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駱文宗副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 心臟大血管外科 什么是馬凡氏綜合癥？ 相信很多人都是第一次聽說這個名字，馬凡氏綜合癥是一種影響結(jié)締組織系統(tǒng)的先天性心臟病。結(jié)締組織在身體中主要起到的是連接和支撐作用，各個功能器官通過遍布全身的結(jié)締組織連接組成一個整體--人體。因此，在馬凡氏綜合癥的病人，結(jié)締組織的異常會反映在其身體的各個部分而產(chǎn)生異常，包括心臟，血管，骨骼，軟骨，眼睛，神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚以及肺臟。 在總體的人群中，馬凡氏綜合癥的發(fā)病率為1/20000-1/10000。 馬凡氏綜合癥的病因是什么？ 馬凡氏綜合癥是一種編碼纖維和彈力纖維的基因缺失引起的，這種基因稱為原纖維蛋白-1（FBN1）。這是一種常染色體的遺傳性疾病，男女性別并沒有發(fā)病率差異。患有馬凡氏綜合癥的患者每出生一個孩子都有50%的概率將自己的“馬凡氏”基因傳給他/她。 另外，盡管馬凡氏綜合癥患者在出生時即帶有異常的基因，但發(fā)現(xiàn)和診斷該疾病通常要在患者到了青春期或是成年后。 馬凡氏綜合癥患者的特征有哪些？ 約有25%的馬凡氏綜合癥的患者存在表達(dá)變異，因為并不是每一個馬凡氏綜合癥的患者都會發(fā)生同樣的臨床表現(xiàn)?？傮w上講，馬凡氏綜合癥患者由于結(jié)締組織不同程度的病變，會在身體的某些部分呈現(xiàn)出特殊的表現(xiàn)： 外形外觀：馬凡氏綜合癥患者通常體形高瘦，手臂，下肢，手指或是腳趾會比正常比例而言顯得修長，有的患者會表現(xiàn)為脊柱側(cè)彎或是雞胸，漏斗胸。 骨骼和牙齒：馬凡氏綜合癥患者通常顎部較高而窄，因此牙齒大多擁擠，容易有牙科疾病，骨骼方面會有平足，椎間盤脫出，關(guān)節(jié)也容易脫位。 眼部問題：超過一半的馬凡氏綜合癥患者合并有眼部疾患例如近視，晶狀體脫位等。 皮膚和肺：馬凡氏綜合癥的患者皮膚的彈性下降會超過正常老化速度，出現(xiàn)皺紋，也容易發(fā)生哮喘，肺氣腫等肺部問題。 心血管合并癥：約有90%的馬凡氏綜合癥患者合并有心臟和大血管的改變，這類病人的血管壁會逐漸拉伸失去彈性而導(dǎo)致大動脈的擴張和破裂，也有一些病人會影響到心臟二尖瓣而引起二尖瓣關(guān)閉不全。 馬凡氏綜合癥的育齡婦女可以懷孕么？ 患有馬凡氏綜合癥的育齡婦女想要懷孕被認(rèn)為是高危的。一方面，她具有較高的將有缺陷的基因遺傳給下一代的可能性，另一方面，孕期循環(huán)系統(tǒng)的壓力負(fù)荷增加可能會加速大動脈的擴張甚至破裂危及孕婦本人的生命危險。一般建議臨床診斷馬凡氏綜合癥的育齡婦女在準(zhǔn)備懷孕前進(jìn)行基因檢測。既往的經(jīng)驗提示，盡管對于主動脈大小尚在正常范圍內(nèi)的育齡婦女懷孕后主動脈破裂的概率較低，但并不是沒有可能，而對于主動脈已經(jīng)發(fā)生擴張的婦女，懷孕則會明顯增加主動脈急癥的風(fēng)險。準(zhǔn)孕婦們需要在準(zhǔn)備懷孕前充分和心血管外科?？漆t(yī)生進(jìn)行溝通。 馬凡氏綜合癥的治療 并不是每一個馬凡氏綜合癥的患者都需要特殊的治療，但對于大部分患者來說，密切的門診隨訪是必須的。強度劇烈的體育運動對于馬凡氏綜合癥的患者也應(yīng)該避免。另外，一些藥物如貝塔受體阻滯劑和血管緊張素受體拮抗劑等能幫助控制血壓和預(yù)防主動脈的擴張等。對于明確主動脈擴張以及主動脈瓣關(guān)閉不全的病人，擇期進(jìn)行外科手術(shù)的治療是預(yù)防主動脈破裂導(dǎo)致夾層或是猝死的關(guān)鍵。通常認(rèn)為，馬凡氏綜合癥的患者應(yīng)該積極地和心血管外科醫(yī)生進(jìn)行長期隨訪，對于主動脈直徑超過5cm或是主動脈增寬速度大于5mm/年的病人，應(yīng)盡早安排手術(shù)置換升主動脈。對于合并主動脈瓣關(guān)閉不全的病人，可行瓣膜置換，在一些富有經(jīng)驗的心臟中心，行保留主動脈瓣的主動脈根部重建手術(shù)能使患者獲得更大的收益。 作者簡介： 作者駱文宗醫(yī)生2007年畢業(yè)于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)七年制專業(yè)，畢業(yè)后一直從事心臟大血管外科專業(yè)，于2018年至2020年赴加拿大蒙特利爾大學(xué)附屬心臟病中心進(jìn)行臨床治療的培訓(xùn)，參與門診，會診，值班，病例討論等所有臨床治療決策，自己主刀以及參與了近1000臺各種成人心臟外科手術(shù)，對于保留主動脈瓣的主動脈根部重建(Aortic Valve Sparing)，升主動脈瘤以及主動脈竇部瘤（Remodeling/Yacoub以及Reimplantation/Tiron David），自體主肺動脈置換術(shù)（ROSS Procedure）和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的外科治療等方面有著獨立的見解和豐富的經(jīng)驗。 怎么找到我2021年02月03日
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陳海生主任醫(yī)師 廣州市第一人民醫(yī)院 心臟大血管外科 馬凡氏綜合征是一種遺傳性結(jié)締組織疾病，為常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/3000-5000。其中，70%的患者有家族史，30%的患者是自發(fā)基因突變?；颊咧饕憩F(xiàn)為手指呈蜘蛛樣、四肢長骨較長、身材較高、胸部扁平、脊柱畸形、脊柱側(cè)彎等骨骼異常癥狀，患者可能出現(xiàn)駝背、雞胸、漏斗胸等；高度近視等晶狀體病變癥狀，主動脈夾層、主動脈瓣關(guān)閉不全等心血管改變癥狀及肺部、硬腭等發(fā)育異常。其中主動脈夾層是導(dǎo)致患者猝死的主要原因。 醫(yī)生根據(jù)患者的家族病史、癥狀體征及輔助檢查可確診馬凡綜合征?，F(xiàn)代的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在1986年第七屆人類遺傳學(xué)國際大會上建立，并在1988年第一次國際馬凡綜合征專題討論會上明確規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，1996年，de Paepe A 重新修正被視為統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。⑴骨骼系統(tǒng) 主要標(biāo)準(zhǔn)：以下表現(xiàn)至少有4項——雞胸；漏斗胸需外科矯治；上部量/下部量的比例減少，或上肢跨長/身高的比值大于1.05；腕征、指征陽性；脊柱側(cè)彎大于20度，或脊柱前移（側(cè)彎計）；肘關(guān)節(jié)外展減?。?170度）；中踝中部關(guān)節(jié)脫位形成平足；任何程度的，髖臼前凸（髂關(guān)節(jié)內(nèi)陷）（X片上確定）。 次要標(biāo)準(zhǔn)：中等程度的漏斗胸：關(guān)節(jié)活動異常增強；高腭弓，牙齒擁擠重疊；面部表征：長頭——正常頭顱指數(shù)為75.9或以下、顴骨發(fā)育不全、眼球內(nèi)陷、縮頜、瞼裂下斜。骨骼系統(tǒng)受累需符合的條件：至少有兩項主要標(biāo)準(zhǔn)或一項主要標(biāo)準(zhǔn)加兩項次要標(biāo)準(zhǔn)。 ⑵眼睛系統(tǒng) 主要標(biāo)準(zhǔn)：晶狀體脫位。 次要標(biāo)準(zhǔn)：異常扁平角膜（角膜曲面計測量）；眼球軸長增加（超聲測量）；虹膜或睫狀肌發(fā)育不全致瞳孔縮小。眼睛系統(tǒng)受累需符合標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)或至少兩項次要標(biāo)準(zhǔn)。⑶心血管系統(tǒng)。主要標(biāo)準(zhǔn)：升主動脈擴張伴或不伴主動脈瓣返流，以及至少Valsava氏竇擴張；升主動脈夾層。 次要標(biāo)準(zhǔn)：二尖瓣脫垂伴或不伴二尖瓣返流；主肺動脈擴張（在無瓣膜或外周肺動脈狹窄及其它明顯原因下，年齡又小于40歲）；二尖瓣環(huán)鈣化（年齡小于40歲）；降主動脈或腹主動脈擴張或夾層（50歲以下）。心血管受累需符合的條件：有一項主要標(biāo)準(zhǔn)或一項次要標(biāo)準(zhǔn)即可。⑷肺系統(tǒng).主要標(biāo)準(zhǔn)：無。次要標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)性氣胸；肺尖肺大泡（胸片證實）。 如果一項存在即可認(rèn)為肺系統(tǒng)受累。 ⑸皮膚和體包膜 主要標(biāo)準(zhǔn)：無。 次要標(biāo)準(zhǔn)：皮紋萎縮（牽拉痕），與明顯超重、妊娠或反復(fù)受壓等無關(guān)；復(fù)發(fā)性疝或切口疝。一項次要標(biāo)準(zhǔn)存在即可認(rèn)為皮膚或體包膜受累。 ⑹硬腦（脊）膜 主要標(biāo)準(zhǔn)：CT或MRI發(fā)現(xiàn)硬脊膜膨出。 次要標(biāo)準(zhǔn)：無。 ⑺家族或遺傳史 主要標(biāo)準(zhǔn)：父母、子女或兄弟姊妹之一符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)；FBNI基因中存在已知的導(dǎo)致馬凡綜合征的突變；存在已知的與其家族中馬凡綜合征患者相同的FBNI基因單倍型。 次要標(biāo)準(zhǔn)：無。對特定病例：如果無家族或遺傳史者，至少需有兩個不同系統(tǒng)的主要標(biāo)準(zhǔn)以及三分之一的器官受累；如果檢出一個已知馬凡綜合征的基因突變，一個系統(tǒng)中有一項主要標(biāo)準(zhǔn)和第二項系統(tǒng)受累即可診斷。 對特定病例的家屬：在家族史中有一項主要標(biāo)準(zhǔn)、一個系統(tǒng)的一項主要標(biāo)準(zhǔn)和第二個系統(tǒng)受累即可診斷。2020年03月28日8747
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王宇主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 骨科 馬凡綜合征和那些猝死的“天才”纖纖玉手大長腿，在這個看顏值的年代，無疑是很多人羨慕的身材。但是過分修長的四肢，它可能也預(yù)示著患有一種很麻煩的疾病—馬凡綜合征，這類患者多數(shù)四肢細(xì)長不均稱，身高也明顯超出常人。因為雙臂平伸兩手臂指距的距離高于身高，所以這類患者也被稱為“蜘蛛人”。（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）馬凡綜合征是一種遺傳性結(jié)締組織疾病，為常染色體顯性遺傳。1896年，法國兒科馬凡醫(yī)生首次對它進(jìn)行了描述，并稱之為瘦長肢體癥。馬凡綜合征還有一個好聽的名字--天才病”，原因是這類人群中似乎總是有超乎常人的天才。歷史上，天才小提琴家帕格尼尼、美國總統(tǒng)林肯、籃球明星克里斯·巴頓、甚至蘇格蘭女王瑪麗女王、排球女將·海曼都患有馬凡綜合征。 上天給予他們在各自領(lǐng)域非凡才能的同時，卻又給了他們脆弱的軀體。據(jù)統(tǒng)計，馬凡綜合征患者的自然生存壽命平均僅有32歲。1984年，身高2.17米的中國男籃運動員韓朋山猝死，時年28歲......1986年，享譽世界的體壇名將——33歲的美國女排名將海曼，在日本的一場賽事中因心臟大動脈血管破裂去世。2001年，身高2.04米的四川排球運動員朱剛猝死，那年他剛滿30歲；2016年，中國女排前國手、原河南女排隊員霍萱突發(fā)心梗去世，年僅28歲；脊柱畸形造成的心肺功能衰竭成死亡主因據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計，有近75%的馬凡綜合征患者同時并存脊柱側(cè)彎畸形，并且絕大多數(shù)患者的主要死亡原因是心血管病變及脊柱畸形造成的心肺功能衰竭。馬凡綜合征導(dǎo)致的脊柱側(cè)彎其特點是發(fā)病比較早，與青少年特發(fā)性脊柱側(cè)彎相比，它的進(jìn)展速度更快，尤其在10歲以后脊柱的第二個生長高峰期，可以出現(xiàn)非常明顯的側(cè)彎進(jìn)展。隨著病情的進(jìn)展，患者產(chǎn)生呼吸功能不全，背痛等并發(fā)癥，只有矯正畸形、改善脊柱形態(tài)，恢復(fù)胸廓和腹腔正常形態(tài)，及時解除對各臟器的壓迫，才有可能恢復(fù)患者生活功能！因此，馬凡綜合征脊柱側(cè)彎的治療應(yīng)更為積極，防止由于治療不及時而出現(xiàn)嚴(yán)重后果。矯正手術(shù)需多學(xué)科聯(lián)合提供全面保障馬凡綜合征累及眼、骨骼、心血管系統(tǒng)，術(shù)中如何保障合并嚴(yán)重全身并發(fā)癥患者的循環(huán)、呼吸功能平穩(wěn)，給脊柱側(cè)彎手術(shù)矯形帶來極高的風(fēng)險和難度。北大一院充分發(fā)揮多學(xué)科聯(lián)合作戰(zhàn)優(yōu)勢。借助強大的麻醉團隊，維持患者在術(shù)中循環(huán)、呼吸等各項功能平穩(wěn)，創(chuàng)造可以平穩(wěn)接受手術(shù)的有力條件?！净颊呤邱R凡綜合征，10年前做過主動脈瓣置換和人工主動脈置換，這幾年側(cè)彎逐年加重?？朔呐K和凝血等諸多問題，順利完成手術(shù)?！客瑫r，醫(yī)生可以憑借豐富的手術(shù)實操經(jīng)驗，在多種矯正手術(shù)方式可供選擇的情況下，根據(jù)馬凡綜合征患者迫切需要解決的問題和實際身體的耐受情況，量身定做最佳的治療方案，同時借助先進(jìn)的手術(shù)設(shè)備，確保手術(shù)的有效性和安全性?！靖鶕?jù)患者實際情況，量身定制微創(chuàng)導(dǎo)航手術(shù)，術(shù)后身高增加15CM，各項指標(biāo)穩(wěn)定】隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，馬凡綜合征經(jīng)過相應(yīng)的治療，生存期明顯延長。因此對于合并有脊柱側(cè)彎的患者，應(yīng)積極選擇治療，改善生活質(zhì)量的同時延長壽命。2019年11月14日10168
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2019年11月13日4541
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述馬凡氏綜合癥（MFS）為一種遺傳性結(jié)締組織疾病，為常染色體顯性遺傳。由于該病遺傳的異質(zhì)性，臨床表現(xiàn)多樣化，患病特征為四肢、手指、腳趾細(xì)長不勻稱，身高明顯超出常人，伴有心血管系統(tǒng)異常，特別是合并的心臟瓣膜異常和主動脈瘤。該病同時可能影響其他器官，包括脊柱、肺、眼、硬脊膜、硬顎等。伴有脊柱側(cè)彎的占60%，晶狀體脫位（多半為雙側(cè)）80%，心血管系統(tǒng)的發(fā)病率為60%。大多數(shù)馬凡氏綜合癥患者有家族史，但同時又有25%~30%的患者是由于自身突變導(dǎo)致;自發(fā)突變率大約是2萬分之一。二、臨床表現(xiàn)1.骨骼改變 本綜合征病人四肢奇長且細(xì)，尤以指(趾)為著。軀干可因側(cè)彎后突而短縮，使四肢顯得更為伸長，宛如蜘蛛足，故名蜘蛛指。肌張力降低，關(guān)節(jié)活動增加，可有超常的運動范圍，脫位罕見。頭長，額部圓凸，胸骨畸形多由肋骨過長所致漏斗胸或雞胸更常見，肩胛隆起呈翼狀。全身性結(jié)締組織異?？衫奂瓣P(guān)節(jié)囊、韌帶、肌腱、肌膜，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)反復(fù)脫位、扁平足或高弓足，腭弓高，牙齒不整齊。2.皮膚改變 最常見的皮膚表現(xiàn)為皮紋增寬或有萎縮性皮紋這些皮膚異常表現(xiàn)可見于身體的許多部位，尤以胸部、肩部三角肌區(qū)和大腿部為顯著。3.心血管異常 60%的病人有心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，最常見的心血管異常為主動脈特發(fā)性擴張、主動脈夾層動脈瘤和二尖瓣異常等。有時可同時發(fā)生主動脈病變和二尖瓣病變。除主動脈瓣和二尖瓣病變外，有時尚可發(fā)生三尖瓣病變。約1/3的病人可并有先天性心臟病，常見為主動脈瓣狹窄、動脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損等。心內(nèi)膜纖維變性主動脈瘤破裂和心力衰竭是本綜合征的主要死亡原因。4.眼部改變 最特征性表現(xiàn)是晶體脫位或半脫位，約3/4的患者為雙側(cè)性。晶體脫位可由多種因素所引起。還可出現(xiàn)高度近視、青光眼、視網(wǎng)膜剝離、虹膜炎等眼部異常。鞏膜異常表現(xiàn)為藍(lán)色鞏膜。有時也可發(fā)生角膜過大、色素性視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜硬化、斜視、眼球震顫、瞼震顫和前房變淺。5.神經(jīng)系統(tǒng)病變 本綜合征的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是由腦血管畸形所造成，表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血和頸內(nèi)動脈瘤所致的壓迫癥狀動脈瘤引起的癲癇大發(fā)作。此外，還可發(fā)生脊柱裂脊柱脊髓膨出、脊髓空洞癥。肌張力低下伴有肌萎縮是本綜合征最常見的神經(jīng)肌肉癥狀。少數(shù)病人可有智力落后或癡呆。三、遺傳特點馬凡氏綜合征馬凡氏綜合癥是一種常染色體顯性遺傳性疾病，這種遺傳疾病會導(dǎo)致人體發(fā)育時缺乏一種酶，從而出現(xiàn)先天性缺陷。致病基因為FBN1,定位于第15號染色體的長臂21.11區(qū)域(15q21.11)，編碼微纖維蛋白。該基因突變種類繁多，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)2946種突變。這個基因發(fā)生突變后，彈性蛋白和膠原組織肽鏈之間的橫向聯(lián)合受損，即賴氨酰氧化酶缺陷。此外與酸性粘多糖沉積、唾液酸增多、透明質(zhì)酸堆積、硫酸軟骨素形成不良或過度破壞。除了FBN1外，F(xiàn)BN2、FBN3 、TGFBRI及TGFRII等基因的突變，也與馬凡綜合征密切相關(guān)。四、鑒別診斷馬凡綜合征的體征常與下列疾病的體征重疊，需要與其進(jìn)行鑒別。五、遺傳咨詢1.按照常染色體顯性遺傳方式進(jìn)行遺傳咨詢。2.該病臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)異質(zhì)性，即差異很大，主要與基因是突變還是=缺失有關(guān)。FBN1的缺失或突變的外顯子不同者，其臨床表型就輕一些。FBN1突變或外顯子的位置不同，則表現(xiàn)為重癥的概率大些。同時，同樣的基因突變不同個體表現(xiàn)差異也較大。 3.該病有家族史者為70%~75%，有25%~30%的患者沒有家族史，為自發(fā)突變。 4.目前可以做產(chǎn)前診斷（PGD）。2019年10月21日8082
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楊明烽副主任醫(yī)師 東陽市人民醫(yī)院 心臟外科 此文寫給馬凡綜合征患者及疑似者。太長不看版：林肯總統(tǒng)是否是馬凡綜合征，目前無定論，但探討過程還是挺有醫(yī)學(xué)價值的，故專業(yè)醫(yī)學(xué)期刊也參與過這個論題。有長得像馬凡綜合征的表現(xiàn)，不代表是馬凡綜合征。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)診斷，有嚴(yán)格的方案。美國總統(tǒng)林肯，很多國人也對其耳熟能詳。不少中文文字中講到，他是一名馬凡綜合征患者，還把馬凡綜合征稱為"天才病"，天才小提琴家帕格尼尼等也是馬凡綜合征患者，甚至拉上三國的劉備，目的之一是以此給病友鼓氣。不過，長得像馬凡綜合征患者，與能夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕o他下一個馬凡綜合征的診斷，這是兩碼事。其實替古人看病、下診斷，大多數(shù)只是談笑罷了，作為引子增加趣味性，比如燒傷超人阿寶的《八卦醫(yī)學(xué)史》，聊聊科普倒也是不錯的。但論證林肯是不是馬凡綜合征患者，這倒還真是一個嚴(yán)肅過的話題，上過頂級的醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊JAMA（美國醫(yī)學(xué)會會刊），也出過書《林肯的DNA——以及遺傳學(xué)上的其他冒險》，作者菲利普·R·賴?yán)?，此書還有中文翻譯版。先回顧下JAMA等關(guān)于林肯是否是馬凡綜合征的科學(xué)討論，然后再捋捋現(xiàn)今技術(shù)條件下，馬凡綜合征的診斷。1961年9月21日，A. M. Gordon醫(yī)生通過分析林肯的外貌特征等資料，致信肯塔基州醫(yī)學(xué)會（ Kentucky State Medical Association）提出林肯總統(tǒng)是馬凡綜合征患者，并將此觀點發(fā)表于次年的J Kentucky Med Assoc 60:249上。Harold Schwartz醫(yī)生診斷一位洛杉磯的7歲男孩罹患馬凡綜合征，并通過分析其家族史，發(fā)現(xiàn)該患兒的八世祖是林肯總統(tǒng)的五世祖。Schwartz認(rèn)為，這說明林肯總統(tǒng)可能也遺傳到了馬凡綜合征。并將此發(fā)現(xiàn)和觀點，發(fā)表于JAMA.1964;187(7):473-479。Gordon在讀到Schwartz的文章后，認(rèn)為自己是第一個提出林肯是馬凡綜合征患者觀點的人，并提出根據(jù)林肯總統(tǒng)母親NancyHanksLincoln的畫像，可知她也有馬凡體態(tài)（Marfanoidhabitus）的表現(xiàn)，以上觀點，發(fā)表于JAMA.1964;189(2):164。這以后，林肯總統(tǒng)與馬凡綜合征的話題的熱度持續(xù)，當(dāng)然，主要依據(jù)仍然圍繞林肯總統(tǒng)身材瘦高、長臉、手指細(xì)長，長得像馬凡綜合征，即家族史上的蛛絲馬跡。但不支持的依據(jù)也不少，比如林肯總統(tǒng)并沒有眼晶狀體脫位、脊柱側(cè)突等表現(xiàn)，當(dāng)然以林肯總統(tǒng)生前的醫(yī)療條件，也沒說明他是否有主動脈瘤、主動脈瓣返流、二尖瓣脫垂等情況的發(fā)現(xiàn)，畢竟法國醫(yī)生Marfan描述第一例馬凡綜合征病例也要到1896年?？傊?，依據(jù)不足，畢竟，具有長得像馬凡綜合征馬凡體態(tài)，可以是很多疾病的表現(xiàn)，甚至正常人也可以趨近這種體態(tài)。隨著馬凡綜合征研究的深入，到1991年，Dietz等終于闡明，馬凡綜合征是由FBN1基因突變造成的單基因疾病。馬凡綜合征是第一批能將病因鎖定到特定基因的遺傳性疾病，這點也是引發(fā)對該病關(guān)注的一個原因。此時關(guān)心林肯與馬凡綜合征話題的人，提出可以通過檢測林肯留下的樣本，如他中槍時留下的血跡、碎骨、頭發(fā)等，檢測是否具有FBN1基因突變來論證林肯是否為馬凡綜合征患者。為此，在上世紀(jì)90年代，美國國立健康與醫(yī)學(xué)博物館（National Museum of Health and Medicine）還專門組織了一個由遺傳學(xué)家、律師、法醫(yī)學(xué)家的委員會來討論這個話題。贊同檢測的人提出，林肯總統(tǒng)作為一個美國的英雄，他如果是一名馬凡綜合征患者，可以激勵當(dāng)世的患者群體。反對檢測的人提出，林肯總統(tǒng)具有隱私權(quán)，不經(jīng)其同意進(jìn)行檢測是對其的侵犯。委員會決議，如果林肯總統(tǒng)在世，他應(yīng)該會同意檢測，因為可以幫助他人。然而，他們的決議最終懸置，因為在他們的深思熟慮中，更多的馬凡綜合征相關(guān)基因突變被發(fā)現(xiàn)，通過檢測檢測林肯總統(tǒng)的樣本來得出最終診斷的存在科學(xué)上的不確定性。林肯總統(tǒng)是否為馬凡綜合征患者，目前還無定論，這也許會是一個持續(xù)受人關(guān)注的話題。醫(yī)生進(jìn)行診斷，主要通過分析三方面的依據(jù)，即詢問病史、體格檢查、輔助檢查。對于馬凡綜合征的診斷：病史包括現(xiàn)病史、既往史、家族史等，本次就診原因，目前有何不適，以前生過什么病，血親有沒有類似的病況；醫(yī)生通過親自查體，眼晶狀體脫位、脊柱側(cè)突、蜘蛛指趾等情況是可以看到的，聽診心臟是否有雜音；做心臟超聲查看是否有主動脈瘤等心血管病變，做CT等評估骨骼病變，如髖臼內(nèi)陷、腰骶部硬脊膜囊擴張等，還有一項重要的手段是查FBN1基因。在林肯總統(tǒng)在世的年代，還沒有任何有價值的現(xiàn)在可以使用的影像學(xué)輔助檢查手段出現(xiàn)，哪怕是現(xiàn)在最基本的X線攝片，也要到1895年才發(fā)明，所以當(dāng)時留下的線索也就是以上聊到的馬凡體態(tài)和家族史上的蛛絲馬跡。如果林肯總統(tǒng)留下的樣本，確實發(fā)現(xiàn)了FBN1基因的致病突變，倒確實可以相當(dāng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕ⅠR凡綜合征的診斷。但如果沒有發(fā)現(xiàn)FBN1基因的致病突變卻也不能推翻馬凡綜合征的診斷。因為以目前的醫(yī)學(xué)認(rèn)知，仍有約10%的其他表現(xiàn)符合馬凡綜合征的患者，以現(xiàn)在的技術(shù)檢測FBN1基因，沒有發(fā)現(xiàn)致病突變，這有幾方面的解釋：1.所謂的其他表現(xiàn)符合馬凡綜合征的患者，可能其表現(xiàn)的評價不夠準(zhǔn)確和典型；2.馬凡綜合征可能有目前還沒有發(fā)現(xiàn)的基因致病機制；3.目前的檢測方法，還不夠全面和精準(zhǔn)。那么對于一個普通的已經(jīng)診斷馬凡綜合征的患者或疑似者，要不要去深入、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪M(jìn)行診斷呢，首先要理理合理的理由和能承受多大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等。合理的理由包括修正病人的照顧、病人希望知道自己得了什么病為什么得病、血親提前獲得診斷、避免生育患病子女、醫(yī)學(xué)探索。馬凡綜合征是一種累及心血管、骨骼、眼等系統(tǒng)的遺傳性疾病。很多病人因為心血管、骨骼、眼或其他部位的病變提示有馬凡綜合征的可能，而希望進(jìn)一步明確是否是罹患了該疾病。但馬凡綜合征畢竟算一種相對少見的疾病，可能就近的醫(yī)療機構(gòu)并沒有對該疾病有較深入認(rèn)識的醫(yī)生，那么為了診斷該疾病，就需要到外地就診，但出門畢竟不便，我特根據(jù)我的經(jīng)驗，整理了一個通過網(wǎng)絡(luò)診斷馬凡綜合征的方案，如果患者準(zhǔn)備充分的話，還是可以達(dá)到目的的。整理目前手頭上的醫(yī)療文書，前面的醫(yī)生已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了哪些病況。整理自己親屬的資料，父母、子女等血親，是否健在，或死于幾歲，死于何疾病。視力是否正常，或是否由眼科醫(yī)生檢查過眼睛。是否罹患主動脈瘤或主動脈夾層。測量身高、體重、臂展、拇指長度、手掌寬度。查看肩部和大腿是否有類似妊娠紋樣的皮膚紋理。是否做過胸部CT和盆腔CT，如果有，要提供片子。是否做過心臟超聲，如果有，要提供報告。如果能提供以上資料，大部分馬凡病例是可以通過網(wǎng)絡(luò)獲得準(zhǔn)確性良好的診斷的。馬凡綜合征診斷另一個重要手段是基因檢查，當(dāng)然我不推薦無目的和合理理由的隨意檢查，一來浪費錢，二來可能徒增心理負(fù)擔(dān)。2018年11月20日5237
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孟露露醫(yī)師 南京市婦幼保健院 產(chǎn)科 馬凡綜合征（Marfan Syndrome，MFS） 馬凡綜合征［OMIM154700］是最常見的常染色體顯性遺傳性疾病之一，有家族史，它以骨骼、眼及心血管三大系統(tǒng)的缺陷為主要特征，因累及骨骼而使手指細(xì)長，呈蜘蛛指（趾）樣。僅有心臟大血管的典型表現(xiàn)者，被稱為隱性馬凡綜合征。法國兒科醫(yī)生Marfan于1896年描述了一種間質(zhì)組織的先天性缺陷，又稱蜘蛛指（趾）（arachnodactyly）綜合征。實際上，Marfan最早描述的是先天性蜘蛛指攣縮，Salle于1912年及Boerger于1914年補充描述了眼與心臟的改變，Achavd于1902年補充了家族史，從而形成了一個完整的綜合征。該病的患病率為4/10萬，我國約有2.5萬人罹患該病。 該綜合征是一個非常容易漏診的疾病，是導(dǎo)致運動性猝死的元兇，在此提出來，以便加深大家對這種疾病的認(rèn)識。因為馬凡綜合征在我國報道不斷增多，大家所熟知的北醫(yī)三院產(chǎn)婦死亡事件，湘雅三醫(yī)院急診中學(xué)生死亡事件，都被鬧得沸沸揚揚，成為法律事件，讓許多人了解了該病。 一、遺傳學(xué)和發(fā)病機制 1相關(guān)基礎(chǔ) 基因的多效性是指一個基因可以決定或影響多個性狀。在生物個體發(fā)育過程中，許多生理生化過程都是相互聯(lián)系、相互依賴的?；虻淖饔檬峭ㄟ^調(diào)控新陳代謝的一系列生化反應(yīng)而影響到個體發(fā)育的，從而決定性狀的形成。因此，一個基因的改變可直接或間接地影響其他生化過程，從而引起其他性狀發(fā)生相關(guān)改變。 基因多效性的原因，并不是基因本身具有多重效應(yīng)，而是基因產(chǎn)物參與機體復(fù)雜代謝的結(jié)果。對基因多效性最典型的解釋病例，就是馬凡綜合征。 2機制 馬凡綜合征的致病基因位于15q21.1處，基因很大，全長約110kb，編碼序列為9.3kb，由65個外顯子和47個內(nèi)含子構(gòu)成，原纖蛋白1（Fibrillin-1，F(xiàn)ib1）的FBN1基因發(fā)生突變。編碼的蛋白質(zhì)分子量約為350kD，纖維素原（prefibrillin）蛋白含2871個氨基酸，其中約14%為半胱氨酸，含46個EGF樣重復(fù)序列，是彈力纖維組織中與彈性蛋白相關(guān)的微纖維的重要成分，其被發(fā)現(xiàn)在MFS的病變部位分布豐富。 FBN1基因突變已發(fā)現(xiàn)700余種，其中MFS患者中，已發(fā)現(xiàn)100種以上的突變，廣泛分布在FBN1整個基因區(qū)域。各種突變均可以導(dǎo)致典型的三大系統(tǒng)臨床表現(xiàn)，但癥狀嚴(yán)重的嬰兒型MFS的發(fā)生主要集中在類EGF結(jié)構(gòu)域中間（第23-32外顯子），多數(shù)為錯義突變和拼接突變。 纖維素原是構(gòu)成微纖絲或彈力纖維的主要成分，廣泛分布于主動脈、晶體懸韌帶及骨膜。由于纖維素原異常造成結(jié)締組織的伸展過度，導(dǎo)致主動脈擴張及晶狀體移位。它在骨骼缺陷中的作用則通過骨膜間接發(fā)揮，結(jié)締組織覆蓋在骨膜表面，并在正常的生長過程中提供反作用力，當(dāng)骨膜的彈性增加時，將出現(xiàn)骨骼生長過度。 二、診斷及臨床表現(xiàn) 1診斷 主要基于Pyeritz和Mckusick在1996年制定的標(biāo)準(zhǔn)：①陽性家族史；②骨骼系統(tǒng)的典型表現(xiàn)；③眼部特征；④心血管系統(tǒng)受累征象。有其中兩點即可作出MFS診斷。對于可疑病例的診斷，至少需要兩個或三個系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)體系。對家族成員的診斷需要一個家族史的診斷標(biāo)準(zhǔn)和至少一個或兩個器官系統(tǒng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對骨骼系統(tǒng)的診斷，至少需要有8個典型特征中的4個典型表現(xiàn)，而其他系統(tǒng)僅需一個表現(xiàn)便是主要標(biāo)準(zhǔn)。 要注意，生長異常并不是診斷的標(biāo)準(zhǔn)。因此，前段時間明星鄧超等人后背反手摸到肚臍，被人懷疑為MFS，是沒有依據(jù)的。 2臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn) 常見異常 1）生長：身材高，四肢細(xì)長，皮下脂肪少，肌張力低；平均出生身長和最終身高男性分別為53cm和191cm，女性分別為52.5cm和175cm；生長峰值的年齡男性比正常提早2.4年，女性比正常提早2.7年；平均月經(jīng)初潮年齡為11.7歲。 2）骨骼 主要標(biāo)準(zhǔn)：雞胸、漏斗胸，上身/下身的比例減小，或上肢/身高的比值大于1.05，有腕征和手指征，脊柱側(cè)彎大于20°或脊柱前移，肘關(guān)節(jié)外展減?。ㄐ∮?70°），扁平足，髖臼凸（髖臼突出或脫位）。 次要標(biāo)準(zhǔn)：中度漏斗胸，關(guān)節(jié)活動異常增強，高腭弓伴有牙齒擁擠，典型面部特征包括長頭、顴骨發(fā)育不全、眼球內(nèi)陷和眼裂下斜。 骨骼系統(tǒng)受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少有兩項主要標(biāo)準(zhǔn)或一項主要標(biāo)準(zhǔn)另兩項次要標(biāo)準(zhǔn)。 3）眼睛 主要標(biāo)準(zhǔn)：晶狀體半脫位，一般上移，常有懸韌帶缺損。 次要標(biāo)準(zhǔn)：扁平角膜，眼球軸長增加，虹膜或睫狀肌發(fā)育不全致縮瞳減慢。 眼睛受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少有兩項次要標(biāo)準(zhǔn)。 4）心血管系統(tǒng) 主要標(biāo)準(zhǔn)：升主動脈擴張或伴有主動脈瓣返流，升主動脈剝離。 次要標(biāo)準(zhǔn)：二尖瓣脫垂，肺動脈擴張（40歲以下），二尖瓣環(huán)鈣化（40歲以下），降胸主動脈或腹主動脈擴張或夾層（50歲以下）。 心血管系統(tǒng)受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：有一項主要標(biāo)準(zhǔn)或一項次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。 5）肺 主要標(biāo)準(zhǔn)：無。 次要標(biāo)準(zhǔn)：自發(fā)性氣胸，肺尖大泡。 肺受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在一項即可診斷。 6）皮膚和體被 主要標(biāo)準(zhǔn)：X斷層造影（CT）或磁共振成像（MRI）發(fā)現(xiàn)腰骶硬脊膜膨出。 次要標(biāo)準(zhǔn)：與體重明顯變化無關(guān)的皮紋，復(fù)發(fā)性疝或切口疝。 皮膚和體被受累的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少一項次要標(biāo)準(zhǔn)存在即可診斷。 7）家族或遺傳史 主要標(biāo)準(zhǔn)：有家族史。 次要標(biāo)準(zhǔn)：無。 主要標(biāo)準(zhǔn)存在，家族史對診斷有意義。 偶發(fā)異常 大耳；白內(nèi)障，視網(wǎng)膜脫落，虹膜缺損，青光眼，斜視，屈光不正；膈疝；半脊椎畸形；腭裂；腸回轉(zhuǎn)不良；心室律失常，心肌病；顱內(nèi)動脈瘤，睡眠呼吸暫停，神經(jīng)精神損害，例如在19名（5～18歲）患者中42％的患者盡管智商正常，但學(xué)習(xí)能力下降和注意力不集中，有精神分裂癥。 三、自然病史 在兒童期和青春期，患者需要特別護(hù)理，以防脊柱側(cè)凸。從胎兒至老年均可發(fā)生嚴(yán)重血管并發(fā)癥，這是患者死亡的主要原因。二尖瓣病變可能是早期征兆，在主動脈廣泛擴張之前應(yīng)對二尖瓣返流進(jìn)行手術(shù)治療。應(yīng)用β-腎上腺素受體阻滯劑可明顯降低主動脈擴張及其并發(fā)癥的發(fā)生，因此患者一旦確診為MFS，應(yīng)考慮用β-腎上腺素受體阻滯劑進(jìn)行治療。僅主動脈根部輕度擴張時，不需要完全限制患者活動，但要禁止劇烈的和競爭性的運動。在牙科治療前應(yīng)使用抗生素預(yù)處理。當(dāng)晶狀體脫落到眼前房時，患者可能會繼發(fā)青光眼。 妊娠的后三個月、分娩和產(chǎn)后的第一個月是動脈夾層易發(fā)的時期，對患者進(jìn)行預(yù)防性治療可望達(dá)到正常壽命。 美國兒科學(xué)會已建立了MFS患兒的健康監(jiān)督指導(dǎo)原則。 四、產(chǎn)前診斷 管狀骨生長過快在宮內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)，可通過超聲影像評價肢體長度而作出判斷，但靈敏度不高，因大部分肢體過長要到妊娠晚期才能定論。可通過羊水細(xì)胞學(xué)檢查或絨毛樣本進(jìn)行突變基因鑒定，目前芯片已經(jīng)可以快速檢測。單細(xì)胞PCR技術(shù)對MFS進(jìn)行PGS或PGD診斷也已經(jīng)實現(xiàn)。 五、遺傳咨詢 由于該疾病屬于常染色體顯性遺傳，外顯率高，約15％的患者為新突變所引起。父母一方患病，他們的后代就有50％的幾率患病，如果父母雙方都患病，那么后代發(fā)病的幾率是75％。DNA測序、單鏈構(gòu)象多態(tài)、異源雙鏈分析及長RT-PCR等方法均已用于序列變異的檢測。馬凡綜合征的臨床表型較復(fù)雜，在進(jìn)行基因型與表型分析時，判斷突變的位置要比突變的類型更重要。 1）解釋MFS的遺傳類型、表型特征、基因表達(dá)的異質(zhì)性與預(yù)后。 2）對有陽性家族史的胎兒提供產(chǎn)前監(jiān)測。 3）對MFS提供治療及保健方面的指導(dǎo)。 4）妊娠期間的血流動力學(xué)改變及激素變化將增加MFS患者的危險性。一般認(rèn)為，主動脈根部直徑超過40～42mm則不宜妊娠。晚期妊娠患者若升主動脈直徑超過45mm，應(yīng)在妊娠38周行剖宮產(chǎn)。 5）產(chǎn)前診斷確認(rèn)為本病的患胎，多主張終止妊娠。 六、治療 近青春期或青春期女性恢復(fù)性腺軸節(jié)律，或雌激素治療利于阻止過度生長。雌激素治療可阻止骨骼過度生長，對生長過快或有脊柱側(cè)凸、扁平足且并發(fā)疼痛的小孩可以使用。 對主動脈擴張的患者，應(yīng)避免劇烈運動。β受體阻滯劑可減少心輸出量，如普萘洛爾常規(guī)應(yīng)用在主動脈根部擴張開始出現(xiàn)的患者。目前，升主動脈及主動脈瓣聯(lián)合移植已經(jīng)獲得很高的成功率，升主動脈直徑大于50mm的患者應(yīng)考慮手術(shù)治療。若主動脈直徑超過60mm，無論有無主動脈返流都應(yīng)行預(yù)防性置換術(shù)，緊急手術(shù)的死亡率較擇期手術(shù)高5倍。 目前基因治療也已有較多研究。 在缺乏有效治療前，患者的平均壽命約32歲，主要死因為充血性心力衰竭或動脈瘤破裂。近年來壽命預(yù)期已經(jīng)提高，與醫(yī)療診斷及治療水平提高有關(guān)，特別是與輕型病例獲得診斷有關(guān)。男性及新突變的病例預(yù)后較差。 七、鑒別診斷 1同型胱氨酸尿癥 同型胱氨酸尿癥（homocystinuria）［OMIM236200］為常染色體隱性遺傳，是一種主要因胱硫醚β合成酶（cystathionine beta synthase，CBS）缺乏，導(dǎo)致尿同型胱氨酸和蛋氨酸升高的疾病，又稱CBS缺乏癥，是一種少見的累及眼、心血管、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)的綜合征。主要的臨床表現(xiàn)是多發(fā)性血栓栓塞、智力落后、晶體異位和指趾過長。 該病多數(shù)患者為父母近親結(jié)婚，國內(nèi)已有報道。CBS是硫代謝的關(guān)鍵酶，因基因突變導(dǎo)致CBS缺乏，含硫氨基酸的代謝途徑受阻，引起蛋氨酸和同型胱氨酸升高，從而導(dǎo)致相應(yīng)的病理改變。眼睫狀小帶纖維由富含半胱氨酸的糖蛋白組成，這解釋了該部位在硫代謝障礙性疾病中易受累的現(xiàn)象。過多的同型半胱氨酸還導(dǎo)致膠原合成后的交聯(lián)受抑制，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，這與膠原本身合成缺陷的發(fā)病機理并不同。 CBS基因定位于21q22.3，全長29740bp，含23個外顯子，mRNA長2609bp，編碼的CBS含551個氨基酸，主要表達(dá)在肝臟和胰腺，在腦、腎心、肺中也有少量表達(dá)。目前已發(fā)現(xiàn)150余種基因突變型，最常見的是c.833 T > C導(dǎo)致 p.Ile 278Thr，以及c.919 G>A導(dǎo)致p.Gly307 Ser，前者常見于維生素B6有效型患者中，后者常見于維生素B6無效型患者中。 該病至少有三種不同的生化缺陷型：①胱硫醚合成酶缺乏型；②甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型；③5,10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏型。 產(chǎn)前診斷可測羊水細(xì)胞的酶活性。CVS可于妊娠10～12周，羊穿術(shù)于妊娠中期進(jìn)行，細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后可做酶活性測定或基因分析。 產(chǎn)前診斷的先決條件是對先證者做出準(zhǔn)確的診斷，母親再次妊娠時才可能在產(chǎn)前診斷時有目的地查某種酶或某種基因檢測。 2Beals綜合征 Beals綜合征為常染色體顯性遺傳病。它是由另一種纖維素原2基因（Fibrillin-2，F(xiàn)ib2）FBN2基因突變引起的疾病，具有與MFS相類似的骨骼特征，如肢體細(xì)長、蜘蛛指，與MFS不同的是關(guān)節(jié)攣縮，手指呈屈曲狀，而不是關(guān)節(jié)松弛。FBN2基因定位于5q23-31，在患者中已報道10多種FBN2基因突變。FBN2基因主要參與胚胎早期發(fā)育中彈力纖維的形成，而引起MFS的FBN1基因主要參與微纖絲（microfibrils）的結(jié)構(gòu)組成。因FBN1和FBN2基因的分布和功能不同，受累器官亦有所不同，Beals綜合征不具有MFS的眼及心血管系統(tǒng)特征性改變。 3Stickler綜合征 Stickler綜合征為常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為面中部扁平、多種眼病、關(guān)節(jié)病及全身輕度脊椎骺發(fā)育不良。它由II型膠原基因的COL2A1基因突變引起，該基因定位于12q13.11-13.2，已經(jīng)在患者中發(fā)現(xiàn)10多種COL2A1基因突變類型。 八、結(jié)語 MFS被認(rèn)為是體型造就的“悲情天才”。 前幾年現(xiàn)役國家男排國手朱剛在訓(xùn)練時突然胸痛倒地，核磁共振示心臟主動脈擴張形成的血管瘤破裂，夾層出血，確診為馬凡綜合征的并發(fā)癥，經(jīng)手術(shù)搶救無效死亡，僅僅30歲。 美國一代女排名將海曼，1986年在日本參加職業(yè)聯(lián)賽，在一場比賽常規(guī)替換下場休息時，剛剛在場邊坐下就靜靜倒下死亡，尸體解剖顯示夾層動脈瘤破裂，為馬凡綜合征的并發(fā)癥。患者由于長骨發(fā)育過長而具有修長的身材，因此從事體育運動有一定的優(yōu)勢。 帕格尼尼是19世紀(jì)最杰出的意大利小提琴手，由于他非凡的演奏技巧超越了一般人難以克服的界限。他身軀瘦長、關(guān)節(jié)柔軟、手指纖長，比常人長的手指和柔韌的關(guān)節(jié)是他的天賦，使他能在演奏的過程中應(yīng)用種種對常人來說幾乎不可能的技巧，傾倒眾生，被譽為“小提琴魔術(shù)師”。至今無人能出其右，而他留下的曲譜沒有幾個人能順利演奏。他死后140年，意大利一位醫(yī)生撰文確信帕格尼尼患有馬凡綜合征。古今對此的爭辯還難以定論，但細(xì)長的畸形手指與手臂的確賦予了帕格尼尼以神奇的能力。 我國唐代詩人李賀，才華橫溢，但其人“細(xì)瘦、通眉、長指爪”，只活了27年就去世了，據(jù)醫(yī)家推測，也可能患有馬凡綜合征。 轉(zhuǎn)自 王若光 李荔2017年06月02日9294
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