成人慢性粒細(xì)胞白血病（CML/慢粒）慢性髓細(xì)胞白血病(chronicemyelogenousleukemia,CML)是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性增殖性疾病。病變細(xì)胞以攜帶Ph染色體為特點(diǎn)，在DNA水平表現(xiàn)為9號(hào)染色體上ABLI基因與22號(hào)染色體上BCR基因斷裂重排形成BCR-ABLI融合基因。此融合基因所表達(dá)的異常升高的ABLI酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)活性是致細(xì)胞惡變的原因。患者主要表現(xiàn)為髓系細(xì)胞過(guò)度增殖。自然病程分為慢性期(chronicphase，CP)、加速期(acceleratephase,AP)和急變期(blasticcris,BC)。不經(jīng)治療，患者終將發(fā)生急變而死亡。但自酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼的出現(xiàn)，CML的預(yù)后得到了根本的轉(zhuǎn)變http://www.wsdscm.cn/neirong/wenzhang/9388784558.html慢性粒細(xì)胞白血病(chronicmyelogenousleuke-mia,CML)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的具有特定染色體異常的惡性疾病。1960年在CML患者骨髓細(xì)胞發(fā)現(xiàn)異常染色體一t(9;22)(q34;q11)，命名為Ph1染色體;Ph1染色體可在95%的CML患者中檢出9號(hào)和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的易位形成一個(gè)持續(xù)異?；罨腷cr/abl酪氨酸激酶，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。20世紀(jì)90年代以前CML的干擾素治療的患者最終多出現(xiàn)對(duì)治療耐藥，表現(xiàn)為染色體克隆演變、嗜堿細(xì)胞增多、外周血原粒和早幼粒細(xì)胞增多，3~18個(gè)月后75%的患者將發(fā)生急變，其表現(xiàn)類(lèi)似于高危或繼發(fā)性急性白血病，90%將在6個(gè)月內(nèi)死亡。近年來(lái)隨著對(duì)bcr/abl融合基因的研究，對(duì)其酪氨酸激酶的功能有了深人的了解，從而將靶向治療的概念引入CML的治療。第一個(gè)靶向治療藥物甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)，酪氨酸激酶抑制劑)的開(kāi)發(fā)不僅改變了疾病的預(yù)后，而且還促進(jìn)了療效監(jiān)測(cè)方法的進(jìn)步，在細(xì)胞遺傳學(xué)基礎(chǔ)上引人了分子生物學(xué)技術(shù)，能更好地檢測(cè)微小殘留疾病。二、流行病學(xué)全球CML占所有成人白血病的15%~20%，年發(fā)病率為1/10萬(wàn)~2/10萬(wàn)人口。CML患者中位發(fā)病年齡為55~60歲，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而上升，60歲以上患者占到30%占所有白血病死亡的3.7%。三、分子病理生理學(xué)研究1982年Heisterkamp等報(bào)告在9號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)來(lái)自Abelson小鼠白血病病毒的c-abl癌基因同源序列，提示Ph染色體不僅是CML的標(biāo)志，還可能是CML發(fā)病的關(guān)鍵因素。近年來(lái)的研究結(jié)果證明，Ph染色體包含bcr/abl融合基因，這一異常基因是由9q34上的abl原癌基因斷片移至22q11上的bcr基因斷端而成。正常情況下，在大多數(shù)細(xì)胞abl基因位于細(xì)胞核，參與細(xì)胞周期的調(diào)控，抑制G1期細(xì)胞增殖、G1/S期轉(zhuǎn)化，并可能通過(guò)RNA多聚酶II磷酸化增加S期基因轉(zhuǎn)錄。abl基因有非受體型酪氨酸激酶編碼，bcr/abl融合基因編碼的BCR/ABL嵌合蛋白具有失控的酪氨酸激酶活性，它的表達(dá)導(dǎo)致CML細(xì)胞轉(zhuǎn)化。abl基因斷裂點(diǎn)位于5’端，最多于前兩個(gè)外顯子;bcr/ablmRNA無(wú)1號(hào)外顯子，故ber直接與abl外顯子a2融合。22號(hào)染色體的bcr基因斷裂點(diǎn)發(fā)生在三個(gè)區(qū)域，95%的CML和1/3的ALL發(fā)生在5.8-kb區(qū)域，稱(chēng)主要斷裂點(diǎn)群集區(qū)，此區(qū)有5個(gè)外顯子，以往稱(chēng)b1-b5,現(xiàn)在按其在基因的真正位置命名為e12-e16，大多數(shù)斷裂點(diǎn)發(fā)生在e13(b2)或e14(b3)，形成el3a2(b2a2)或e14a2(b3a2)融合基因。2/3PhALL和少數(shù)CML、AML的bcr斷裂點(diǎn)發(fā)生在主要斷裂點(diǎn)群集區(qū)的上游，稱(chēng)次要斷裂點(diǎn)群集區(qū)，斷裂發(fā)生在外顯子e2‘和e2之間。第三個(gè)斷裂點(diǎn)區(qū)域在bcr基因3’端外顯子e19和e20之間。三種不同類(lèi)型的bcr/abl基因轉(zhuǎn)染動(dòng)物均同樣能導(dǎo)致CML樣骨髓增殖綜合征。BCR/ABL酪氨酸激酶磷酸化，生長(zhǎng)信號(hào)主要通過(guò)Ras和PI3K途徑下傳，導(dǎo)致癌樣過(guò)度增殖:Raf和JNK/SAPK也是酪氨酸信號(hào)傳導(dǎo)途徑。此外腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化還需NF-KB、c-myc、c-jun的轉(zhuǎn)錄:而轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖則需STAT5磷酸化62BCR/ABL嵌合蛋白的分子量依bcr基因斷裂點(diǎn)不同而不同，大多數(shù)CML患者表達(dá)210000蛋白，而Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病既可表達(dá)210000蛋白也可表達(dá)190000蛋白。P190BCR/ABL酪氨酸激酶活性較P210BCR-ABL強(qiáng)。另外在部分特殊亞類(lèi)CML患者中還發(fā)現(xiàn)更大分子量的BCR/ABL嵌合蛋白P230BCR-ABL，臨床表現(xiàn)為白細(xì)胞不增高甚至減少。四、臨床表現(xiàn)半數(shù)CML患者在發(fā)病時(shí)無(wú)癥狀。常見(jiàn)的癥狀包括乏力、厭食、左上腹不適、腹脹、消瘦和盜汗。雖然白細(xì)胞極度增高較少見(jiàn)，但一旦發(fā)生患者可能會(huì)出現(xiàn)高黏血癥、頭痛、意識(shí)恍惚、耳鳴、陰莖異常勃起等。體格檢查50%以上的患者有脾腫大，部分患者可有輕度的肝大。隨著疾病的進(jìn)展，患者可出現(xiàn)不明原因發(fā)熱。骨痛、脾進(jìn)行性腫大，部分患者可有白血病皮膚浸潤(rùn)、出血、其他部位髓外浸潤(rùn)等。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞常＞10x109/L，分類(lèi)中幼粒至成熟粒細(xì)胞增多，貧血少見(jiàn)，部分患者可有血小板增多。骨髓可見(jiàn)髓系增生極度活躍，以中、晚幼粒增生為主，伴有嗜酸、嗜堿性細(xì)胞比例增加。組化堿性磷酸酶積分減低甚至缺如。骨髓活檢部分患者可有不同程度纖維化。95%患者能檢出Ph染色體，100%患者均能查到bcr/abl融合基因。五、臨床分期CML臨床上分慢性期、加速期、急變期三期，部分患者可無(wú)明顯的加速期而直接進(jìn)人急變期。隨著疾病的進(jìn)展，臨床及實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)有所不同。最近WHO提出加速期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上尚未普遍采用，其特點(diǎn)及與其他分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的差別詳見(jiàn)表1六、診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)，有脾大，外周血白細(xì)胞增高，中晚幼粒細(xì)胞，骨髓髓系增生明顯~極度活躍，中晚幼粒細(xì)胞為主，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查有Ph染色或分子生物學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)bcr/abl融合基因，CML斷即可確立。以往Ph染色體是診斷CML的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢查費(fèi)時(shí)，不能及時(shí)報(bào)告，且敏感性不能達(dá)到100%，有5%的CML患者用常規(guī)方法不能發(fā)現(xiàn)Ph染色體。近年來(lái)分子生物學(xué)方法的改進(jìn)使臨床檢驗(yàn)更快捷準(zhǔn)確。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)不僅可以發(fā)現(xiàn)bcr/abl融合基因，而且可以確定融合基因確切斷裂點(diǎn);熒光原位雜交(FISH)也有較高的靈敏度，可重復(fù)性強(qiáng)，且操作簡(jiǎn)單，當(dāng)日即可報(bào)告結(jié)果。分子生物學(xué)手段現(xiàn)已越來(lái)越多用于臨床診斷和疾病監(jiān)測(cè)。七、預(yù)后因素評(píng)估CML患者臨床過(guò)程差異很大，有些患者單純化療可存活5~10年以上，而有些患者則很快發(fā)生急變。有很多臨床特征與預(yù)后相關(guān)，利用這些預(yù)后指標(biāo)建立了一些預(yù)后評(píng)價(jià)模型，目前常用的有Sokal評(píng)分系統(tǒng)和歐洲評(píng)分系統(tǒng)Sokal系統(tǒng)是根據(jù)單純口服羥基脈和白消安惠者臨床特點(diǎn)建立的，分低、中、高危，4年生存率分別為62%、43%和33%。干擾素的應(yīng)用極大改善了CML的預(yù)后，Sokal系統(tǒng)已不能滿(mǎn)足臨床需要，因此Hastfert等根據(jù)歐洲干擾素治療CML協(xié)作組資料提出新的分期系統(tǒng)(表4)。甲磺酸伊馬替尼改變了CML的治療現(xiàn)狀，即使干擾素治療失敗的患者接受伊馬替尼治療后，半數(shù)以上仍能獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，以上指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響已不再顯著。接受伊馬替尼治療的患者，對(duì)治療的反應(yīng)、有無(wú)克隆演變、治療45~90天有無(wú)嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏可能對(duì)長(zhǎng)期生存有一定影響?，F(xiàn)已建立伊馬替尼預(yù)后評(píng)價(jià)模型，由于此藥上市時(shí)間尚短，其對(duì)預(yù)后影響的顯著性尚無(wú)法確定。八、治療(一)治療目標(biāo)與監(jiān)測(cè)CML的預(yù)后近年來(lái)得到了很大改善，常規(guī)化療患者的生存期只有35~65個(gè)月，ɑ干擾素的出現(xiàn)使得中位生存期延長(zhǎng)到65~90個(gè)月，而獲得細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解(CCR)的患者10年生存率高達(dá)78%,其中PCR持續(xù)陰性者為100%，PCR一過(guò)性陰性者為76%，而PCR持續(xù)陽(yáng)性者僅為46%（P＜0.001）因此CML治療目標(biāo)應(yīng)是細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解甚至分子生物學(xué)完全緩解。MDAnder.son腫瘤中心資料顯示，獲細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解者5年生存率90%，而部分緩解者為88%，次要緩解者僅為76%;IRIS研究在6個(gè)月達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCR)的患者2年半有97%在持續(xù)慢性期，而6個(gè)月未達(dá)MCR患者只有89%在慢性期(P＜0.001)，30個(gè)月生存率分別為97%和92%(P=0.0162)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，對(duì)CML治療基本目標(biāo)應(yīng)為在6個(gè)月達(dá)到MCR,12個(gè)月達(dá)到CCR，最好達(dá)到bcr/abl＞3log下降(表5)。一般初期疾病監(jiān)測(cè)間隔為3個(gè)月，主要監(jiān)測(cè)細(xì)胞遺傳學(xué)、bcrlabl融合基因的變化。染色體檢查雖然有不足，如必須中期分裂象、費(fèi)時(shí)間、不能達(dá)到100%敏感、化療后骨髓抑制使檢查失敗等，但由于能發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)克隆演變、方法標(biāo)準(zhǔn)化，目前仍是評(píng)價(jià)療效的金標(biāo)準(zhǔn)。FISH和實(shí)時(shí)定量PCR具有較高靈敏度(FISH可發(fā)現(xiàn)1200~1/250細(xì)胞，Q-RT-PCR為1/105細(xì)胞)，且可用外周血標(biāo)本檢測(cè)，但不能發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)克隆演變。染色體與分子生物學(xué)方法結(jié)合是目前的趨勢(shì)。常用監(jiān)測(cè)方法的優(yōu)缺點(diǎn)比較見(jiàn)表6。(二)CML的傳統(tǒng)治療1.白消安和羥基脲白消安是烷化劑，而羥基脲則選擇性抑制細(xì)胞DNA合成，兩個(gè)口服化療藥過(guò)去曾是CML的主要治療手段。50%~80%的患者治療后可達(dá)到血液學(xué)緩解，但很少達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，并且不能延緩疾病進(jìn)展。目前多用于聯(lián)合方案中，不再單獨(dú)作為一線治療方案。另外由于羥基脲副作用較白消安少，并具有生存優(yōu)勢(shì)，已代替白消安成為首選。羥基脲用量一般每次0.5~2.0g,每日2~3次，劑量依白細(xì)胞數(shù)調(diào)整。2.α-干擾素α-干擾素是第一個(gè)報(bào)告能使CML患者達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的藥物。在德國(guó)CML研究組項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)中，比較了干擾素、白消安和羥基脲的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干擾素組生存期明顯優(yōu)于白消安組(63.2個(gè)月vs45.4個(gè)月，P=0.008)，但與羥基脲相似(63.2個(gè)月vs56月，P=0.44);為了確定干擾素是否對(duì)患者手益，隨后對(duì)世界范圍內(nèi)7個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)1554例病例進(jìn)行了meta分析,干擾素組生存期明顯優(yōu)于羥基脲(P=0.001)及白消安組P0.00007)。干擾素的劑量各家報(bào)告不一。MDAnderson腫瘤中心治療CML-CP患者274例，干擾素劑量為500萬(wàn)U/(m2.d)，血液學(xué)緩解率80%，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率58%(完全緩解率26%)；CALGB同樣采用500萬(wàn)U/(m2.d)，18%細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解，21%細(xì)胞遺傳學(xué)部分緩解;Schofield嘗試干擾素200萬(wàn)U/m2,每周3次，雖然血液學(xué)緩解率達(dá)70%，但細(xì)胞遺傳學(xué)完全緩解率僅7%，部分緩解率22%。因此干擾素劑量推薦500萬(wàn)U/m2。為探討聯(lián)合化療是否增加干擾素的療效，德國(guó)CML-II研究對(duì)比了干擾素聯(lián)合羥基脲與單純羥基脲治療，聯(lián)合治療組生存期明顯優(yōu)于單藥化療。而法國(guó)和意大利協(xié)作組對(duì)比了干擾素聯(lián)合小劑量阿糖胞苷與單純干擾素的療效，在法國(guó)721例初治CML患者中，接受干擾素+阿糖胞苷治療的患者在12個(gè)月主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCR)率35%，單純干擾素組為21%(P=0.001),中位生存分別為89個(gè)月和77個(gè)月(P=0.01);意大利組538例接受干擾素+阿糖胞苷治療的患者24個(gè)月MCR為28%，干擾素組18%(P=0.003),但生存期無(wú)明顯差別。以上結(jié)果證實(shí)干擾素聯(lián)合化療優(yōu)于干擾素單藥治療，但意大利協(xié)作組生存期結(jié)果留下了疑問(wèn)，是病例數(shù)或觀察時(shí)間的差別尚需進(jìn)一步探索。歐洲干擾素治療CML協(xié)作組報(bào)告了317例CML患者，治療目標(biāo)是CCR，平均干擾素每周用量300萬(wàn)~7400萬(wàn)U(中位3700萬(wàn)U)，從開(kāi)始干擾素治療至達(dá)CCR中位時(shí)間19個(gè)月(17~21個(gè)月)，獲CCR后5年總生存率86%，10年生存率72%;其中Sokal低危組自獲CCR后5年生存率93%，10年生存率89%，Sokal高?；颊?年生存率54%，10年則寥寥無(wú)幾，幾乎無(wú)人能達(dá)到10年。說(shuō)明干擾素治療主要使中，低危CML獲益，高?；颊唠m能延長(zhǎng)慢性期，但很少能達(dá)到10年，應(yīng)考慮更強(qiáng)烈的治療。為達(dá)到CCR目標(biāo)，干擾素應(yīng)足劑量。長(zhǎng)效干擾素(PEGIFN)可每周1次，減少了普通干擾素頻繁注射的不便。在PEGIFNα-2b(每周6ug/kg)與IFNox-2b[500萬(wàn)U/(m2.d)]隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，兩者安全性及療效均無(wú)明顯差別。而在PEGIFNα-2a(每周450ug)與IFNα-2a(900萬(wàn)U/d)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，PEGIFNα-2a血液學(xué)完全緩解率明顯高于IFN0:-2a(69%vs41%，P=0.008)，MCR率PEGIFN0-2a也優(yōu)于IFNα-2a(35%vs18%，P=0.0162)，隨訪兩年P(guān)EGIFNα-2a組死亡率10%，IFNα-2a組死亡率14%。干擾素治療CML主要適用于慢性期，以慢性期早期療效最好，加速期患者雖有療效，但多為一過(guò)性，對(duì)于急變期患者只有20%血液學(xué)緩解，無(wú)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。0.干擾素的副作用最常見(jiàn)的是流感樣癥候群，經(jīng)解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥處理一般兩周后可消失;長(zhǎng)期用藥還可出現(xiàn)乏力、食欲減退、脫發(fā)、體重減輕、抑郁、性欲減低、陽(yáng)痿;老年人和以往有精神病史的患者還可出現(xiàn)注意力不集中、精神異常;少數(shù)患者還可出現(xiàn)免疫學(xué)異常，如抗核抗體陽(yáng)性、甲狀腺功能亢進(jìn)或低下、自身免疫性溶血性貧血等。造血干細(xì)胞移植異基因造血干細(xì)胞移植目前認(rèn)為是唯一能治愈CML的方法，但符合條件的很少。患者需要有HLA相合的同胞供者，年齡一般小于55歲，最好在診斷CML1年內(nèi)移植。慢性期患者5年生存率50%~90%，加速期、急變期患者隨著疾病進(jìn)展而生存率降低。在-組131例接受移植的CML患者，移植后3年無(wú)病生存率78%，而患病1年以上移植者死亡率增加:盡管60%患者發(fā)生了廣泛型cGVHD,但中位Kanofski評(píng)分95%，僅10%評(píng)分＜80%。非親緣造血干細(xì)胞增加了CML移植的機(jī)會(huì)，相合的非親緣干細(xì)胞移植生存率低于相合的同胞移植。預(yù)后也與患者年齡、疾病階段、開(kāi)始移植時(shí)間相關(guān)。非清髓性(包括降低強(qiáng)度預(yù)處理方案)造血干細(xì)胞移植通過(guò)抑制患者的免疫系統(tǒng)使供者干細(xì)胞植人，而不徹底清除患者的骨髓，通過(guò)移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)清除白血病細(xì)胞。長(zhǎng)期生存率40%~85%，I~IV度GVHD20%~54%，非復(fù)發(fā)死亡率0~35%。(三)CML分子靶向治療長(zhǎng)期以來(lái)人們期望腫瘤治療藥物只針對(duì)腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞作用很小或無(wú)作用。隨著對(duì)CML的研究，白血病發(fā)生的基礎(chǔ)BCR/ABL酪氨酸激酶活性成為最具吸引力的靶點(diǎn)。甲磺酸伊馬替尼是第一個(gè)分子靶向藥，它是ATP模擬物，較ATP有更強(qiáng)的親和力，競(jìng)爭(zhēng)性與BCR/ABL酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而阻止ATP結(jié)合與水解，阻斷bcr/abl磷酸化使其失活，阻斷BCR/ABL活化的信號(hào)傳導(dǎo)通路下傳。在II期臨床試驗(yàn)中，伊馬替尼的劑量為400~600mg/d。在干擾素治療失敗的慢性期、加速期、急變期患者血液學(xué)完全緩解率(HCR)分別為95%、34%、8%，主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率(MCR)分別為60%、24%、16%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率(CCR)分別為41%、17%、7%。2000年7月至2001年1月進(jìn)行了一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，共1106例新診斷CML-CP患者進(jìn)人干擾素和STI571國(guó)際隨機(jī)對(duì)照研究(IRIS)中，患者隨機(jī)接受伊馬替尼400mg或干擾素加小劑量阿糖胞苷治療。30個(gè)月時(shí)，伊馬替尼組CHR95%，MCR83%，CCR68%，而干擾素加阿糖胞苷組CHR56%，MCR16%，CCR5%;30個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存(PS)分別為88%和68%(P＜0.001)總生存率分別為95%和192%。42個(gè)月時(shí)隨訪伊馬替尼組CHR升至98%，91%獲MCR,84%達(dá)CCR,94%仍在慢性期，僅4.5%細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)，2.4%血液學(xué)復(fù)發(fā)。細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(尤其是在療程早期)是PFS延長(zhǎng)的預(yù)后因素，同樣12個(gè)月時(shí)分子生物學(xué)緩解也是預(yù)測(cè)PFS改善的指標(biāo)。為探討提高伊馬替尼劑量是否能改善CML預(yù)后，TIDEL研究對(duì)比了伊馬替尼600mg與IRIS研究400mg的差別，MCR(94%與83%，P=0.0004)和CCR(89%與60%，p＜0.0001)均有顯著改善:雖然BCR/ABL＞3log下降差別不大(TIDEL47%，IRIS40%)，但在TIDEL研究中更多的患者達(dá)到＞4log下降。MDAnderson腫瘤中心采用伊馬替尼800mg/d治療CML慢性期患者，使患者更早達(dá)到分子生物學(xué)緩解，而除骨髓抑制外其他毒副作用未見(jiàn)明顯增加。伊馬替尼適應(yīng)證包括:①新診斷的CML慢性期患者:②慢性期干擾素治療失敗的患者:⑧加速期、急變期。伊馬替尼的劑量推薦每天400~800mg，療效與劑量呈正相關(guān)。伊馬替尼的副作用包括水腫、惡心、乏力、腹瀉、皮疹、肌肉震顫、呼吸困難、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、貧血等。部分患者可對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生耐藥，表現(xiàn)為治療無(wú)效(原發(fā)或內(nèi)源性耐藥)或緩解后復(fù)發(fā)(繼發(fā)性耐藥)。主要見(jiàn)于病情進(jìn)展患者，加速期有24%治療無(wú)效，51%緩解后復(fù)發(fā);急變期患者66%無(wú)效，88%復(fù)發(fā)。對(duì)藥物抵抗的機(jī)制包括BCR/ABL酪氨酸激酶功能區(qū)基因突變、bcr/abl過(guò)度表達(dá)擴(kuò)增、克隆演變、多藥耐藥蛋白(MRP-1)表達(dá)等。基因突變可見(jiàn)于50%~90%繼發(fā)性伊馬替尼耐藥的患者，導(dǎo)致伊馬替尼無(wú)法與酪氨酸激酶潔合，從而失去療效。目前已確定20個(gè)以上不同氨基酸改變，主要集中在ATP結(jié)合區(qū)(P-loop)，其次是活化區(qū)(activationloop)和羧基端?；蛔兛砂l(fā)生在未接受伊馬替尼治療前。在一組56例從未接受伊馬替尼治療的CML患者中，15例(22.7%)發(fā)現(xiàn)基因突變，均為加速期、急變期患者，慢性期未發(fā)現(xiàn);經(jīng)多變量回歸分析，細(xì)胞遺傳學(xué)克隆演變、血小板減少、以往接受6-硫鳥(niǎo)嘌呤治療三項(xiàng)指標(biāo)與基因突變有顯著相關(guān)性，但由于例數(shù)太少，尚需大規(guī)模的觀察。在德國(guó)的一研究中，不僅用FISH方法發(fā)現(xiàn)bcr/abl在基因組水平擴(kuò)增，隨后的報(bào)告中還發(fā)現(xiàn)bcr/ablmRNA在耐藥病例中過(guò)度表達(dá)，這兩種機(jī)制均能導(dǎo)致BCR/ABL蛋白表達(dá)增加。此外還發(fā)現(xiàn)半數(shù)以上耐藥患者有附加染色體核型異常。另外藥理學(xué)機(jī)制也耐藥有關(guān)，MRP-1水平是伊馬替尼療效的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，液相層析檢查發(fā)現(xiàn)P-gp陽(yáng)性患者細(xì)胞內(nèi)伊馬替尼濃度降低;AGP水平也與伊馬替尼有效率有關(guān)，但目前尚無(wú)證據(jù)證實(shí)AGP-伊馬替尼結(jié)合能直接導(dǎo)致耐藥。除伊馬替尼外，還有些新的激酶抑制劑在臨床試驗(yàn)中。AMN107是一新的氨基嘧啶ATP競(jìng)爭(zhēng)抑制物，對(duì)ber/abl表達(dá)細(xì)胞株的作用是伊馬替尼的10~50倍。在1期臨床試驗(yàn)中有119例伊馬替尼耐藥CML、Ph+ALL患者接受AMN107治療，治療時(shí)間1~385天(中位120天);bcr/abl突變CML患者60%獲血液學(xué)緩解，41%獲細(xì)胞遺傳學(xué)緩解;而治療前無(wú)bcr/abl突變者72%獲血液學(xué)緩解，59%細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。II期臨床試驗(yàn)推薦劑量400mg,bid。達(dá)沙替尼(dasatinib)是多靶點(diǎn)激酶抑制劑，同時(shí)作用于bcr/abl和SRC家族激酶活性，對(duì)野生型bcr/abl轉(zhuǎn)染細(xì)胞的作用是伊馬替尼的325倍。對(duì)伊馬替尼耐藥的CML慢性期患者治療后88%CHR,40%MCR,33%CCR;加速期50%CHR,急粒變?yōu)?8%，急淋變/Ph+ALL為50%。劑量70mg(范圍50~100mg),1日2次。

最近門(mén)診連續(xù)遇到了幾例初治的CML患者，有的一代TKI伊馬替尼起步，有的二代TKI氟馬替尼或者尼洛替尼起步，共同的特點(diǎn)是服用TKI后半個(gè)月左右時(shí)間開(kāi)始出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制，全血細(xì)胞減少，血小板減少尤其顯著，患者驚慌失措要求停藥。其實(shí)這種情況是由于服用TKI藥物的早期，體內(nèi)慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞被藥物殺傷，正常細(xì)胞尚不能正常的增殖分裂，因此導(dǎo)致了“青黃不接”的暫時(shí)性的情況。對(duì)于這種情況大家不要著急更換TKI，等待骨髓抑制期度過(guò)之后，重新啟動(dòng)TKI藥物治療，大部分患者都不會(huì)再出現(xiàn)骨髓抑制。

一．什么是慢性粒細(xì)胞白血病 慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，它的特點(diǎn)是產(chǎn)生大量不成熟的白細(xì)胞，這些白細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過(guò)血液在全身擴(kuò)散，導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤(rùn)等。 二．病理病因機(jī)制 慢性粒細(xì)胞白血病是發(fā)生于造血干細(xì)胞水平上的克隆性疾病，細(xì)胞呈惡性增生，以細(xì)胞成熟障礙為特征，臨床為一慢性過(guò)程，大量白血病細(xì)胞浸潤(rùn)引起脾臟明顯腫大以及新陳代謝增高等表現(xiàn)。 三．臨床分期 四．臨床表現(xiàn) 1．患者發(fā)病年齡以30-40歲居多，兒童少見(jiàn)。 2．CML進(jìn)展緩慢，所以很多病人沒(méi)有癥狀，但根據(jù)骨髓中白血病細(xì)胞的數(shù)量和癥狀的嚴(yán)重程度，分為三個(gè)期：慢性期、加速期和急變期。其中，大約有90%病人診斷時(shí)為慢性期，每年約3%至4%慢性期進(jìn)展為急變期。早期的病人，白血病破壞骨髓正常造血功能，浸潤(rùn)器官，引起了明顯但非特異的癥狀。包含有： a.貧血：表現(xiàn)為乏力、頭暈、面色蒼白或活動(dòng)后氣促等； b.反復(fù)感染且不易治好：主要由于缺少正常的白細(xì)胞，尤其是中性粒細(xì)胞； c.出血傾向：容易出血、出血不止、牙齦出血、大便出血及月經(jīng)不規(guī)則出血等，由于血小板減少引起； d.脾大、不明原因的消瘦及盜汗等。 五．臨床治療 1．慢性期 治療的目的是控制疾病進(jìn)展和維持血細(xì)胞在正常范圍，可以使用羥基尿、干擾素或格列衛(wèi)等。某些年輕病人可以考慮干細(xì)胞移植以獲得治愈的機(jī)會(huì)。 治療方案： 1）酪氨酸激酶抑制劑（最佳推薦） （1）伊馬替尼 400mg 口服 1/日。 （2）尼羅替尼 300mg 口服 2/日 （3）達(dá)沙替尼 100mg 口服 1/日。 2）配型相合的相關(guān)或無(wú)關(guān)供者的異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制劑無(wú)法耐受時(shí)考慮）。 加速期和急變期 2．疾病進(jìn)展加快，需要更加強(qiáng)烈的方案，治療的目的是清除白血病細(xì)胞，恢復(fù)骨髓造血功能或回到慢性期。 治療方案: 1）酪氨酸激酶抑制劑：尼羅替尼 或者達(dá)沙替尼 2）配型相合的相關(guān)或無(wú)關(guān)供者的異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）（酪氨酸激酶抑制劑無(wú)法耐受時(shí)考慮）。 3）可采用新藥臨床試驗(yàn)。 一些病人診斷時(shí)外周血出現(xiàn)大量的白細(xì)胞，引起血液循環(huán)阻力增大及血管堵塞，引起出血或高凝血癥等，需要通過(guò)白細(xì)胞分離術(shù)或化療來(lái)降低白血病細(xì)胞數(shù)量。同時(shí)需要大量補(bǔ)液，將細(xì)胞壞死釋放出來(lái)的毒性物質(zhì)排除體外。

慢?；颊呖梢宰⑸湫鹿谝呙鐔幔?月29日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》，該指南從官方角度首次以指南的形式對(duì)新冠疫苗的種類(lèi)、推薦免疫程序、接種的注意事項(xiàng)以及特定人群接種建議作了全面權(quán)威的闡述，意義重大。大家可前往官方網(wǎng)站仔細(xì)閱讀全文：http://www.gov.cn/xinwen/2021-03/29/content_5596577.htm3月29日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》，該指南從官方角度首次以指南的形式對(duì)新冠疫苗的種類(lèi)、推薦免疫程序、接種的注意事項(xiàng)以及特定人群接種建議作了全面權(quán)威的闡述，意義重大。慢性粒細(xì)胞白血病患者是一個(gè)相對(duì)特殊的群體，絕大多數(shù)患者均處于慢性期且疾病得到良好控制。慢?；颊吣懿荒芙臃N新冠疫苗？要注意哪些事項(xiàng)？下面我將結(jié)合官方指南來(lái)談?wù)剛€(gè)人看法，意見(jiàn)僅供參考，最終是否接種，大家應(yīng)結(jié)合自身情況，經(jīng)充分考慮后自行決定。慢?；颊呓臃N新冠疫苗要點(diǎn)：（黎緯明教授個(gè)人總結(jié)，意見(jiàn)僅供參考）1、除沒(méi)有得到控制的加速或急變期患者外，其他慢?；颊呔ㄗh接種疫苗；2、盡量選擇接種滅活疫苗（國(guó)藥中生北京公司、國(guó)藥中生武漢公司、北京科興中維公司生產(chǎn)）或重組亞單位疫苗（智飛生物生產(chǎn)）。慎重考慮選用腺病毒載體疫苗（天津康希諾生產(chǎn)）；3、小于18歲的患者暫不推薦接種疫苗；4、60歲以上的患者建議接種疫苗；5、既往新冠肺炎病毒感染者（患者或無(wú)癥狀感染者），在充分告知基礎(chǔ)上，可在6個(gè)月后接種1劑。問(wèn)題一：慢?；颊吣懿荒芙臃N疫苗？答：能！但沒(méi)有得到控制的加速或急變期患者除外。慢性病人群接種建議：（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）慢性病人群為感染新冠病毒后的重癥、死亡高風(fēng)險(xiǎn)人群。健康狀況穩(wěn)定，藥物控制良好的慢性病人群不作為新冠病毒疫苗接種禁忌人群，建議接種。免疫功能受損人群接種建議：（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）免疫功能受損人群是感染新冠病毒后的重癥、死亡高風(fēng)險(xiǎn)人群。目前尚無(wú)新冠病毒疫苗對(duì)該人群（例如惡性腫瘤、腎病綜合征、艾滋病患者）、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染者的安全性和有效性數(shù)據(jù)。該類(lèi)人群疫苗接種后的免疫反應(yīng)及保護(hù)效果可能會(huì)降低。對(duì)于滅活疫苗和重組亞單位疫苗，根據(jù)既往同類(lèi)型疫苗的安全性特點(diǎn)，建議接種；對(duì)于腺病毒載體疫苗，雖然所用載體病毒為復(fù)制缺陷型，但既往無(wú)同類(lèi)型疫苗使用的安全性數(shù)據(jù)，建議經(jīng)充分告知，個(gè)人權(quán)衡獲益大于風(fēng)險(xiǎn)后接種。因此，綜合上述衛(wèi)健委指南建議，慢粒作為慢性腫瘤，我個(gè)人認(rèn)為除了沒(méi)有得到控制的加速或急變期患者外，其他的慢?；颊呔山ㄗh接種，該類(lèi)人群疫苗接種后的免疫反應(yīng)及保護(hù)效果可能會(huì)降低，但建議對(duì)接種的疫苗種類(lèi)進(jìn)行選擇，以盡量保證安全性（詳見(jiàn)下述問(wèn)題二）。問(wèn)題二：我國(guó)現(xiàn)有三種疫苗，均可接種嗎？答：按照上述原文，推薦接種：滅活疫苗或重組亞單位疫苗；如果為腺病毒載體疫苗，應(yīng)充分權(quán)衡獲益大于風(fēng)險(xiǎn)后接種。因此，我個(gè)人建議大家在接種疫苗的時(shí)候詢(xún)問(wèn)疫苗的類(lèi)型，盡量選擇接種滅活疫苗（國(guó)藥中生北京公司、國(guó)藥中生武漢公司、北京科興中維公司生產(chǎn)）或重組亞單位疫苗（智飛生物生產(chǎn)）。慎重考慮選用腺病毒載體疫苗（天津康希諾生產(chǎn)）注：我國(guó)現(xiàn)有的三種疫苗的注射接種劑次和間隔。1.新冠病毒滅活疫苗（Vero細(xì)胞）接種2劑；2劑之間的接種間隔建議≥3周，第2劑在8周內(nèi)盡早完成。2.重組新冠病毒疫苗（5型腺病毒載體）接種1劑。3.重組新冠病毒疫苗（CHO細(xì)胞）接種3劑；相鄰2劑之間的接種間隔建議≥4周。第2劑盡量在接種第1劑次后8周內(nèi)完成，第3劑盡量在接種第1劑次后6個(gè)月內(nèi)完成。（推薦上臂三角肌肌內(nèi)注射。）問(wèn)題三：接種的禁忌是什么？答：接種禁忌。（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）通常的疫苗接種禁忌包括：（1）對(duì)疫苗的活性成分、任何一種非活性成分、生產(chǎn)工藝中使用的物質(zhì)過(guò)敏者，或以前接種同類(lèi)疫苗時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏者；（2）既往發(fā)生過(guò)疫苗嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者（如急性過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難等）；（3）患有未控制的癲癇和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者（如橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合癥、脫髓鞘疾病等）；（4）正在發(fā)熱者，或患急性疾病，或慢性疾病的急性發(fā)作期，或未控制的嚴(yán)重慢性病患者；（5）妊娠期婦女。問(wèn)題四：接種疫苗有年齡要求嗎？答：1、年齡要求18歲以上：衛(wèi)健委指南相關(guān)原文：（一）60歲及以上人群。60歲及以上人群為感染新冠病毒后的重癥、死亡高風(fēng)險(xiǎn)人群。目前，4個(gè)附條件批準(zhǔn)上市的新冠病毒疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究納入該人群的數(shù)量有限，暫無(wú)疫苗對(duì)該人群的保護(hù)效力數(shù)據(jù)。但Ⅰ/Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該人群疫苗接種安全性良好，與18-59歲人群相比，接種后中和抗體滴度略低，但中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率相似，提示疫苗對(duì)60歲以上人群也會(huì)產(chǎn)生一定的保護(hù)作用，建議接種。（二）18歲以下人群。目前已有的疫苗尚未獲得用于該人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，暫不推薦18歲以下人群接種。問(wèn)題五：育齡期和哺乳期女性接種有什么要注意的？答：育齡期和哺乳期女性接種建議：（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）如果在接種后懷孕或在未知懷孕的情況下接種了疫苗，基于對(duì)上述疫苗安全性的理解，不推薦僅因接種新冠病毒疫苗而采取特別醫(yī)學(xué)措施（如終止妊娠），建議做好孕期檢查和隨訪。對(duì)于有備孕計(jì)劃的女性，不必僅因接種新冠病毒疫苗而延遲懷孕計(jì)劃。雖然目前尚無(wú)哺乳期女性接種新冠病毒疫苗對(duì)哺乳嬰幼兒有影響的臨床研究數(shù)據(jù)，但基于對(duì)疫苗安全性的理解，建議對(duì)新冠病毒感染高風(fēng)險(xiǎn)的哺乳期女性（如醫(yī)務(wù)人員等）接種疫苗?？紤]到母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰幼兒營(yíng)養(yǎng)和健康的重要性，參考國(guó)際上通行做法，哺乳期女性接種新冠病毒疫苗后，建議繼續(xù)母乳喂養(yǎng)。問(wèn)題六：以前感染過(guò)新冠的患者該如何接種？答：既往新冠患者或感染者注意事項(xiàng)：（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，新冠病毒感染后6個(gè)月內(nèi)罕見(jiàn)再次感染發(fā)病的情況。既往新冠肺炎病毒感染者（患者或無(wú)癥狀感染者），在充分告知基礎(chǔ)上，可在6個(gè)月后接種1劑。問(wèn)題七：還有其他注意事情嗎？答：其他有關(guān)事項(xiàng)（衛(wèi)健委指南相關(guān)原文）（一）遲種補(bǔ)種。對(duì)2劑或3劑次程序的疫苗，未按程序完成接種者，建議盡早補(bǔ)種。免疫程序無(wú)需重新開(kāi)始，補(bǔ)種完成相應(yīng)劑次即可。對(duì)在14天內(nèi)完成2劑新冠病毒滅活疫苗接種者，在第2劑接種3周后盡早補(bǔ)種1劑滅活疫苗。對(duì)在14-21天完成2劑新冠病毒滅活疫苗接種的，無(wú)需補(bǔ)種。（二）加強(qiáng)免疫。現(xiàn)階段暫不推薦加強(qiáng)免疫。（三）與其他疫苗同時(shí)接種。暫不推薦與其他疫苗同時(shí)接種。其他疫苗與新冠病毒疫苗的接種間隔應(yīng)大于14天。當(dāng)因動(dòng)物致傷、外傷等原因需接種狂犬病疫苗、破傷風(fēng)疫苗、免疫球蛋白時(shí)，可不考慮與新冠病毒疫苗的接種間隔。（四）不同疫苗產(chǎn)品替換。現(xiàn)階段建議用同一個(gè)疫苗產(chǎn)品完成接種。如遇疫苗無(wú)法繼續(xù)供應(yīng)、受種者異地接種等特殊情況，無(wú)法用同一個(gè)疫苗產(chǎn)品完成接種時(shí)，可采用相同種類(lèi)的其他生產(chǎn)企業(yè)的疫苗產(chǎn)品完成接種。（五）新冠病毒感染及抗體篩查。在疫苗接種前無(wú)需開(kāi)展新冠病毒核酸及抗體檢測(cè)；接種后也不建議常規(guī)檢測(cè)抗體作為免疫成功與否的依據(jù)。

慢性粒單核細(xì)胞白血病是骨髓增殖性腫瘤的一種類(lèi)型，患者持續(xù)外周血單核細(xì)胞大于1*10^9/L,以及外周血單核細(xì)胞比例大于10%。慢性粒單核細(xì)胞白血病分兩型，分別是MDS樣以及MPN樣，前者以骨髓病態(tài)造血為主，治療上參照MDS，后者以白細(xì)胞增多為主，治療上可予以羥基脲治療。如伴原始細(xì)胞增多，可用去甲基化藥物，如阿扎胞苷或地西他濱。常規(guī)藥物只能改善癥狀、延長(zhǎng)生存，但不能治愈疾病，AZA-001研究中，中位生存為2年。年齡小于60歲，能耐受移植的患者，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植，是治愈性手段，但是，只有少部分患者可以獲得長(zhǎng)期生存。

現(xiàn)有資料顯示，男性CML患者服用伊馬替尼期間配偶受孕，所生子女無(wú)增加先天畸形的 風(fēng)險(xiǎn)，因此不需為受孕而停藥，男性患者在服藥期間也無(wú)需避孕，但有報(bào)道認(rèn)為部分患者服用伊馬替尼后精子數(shù)扯明顯減少，所以對(duì)于有生育意向的男性患者，可于服藥前冷凍精子

尼洛替尼的不良反應(yīng)大多為1 ~2級(jí)，患者大多可以耐受 大多數(shù)CML患者接受尼洛 替尼治療，發(fā)生不良發(fā)應(yīng)通常在治療最初的3個(gè)月內(nèi)，因此需密切觀察。 尼洛替尼引起的血液學(xué)不良反應(yīng)主要是中性粒細(xì)胞減少，血小板減少和貧血不像伊馬替尼或達(dá)沙替尼，尼洛替尼治療CML很少發(fā)生水鈉渚留、水腫和胸腔積液常 見(jiàn)的作血液學(xué)不良反應(yīng)包括皮疹、膽紅素升高、血糖升高、脂肪酶水平升高、低磷血癥和急性胰腺炎等， 皮疹在尼洛替尼治療過(guò)程中可反復(fù)發(fā)生，一般多為1~2級(jí)。 膽紅素升高多為一過(guò) 性，以間接膽紅素升高為主，多為1~2級(jí)，且具有自限性，某些患者無(wú)需處理可自行恢復(fù)至正常；3/4級(jí)脂肪酶升高和急性胰腺炎的發(fā)生率約為1%，但需引起重視 尼洛替尼可能引起QT間期延長(zhǎng)，可能導(dǎo)致室性心律失常、暈厥和猝死，這一不良反應(yīng)后果較為嚴(yán)重，需引起足夠重視，并在治療中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)（詳見(jiàn)問(wèn)題80~83) 尼洛替尼治療還可能與血管不良事件的發(fā)生有關(guān)，包括外周動(dòng)脈閉塞性疾病, 這一不良反應(yīng)罕 見(jiàn)，但后果嚴(yán)重，需引起足夠重視。

馬替尼應(yīng)口服，每日一次 ， 宜在進(jìn)餐時(shí)服藥或餐后立即服藥。 食物對(duì)其吸收影響較 小 空腹服用可能易于引起胃腸道反應(yīng)達(dá)沙替尼片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服與食物同服或空腹服用達(dá)沙替尼一次服用比相同的劑量分兩次服用引起胸腔積液的可能性更小。尼洛替尼推薦每日2次口服，間隔約12小時(shí)，進(jìn)食會(huì)使本品的生物利用度增加，因此本品不應(yīng)與食物一起服用。服藥前2小時(shí)之內(nèi)和服藥后1小時(shí)之內(nèi)避免進(jìn)食。 應(yīng)用水完整吞服，不應(yīng)咀嚼或吮吸。不建議患者吃葡萄和柚子，還有一種葡萄柚更不能吃