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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 大皰性類天皰瘡(bullouspemphigoid,BP)是一種好發(fā)于老年人的自身免疫性表皮下大皰病。主要特征是皰壁厚、緊張不易破的大皰,組織病理為表皮下水皰,免疫病理顯示基底膜帶IgG和(或)C3沉積，血清中存在針對基底膜帶成分的自身抗體。一．病因和發(fā)病機制病因未明。多數(shù)患者血清中存在抗基底膜帶成分的自身抗體,免疫電鏡顯示這種抗體結(jié)合在基底膜帶的透明層,因此本病也為器官特異性自身免疫病?，F(xiàn)將BP循環(huán)抗體的靶抗原定位于半橋粒上的大皰性類天皰瘡抗原1(BPAg1,又稱BP230)和大皰性類天皰瘡抗原2(BPAg2,又稱BP180)。BP230為胞質(zhì)內(nèi)蛋白,雖然有80%~90%患者的血清能與其發(fā)生反應(yīng),但其抗體的被動血清轉(zhuǎn)移實驗不能引起B(yǎng)P。BP180為跨膜蛋白,胞內(nèi)部分(氨基端)位于半橋粒的斑塊內(nèi),胞外部分(羧基端)位于基底膜帶內(nèi),將抗BP180氨基端的抗體轉(zhuǎn)移至鼠復(fù)制出類似于人BP的動物模型,因此抗BP180抗體是BP的致病性抗體?，F(xiàn)已證實BP患者體內(nèi)存在針對BP180的自身反應(yīng)性T細胞,能自發(fā)識別BP180。水皰形成的原因可能是由于基底膜帶透明層部位的抗原抗體反應(yīng),在補體的參與下趨化白細胞并釋放酶。在一個表皮和真皮交界的地方，有一個結(jié)構(gòu)將表皮固定在內(nèi)層的真皮上，這個結(jié)構(gòu)就是“基底膜帶”，橋粒和基底膜帶是確保皮膚緊密完整的狀態(tài)，是皮膚正常生理功能必不可少的結(jié)構(gòu)。如果橋粒、基底膜帶受到破壞，從而導(dǎo)致細胞之間失去連接，那么我們的皮膚就會出現(xiàn)各式各樣的水皰。通常而言，類天皰瘡破壞基底膜帶，表皮下出現(xiàn)水皰；天皰瘡破壞的是橋粒，表皮內(nèi)出現(xiàn)水皰。二．臨床表現(xiàn)本病多見于60歲以上的老年人,好發(fā)于胸腹部和四肢近端及手、足部。典型皮損為在外觀正常的皮膚或紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)緊張性水皰或大皰,皰壁較厚,呈半球狀,直徑可從小于1厘米至數(shù)厘米,皰液清亮,少數(shù)可呈血性,皰不易破,破潰后糜爛面常覆以痂或血痂,可自愈,成批出現(xiàn)或此起彼伏,尼氏征陰性。少數(shù)患者也可出現(xiàn)口腔等黏膜損害,但較輕微。多伴有不同程度瘙癢。需要注意的是BP有時會出現(xiàn)非典型表現(xiàn)(如濕疹樣或結(jié)節(jié)性癢疹樣皮損)。本病進展緩慢，如不予治療可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年,也會自發(fā)性消退或加重,預(yù)后好于天皰瘡。死亡原因多為長期患病引起的機體消耗性衰竭和長期使用糖皮質(zhì)激素引起的并發(fā)癥和多臟器功能衰竭。典型表現(xiàn)可分為非大皰期、大皰期。大皰期可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，皮損具有多樣性，通常無特異性，可表現(xiàn)為濕疹樣、蕁麻疹樣的皮損，常伴瘙癢。大皰期特征性皮損為紅斑、蕁麻疹或正常皮膚上出現(xiàn)緊張性大皰，皰壁不易破，尼氏征陰性，皮損大致對稱分布，好發(fā)于軀干、四肢屈側(cè)、褶皺部位。少部分患者可有黏膜的受累，包括口腔、眼睛、肛門生殖器等。三．為何易發(fā)于老年人群？大約15%左右的BP患者可能存在發(fā)病的誘因,比如藥物、外傷、感染、紫外線暴露等。這些誘因當中,對老年人來說,藥物是一個值得關(guān)注的方面,老年人本身可能會伴有一些內(nèi)科疾病,老年人用藥的幾率要顯著的增加,所以藥物在老年人類天皰瘡當中的作用不能忽視。藥物可能會作為半抗原結(jié)合于基底膜帶,從而可能改變基底膜帶分子的結(jié)構(gòu)或者使得隱藏的抗原表位外露,從而誘發(fā)自身免疫反應(yīng)。故而該類皮膚病多發(fā)于老年人群；與之同屬于大皰性類皮膚病的天皰瘡則易發(fā)于年輕人群體。四．組織病理和免疫病理表皮下水皰是本病的特征,水皰為單房性，皰頂多為正常皮膚,皰腔內(nèi)有嗜酸性粒細胞;真皮乳頭血管周圍有嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞浸潤。取患者皮膚行直接免疫熒光檢查,90%以上可見IgG和C3在基底膜帶呈線狀沉積,少見IgM和IgA沉積;鹽裂皮膚可見lgG和C3沉積于鹽裂皮膚的表皮側(cè);免疫電鏡顯示lgG和C3沉積于基底膜帶半橋粒部位,位于透明板上部。患者血清皮膚間接免疫熒光檢查顯示IgC在基底膜帶線狀沉積。(c)通過直接免疫熒光顯微鏡觀察真皮-表皮交界處的IgG線性沉積。(d)間接免疫熒光顯微鏡對人鹽裂皮膚表皮側(cè)(箭頭所指)的IgG標記五．實驗室檢查通過ELISA可檢測到患者血清中的特異性抗BP180和BP230抗體,為IgG型或IgE型,后者與瘙癢、高嗜酸性粒細胞和高IgE血癥相關(guān)。六．診斷根據(jù)典型臨床表現(xiàn)及組織病理、免疫病理特征可以診斷。診斷標淮1.紅斑或正常皮膚上出現(xiàn)緊張性水皰，皰壁不易破，尼氏征陰性；2.黏膜損害少而輕微；3.組織病理表現(xiàn)：表皮下水皰，皰液及真皮淺層可見到嗜酸性粒細胞；4.免疫熒光：可見抗基底膜帶抗體。七．鑒別診斷本病主要應(yīng)與天皰瘡、濕疹、癢疹、糖尿病性大皰、營養(yǎng)不良性大皰等進行鑒別。1.濕珍：是一種慢性炎癥性瘙癢性皮膚病，該病分為急性、亞急性、慢性期，臨床上可表現(xiàn)為紅斑、水皰丘疹、苔蘚樣變，該病免疫熒光為陰性。但大皰性類天皰瘡早期可出現(xiàn)濕疹樣皮損，因此可能需要專業(yè)醫(yī)生進行判斷。2.蕁麻疹：蕁麻疹臨床上主要表現(xiàn)為風(fēng)團，可在24小時內(nèi)自行消退。3.獲得性大皰性表皮松解癥：該病罕見，主要表現(xiàn)為易受外傷處水皰、瘢痕、粟丘痊等，該病的致病性抗體為抗V型膠原抗體。通常需要臨床醫(yī)生結(jié)合皮膚活檢及免疫熒光進行專業(yè)判斷。4.天皰瘡：同樣被認為是白身免疫性皰病，該病的水皰易破，可累及黏膜，組織病理為表皮內(nèi)水皰。天皰瘡與類天皰瘡雖然都屬于自身免疫性大皰病，但是由于抗體的不同，在臨床上還是有蠻大差別的，具體如下：①首先從好發(fā)年齡來講，類天皰瘡是一個好發(fā)于老年人的疾病，類天皰瘡病人平均發(fā)病年齡77-78歲，所以經(jīng)常能看到一些80-90歲的老年人，而且很多患者是有一些基礎(chǔ)疾病的，尤其是一些神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，比如患者有一些腦梗、腦出血、帕金森病、老年癡呆病等基礎(chǔ)病的人更容易得類天皰瘡；而天皰瘡相對來講年齡要小一些，是一種中青年好發(fā)的疾病，但是天皰瘡?fù)瑯涌梢园l(fā)生在老年人身上，在70-80歲見到天皰瘡也不是罕見的②在臨床癥狀上也很不一樣的，類天皰瘡的患者非常癢、瘙癢程度非常高，而天皰瘡患者一般來講不是特別太癢，癢感一般不是特別強，除了皰疹樣天皰瘡可能瘙癢以外，其他的癢感都是比較低的③在皮損表現(xiàn)上也是不一樣的，類天皰瘡的皮損稱之為緊張皰，如果能摸得到皰，能看到皰非常的亮，很可能是類天皰瘡；而如果皰壁非常薄、容易破，經(jīng)?？吹降氖且恍┟訝€面而水皰數(shù)量很少，往往是天皰瘡④天皰瘡特異性抗體是：抗Dsg1抗體、抗Dsg3抗體類天皰瘡特異性抗體是：BP180抗體、BP230抗體八．病理表現(xiàn)組織病理示類天皰瘡水皰位于表皮下，天皰瘡水皰位于表皮內(nèi)。免疫熒光示IgG、C3在類天皰瘡線狀沉積于基底膜帶（箭），在天皰瘡呈網(wǎng)狀沉積于棘細胞間。九．危害大皰性類天皰瘡危害嚴重，皮膚瘙癢嚴重影響患者的睡眠和正常生活，而皮膚表面水皰的破損致使皮膚失去屏障保護，嚴重的情況下甚至?xí)鹫麄€機體的感染。若水皰較多，在破損的情況下會影響機體內(nèi)環(huán)境，從而引發(fā)低蛋白血癥及電解質(zhì)紊亂。由于BP多數(shù)發(fā)生于中老年人,應(yīng)注意其合并心、腦、腎等多系統(tǒng)疾病。所以，老年患者得病一定要引起重視，及時就醫(yī)，做到早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療十．預(yù)防和治療治療目的在于控制新皮損的發(fā)生和嚴重瘙癢等癥狀,防止過大的緊張性水皰和糜爛面造成的繼發(fā)病變。治療關(guān)鍵在于糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的合理應(yīng)用。1一般治療加強支持療法,給予富于營養(yǎng)的易消化飲食;對水皰、大皰數(shù)量多者應(yīng)適量補充血漿或白蛋白,預(yù)防和糾正低蛋白血癥。2局部護理對大皰可在皰底部用滅菌刀剪將皰劃破或用針筒將皰液抽出,保留皰壁,如有糜爛面其處理可參考“天皰瘡“的治療。3藥物治療(1)糖皮質(zhì)激素:是治療BP的首選藥物,分為系統(tǒng)和局部治療。1)系統(tǒng)藥物治療:劑量依據(jù)損害范圍而定,可參考“天皰瘡”。有學(xué)者對照觀察了潑尼松0.75mg/(kg.d)和1.25mg/(kg.d)治療BP的差別，結(jié)果在第21天和51天時的治愈率無差別,但前者死亡率明顯低于后者。由于BP患者多為高齡,因此在治療過程中必須注意觀察和預(yù)防糖皮質(zhì)激素的常見不良反應(yīng)。2)外用藥物治療:由于BP多發(fā)生于老年人,死亡原因多為與激素相關(guān)的并發(fā)癥和多臟器衰竭,因此可通過皮膚用藥替代系統(tǒng)用藥,其方法有強效糖皮質(zhì)激素軟膏如丙酸氯倍米松或鹵米松沖擊治療，根據(jù)體重和新發(fā)水皰數(shù)決定用藥劑量(最高劑量40g/d)和次數(shù)(每天1~2次至每周2次),均勻涂抹全身但頭面部除外。外用藥物治療雖然減少了糖皮質(zhì)激素對全身各系統(tǒng)的不良反應(yīng)，,但皮膚變薄、毛細血管擴張局部感染機會增加的不良反應(yīng)仍然存在。(2)其他免疫抑制劑:細胞毒藥物等與糖皮質(zhì)激素合用可減少激素用量,也可單獨使用，應(yīng)用方法可參考“天皰瘡”。4其他治療對輕癥患者可予米諾環(huán)素0.1g/d或紅霉素1~2g/d,連續(xù)1~2個月，與大劑量煙酰胺1.5-2.0g/d合用;氨苯砜(DDS)也可能有效。以上藥物也可與糖皮質(zhì)激素合用。十一．該病可以治愈嗎？該病是由于患者體內(nèi)循環(huán)抗體與基底膜帶抗原結(jié)合，激活補體等，產(chǎn)生表皮下水皰。該病的治療是根據(jù)患者疾病的嚴重程度而定，治療方案包括外用藥物、抗生素．系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，生物制劑等。該病的冶療是個長期的過程，通常持續(xù)數(shù)年，該病通過治療，可達到緩解，甚至皮損完全消退，但該病臨床病程多變，可在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)緩解，但仍有反復(fù)發(fā)作的可能，因此需要定期至相關(guān)科室（了診隨診，需要密切關(guān)注皮損變化抗體滴度變化及藥物相關(guān)不良反應(yīng)等)。2023年03月21日
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張佩蓮主任醫(yī)師 云南省中醫(yī)醫(yī)院 皮膚科 一般治療，保護皮膚創(chuàng)面，預(yù)防皮膚感染，高蛋白飲食。局限性類天皰瘡或輕度類天皰瘡，首先外用強效糖皮質(zhì)激素軟膏外搽，如鹵米松軟膏一天1`2次，一天12次，局限型用于皮損處，若輕型的類天皰瘡需要全身用藥（面部除外），每日用量10~20g,若3周不能控制，可增加至每日30~40g。云南省中醫(yī)醫(yī)院皮膚科張佩蓮云南省中醫(yī)醫(yī)院皮膚科張佩蓮?fù)瑫r可聯(lián)合米諾環(huán)素100mg1~2次/天,或（和）煙酰胺600~1500mg/天，分3次服。病情控制后，外用糖皮質(zhì)激素逐漸減量使用，如：皮損處完全愈合后，15天減量，第一個月每天一次，第二個月每兩天一次，第三個月每周治療2次，第四個月每周治療1次，主要用于皮損原發(fā)部位及其周圍，每次10g。泛發(fā)型類天皰瘡首選藥物系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，遵循早期應(yīng)用、足量控制、合理減量、小量維持的 原則。可在外用強效糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上早期加用系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合細胞毒藥物（嗎替霉芬酯、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等）；糖皮質(zhì)激素0.5mg/kg.d起始量，若7天后不控制，每天有5個以上的新發(fā)水皰，要逐漸增加0,75~1mg/kg.d。病情控制后，逐漸減量激素。建議長期門診隨訪，在醫(yī)生的指導(dǎo)下調(diào)整用藥。2020年07月20日2448
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張佩蓮主任醫(yī)師 云南省中醫(yī)醫(yī)院 皮膚科 目前歐洲皮膚病學(xué)論壇與歐洲皮膚病與性病學(xué)會已達成共識推薦，對于輕中度和局限性的大皰性類天皰瘡，外用強效激素已經(jīng)被推薦為首選治療；而對嚴重呈泛發(fā)型的大皰性類天皰瘡，外用激素和系統(tǒng)激素并列被推薦為首選治療。尤其適合于高齡患者，僅發(fā)生在正常皮膚上的水皰，而紅斑、瘙癢缺如患者。而對瘙癢劇烈，紅斑面積廣泛、水皰發(fā)生于紅斑上，外周血嗜酸性粒細胞數(shù)、血清中特異性IgE型抗BP 抗體或IgE水平高，對外用激素治療抵抗，這一型常要聯(lián)合內(nèi)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。2020年07月20日1851
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李麗主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 皮膚科 大皰性皮膚病最常見的兩種類型是天皰瘡和大皰性類天皰瘡。其中天皰瘡又分為四型，包括尋常型、落葉型、紅斑型和增殖型。天皰瘡好發(fā)在中年人，大多沒有明顯的瘙癢。大皰性類天皰瘡好發(fā)在老年人，大多瘙癢很明顯?；酒p表現(xiàn)是：紅斑、水皰、膿皰、糜爛和結(jié)痂。治療上，天皰瘡和類天皰瘡一般首選激素治療。激素有很多種，比如強的松、甲基強的松龍、地塞米松、阿賽松等等。其中強的松、甲基強的松龍相對副作用小些。治療原則：早期應(yīng)用足量，皮損控制后逐漸減量，小劑量長期維持。天皰瘡患者，總的服用激素時間，一般在4-5年；大皰性類天皰瘡患者總的服用激素時間，一般在3-4年。早期控制后，減量較快，后期逐漸減慢，最后劑量非常小，有可能1-2片要長期維持。有些患者因為懼怕副作用，而快速減量或自行停藥，會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。除激素外，部分患者需要聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，比如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢A、雷公藤多甙等。部分老年患者，皮損較輕的，比如僅局限在四肢、軀干很少的，可以不采用內(nèi)用激素，僅采用雷公藤多甙，或米諾環(huán)素+煙酰胺治療，部分患者可得到緩解。此外，建議皮損處外用激素軟膏，同時保持清潔，預(yù)防感染。本文系李麗醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2012年11月06日11613
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