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區(qū)曉敏副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 放射治療中心 臨床場景若您或者您的家屬是晚期頭頸部鱗癌、鼻咽癌,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院用過好幾線藥物治療后,效果不佳,仍然出現(xiàn)疾病進展,后續(xù)是否有其他辦法??晚期頭頸部鱗癌的治療現(xiàn)狀與困境頭頸部腫瘤是常見的惡性腫瘤,2020年全球年新發(fā)病例878,000例,有444,000例死亡病例。頭頸部鱗狀細胞癌是最常見的病理亞型,占90%以上病例。在中國最常見的腫瘤原發(fā)部位是口腔和喉部。超過60%的頭頸部鱗癌患者初診時為局部晚期,即使接受了包括手術(shù)、放療、化療等多學(xué)科綜合治療,局部晚期的頭頸部鱗癌治療效果并不理想,2年內(nèi)約有50-60%的患者局部復(fù)發(fā),20-30%的患者遠處轉(zhuǎn)移,5年總生存率<50%。目前,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(NCCN指南)推薦,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗癌的首選的一線治療方案為帕博利珠單抗(PD-1單抗)聯(lián)合化療,而對于PD-L1CPS≥1的患者推薦首選的一線治療為帕博利珠單抗單藥。NCCN專家組推薦的其他一線治療方案包括:1)順鉑或卡鉑聯(lián)合5-FU,與西妥昔單抗(1類);2)順鉑或卡鉑,聯(lián)合紫杉醇;3)順鉑聯(lián)合西妥昔單抗;4)順鉑聯(lián)合5-FU;5)西妥昔單抗聯(lián)合順鉑和紫杉醇,等。然而,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移HNSCC一線治療后的后線治療的選擇,特別是一線治療聯(lián)合PD-1單抗進展的后續(xù)治療,仍缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)。對于曾使用過PD-1單抗、西妥昔單抗等多線治療的患者,后續(xù)更是缺乏標(biāo)準治療推薦,常規(guī)藥物治療效果不佳。這是目前晚期頭頸部鱗癌的治療困境。?卡度尼利單抗-新型免疫治療藥物的機制及臨床效果卡度尼利單抗(Cadonilimab)是一種雙特異性抗體,可特異性結(jié)合人體內(nèi)的CTLA-4和PD-1蛋白,是第一個獲批的PD-1/CTLA-4雙抗。2022年6月,卡度尼利單抗被NMPA批準用于鉑類化療失敗后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療。該藥物目前正在進行其他類型癌癥的臨床試驗,包括非小細胞肺癌、肝細胞癌、胃癌、食管癌和鼻咽癌。一項II期臨床研究證實(NCT04220307){{i}},對于二線化療失敗、未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的鼻咽癌,卡度尼利單抗單藥治療具有良好的療效和安全性,客觀有效率達30%,疾病控制率達70%,對于PD-L1陽性的亞組,卡度尼利單藥有效率為50.0%??ǘ饶崂麊慰乖贗期和劑量擴展研究中,確認的合適劑量為6mg/kgq2w,總體安全性較好{{ii}}。最常見的不良反應(yīng)(發(fā)生率≥10%)是皮疹(23.1%),貧血(16.4%),甲狀腺功能減退癥(16.2%),AST升高(14.6%),ALT升高(13.8%),瘙癢(10.9%),疲勞(10.3%)和蛋白尿(10.0%)。20.3%的患者出現(xiàn)了3級或更高級別的不良反應(yīng),其中包括輸注相關(guān)反應(yīng)(2.2%)和貧血(2.0%)。?低劑量放療對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用·????????低劑量放療對腫瘤細胞的影響低劑量放療(Low-DoseRadiotherapy,LDRT)是一種利用較低劑量輻射治療腫瘤的方法,根據(jù)不同文獻的定義,通常指短時間內(nèi)吸收劑量在0.5-2Gy/分次,也有的文獻定義為短時間內(nèi)吸收劑量≤0.1Gy的。放射生物學(xué)研究表明,當(dāng)放療劑量≤0.3Gy時哺乳動物的細胞對放射劑量更敏感,稱為低劑量超敏性。有研究提示,低劑量放療可增加對腫瘤細胞的殺傷力,可在體外實驗?zāi)P吞岣邔ψ仙即肌⒍辔魉惡晚樸K的敏感性,在多個臨床研究提示低劑量放療聯(lián)合化療的可行性?!????????低劑量放療對免疫微環(huán)境的影響電離輻射除了可以通過DNA損傷介導(dǎo)直接殺死癌細胞外,還有免疫調(diào)節(jié)作用。低劑量放療上調(diào)免疫相關(guān)抗原,激活免疫系統(tǒng)。多項動物模型研究提示,低劑量放療可重塑腫瘤微環(huán)境,逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫荒漠化,激發(fā)免疫反應(yīng),增強免疫治療的療效。胰腺癌動物模型的研究提示,低劑量放療可誘導(dǎo)iNOS+M1型巨噬細胞分化,M1巨噬細胞通過分泌Th1趨化因子促進效應(yīng)性T細胞募集,同時誘導(dǎo)血管正?;瘂{iii}}。Barsoumian等在小鼠肺腫瘤模型中闡明,高劑量放療聯(lián)合低劑量放療,可在免疫檢查點抑制劑基礎(chǔ)上,有效控制原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶,下調(diào)免疫抑制的TGF-β{{iv}}?!????????低劑量放療在多項臨床研究中具有良好的安全性近年來,臨床研究提示,低劑量放療與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合,顯示出顯著的療效和良好的安全性。2023年,華西醫(yī)院的盧鈾教授在Clinicalcancerresearch上報道了一項多中心I期研究{{v}},采用低劑量放療聯(lián)合SBRT與信迪利單抗治療晚期非小細胞肺癌,取得良好的臨床療效,并且毒副反應(yīng)輕微:客觀緩解率為60.7%,中位PFS為8.6月,中位OS未達到。2023年ASCO年會上,劉志剛教授報道了一項低劑量放療聯(lián)合PD-1單抗和TP方案新輔助治療的II期臨床研究{{vi}},入組局部晚期頭頸部鱗癌患者,新輔助治療后進行手術(shù)治療,pCR達57%,pCR+MPR率100%,提示低劑量放療聯(lián)合免疫化療在腫瘤殺傷方面的潛力。?我院應(yīng)用卡度尼利單抗聯(lián)合低劑量放療取得了良好的效果我院頭頸多學(xué)科團隊正開展一項前瞻性臨床研究,采用卡度尼利單抗(PD-1/CTLA-4雙抗)聯(lián)合低劑量放療在一線治療進展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸部鱗狀細胞癌中進行治療。本研究入選一線及以上治療進展的晚期頭頸部鱗癌(包括鼻咽癌)。目前入組8例患者,其中7例為曾接受過PD-1單抗治療后出現(xiàn)進展的患者。目前所有患者至少完成1次療效評價,1例獲完全緩解(CR),3例獲得部分緩解(PR),初步數(shù)據(jù)顯示客觀緩解率高達50%,展現(xiàn)出低劑量放療對免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用和免疫增敏效果,展現(xiàn)出低劑量放療聯(lián)合卡度尼利單抗可能成為PD-1單抗耐藥者的潛在治療手段。典型病例展示如何參與若您或者您的家屬是晚期頭頸部鱗癌、鼻咽癌,至少用過一線藥物治療后出現(xiàn)疾病進展,則符合本研究的的參加標(biāo)準?!????????郵件聯(lián)系:可將您的簡要病情和聯(lián)系方式,發(fā)送到郵箱:0456218@fudan.edu.cn·????????好大夫線上問診:可將您的簡要病情發(fā)送到區(qū)曉敏醫(yī)師的好大夫線上問診。·????????門診聯(lián)系:王宇主任、區(qū)曉敏醫(yī)師專家門診咨詢。?參與優(yōu)勢:部分贈藥治療:部分卡度尼利單抗將由康方生物公司免費提供。專業(yè)團隊:由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸部腫瘤多學(xué)科團隊負責(zé),為您或您的親友提供專業(yè)的治療和護理。前沿藥物治療:參與本研究,您將有機會接受最新的免疫治療方案,為未來治療提供重要參考。?感謝您的關(guān)注與支持!我們期待您的參與,共同為頭頸部鱗癌的治療貢獻力量!附:區(qū)曉敏復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科副主任醫(yī)師,臨床醫(yī)學(xué)博士。擅長頭頸部腫瘤、鼻咽癌、甲狀腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤放化療。致力于局部晚期喉癌、下咽癌的保喉治療。社會任職:中華醫(yī)學(xué)會放療第十屆青年學(xué)組青年委員。中國抗癌協(xié)會第五屆鼻咽癌專業(yè)委員會青委副主委。中國抗癌協(xié)會第六屆鼻咽癌專業(yè)委員會委員。中國抗癌協(xié)會鼻咽癌整合康復(fù)協(xié)會常委。中國臨床腫瘤學(xué)會青年專家委員會委員。中國臨床腫瘤學(xué)會頭頸腫瘤委員會委員。亞洲放射腫瘤聯(lián)盟FAROETCmember。上海市抗癌協(xié)會鼻咽癌專業(yè)委員會秘書長。上海市抗癌協(xié)會放射治療分會青年委員。門診時間:徐匯院區(qū):周三上午,1號樓2樓202室?????????周三下午,1號樓2樓207室?????????浦東院區(qū):周一下午,門診2樓E區(qū)5室參考文獻[i]MaiHQ,LinSJ,ChenDP,etal.AphaseIIstudyofAK104,abispecificantibodytargetingPD-1andCTLA-4,inpatientswithmetastaticnasopharyngealcarcinoma(NPC)whohadprogressedaftertwoormorelinesofchemotherapy[abstractno.436plusposter].JImmunotherCancer.2021;9(Suppl.2):A466.[ii]AkesoInc.Cadonilimab:Chineseprescribinginformation.Zhongshan:AkesoInc;2022.[iii]KlugF,PrakashH,HuberPE,etal.Low-doseirradiationprogramsmacrophagedifferentiationtoaniNOS(+)/M1phenotypethatorchestrateseffectiveTcellimmunotherapy.CancerCell2013;24:589–602.[iv]BarsoumianHB,RamapriyanR,YounesAI,etal.Low-doseradiationtreatmentenhancessystemicantitumorimmuneresponsesbyovercomingtheinhibitorystroma.JImmunotherCancer2020;8:e000537.[v]ZhouX,ZhouL,YaoZ,etal.SafetyandTolerabilityofLow-DoseRadiationandStereotacticBodyRadiotherapy+SintilimabforTreatment-Na?veStageIVPD-L1+Non-SmallCellLungCancerPatients.ClinCancerRes2023;29(20):4098-4108.[vi]LiuZ,PengY,HuangX,etal.Neoadjuvantlow-doseradiotherapy,tislelizumab,combinedwithalbumin-boundpaclitaxelandcisplatininresectablelocallyadvancedheadandnecksquamouscellcarcinoma(NeoRTPC02):Thefirst-stageresultfromanopenlabel,single-arm,twostage,phaseIIclinicaltrial.JClinOncol.2023;41(16S):6078.02月23日
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夏雯主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 腫瘤內(nèi)科 頭頸鱗癌骨轉(zhuǎn)移用地觸單抗上頜骨壞死怎么辦?先把地處單抗停掉,先別用地出了,先把這個頜骨壞死的問題先修復(fù)好。 嗯,因為骨轉(zhuǎn)移的話呢,它在治療的過程當(dāng)中,一方面需要用像低速單抗這樣的一些我們叫骨改良藥物,另外一方面的話呢,就是你的原發(fā)的病,就是你比方說你是頭頸鱗癌,那你頭頸鱗癌的這個原發(fā)病的治療有沒有跟上,例如你需要打化療,這個化療有沒有跟上,這個是也是很關(guān)鍵的,所以地舒單抗的話呢,是起到一個錦上添花的一個的,但是如果說你都已經(jīng)出現(xiàn)合骨壞死的這樣子的一個問題的話,你的地舒單抗就暫時不要用了。 早期。2024年02月17日
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楊雪副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤內(nèi)科 這個問題是鱗鱗狀細胞癌,37PD是十五四五億,單抗比KL效果更好嘛? 嗯,其實我不知道,就是說您這個鱗癌的三期的話是什么樣的程度,因為三七的話是一位,呃,我們叫做抑制性特別高的疾病,就是三期的里邊的話會分成三種類型,一種的話就是說直接就能做手術(shù)的,一種的話就是說現(xiàn)在做手術(shù)可能有點困難,但是呢,我們。 做做化療,做做免疫治療以后,這個腫瘤縮小以后,有可能能做手術(shù)的,還有一種情況呢,就是根本做不了手術(shù)的,那么得看一下是哪種三期的哪種情況,然后再來判斷您的一個治療的一個方式,但是就是。 你想問我四一單抗比kia效果更好嗎? 呃,反正這個,呃,這兩個藥物的話,其實都是有一些三期的實驗證實的,并且的話,其實安全性方面沒有太大的一個差異,這個都是可以選擇的吧,可能KL的話,它的優(yōu)勢在于就是它的這個。 呃,上市的時間是比較早的,它的一個實驗的一個數(shù)據(jù)是非常成熟的,像在晚期的患者里邊是有這種五年的生存率,都是數(shù)據(jù)非常清晰的,但是可能有一些藥物的話,它因為進行的時間開始的時間比較晚,所以的話,它的一個這種長期生存的數(shù)據(jù)目前還是缺乏的。 哦,這個問題是肺腺癌晚期,已經(jīng)做了。2022年11月30日
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陳健主任醫(yī)師 湖北省腫瘤醫(yī)院 頭頸外科 與常見肺癌、乳腺癌等相比,大家對頭頸部鱗癌相對比較陌生,而一談到這類腫瘤,又常認為這類患者尤其是中晚期患者預(yù)后極差,而且治療后導(dǎo)致生活質(zhì)量急劇下降,從而影響患者治療意愿,導(dǎo)致病情持續(xù)進展并最終影響患者生存及生活質(zhì)量。事實上,經(jīng)過積極規(guī)范的治療,絕大多數(shù)的早期頭頸部鱗癌或相當(dāng)部分的中晚期患者治療效果是相當(dāng)好,生存10年甚至20年以上的喉癌、口腔癌等患者并不鮮見,而且隨著保喉功能手術(shù)、口腔癌等術(shù)后缺損修復(fù)重建手術(shù)和鼻內(nèi)鏡等手術(shù)方式的普及,大多數(shù)患者的生活質(zhì)量是可以得到保障的。1什么是頭頸部鱗癌?主要的發(fā)病因素是什么?顧名思義,頭頸部鱗癌是指位于頭頸部皮膚和粘膜的鱗狀細胞癌,常見部位包括口腔(如舌、頰粘膜、口底、牙齦等)、口咽(如扁桃體、軟腭)、喉、下咽、鼻腔、鼻竇等,還有少部分發(fā)生于外耳和中耳、頸段食道和頭面部皮膚、眼瞼等部位;在腫瘤??漆t(yī)院一般在頭頸外科或放療科就診,而在綜合性醫(yī)院,主要在耳鼻咽喉科和口腔頜面外科就診,少部分在眼科、皮膚科和整形外科等進行診治。這類疾病雖然部位不同,但腫瘤的病因、浸潤、轉(zhuǎn)移方式、預(yù)后和治療方法相似,且部位相互鄰近,因此常統(tǒng)稱為頭頸部鱗癌。雖然頭頸部各個部位的發(fā)病率不高,但綜合起來,發(fā)病和死亡常位于所有惡性腫瘤的第六、七位,并不罕見。頭頸部鱗癌的病因相對比較明確,大多與不良的生活方式和特定病毒感染等相關(guān),如吸煙、酗酒和HPV感染等相關(guān),但不同部位又有一定差異。如口腔癌多與煙酒刺激、咀嚼檳榔及其制品、未處理的斷牙殘牙及不合格的假牙制品引起反復(fù)炎癥和機械損傷、反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍有關(guān);喉下咽癌多與煙酒不良嗜好、特定粉塵如石棉刺激有關(guān);口咽癌除煙酒外,還可以與人乳頭長瘤病毒HPV感染相關(guān);鼻腔鼻竇癌可能與反復(fù)鼻腔鼻竇慢性炎癥、有害氣體和粉塵污染等關(guān)系密切。因此針對病因進行預(yù)防,可以有效降低頭頸部鱗癌發(fā)生率。2口腔癌術(shù)后或?qū)е骂伱娌炕?、進食、吞咽等功能障礙嗎?口腔癌手術(shù)常需要切除腫瘤受累的舌、上下頜骨、口底、頰部粘膜等組織,術(shù)后可能導(dǎo)致骨和軟組織缺損,進而影響外形、進食、吞咽甚至言語等功能。目前,隨著修復(fù)技術(shù)的進步,尤其數(shù)字化外科技術(shù)的發(fā)展,精準手術(shù)切除及術(shù)后應(yīng)用自體皮瓣或贗復(fù)體進行修復(fù)重建可以很好修補術(shù)后軟組織及骨組織缺損,部分還可在手術(shù)同期或二期行種牙手術(shù),基本可以滿足日常生活需要,部分甚至可以改善患者相應(yīng)功能。3喉、下咽癌等手術(shù)后患者就不能說話了?喉、下咽癌位于喉及鄰近的下咽部,以往尤其是中晚期患者常需要行全喉切除術(shù),術(shù)后失去喉也就失去了說話能力?,F(xiàn)在,隨著喉癌、下咽癌早期篩查和診斷的越來越多,以及對喉、下咽癌浸潤等生物學(xué)行為的認識和喉功能重建手術(shù)水平(部分甚至用到皮瓣、植入物等方式),幾乎所有的T1、T2期病人,相當(dāng)部分的T3甚至T4的病人有望保留部分喉組織,通過合適的修復(fù)重建手段,有望保留部分甚至絕大多數(shù)的喉功能。當(dāng)然,相當(dāng)部分喉部分切除術(shù)及修補后聲音功能常常并不能完全滿意,且常伴有嗆咳、誤咽等,還可進行吞咽功能訓(xùn)練和發(fā)音訓(xùn)練,以改善發(fā)音和進食功能。此外,對于部分侵及范圍較廣的病變需要行全喉切除手術(shù)的病人,術(shù)后還可以通過電子喉、安裝發(fā)音管和食管發(fā)音等方法恢復(fù)部分發(fā)音功能,其中電子喉使用最為廣泛,而發(fā)音管技術(shù)在國外已非常成熟,國內(nèi)部分機構(gòu)正進行上市前臨床研究,有望近年在國內(nèi)上市。而食管發(fā)音通過訓(xùn)練后,絕大多數(shù)患者可以恢復(fù)部分發(fā)音功能,甚至可以唱歌、打電話,且無需任何輔助裝置,免去電子喉聲音單調(diào)、發(fā)音管需反復(fù)更換等問題,無疑是一種最為經(jīng)濟便捷的方式,但是其需要較長時間的訓(xùn)練,且聲音質(zhì)量與個人也存在較大差異,我院每年免費開辦食管發(fā)音學(xué)習(xí)班,該公益活動已培訓(xùn)學(xué)員近百人,得到了社會的全面認可。4鼻腔鼻竇癌也可以行鼻內(nèi)鏡手術(shù)?會不會切除不徹底?鼻內(nèi)鏡外科在國內(nèi)發(fā)展已有近30年的歷史,為廣大鼻腔鼻竇炎和良性腫瘤等患者帶來福音,在滿足治療疾病的同時,避免了面部等切口,受到廣大患者的認可。而以往認為,鼻腔鼻竇惡性腫瘤存在手術(shù)切除不徹底且存在腫瘤種植的風(fēng)險。事實上,近10年來,隨著鼻內(nèi)鏡下鼻腔鼻竇及顱底解剖的快速發(fā)展,以及高清鼻內(nèi)鏡甚至3D鼻內(nèi)鏡、等離子刀系統(tǒng)、鼻顱底動力系統(tǒng)、導(dǎo)航技術(shù)以及經(jīng)口內(nèi)鏡的發(fā)展,在有經(jīng)驗的機構(gòu)和中心,采用鼻內(nèi)鏡下行鼻腔鼻竇及鼻顱底手術(shù),不僅可以在更好的視野下安全徹底切除腫瘤,且可不得擴充手術(shù)適應(yīng)癥,亦可完成復(fù)雜的鼻顱底修復(fù)重建手術(shù),在保證更好治療效果的同時,避免表面切口,部分可以更為直接到達腫瘤部位,減少周圍組織的副損傷。5局部晚期頭頸部鱗癌患者如何選擇治療模式?先開刀還是先放療?局部晚期患者常表現(xiàn)為局部腫瘤侵及范圍廣,常侵及鄰近多個部位,且常伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,先開刀還是先行其他治療常是大家比較糾結(jié)的問題?手術(shù)治療的結(jié)果常伴有多個器官缺損,需要復(fù)雜的修復(fù)重建,而放射等治療常常并不能殺滅腫瘤,在手術(shù)和放療后又往往面臨治療后短期復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移等問題,產(chǎn)生了我們標(biāo)題所說的治療效果不好,生活質(zhì)量差等問題。隨著多學(xué)科聯(lián)合診療在局部晚期腫瘤包括頭頸部癌治療中的普及,大家逐步認識到由頭頸外科醫(yī)生、頭頸放療醫(yī)生、腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、影像學(xué)醫(yī)師、病理科醫(yī)師、麻醉師、專科護士和營養(yǎng)師等組成的多學(xué)科團隊有助于制定更為周全的治療方法,通過合理選擇外科、內(nèi)科和放療等治療方法,優(yōu)化流程,加強護理及康復(fù)教育,選擇合適的營養(yǎng)治療等,大大改善了治療效果,并改善了患者的生活質(zhì)量。因此單一由外科醫(yī)師先手術(shù)、放療醫(yī)師先放療等一刀切的治療模式已被臨床摒棄。近些年來,隨著免疫治療、靶向治療的進展,尤其是在聯(lián)合免疫治療、靶向治療和化學(xué)治療在局部晚期頭頸部鱗癌手術(shù)前后輔助治療中的臨床研究證實,可以大大提高腫瘤的緩解率、局部控制率和遠期效果。目前我中心定期開展多學(xué)科聯(lián)合討論會,優(yōu)化現(xiàn)有治療流程,療效已大幅得以提升,其中經(jīng)過免疫為基礎(chǔ)聯(lián)合新輔助治療并達到滿意效果的患者,復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的比例已大幅降低,造福了相當(dāng)部分被疾病困擾的患者??傮w來說,絕大多數(shù)的早期患者可以被治愈,相當(dāng)部分的局部晚期患者可以通過多學(xué)科聯(lián)合診療模式改善治療效果,而且通過治療方式的優(yōu)化、手術(shù)技術(shù)的改進和患者教育康復(fù)手段的普及推廣,有望達到長期生存和高質(zhì)量生存。2022年11月13日
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