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方旭紅副主任醫(yī)師 上海新華醫(yī)院 婦科 上周五，門診來了一位彪形大漢，一看就是個大老粗，帶著12歲的女兒。進門二話不說，遞給我一張紙條： 9.24-9.29 10.22-10.27 11.18- 一看便知是他女兒的月經(jīng)記錄，我便問道：小姑娘有什么不舒服？月經(jīng)量多嗎？痛經(jīng)嗎？看上去月經(jīng)周期和經(jīng)期很正常啊。 小女孩立馬來了精神（原本聳拉著肩膀，一看就是被爸爸拖過來的）：對啊，我就是很正常啊，他不信。 然后爸爸結(jié)結(jié)巴巴的說：這個能看出來我女兒會得卵巢癌嗎？ 我說：月經(jīng)是否正常和卵巢癌沒什么必然的聯(lián)系的。 他稍顯局促的說：她媽媽就是卵巢癌，目前正在化療，好端端的人突然得了卵巢癌，我就擔(dān)心我女兒也。。。 不難理解這位爸爸被嚇成這樣。卵巢癌，號稱婦科的癌中之王，是沉默的殺手，事先并沒有什么預(yù)兆。今天我們一起來聊一聊卵巢癌。 1、?卵巢癌為什么可怕？ 由于卵巢位于盆腔深部，早期病變不易被發(fā)現(xiàn)，一旦出現(xiàn)癥狀多屬于晚期，大約70%的卵巢癌就屬于這種情況。5年生存率一般徘徊于30-40%，在婦科癌癥中排名第三位，位于乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌之后，這個沉默的殺手的可怕之處就是高死亡率。 二、早期的卵巢癌可能沒有癥狀，但是還是有些蛛絲馬跡可尋。 1.?短期內(nèi)體重下降明顯（這也是很多惡性腫瘤的信號） 2.?腹脹，沒有懷孕肚子一天天大起來（很多卵巢惡性腫瘤患者來的時候已經(jīng)大腹便便，因大量腹水、盆腔包塊，腹脹入住消化科才發(fā)現(xiàn)） 3.?體檢提示血CA125升高或者是盆腔包塊，有時甚至雙側(cè)卵巢正常大小，僅提示腹水。 三、識別卵巢癌，我們需要做哪些檢查呢？ 1.?定期婦科B超檢查，如果發(fā)現(xiàn)盆腔或卵巢有包塊，一定要找婦科醫(yī)生進一步咨詢，看看是生理性的囊腫還是病理性囊腫，是良性還是惡性的 2.?腫瘤標(biāo)記物：CA125:80%卵巢上皮性癌患者CA125水平高于正常值，90%以上病人CA125水平的高低與病情緩解和惡化相一致。HE4：人附睪蛋白-4，88%的卵巢癌患者會出現(xiàn)HE4升高，對于卵巢癌早期診斷、治療監(jiān)測及預(yù)后評估均有效。CA199、CEA及HCG對于特定類型卵巢腫瘤有一定價值。這也就是為什么一旦發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，醫(yī)生會開腫瘤全套檢測。 3.?盆腔MRI：盆腔MRI增強對于進一步明確卵巢惡性腫瘤及其是否轉(zhuǎn)移，均有重要價值，（我們遇到很多患者因為紋身而無法行MRI檢查，所以，紋身需謹(jǐn)慎。 4.?腹腔鏡檢查：可以直觀的觀察腫塊狀況、盆腔、腹腔及橫膈部位進行窺視，并行多點活檢，進一步明確腫瘤的來源、臨床分期，決定手術(shù)方式。 四、高危人群的嚴(yán)密監(jiān)測 因卵巢惡性腫瘤的病因不明，難以預(yù)防，因此，我們需要對高危人群進行嚴(yán)密監(jiān)測，以期待早期診治，改善預(yù)后。 1.?嚴(yán)密監(jiān)測：40歲以上婦女每年進行婦科檢查，每次配合婦科B超及腫瘤標(biāo)記物檢測，必要時行盆腔MRI檢查。高危人群每半年檢查一次（高危人群：1.高齡，50歲以上婦女發(fā)生率明顯升高。2.未婚或晚婚、不育或少育、不哺乳者。3.應(yīng)用促排卵藥物的不孕癥者。4.高危因素飲食者。5.卵巢癌家族史） 2.?早期診斷及處理：對于＞5cm的卵巢囊腫或卵巢實性腫瘤，或者卵巢囊腫突然增大（尤其是絕經(jīng)后卵巢囊腫增大），建議盡早手術(shù)切除，以防后患。 3.?乳腺癌和胃腸癌的女性，嚴(yán)密隨訪，排查有無卵巢轉(zhuǎn)移，必要時行卵巢去勢（預(yù)防性去除雙側(cè)卵巢）； 4.?有乳癌和卵巢癌家族史或基因檢測提示BRCA突變，需婦科醫(yī)生進一步評估是否行預(yù)防性卵巢切除。（著名的好萊塢女星Angelina Jolie?就因為媽媽乳腺癌和卵巢癌，基因檢測BRCA陽性，預(yù)防性切除了雙側(cè)卵巢輸卵管及乳腺） 回到開篇這位爸爸的咨詢，相信他已經(jīng)有了答案。更多關(guān)于卵巢癌的科普知識，我們后續(xù)跟進。2021年11月29日
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楚瑞閣主任醫(yī)師 江西省中醫(yī)院 腫瘤科 CA125主要用于卵巢癌的檢測，其升高還見于子宮頸癌，輸卵管癌, 肺癌，消化道腫瘤等，是一個評估腫瘤預(yù)后和監(jiān)測轉(zhuǎn)移的較好指標(biāo)。 CA125主要來源于胎兒的體腔上皮組織，在血清中以群體的形式存在。出生后表達減低或消失，主要分布于卵巢、子宮內(nèi)膜、宮頸、輸卵管、胸膜、腹膜和心包等處。 CA125是一組高分子糖蛋白，在細胞內(nèi)合成并貯存在細胞內(nèi)，正常情況下CA125不能進入血清，因此正常人血清中檢測不到CA125或濃度很低。當(dāng)組織發(fā)生惡變時，細胞內(nèi)CA125才會被釋放到血液中。 CA125 與卵巢癌的篩查與監(jiān)測血清CA125濃度測定是卵巢癌篩查廣泛采用的方法之一。上皮來源的非黏液性卵巢腫瘤中CA125表達率很高。CA125濃度升高是發(fā)生卵巢癌風(fēng)險的一項預(yù)測指標(biāo)，若同時聯(lián)合陰道盆腔超聲或其他腫瘤標(biāo)志物可提高特異性。 卵巢癌的輔助診斷 CA125是目前最可靠的卵巢癌血清學(xué)診斷指標(biāo)。 若不能活檢取得組織學(xué)證據(jù)，在選擇新輔助化療時，則需腹水或胸腔積液細胞學(xué)找到癌細胞結(jié)合?CA125/CEA的比值＞25（2020NCCN指南) ACOG（美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會）建議BRCA1、BRCA2基因突變的高危女性，30-35歲開始就應(yīng)利用CA125和超聲檢測進行卵巢癌篩查。 卵巢癌療效評估標(biāo)準(zhǔn)之一 婦科癌癥協(xié)會（GCIG）認(rèn)為治療效果好的標(biāo)準(zhǔn)是治療后CA125水平下降至少50%，且保持至少28天。（需聯(lián)合影像、臨床信息綜合判斷） 早期復(fù)發(fā)的監(jiān)測 2008年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）推薦將CA125檢測作為卵巢癌患者隨訪指標(biāo)之一：隨訪2年，每年4次檢測；或隨訪3年，每年2次檢測。 HE4與CA125聯(lián)合應(yīng)用 ROMA指數(shù)（羅馬指數(shù)）：HE4+CA125聯(lián)合檢測可提高卵巢癌診斷的敏感度和特異度。運用ROMA指數(shù)危險分級避免不必要的手術(shù)，同時引導(dǎo)患者尋找正確的治療。 CA125 在哪？有何作用呢？健康人中，凡是由胚胎期體腔上皮發(fā)育而來的組織（卵巢表面上皮，陰道壁除外）基本都產(chǎn)生少量 CA125。此外，眼角膜和支氣管黏膜上皮也分泌 CA125，都有可能引起CA125非特異升高。 因此，在健康人群中，血CA125維持在一個較低水平。CA125 也發(fā)揮一些生理功能。如：它可作為細胞黏液的組分參與潤滑作用；也可作為機械屏障和黏附分子抵御異物和感染。 CA125 升高 = 癌？腫瘤？Q：只要是卵巢癌，CA125都會升高嗎？ Q：各種類型的卵巢癌，CA125都會升高嗎？ Q：CA125升高，就是卵巢癌嗎？還有什么非惡性因素？ “談癌色變”?我們是否都存在以上的這些疑惑呢？那么接下來讓我們來看看以下幾個病例。 病例分析患者信息一 女，54歲，主訴：腹脹，全身不適，3個月內(nèi)體重下降5公斤。 體格檢查：輕微腹脹以及腹水征陽性，未觸及任何腫塊，考慮消化系統(tǒng)疾患來源需要排除，因為間皮細胞受刺激會分泌CA125。 相關(guān)項目的檢驗結(jié)果如下表： 1.婦科腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)診：排除卵巢部位的癌變。 2.超聲&影像檢查：證實了腹水的存在，但未發(fā)現(xiàn)卵巢腫塊或腹腔內(nèi)腫瘤的依據(jù)。肝臟呈肝硬化表現(xiàn)，并且表面呈現(xiàn)出彌散性不規(guī)則。 3.血清HCV RNA檢測：結(jié)果HCV陽性。 4.肝臟活檢：證實了肝硬化的存在。結(jié)論：患者HCV長期未及時治療使肝細胞變性、壞死，最終發(fā)展肝硬化，引起線粒體損傷、一些主要的酶和骨架成分降解，從而出現(xiàn)三種腫瘤標(biāo)志物的不同程度的增高。 ① 此病例反映出大多數(shù)血清腫瘤標(biāo)志物在應(yīng)用于惡性腫瘤的排除和診斷方面有局限性。腹水可以作為卵巢腫瘤的一個特征，但由于任何一種產(chǎn)生漿膜液的誘因均可導(dǎo)致血清中標(biāo)志物含量增高，CA125的升高可能會誤導(dǎo)診斷。 ② 作為一項初篩的指標(biāo)，CA125升高的陽性預(yù)測值(PPV)大約為2.3%，在50例CA125升高的女性患者中通過腹腔鏡檢查或剖腹手術(shù)檢查僅有1例被確診為卵巢癌。 因此，對于CA125指標(biāo)增高的患者，需要綜合考慮。 患者信息二 女性，74歲，四個月內(nèi)出現(xiàn)腹部腫脹，并伴有呼吸困難，嗜睡和厭食?；加邪遵帮L(fēng)，否認(rèn)慢性肝病病史。 體格檢查：面色蒼白、發(fā)聲無力。無淋巴結(jié)腫大、甲狀腺腫大。腹部稍膨隆，腹水征陽性，未觸及腫物。 相關(guān)項目的檢驗結(jié)果如下表： CA125水平偏高，其他項目未見明顯異常。結(jié)合患者乏力，發(fā)聲無力等表現(xiàn)，考慮可能存在甲狀腺功能減退，進一步檢測甲狀腺功能，結(jié)果顯示患者為嚴(yán)重原發(fā)性甲狀腺功能減退。 進行甲狀腺功能減退治療后，CA125逐漸恢復(fù)正常，腹水未再復(fù)發(fā)。 患者信息三 患者，女性，14歲，因腹部腫塊就診。 B超示：左側(cè)附件8.9*7.7*5.3cm囊實性混合性包塊，右側(cè)附件6.1*4.1*4.2cm囊實性包塊，可見血流。 1.查腫瘤標(biāo)志物：CA125: 3621 U/ml，CA199: 58U/ml，其余均陰性。 2.進行手術(shù)探查：腹膜、大網(wǎng)膜散在多發(fā)性粟粒狀樣結(jié)節(jié)，冰凍骨盆，雙側(cè)附件包裹粘連。（大網(wǎng)膜活檢：結(jié)核）3.診斷：結(jié)核性腹膜炎 CA125 與 結(jié)核病的關(guān)系： 小結(jié)統(tǒng)計表明，凡是由胚胎期體腔上皮發(fā)育而來的組織基本都產(chǎn)生少量 CA125。但是我們發(fā)現(xiàn)一些并非由體腔上皮發(fā)育成的器官，其發(fā)生腫瘤（比如胰腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、甚至晚期的肺癌和肝癌）時， CA125也有不同程度的升高。仔細分析這些病例，可以發(fā)現(xiàn)，這些病例都存在或多或少的腹膜、胸膜累及。 因此，多數(shù)情況下，可能并不是癌癥本身導(dǎo)致了 CA125 升高（也有少部分腫瘤自身也產(chǎn)生 CA125），而是原發(fā)腫瘤播散轉(zhuǎn)移，累及到腹膜、胸膜等組織——這些組織惡性增生，使CA125 的產(chǎn)生增加。在一些非惡性腫瘤疾病中，也會存在CA125的升高，大多也是由于不同程度累及腹膜等組織。2021年11月23日1739
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戴嵐副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院（東院） 婦產(chǎn)科 本文刊登于《中國實用婦科與產(chǎn)科雜志》2016年5期390-392頁 作者：狄文，戴嵐 作者單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200127 卵巢癌是最為常見的婦科惡性腫瘤之一，病死率居婦科惡性腫瘤的首位，嚴(yán)重危害婦女健康。由于卵巢癌缺乏有效的篩查手段，70%以上的患者就診時已屬晚期，錯過了最佳治療時間。“精準(zhǔn)篩查、早期發(fā)現(xiàn)”對提高卵巢癌患者的預(yù)后具有極其重要的意義，也是當(dāng)今婦科惡性腫瘤領(lǐng)域亟待攻克的難題。提到“精準(zhǔn)篩查”，就自然會想到2015年初美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中宣布的一個生命科學(xué)領(lǐng)域新項目——精準(zhǔn)醫(yī)療計劃。該計劃將癌癥列為重中之重，并表示“精準(zhǔn)醫(yī)療使我們更加接近于治愈癌癥”。至于“精準(zhǔn)篩查”是什么，就用奧巴馬的形象比喻來解釋：“我們將遺傳密碼與癌癥進行‘配型’，并使其成為切實可行的標(biāo)準(zhǔn)”。目前，許多國家已陸續(xù)開始了癌癥基因組研究計劃，尋找引發(fā)癌癥的基因突變。隨著越來越多的在卵巢癌發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用的基因突變被確定，未來可能通過基因檢測實現(xiàn)卵巢癌的早篩查、早發(fā)現(xiàn)，從而開啟卵巢惡性腫瘤“精準(zhǔn)篩查”的新模式新策略。 1.遺傳性卵巢癌的基因突變 目前發(fā)現(xiàn)，約25%的卵巢癌與遺傳因素相關(guān)。遺傳性乳腺癌-卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）綜合征和Lynch綜合征是兩種最常見的遺傳性卵巢癌綜合征。其他與遺傳性卵巢癌相關(guān)的綜合征較罕見，包括Li-Fraumeni綜合征，Cowden綜合征和Peutz-Jeghers綜合征。 1.1 HBOC綜合征 多年前，研究者發(fā)現(xiàn)，在一些家庭中，會有多個婦女成員患上乳腺癌和（或）卵巢癌，有時候還合并有其他癌癥。研究者為此提出了一個術(shù)語：遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征，即HBOC綜合征。它占遺傳性卵巢癌的80%左右?；颊呗殉舶┌l(fā)病年齡較早，病理類型主要為漿液性癌，預(yù)后較好。通過研究這些家族的基因突變，研究者發(fā)現(xiàn)HBOC綜合征患者常存在BRCA1和（或）BRCA2基因的突變。然而，有一部分婦女患有HBOC綜合征，但她們的這兩個基因未發(fā)生突變，通過研究，科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)了其他一些與HBOC發(fā)病相關(guān)的基因突變。 1.1.1 BRCA1/2基因突變 1990年，研究者在第17號染色體上發(fā)現(xiàn)了一種與HBOC有關(guān)的基因，該基因后被命名為BRCA1。1994年，研究者又在第13號染色體上發(fā)現(xiàn)了另一種與HBOC有關(guān)的基因，稱為BRCA2。BRCA1/2為抑癌基因，其編碼的產(chǎn)物在DNA修復(fù)方面發(fā)揮重要作用。如果BRCA1和（或）BRCA2發(fā)生突變，機體DNA的損傷修復(fù)能力將會下降，從而導(dǎo)致乳腺癌和卵巢癌易感性增高。盡管BRCA1/2基因的遺傳性突變非常罕見，一旦發(fā)生，卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險大大提高。例如，BRCA1基因突變者卵巢癌發(fā)病風(fēng)險為20%～45%，BRCA2基因突變者卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險為10%～20%，，而普通人群卵巢癌的終身發(fā)病風(fēng)險僅為1.4%。值得注意的是，在不同種族人群中BRCA1/2的突變頻率和突變類型不盡相同。例如，德系猶太人和冰島人的BRCA基因突變頻率高于其他種族人群。在德系猶太人中常見的3個突變類型為BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT。在冰島發(fā)現(xiàn)的主要突變類型為BRCA2 999del5。與其他國家相比，中國具有獨特的BRCA基因突變類型。Li等發(fā)現(xiàn)中國漢族BRCA基因的高頻突變類型包括BRCA1 1100delAT、BRCA1 5589del8。此外，BRCA基因的不同突變類型所致的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險不同。例如，德系猶太人中的3個主要突變位點BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT所導(dǎo)致的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險分別為14%、33%和20%。由于BRCA基因突變與HBOC綜合征關(guān)系密切，該基因的突變檢測有助于高危人群的早期篩查，早期診斷，早期預(yù)防。另外，BRCA基因突變類型具有種族特異性。因此，明確國內(nèi)人群BRCA基因的高頻突變位點是“精準(zhǔn)篩查”，“精準(zhǔn)醫(yī)療”的核心任務(wù)之一。 1.1.2 引起HBOC綜合征的其他基因突變 某些BRCA基因突變陰性的家族具有HBOC綜合征的發(fā)病特征，提示可能存在其他能夠引起HBOC綜合征的基因突變。通過基因檢測發(fā)現(xiàn)，這些家族的患者常存在BRCA信號通路上游或下游基因的突變。這些基因包括RAD51C，RAD51D，BRIP1，PALB2，BARD1，NBN和MRE11A等。RAD51C和RAD51D突變存在于約0.9%的遺傳性卵巢癌家族中。以上基因突變的臨床意義尚未完全闡明。深入探索這些基因突變攜帶者的發(fā)病風(fēng)險，臨床表型將有助于腫瘤的早期篩查和治療方案的選擇。 1.2 Lynch綜合征 1895年，美國密歇根大學(xué)的病理學(xué)家Warthin發(fā)現(xiàn)并記錄了一個腫瘤家族——G家族。自20世紀(jì)60年代起，Lynch等對G家族跟蹤研究至今。G家族后被稱為Lynch綜合征家族。Lynch綜合征，又稱遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）?；颊咭越Y(jié)直腸癌為主，其他相關(guān)腫瘤包括子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腦癌、卵巢癌等。Lynch綜合征占遺傳性卵巢癌的10%～15%，是引起遺傳性卵巢癌的第二大原因?；颊呗殉舶┲饕愋蜑樽訉m內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌，預(yù)后良好。目前認(rèn)為，DNA錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因突變是Lynch綜合征導(dǎo)致腫瘤（包括卵巢癌）遺傳易感的病理基礎(chǔ)。 Lynch綜合征主要由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等MMR基因突變引起。MMR基因編碼的蛋白識別和校正DNA復(fù)制期間發(fā)生在短串聯(lián)重復(fù)序列（即“微衛(wèi)星”）上小的插入和丟失，并防止解旋的DNA序列重新結(jié)合。MMR基因突變使相應(yīng)的MMR蛋白缺失，引起重復(fù)DNA序列產(chǎn)生，DNA修復(fù)錯誤，DNA出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定，從而導(dǎo)致腫瘤的易感性增高。近期研究發(fā)現(xiàn)，某些Lynch綜合征患者MSH2基因正常，而該基因編碼的蛋白缺失。深入探索發(fā)現(xiàn)，MSH2啟動子區(qū)域的高甲基化導(dǎo)致了該基因的沉默。這屬于基因的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。此外，不同基因突變所致卵巢癌發(fā)病風(fēng)險不同。MSH2突變與大部分（約47%）Lynch綜合征相關(guān)性卵巢癌發(fā)病有關(guān)，該基因突變攜帶者卵巢癌的終身發(fā)病風(fēng)險高達12%。對于Lynch綜合征的高危人群，基因篩查有助于評估基因突變攜帶者各類腫瘤（包括卵巢癌）的發(fā)病風(fēng)險，做到早發(fā)現(xiàn)，早預(yù)防，從而降低患癌率。 2.散發(fā)性卵巢癌的基因突變 約75%的卵巢癌屬于散發(fā)性卵巢癌，即患者無明確的腫瘤家族史。這些患者的基因突變多樣，常涉及多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Kurman和Shih根據(jù)分子改變將散發(fā)性卵巢癌分為1型和2型。 1型卵巢癌為早期、低級別的腫瘤，可起源于子宮內(nèi)膜異位癥、交界性腫瘤和卵巢表面上皮細胞，主要包括低級別的漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌和黏液性癌。與1型卵巢癌相關(guān)的基因突變主要包括KRAS，BRAF，ERBB2，PIK3CA，ARID1A，CTNNB1和PTEN基因突變。其中KRAS，BRAF和ERBB2基因突變主要影響MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該通路參與調(diào)節(jié)細胞的生長、分化和腫瘤的發(fā)生。PIK3CA和PTEN基因突變影響PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該通路參與調(diào)節(jié)增殖、分化、凋亡等多種細胞功能。ARID1A編碼BAF250蛋白。BAF250蛋白在染色質(zhì)重組，DNA修復(fù)，細胞分化和增殖方面發(fā)揮重要作用。CTNNB1編碼β-catenin蛋白。該基因突變影響細胞的活動、分化和增殖。 2型卵巢癌一般為高級別、高侵襲性腫瘤，預(yù)后較差。該類腫瘤主要包括高級別的漿液性癌，高級別的子宮內(nèi)膜樣癌和未分化型惡性腫瘤。與2型卵巢癌相關(guān)的基因突變主要為TP53和BRCA1/2。TP53基因編碼p53蛋白，該蛋白參與DNA修復(fù)，細胞周期調(diào)控和細胞凋亡調(diào)控。超過95%的高分級漿液性卵巢癌存在p53突變，而40%～50%的高分級漿液性卵巢癌存在BRCA1/2失活。散發(fā)性卵巢癌中，BRCA1/2失活主要由于高甲基化引起，部分由于基因突變造成。TP53和BRCA1/2基因所編碼的蛋白在基因穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。因此，TP53和BRCA1/2基因的變化所引發(fā)的腫瘤常呈現(xiàn)染色體的混亂和異構(gòu)。目前，仍有許多卵巢惡性腫瘤易感基因突變未被發(fā)現(xiàn)。檢測卵巢癌易感基因的突變有助于卵巢癌的早期篩查，早期預(yù)防。 3.基于基因突變的“精準(zhǔn)篩查” 基因檢測起源于美國，是通過血液，其他體液或細胞對DNA進行檢測的技術(shù)，可將我們的“遺傳密碼與癌癥進行‘配型’”，“精準(zhǔn)篩查”出癌癥易感基因的突變情況。隨著越來越多的卵巢癌易感基因突變被確定，通過“精準(zhǔn)篩查”可發(fā)現(xiàn)基因突變的攜帶者，早期預(yù)測健康人群或高危人群卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險，也可明確部分卵巢癌患者的發(fā)病原因，并采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。因此，健康人群，卵巢癌高危人群，甚至卵巢癌患者均可能通過“精準(zhǔn)篩查”獲益。然而，目前卵巢癌的“精準(zhǔn)篩查”主要應(yīng)用于有腫瘤史或腫瘤家族史的人群，并且需要對篩查者進行遺傳咨詢和風(fēng)險評估。普通人群是否需行卵巢癌“精準(zhǔn)篩查”？何時進行篩查？如何進行篩查？這些問題尚無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指南。 美國婦科腫瘤協(xié)會指出：存在以下情況者，HBOC綜合征的風(fēng)險＞20%～25%，推薦通過基因篩查尋找病因或評估發(fā)病風(fēng)險。（1）卵巢癌和乳腺癌患者。（2）卵巢癌患者，并且近親中有卵巢癌（任何年齡）或乳腺癌（≤50歲）的患者。（3）卵巢癌患者（任何年齡），并且是德系猶太人后代。（4）乳腺癌（≤50歲）患者，并且近親中有卵巢癌或男性乳腺癌（任何年齡）的患者。（5）乳腺癌（≤40歲）患者，并且是德系猶太人后代。（6）一級或二級親屬中有BRCA1或BRCA2基因突變。另外，存在以下情況者，HBOC綜合征的風(fēng)險＞5～10%，基因篩查可能有益。（1）乳腺癌患者（≤40歲）。（2）雙側(cè)乳腺癌患者（特別是腫瘤初發(fā)年齡≤50歲）。（3）乳腺癌（≤50歲）患者，并且近親中有乳腺癌（≤50歲）患者。（4）乳腺癌（≤50歲）患者，并且是德系猶太人后代。（5）乳腺癌或卵巢癌患者（任何年齡），并且近親中有2個以上乳腺癌患者（特別是至少1個患者年齡≤50歲）。（6）有符合以上任何1個標(biāo)準(zhǔn)的一級或二級親屬。 此外，美國婦科腫瘤協(xié)會指出：存在以下情況者，Lynch綜合征的風(fēng)險＞20%～25%，推薦基因篩查。（1）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，并同時符合阿姆斯特丹Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)。（2）同時或先后出現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌，癌癥首發(fā)年齡＜50歲。（3）同時或先后出現(xiàn)卵巢癌和結(jié)直腸癌，癌癥首發(fā)年齡＜50歲。（4）結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，并有MMR基因缺陷的證據(jù)（比如存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，或MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白免疫組化檢測缺失）。（5）一級或二級親屬有MMR基因突變。另外，存在以下情況者，Lynch綜合征的風(fēng)險＞5%～10%，基因篩查可能有益。（1）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，診斷時年齡＜50歲。（2）子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌患者，并且同時或先后出現(xiàn)與Lynch綜合征相關(guān)的腫瘤。（3）子宮內(nèi)膜癌或結(jié)直腸癌患者，并且一級親屬為Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的患者，診斷時年齡＜50歲。（4）結(jié)直腸癌或子宮內(nèi)膜癌患者，并且2個以上一級或二級親屬為Lynch綜合征相關(guān)腫瘤的患者。（5）有符合以上任何1個標(biāo)準(zhǔn)的一級或二級親屬。 對于基因檢測結(jié)果陽性（即檢測出卵巢癌易感基因突變）的患者，建議采取相應(yīng)的預(yù)防措施，包括密切隨訪、采取預(yù)防性手術(shù)和口服藥物等。對于基因檢測發(fā)現(xiàn)攜帶有未知意義突變的患者，建議密切隨訪。 4.卵巢惡性腫瘤“精準(zhǔn)篩查”的前景 惡性腫瘤是一種基因功能異常的疾病?；蛑邪鞣N指令，比如：何時讓細胞增殖，如何讓細胞分化，怎樣維持細胞平衡等。當(dāng)某些關(guān)鍵基因發(fā)生突變時（如：癌基因的激活與抑癌基因的失活），人們的患癌概率將大大提高。卵巢癌的“精準(zhǔn)篩查”能提早發(fā)現(xiàn)癌癥易感基因的突變情況，可能會在未來卵巢癌的早期篩查中取得令人期待的效果。目前，該技術(shù)尚處于起步階段，尚存在諸多限制其推廣應(yīng)用的問題。例如，基因篩查價格昂貴；國內(nèi)卵巢癌易感基因突變的高頻位點尚未完全確定；普通人群卵巢癌“精準(zhǔn)篩查”尚無相關(guān)指南等。關(guān)于卵巢癌“精準(zhǔn)篩查”的適用人群、篩查方法，進一步的防治措施仍需深入探索。然而，隨著卵巢癌“精準(zhǔn)篩查”的發(fā)展與成熟，相信未來我們只需抽取少量的血液或體液，便可準(zhǔn)確預(yù)測卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險，采取有效預(yù)防措施，真正做到“防病于未然”。2021年11月13日713
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康玉主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 婦科腫瘤科 作者：復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 康玉 今天我的門診來了一個33歲的女性，她來咨詢我“我的姨媽得了卵巢癌，我該怎么辦”？說實話，我很欣慰她能來找到我，這說明我們最近的科普宣傳開始起到了一定的效果，越來越多的人開始意識到家族中某些腫瘤存在遺傳性。那么，“姨媽得了卵巢癌，我該怎么辦？”總的來說，需要直面困惑，用科學(xué)的方法來評估患病風(fēng)險、積極預(yù)防。當(dāng)然，專業(yè)的事情應(yīng)該交給專業(yè)人士去做。建議能去腫瘤遺傳咨詢門診找遺傳咨詢師咨詢，通過對家族史、疾病史和基因檢測結(jié)果的綜合分析，醫(yī)生可以評估遺傳性腫瘤的可能性，并給予預(yù)防措施的指導(dǎo)。以姨媽得了卵巢癌為例，在評估患病風(fēng)險的環(huán)節(jié)，需要提前準(zhǔn)備好兩部分資料：第一大部分是姨媽的診治經(jīng)過，這對腫瘤的遺傳性評估非常重要：首先是發(fā)病年齡，如果姨媽是60多歲發(fā)病，那屬于卵巢癌在正常人群中的平均發(fā)病年齡，不一定有遺傳性，但如果40多歲就發(fā)病了，且疾病進展到去世很快，那么遺傳的可能性就大了。其次是姨媽的治療病史，包括病理報告、出院小結(jié)、手術(shù)記錄，化療和靶向治療的反應(yīng)等等，最好都要按照時間順序排好帶來，會有助于醫(yī)生間接判斷腫瘤的遺傳性。比如病理類型，卵巢癌的病理類型很多，最常見的高級別漿液性卵巢癌常常有BRCA等DNA同源重組修復(fù)基因的突變，出現(xiàn)在血液中就可能遺傳；而卵巢透明細胞則多見于巧克力囊腫惡變，和粘液性卵巢癌一樣，遺傳的幾率就比較低。有些罕見病理類型，像卵巢Sertoli-Leydig細胞瘤會有DICER1基因突變；高血鈣型小細胞卵巢癌常有SMARCA4基因突變，這些突變出現(xiàn)在血液里，也同樣會遺傳給后代。最后，最重要的是姨媽的基因檢測報告，前面我們反復(fù)提到了，要了解一個人的腫瘤是否有遺傳性，最主要的是看她血液的基因檢測里是否找到了導(dǎo)致這種疾病的突變，如果明確有的話，再看她的一級親屬有沒有，如爸爸媽媽需要檢測，看這個突變是來自父方還是母方，兄弟姐妹和子女需要檢測，他們都有50%的可能性是和他一樣攜帶有這個突變的。這些親屬驗證用一代測序的方法就可以了，不需要和患者的基因檢測一樣做全面的二代測序，驗證費用幾百元也就可以了。第二部分是全面的家族史。因為遺傳咨詢會追問三代以內(nèi)有血緣關(guān)系的親屬的患病情況，上至患者的父母，父母的兄弟姐妹、祖父母、祖父母的兄弟姐妹；下至患者的子女、孫子女、還有兄弟姐妹的子女。很多人來門診，可能就只能回答自己父母的情況，其他的都不清楚。這就缺了很大一部分提示。家族史的內(nèi)容也不僅僅限于家族中相同腫瘤的發(fā)生情況，如這個咨詢者的姨媽患了卵巢癌，我們會考慮到所有可能導(dǎo)致遺傳性卵巢癌綜合征的相關(guān)信息，像家族成員中有沒有發(fā)生過乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腸癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤等等腫瘤以及各自發(fā)病的年齡，甚至是口唇部有沒有黑斑、有沒有早期夭折的孩子、有沒有腸息肉、有沒有男性乳腺癌等等情況都需要了解，越詳細的家族史，對判斷患病風(fēng)險越有利。也有助于我們推薦合適的基因檢測項目。等所有這些信息匯總好了，醫(yī)生就可以分析出您的患病風(fēng)險。就像這位33歲的女性，她小姨是42歲年輕發(fā)病的晚期卵巢癌，高級別漿液性，2年不到過世，血液基因檢測BRCA1突變，她本人也有和小姨同樣位點的突變。因此遺傳咨詢這方面我們給她的建議就是：1.每半年一次到婦科檢查超聲和CA125，到乳腺科去做乳房檢查，并進行鉬靶和增強型MRI的交替檢測。2.建議完成生育后，35歲-40歲之間做卵巢和雙側(cè)輸卵管切除術(shù)。3.關(guān)于生育，可考慮三代試管嬰兒，阻斷該BRCA1致病突變在家系中的傳播。這樣的遺傳咨詢不僅有助于她的腫瘤預(yù)防，而且對她的人生規(guī)劃也很有幫助。此外，遺傳咨詢門診其實也是一個心理咨詢的過程，您可以把心理的困惑和焦慮和醫(yī)生說清楚，有經(jīng)驗的遺傳咨詢師會根據(jù)您的實際情況幫您分析下一步抉擇的利和弊。因為遺傳咨詢涉及很多隱私和倫理問題。所以建議咨詢者本人一定要去。并做好心理準(zhǔn)備，和適當(dāng)?shù)男睦眍A(yù)期?？赡芎芏嗳藭f，我們這沒有腫瘤遺傳咨詢門診，我也找不到專業(yè)的醫(yī)生，或者我怕去面對不好的結(jié)果。那么，我每年常規(guī)體檢夠不夠呢？能加強每年體檢，注意平時自身的變化，這可以幫助我們發(fā)現(xiàn)一些早期的病變，這當(dāng)然是很有必要的。但不幸的是，有些少見腫瘤，比如卵巢癌，它的早期篩查效果并不理想，因為卵巢位于盆腔深部，不像乳腺位于體表可以觸摸，也不像宮頸癌那樣早期就可能有分泌物的改變，病人往往沒有什么癥狀，相隔半年后的檢查就可能發(fā)現(xiàn)晚期病變，因此需要格外注意。好了，今天我們從一個實際案例出發(fā)，了解了遺傳性卵巢癌的遺傳咨詢過程，相信有類似疑問的人可以從中找到答案，得到幫助。關(guān)注女性健康，從預(yù)防開始。2021年10月09日1060
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葉雙副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 婦科腫瘤 親愛的各位朋友大家好，我叫葉雙，是一名婦科腫瘤醫(yī)生，呃，今天要跟大家分享的一個話題是啊，醫(yī)生，我體檢發(fā)現(xiàn)C藥物身高一定是卵巢癌嗎？首先我想跟大家說的是，CA藥五呢，是腫瘤相關(guān)指標(biāo)，而不是腫瘤特異性指標(biāo)，因此CA藥五升高呢，不一定意味著得了卵巢癌，很多情況都會導(dǎo)致C藥五升高，比如說有些女性朋友可能在月經(jīng)期啊，去體檢發(fā)現(xiàn)藥五升高了，可能月經(jīng)過后去復(fù)查就正常了，這是一種情況，我遇到過，那另外呢，有一些良性的疾病，比如說巧囊啊，子宮內(nèi)膜異位囊腫，比如說啊，子宮肌瘤非常常見，再比如說有些情況下，像結(jié)核啊之類的，都會導(dǎo)致C15身高，所以125身高，不要擔(dān)驚受怕，覺得自己得了卵巢癌，而另一方面呢，有些卵巢癌藥物也是不高的，所以最后感謝您的收聽，謝謝。2021年10月08日849
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葉海燕主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 婦科 據(jù)統(tǒng)計，全球約20%的女性會發(fā)生盆腔包塊或卵巢囊腫，體積較小者可通過B超、CT、MR等早期發(fā)現(xiàn)，當(dāng)盆腔包塊體積增大時，可在婦科檢查或者腹部查體時在體表捫及。此外，也有不少女性因為下腹痛、月經(jīng)紊亂、陰道流血等癥狀就診時發(fā)現(xiàn)。盆腔包塊可簡單的分為良性包塊和惡性包塊，前者包括卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、成熟畸胎瘤、粘液性囊腺瘤、輸卵管積水、子宮肌瘤等，后者則有卵巢上皮癌、生殖細胞腫瘤、轉(zhuǎn)移癌等。盆腔包塊中約13-21%為惡性腫瘤，其中女性疑似卵巢癌的比例非常高，這也是我們呼吁廣大女性朋友重視盆腔包塊的原因。卵巢癌全球的發(fā)病率約9-17/10萬人，但由于癥狀不明確導(dǎo)致多數(shù)卵巢癌發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是晚期，患者的生存率低，因此人們常常把卵巢癌稱作“沉默的殺手”。當(dāng)女性出現(xiàn)盆腔包塊、腹痛、腹脹、體重減輕等癥狀和體征時，應(yīng)當(dāng)警惕是否是卵巢癌在作怪。然而，數(shù)據(jù)表明當(dāng)患者出現(xiàn)上述表現(xiàn)時往往已經(jīng)是晚期了，因此不能等到出現(xiàn)癥狀時才重視起來，女性可以通過定期檢查以下項目以早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌：1、盆腔超聲檢查：可反映腫瘤的大小、位置、形態(tài)等，有經(jīng)驗的醫(yī)生可通過超聲檢查初步判斷盆腔腫塊的良惡性。2、CT/MRI：可顯示盆腔各臟器的浸潤程度、盆腔淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移，可協(xié)助診斷卵巢腫瘤的分期，為手術(shù)方案的選擇提供依據(jù)。3、腫瘤標(biāo)志物：CA125聯(lián)合HE4是常用的上皮性卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，但不具有特異性，故女性在檢查中發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)異常時，應(yīng)當(dāng)及時就診。此外，CEA、CA199、AFP等也是常用的血清腫瘤標(biāo)志物?？偠灾霸绨l(fā)現(xiàn)卵巢癌這一“沉默的殺手”，首先應(yīng)當(dāng)重視盆腔包塊，發(fā)現(xiàn)盆腔包塊后在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行隨診或治療。此外，還應(yīng)當(dāng)定期行超聲、CT、MRI和腫瘤標(biāo)志物等檢查，一旦出現(xiàn)異常，應(yīng)當(dāng)及早就診。2021年09月03日2024
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