(guān)節(jié)炎。這些藥物不同于某些運(yùn)動(dòng)員非法使用的類(lèi)固醇?！翊贵w或身體其他部分異常生長(zhǎng)–這會(huì)向腎上腺傳輸信號(hào)來(lái)產(chǎn)生過(guò)多皮質(zhì)醇?！衲I上腺問(wèn)題導(dǎo)致皮質(zhì)醇產(chǎn)生過(guò)多癥狀是什么？患者可能出現(xiàn)下列一種或多種癥狀：●面部、頸部、背部或腹部變得肥胖●皮膚變薄，容易擦傷，也可能出現(xiàn)寬的紫紅色皮膚條紋。●女性無(wú)月經(jīng)或月經(jīng)不規(guī)律●女性面部毛發(fā)生長(zhǎng)增加●皮膚油膩或出現(xiàn)痤瘡●上臂或腿部肌無(wú)力，例如很難從椅子上站起?！癖日Ｇ闆r更易骨折●糖尿病(血糖水平較高)●高血壓和心臟問(wèn)題●心境改變，例如感覺(jué)抑郁、擔(dān)憂或憤怒●學(xué)習(xí)、注意力或記憶出現(xiàn)問(wèn)題●更易感染●腿部靜脈出現(xiàn)血凝塊不同患者會(huì)有不同的癥狀，若不治療則會(huì)逐漸惡化，甚至可能危及生命。有針對(duì)性檢查嗎？有。醫(yī)生會(huì)進(jìn)行體格檢查，還會(huì)安排實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)檢測(cè)尿液、血液或唾液中的皮質(zhì)醇水平，若較高則需要更多檢查，以便選擇合適的治療。這些檢查包括：●血液檢查●針對(duì)垂體或腎上腺的CT或MRI掃描，或者其他影像學(xué)檢查。如何治療？庫(kù)欣綜合征的治療取決于病因。如果癥狀由大劑量類(lèi)固醇所致，醫(yī)生將緩慢減少用藥量。如果您未使用類(lèi)固醇，治療可能包括：●手術(shù)–醫(yī)生會(huì)實(shí)施不同類(lèi)型的手術(shù)來(lái)移除：?垂體或身體其他部位的異常生長(zhǎng)（神經(jīng)外科）?單側(cè)或雙側(cè)腎上腺（泌尿外科）●放射治療–輻射可殺死異常生長(zhǎng)的細(xì)胞?！袼幬镏委煥C多種藥物可阻止腎上腺產(chǎn)生過(guò)多皮質(zhì)醇。治療后結(jié)局如何？許多庫(kù)欣綜合征都可治愈，但部分患者可能需要終生每日用藥以保持健康。雖然大多數(shù)癥狀都可經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，但少數(shù)無(wú)法完全消退，注意力或記憶問(wèn)題可能會(huì)持續(xù)存在。如果我懷孕時(shí)出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征癥狀該怎么辦？此時(shí)需告知醫(yī)生，您需要接受治療。若不治療，庫(kù)欣綜合征會(huì)導(dǎo)致妊娠期高血壓和糖尿病等問(wèn)題。2023年03月31日395
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馮銘主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 啊，這個(gè)病人問(wèn)，哭心病術(shù)后四個(gè)月，渾身關(guān)節(jié)疼，沒(méi)勁啊，術(shù)后眼睛有出血。 嗯，大家呢，可以看一看，我寫(xiě)過(guò)關(guān)于龜心病術(shù)后常見(jiàn)的一些癥狀的一個(gè)科普文章，應(yīng)該是放在好大夫網(wǎng)上，那么術(shù)后如果說(shuō)呢，激素緩解了啊，皮質(zhì)醇下來(lái)了，那么越是這種病人，術(shù)后他的癥狀反應(yīng)越重，比如說(shuō)頭疼，惡心乏力啊，關(guān)節(jié)疼痛，掉頭發(fā)這個(gè)啊，皮膚脫屑等等啊，都非常常見(jiàn)啊，估計(jì)你是這個(gè)這種情況。2022年12月07日66
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馮銘主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 一、疾病簡(jiǎn)介庫(kù)欣綜合征（CS)是由于垂體腺瘤、異位ACTH腫瘤、腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤等引起的皮質(zhì)醇增多所致的臨床綜合征，其中的一部分患者皮質(zhì)醇分泌增多呈周期性或者呈間斷不規(guī)則節(jié)律，導(dǎo)致典型的CS臨床癥狀復(fù)雜化和變異化，這部分患者稱(chēng)為周期性庫(kù)欣綜合征（CyclicCS)。二、案例基本情況韓女士，40歲就診原因：2015年8月患者因“出現(xiàn)明顯臉變圓、皮膚痤瘡增多，月經(jīng)紊亂，伴頭暈、乏力、毳毛增多12年，血壓升高8年，甲減、血糖升高1年，且多次外院就醫(yī)未能明確診斷并有效控制疾病進(jìn)展”，為進(jìn)一步確診到我院就醫(yī)。入院檢查：患者入院后重新進(jìn)行診斷性的檢查，包括小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)-血皮質(zhì)醇和尿游離皮質(zhì)醇結(jié)果均表示：符合庫(kù)欣綜合征；在局麻下行巖下靜脈取血+DDAVP興奮試驗(yàn)，結(jié)果顯示腫瘤在垂體右側(cè)；垂體平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI：垂體左翼微腺瘤，垂體右翼及正中下部可疑強(qiáng)化減低，不除外微腺瘤；生長(zhǎng)抑素受體顯像未見(jiàn)明顯異常。診斷：周期性ACTH依賴型庫(kù)欣綜合征可能大垂體ACTH腺瘤?高血壓糖尿病?亞臨床甲狀腺功能減退治療：2015年9月6日在全麻下經(jīng)鼻蝶竇入路垂體腺瘤切除+鞍底重建術(shù)。術(shù)中腫瘤位于垂體左側(cè)，腫瘤大小8×6×6mm。術(shù)后無(wú)明顯并發(fā)癥，病理：（左側(cè)腫瘤）垂體腺瘤，ACTH(+),Ki-67index局灶3%,P53(-)?；謴?fù)情況：術(shù)后因皮質(zhì)醇激素下降正常范圍以下，術(shù)后補(bǔ)充潑尼松片，3月后皮質(zhì)醇正常而逐漸停藥。目前已術(shù)后7年，除了因術(shù)前已出現(xiàn)甲狀腺功能減退需要補(bǔ)充優(yōu)甲樂(lè)之外，一切如常。案例總結(jié)：診斷過(guò)程中患者皮質(zhì)醇水平波動(dòng)性較大，患者的癥狀也會(huì)出現(xiàn)波動(dòng)，這例患者查體除多血質(zhì)外未見(jiàn)典型庫(kù)欣體征，結(jié)合其皮質(zhì)醇變化特點(diǎn)，考慮周期性庫(kù)欣可能性大。這種情況導(dǎo)致患者在外院診斷艱難且?guī)煨腊Y狀呈現(xiàn)部分時(shí)段好轉(zhuǎn)而被忽視，以至于上述代謝異常疾病等并發(fā)癥僅能藥物控制但效果不好且疾病有進(jìn)展。術(shù)前1年?術(shù)前MR顯示：垂體左翼可見(jiàn)腫瘤術(shù)后1年?術(shù)后1年MR顯示：鞍區(qū)結(jié)構(gòu)清晰且正常術(shù)后3年術(shù)后7年（目前）2022年12月01日843
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 庫(kù)欣綜合征患者高血壓的診斷和治療庫(kù)欣綜合征（Cushing’sSyndrome,?CS）又稱(chēng)皮質(zhì)醇增多癥，是由于多種病因（如：垂體病變-最常見(jiàn)、腎上腺腫瘤、或其他部位腫瘤等）繼發(fā)性引起腎上腺皮質(zhì)增生或腎上腺腫瘤自主性長(zhǎng)期過(guò)量分泌皮質(zhì)醇所產(chǎn)生的一組癥候群。CS臨床表現(xiàn)多樣，高血壓是庫(kù)欣綜合征的最常見(jiàn)的特點(diǎn)，此外，CS還可導(dǎo)致血糖異常、血脂異常、心臟重塑、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度增加等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命，因此，對(duì)CS早期識(shí)別和診治十分重要。庫(kù)欣綜合征然而，在CS診斷過(guò)程中，檢查方法多樣，判斷標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一可能會(huì)導(dǎo)致診斷和治療選擇的錯(cuò)誤，使并發(fā)癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度明顯增加。2022年8月，歐洲高血壓學(xué)會(huì)（ESH）內(nèi)分泌高血壓工作組發(fā)布了庫(kù)欣綜合征患者高血壓的診斷和治療共識(shí)，發(fā)表于《JournalofHypertension》雜志。共識(shí)系統(tǒng)總結(jié)了庫(kù)欣綜合征的流行病學(xué)、遺傳性、診斷和治療的最新知識(shí)，以期為臨床心血管、內(nèi)分泌等專(zhuān)業(yè)人員提供CS診治的參考。一、共識(shí)要點(diǎn)：CS篩查對(duì)象??<<<<需要進(jìn)行庫(kù)欣綜合征篩查的高血壓人群的主要特點(diǎn)：01、年齡：年輕患者合并2級(jí)以上高血壓，或兒童高血壓人群，無(wú)論高血壓分級(jí)。02、起病特點(diǎn)：急進(jìn)性高血壓人群，既往血壓控制情況良好。03、嚴(yán)重程度：難治性高血壓。04、高血壓亞型：非勺型血壓表象，高血壓導(dǎo)致的靶器官損害廣泛。05、影像學(xué)檢查：腎上腺占位。06、高皮質(zhì)醇血癥的臨床表現(xiàn)：易發(fā)生瘀傷；面部毛發(fā)過(guò)多、皮膚有條紋，近端肌病或近端肌無(wú)力；年輕時(shí)即發(fā)生骨質(zhì)疏松等。二、共識(shí)核心要點(diǎn)??<<<<1?目前推薦三種檢測(cè)方法用于診斷內(nèi)源性CS：1mg地塞米松抑制試驗(yàn)、24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇和夜間唾液（或血清）皮質(zhì)醇；2在臨床懷疑CS的患者中，內(nèi)源性高皮質(zhì)醇血癥的診斷需要通過(guò)3種試驗(yàn)中的2種；3??對(duì)于沒(méi)有CS臨床表現(xiàn)的腎上腺偶發(fā)瘤患者，1mg地塞米松抑制試驗(yàn)是推薦的篩查手段，以排除自主皮質(zhì)醇分泌；4??確診為內(nèi)源性CS的患者，測(cè)定晨起ACTH水平可區(qū)分ACTH依賴性和非ACTH依賴性CS；5??在非ACTH依賴性CS中，CT或MRI可能顯示過(guò)度分泌皮質(zhì)醇的腎上腺腺瘤；6??在ACTH依賴性CS中，垂體MRI和無(wú)創(chuàng)刺激試驗(yàn)可能足以診斷CS，在所有其他患者中，雙側(cè)巖下竇靜脈取血可鑒別垂體性和異位ACTH依賴性CS；7??CS的高血壓與皮質(zhì)醇過(guò)多有關(guān)，但是心血管損傷與高血壓本身似乎無(wú)關(guān)，并且可能在高皮質(zhì)醇血癥后消退后持續(xù)存在；8??建議在高皮質(zhì)醇血癥治愈后，通過(guò)24h動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)、心臟和頸動(dòng)脈彩超綜合評(píng)估；9??CS高血壓患者的一線治療目標(biāo)：皮質(zhì)醇水平正?；?；10??無(wú)論CS的病因是什么，對(duì)于大多數(shù)病例而言，手術(shù)是一線治療方案；若手術(shù)失敗，應(yīng)討論其他替代方案（藥物、放療、腎上腺切除術(shù)等）；11??在等待皮質(zhì)醇正?；耐瑫r(shí)，即開(kāi)始使用ACEI/ARB作為一線治療，旨在控制血壓水平（＜130/80mmHg）；12??在血壓控制不達(dá)標(biāo)的情況下，考慮聯(lián)合鈣通道阻滯劑，或在低鉀血癥的情況下使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑；13??β受體阻滯劑、噻嗪類(lèi)利尿劑可作為治療CS合并代謝性疾病的選擇方案（三線/四線）。2022年09月04日322
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李彬彬主任醫(yī)師 佛山市第一人民醫(yī)院 泌尿外科 一、什么是庫(kù)欣綜合征？庫(kù)欣綜合征（Cushing‘ssyndrome）是任何原因所致病理性皮質(zhì)醇增多癥的臨床表現(xiàn)。皮質(zhì)醇是腎上腺分泌的一種激素，根據(jù)它的結(jié)構(gòu)和作用，也被稱(chēng)為氫化可的松，被歸類(lèi)為糖皮質(zhì)激素。皮質(zhì)醇是幫助身體正常工作的激素，它具有許多重要的功能，是生命所必需的。但過(guò)量的皮質(zhì)醇會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生負(fù)面影響。二、病因是什么？想了解為什么會(huì)出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征，就得先了解下垂體和腎上腺。垂體和腎上腺是調(diào)控和生產(chǎn)皮質(zhì)醇的兩個(gè)主要器官。垂體是緊靠大腦下方的小型器官，腎上腺是位于兩側(cè)腎臟頂部的小型內(nèi)分泌器官。就好比指揮中心和工廠的關(guān)系，正常情況下，作為工廠的腎上腺接收到來(lái)自垂體這個(gè)指揮中心的信號(hào)后，即可生產(chǎn)皮質(zhì)醇這個(gè)產(chǎn)品。如果是指揮中心垂體給腎上腺這個(gè)工廠發(fā)送了過(guò)多的指令，導(dǎo)致生產(chǎn)的產(chǎn)品皮質(zhì)醇過(guò)多而出現(xiàn)了臨床癥狀，導(dǎo)致的庫(kù)欣綜合征，則成為庫(kù)欣病。如果是一側(cè)腎上腺工廠自身盲目擴(kuò)大產(chǎn)能，導(dǎo)致生產(chǎn)了超量的皮質(zhì)醇而出現(xiàn)了臨床癥狀，讓指揮中心垂體發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇產(chǎn)能過(guò)剩，從而給另一側(cè)的腎上腺工廠發(fā)出減產(chǎn)或停工指令的情況，也可以導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征。其他的還有胸部、腹腔的處能夠分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophichormone,ACTH）的分泌瘤。備注：生產(chǎn)指令就是促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophichormone,ACTH）。三、癥狀是什么？患者可能出現(xiàn)下列一種或多種癥狀：●面部、頸部、背部或腹部變得肥胖●皮膚變薄，容易擦傷，也可能出現(xiàn)寬的紫紅色皮膚條紋●女性無(wú)月經(jīng)或月經(jīng)不規(guī)律●女性面部毛發(fā)生長(zhǎng)增加●皮膚油膩或出現(xiàn)痤瘡●上臂或腿部肌無(wú)力，例如很難從椅子上站起?！癖日Ｇ闆r更易骨折●糖尿病(血糖水平較高)●高血壓和心臟問(wèn)題●心境改變，例如感覺(jué)抑郁、擔(dān)憂或憤怒●學(xué)習(xí)、注意力或記憶出現(xiàn)問(wèn)題●更易感染●腿部靜脈出現(xiàn)血凝塊不同患者會(huì)有不同的癥狀，若不治療則會(huì)逐漸惡化，并可危及生命。四、有什么針對(duì)性的檢查？對(duì)于懷疑庫(kù)欣綜合征的患者，在排除應(yīng)用外源性皮質(zhì)類(lèi)固醇之后，應(yīng)選擇下述4項(xiàng)高敏感性試驗(yàn)中的1項(xiàng)進(jìn)行皮質(zhì)醇增多癥檢查，這4項(xiàng)試驗(yàn)包括：午夜唾液皮質(zhì)醇試驗(yàn)；過(guò)夜1mg小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)；24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇試驗(yàn)；或48小時(shí)2mg地塞米松抑制試驗(yàn)對(duì)于初步篩查陽(yáng)性的患者，應(yīng)進(jìn)行至少一項(xiàng)附加試驗(yàn)，以證實(shí)皮質(zhì)醇增多癥一旦確診內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥，就應(yīng)該測(cè)量血漿ACTH水平。如果ACTH受到抑制，是降低的，則進(jìn)一步的診斷性檢查應(yīng)針對(duì)腎上腺。如果ACTH沒(méi)有受到抑制，而是升高的，應(yīng)考慮垂體疾病。五、如何就診和治療？皮質(zhì)醇增多的患者經(jīng)常表現(xiàn)為體重增加伴向心性肥胖、滿月臉、水牛背和紅細(xì)胞增多、近端肌無(wú)力以及皮膚變薄，患者也會(huì)出現(xiàn)代謝性并發(fā)癥，包括糖尿病、血脂異常、代謝性骨病和高血壓等。如果您出現(xiàn)這些癥狀，請(qǐng)及時(shí)泌尿外科就診。庫(kù)欣綜合征的治療取決于病因。如果癥狀由大劑量類(lèi)固醇所致，醫(yī)生將緩慢減少用藥量。如果您未使用類(lèi)固醇，治療可能包括：●手術(shù)–醫(yī)生會(huì)實(shí)施不同類(lèi)型的手術(shù)來(lái)移除：垂體或身體其他部位的異常生長(zhǎng)單側(cè)或雙側(cè)腎上腺●放射治療–輻射可殺死異常生長(zhǎng)的細(xì)胞?！袼幬镏委煥C多種藥物可阻止腎上腺產(chǎn)生過(guò)多皮質(zhì)醇。在絕大部分內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征病例中，手術(shù)切除引起皮質(zhì)醇增多癥的垂體腺瘤或腎上腺腺瘤是首選的初步治療選擇。李彬彬佛山市第一人民醫(yī)院泌尿外一科2022年02月18日839
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幸兵主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 男性，35歲，庫(kù)欣病，垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤。病史:高血壓10年，乏力，臉紅臉圓兩年體重增加不明顯，身上有紫紋，在社區(qū)醫(yī)院發(fā)現(xiàn)有低鉀血癥，曾在北京著名三甲醫(yī)院診斷為庫(kù)欣綜合癥，但是無(wú)法定位。在我院入院以后做經(jīng)典大小劑量，地塞米松抑制試驗(yàn)，對(duì)照尿游離皮質(zhì)醇752ug，小劑量不能抑制，大劑量能夠抑制。血皮質(zhì)醇27.4微克/dl，ACTH:51pg/ml。入院以后做雙側(cè)巖下竇取血加DDAVP興奮試驗(yàn)，顯示外周和中樞的梯度不是非常明顯，但是達(dá)到了刺激前1:2刺激后1:3的比例。本病例的臨床分析，第一男性患者有庫(kù)欣的相關(guān)癥狀體征，男性的臉紅，臉圓，水牛背等癥狀，常常比女性患者要輕，不容易被重視。第二術(shù)前的血皮質(zhì)醇高，但是ACTH不太高，術(shù)前作巖下竇取血。雖然符合中樞性引起的庫(kù)欣，但是梯度并不是非常明顯，第三術(shù)前磁共振并不能確定垂體微腺瘤，雖然矢狀位和冠狀位都能看到垂體下方的薄片狀不強(qiáng)化信號(hào)，但屬于不典型的影像特點(diǎn)，我們術(shù)前認(rèn)為屬于核磁陰性，第四術(shù)中所見(jiàn)切開(kāi)硬膜腫瘤位于鞍底的低信號(hào)，實(shí)際上和手術(shù)中的所見(jiàn)是符合的，是垂體微腺瘤，第五術(shù)后第2天皮質(zhì)醇低下小于兩個(gè)微克每分升，同時(shí)出現(xiàn)了乏力納差心慌的癥狀，是我們希望看到的即刻達(dá)到內(nèi)分泌治愈的狀態(tài)，手術(shù)后第2天皮質(zhì)醇是1.4ug/dl，ACTH小于1.5pg/ml。后續(xù)的治療就是根據(jù)患者的臨床癥狀調(diào)整激素的用藥，主要是氫化可的松，原則性的用法是上午一片，下午半片，每片是20毫克，根據(jù)癥狀緩解后逐漸減量?；颊咝g(shù)后的病理證實(shí)是垂體腺瘤，ACTH(+)。2022年01月23日857
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