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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 DiGeorge綜合征（DiGeorgesyndrome，DGS)即先天性無胸腺或發(fā)育不全，屬于原發(fā)性細(xì)胞免疫缺陷病。是一種常染色體顯性遺傳的遺傳病，也稱為染色體22qll.2缺失綜合征。該病于1965年由DiGeorge首次報(bào)道并命名。在不同的表型間存在較大差異，同一家系基因型相同的情況下個(gè)體有不同程度的表現(xiàn),常表現(xiàn)為先天性心臟病、甲狀腺功能低下、免疫功能低下、特殊面容、腭裂及低鈣血癥等，癥狀多樣容易導(dǎo)致漏診、誤診，患病率為1/4000~1/6000。01DGS類型、癥狀DiGeorge綜合征根據(jù)胸腺是否缺失或發(fā)育不完全分為完全型和部分型兩種。類型1、完全型DiGeorge綜合征胸腺缺如和/或外周血T細(xì)胞缺乏者臨床表現(xiàn)類似于重癥聯(lián)合免疫缺陷，為完全性DiGeorge綜合征。2、部分型DiGeorge綜合征胸腺受累較輕者其外周血T細(xì)胞數(shù)量僅減少，且隨年齡增長逐步恢復(fù)至正?；虻拖匏?，臨床感染次數(shù)不多，亦容易控制，為部分性DiGeorge綜合征。癥狀1、甲狀旁腺功能低新生兒期出現(xiàn)癥狀，表現(xiàn)低鈣血癥和手足搐搦，是生后第1周內(nèi)的死亡原因之一。2、心血管畸形多數(shù)會(huì)有嚴(yán)重和復(fù)雜的畸形，生后不久出現(xiàn)嚴(yán)重的青紫或反復(fù)心功能不全，是新生兒期夭折的主要原因。3、特殊面容其中包括眼距增寬，鼻梁平、下頷小，魚狀嘴、耳廓畸形等。4、反復(fù)感染癥狀表現(xiàn)程度輕重不一，感染部位以呼吸道、消化道、泌尿道及皮膚多見，可表現(xiàn)重癥肺炎、慢性腹瀉、膿皮病等。常因嚴(yán)重感染導(dǎo)致死亡。5、發(fā)育/精神障礙生長遲緩、智力落后、語言發(fā)育障礙、精神障礙。6、免疫癥狀臨床表現(xiàn)類似于重癥聯(lián)合免疫缺陷。02DGS病因DiGeorge綜合征主要發(fā)病機(jī)制是在減數(shù)分裂期間，22ql1．21～22ql1．23區(qū)域發(fā)生同源染色體的不平衡重組，進(jìn)而導(dǎo)致1條22號染色體長臂的微缺失，使得該區(qū)域等位基因的單倍劑量不足所致。參與心臟、面部、免疫和基于細(xì)胞的大腦/行為異常等4個(gè)方面的多達(dá)41個(gè)調(diào)控基因缺陷協(xié)同作用構(gòu)成不同的臨床表型。包括TBX1、CRKL、SCARF2、PI4KA、CLCTL1、RANBP1、SNAP29等。03DGS檢查1.免疫學(xué)檢查該病主要累及T細(xì)胞。對T細(xì)胞水平進(jìn)行檢測，可顯示T細(xì)胞數(shù)量顯著減少。2.組織病理檢查可顯示淋巴結(jié)深皮質(zhì)胸腺依賴區(qū)的淋巴細(xì)胞減少。胸腺體積小，僅含10%～20%的正常胸腺組織甲狀旁腺也缺如或發(fā)育不全。3、影像學(xué)檢查胸部X線可以檢查胸腺的大小。超聲心動(dòng)圖檢測心臟結(jié)構(gòu)的異常。4.基因檢測基因芯片檢測，可以發(fā)現(xiàn)患兒一條22q11.2存在缺失或通過22q11.2區(qū)域探針進(jìn)行FISH檢測確診。診斷：①是否有家族史；②患兒有無特殊面容、心血管畸形、甲狀旁腺功能低下、反復(fù)低鈣抽搐、反復(fù)感染等特征性臨床表現(xiàn)；③外周血淋巴細(xì)胞減少，細(xì)胞免疫功能受損；④甲狀旁腺激素水平低下，低鈣血癥，高磷血癥；⑤胸部CT檢查示胸腺體積小。04DGS治療目前該病尚不能治愈，新生兒期治療目的主要是維持心功能正常、糾正甲狀旁腺功能低下及低鈣血癥等。1、有嚴(yán)重免疫缺陷者需隔離治療，輸注的血液制品必須為巨細(xì)胞病毒陰性，且經(jīng)過1500～3500拉德照射以消除淋巴細(xì)胞免疫活性，避免發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)。2、T細(xì)胞免疫缺陷應(yīng)對患兒進(jìn)行數(shù)月觀察，細(xì)胞免疫功能如不能自然恢復(fù)時(shí)，可應(yīng)用胸腺素等治療，仍不能恢復(fù)者，可考慮胸腺移植。3、完全型DGS建議盡早行胸腺移植或造血干細(xì)胞移植，有望使免疫功能改善，不接受胸腺移植者多在生后1年內(nèi)死亡，胸腺移植后生存率可達(dá)75％。4、心臟畸形可進(jìn)行手術(shù)矯正。該病預(yù)后主要取決于心臟畸形的嚴(yán)重程度、甲狀旁腺功能減退程度及智能發(fā)育情況。有文獻(xiàn)報(bào)道DGS病死率約為8％，主要與心臟并發(fā)癥相關(guān)。06部分診療機(jī)構(gòu)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院毛華偉主任醫(yī)師擅長：幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、幼年皮肌炎、硬皮病、白塞病、川崎病、過敏性紫癜、系統(tǒng)性血管炎等兒童風(fēng)濕免疫性疾病;原發(fā)性免疫缺陷病(PID);自身免疫、自身炎癥性疾病;反復(fù)感染、反復(fù)發(fā)熱、周期性發(fā)熱等疾病;免疫性疾病患者疫苗接種咨詢等。出診科室：風(fēng)濕免疫科出診時(shí)間：周一全天周二下午周三上午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院王曉川主任醫(yī)師、教授擅長：小兒臨床免疫，包括各種原發(fā)性免疫缺陷病、免疫低下、過敏性疾病診治。出診科室：小兒免疫科出診時(shí)間：周三上午周五下午（出診時(shí)間變動(dòng)以科室公布為準(zhǔn)）07總結(jié)1、DiGeorge綜合征是一種嚴(yán)重的遺傳性罕見病，目前還沒有特異性的治療，癥狀多樣容易誤診，及時(shí)進(jìn)行確診并進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委煟瑫?huì)對患兒預(yù)后有所改善。2、如果發(fā)現(xiàn)父親或母親具有相同的染色體或基因改變，再孕生產(chǎn)的患病的風(fēng)險(xiǎn)為50%。父母可在權(quán)衡利弊后決定是否再生育，懷孕期間應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，避免患兒的出生。2022年07月15日
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金瑩瑩副主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 風(fēng)濕/免疫科 1.什么是原發(fā)性免疫缺陷??？原發(fā)性免疫缺陷?。≒rimaryimmunodeficiencydiseases,PID）又稱為人類免疫出生錯(cuò)誤（HumanInbornErrorsofImmunity，IEI），是一種先天性遺傳性疾病，是體內(nèi)免疫活性細(xì)胞和/或免疫活性分子缺陷，免疫應(yīng)答發(fā)生障礙，造成人體易發(fā)生反復(fù)而嚴(yán)重的感染，同時(shí)伴有免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視功能的異常，使人體易患自身免疫性疾病、過敏性疾病和惡性腫瘤。通俗的講，就是國家的軍隊(duì)或者將領(lǐng)擅離職守或者不作為，使得外敵入侵的時(shí)候，無人參加戰(zhàn)斗，抵御外敵，因此外敵便可輕易入侵。2.原發(fā)性免疫缺陷病是罕見病么？國內(nèi)對PID的認(rèn)識遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足，老百姓對PID更是知之甚少，很多人會(huì)認(rèn)為PID是罕見病，在此，需要強(qiáng)調(diào)的是，PID其實(shí)還是非常常見的，其發(fā)病率并不低，只是由于該病感染重，存活率低，很多寶寶在沒有診斷清楚之前便夭折了，因此，見到的被診斷出來的PID顯得比較少。國內(nèi)尚未建立完善的PID登記制度，如按照1/5000的發(fā)病率，我國每年出生的2500萬個(gè)新生兒中應(yīng)有5000個(gè)新發(fā)的病例，全部累計(jì)患者應(yīng)達(dá)到6~12萬例，因此，PID并不罕見。3.常見的原發(fā)性免疫缺陷病有哪些？近年來，隨著分子診斷技術(shù)的迅速發(fā)展，越來越多的PID突變基因被確認(rèn)，并且各種新的基因突變類型還在不斷增多。根據(jù)2019年國際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)公布的最新分類標(biāo)準(zhǔn)，將PID分為十大類，主要包括：聯(lián)合免疫缺陷病、免疫缺陷綜合征、抗體缺陷為主的免疫缺陷病、免疫失調(diào)性疾病、吞噬細(xì)胞數(shù)目和功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎癥性疾病、補(bǔ)體缺陷、骨髓衰竭以及免疫缺陷擬表型，包含430種基因突變導(dǎo)致的450種疾病。但是臨床上常見的原發(fā)性免疫缺陷病主要包括4大類：1、抗體缺陷為主的免疫缺陷，主要包括先天性無丙種球蛋白血癥、普通變異性免疫缺陷以及選擇性IgA缺陷；2、聯(lián)合免疫缺陷，此類疾病起病早，感染重，若不及時(shí)治療，往往在生命早期夭折；3、具有相關(guān)或綜合征特征的聯(lián)合免疫缺陷，主要包括濕疹血小板減少伴免疫缺陷、高IgE綜合征以及胸腺發(fā)育不全；4、吞噬細(xì)胞缺陷，常見的有慢性肉芽腫病和黏附分子缺陷。4.寶寶出現(xiàn)什么情況應(yīng)當(dāng)警惕原發(fā)性免疫缺陷??？現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)人類PID多達(dá)400余種，由于缺陷形式不同，表現(xiàn)各有特點(diǎn)。寶寶出現(xiàn)什么表現(xiàn)時(shí)，家長要懷疑原發(fā)性免疫缺陷病并及時(shí)求醫(yī)？美國JeffreyModell基金會(huì)提出了PID的預(yù)警癥狀，當(dāng)寶寶出現(xiàn)以下情況時(shí)家長需及時(shí)就醫(yī)。一、病史：一年中有8次或8次以上的中耳炎一年中有2次或2次以上的嚴(yán)重鼻竇炎一年中有2次或2次以上的肺炎發(fā)生過2次或2次以上的非常見部位或深部的感染反復(fù)發(fā)生的深部皮膚或贓器感染需要應(yīng)用靜注抗生素才能清除的感染非常見或條件性致病菌感染家族中有原發(fā)性免疫缺陷病病史者二、癥狀體征：生長發(fā)育停滯缺乏淋巴結(jié)或扁桃體皮膚病變：毛細(xì)血管擴(kuò)張，出血點(diǎn)皮膚霉菌，紅斑性狼瘡樣皮疹共濟(jì)失調(diào)一歲以后出現(xiàn)的鵝口瘡口腔潰瘍5.原發(fā)性免疫缺陷病如何治療？替代治療是PID重要治療手段，根據(jù)免疫成分缺陷的情況，缺什么補(bǔ)什么，可以暫時(shí)性緩解寶寶的臨床癥狀。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）是替代治療的重要制劑，許多抗體缺陷病經(jīng)IVIG治療后，癥狀可以完全緩解。但需要注意的是，IVIG的治療僅限于低IgG血癥，對細(xì)胞免疫缺陷是無效的。細(xì)胞免疫缺陷可用胸腺肽等制劑治療，這類制劑有調(diào)節(jié)T細(xì)胞增殖分化的作用。造血干細(xì)胞移植和基因治療是治愈大多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷的唯一有效的方法。但是，需要強(qiáng)調(diào)的是，并不是所有PID都適合造血干細(xì)胞移植，造血干細(xì)胞移植主要應(yīng)用于兩個(gè)方面：淋巴系免疫缺陷，如高IgM血癥、重癥聯(lián)合免疫缺陷和濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合癥；髓系免疫缺陷，如慢性肉芽腫病和白細(xì)胞粘附缺陷等。近年來，基因治療取得了很大的進(jìn)步，但是目前技術(shù)尚不成熟，還處于臨床試驗(yàn)階段，期望在不久的將來，可廣泛應(yīng)用于臨床，為更多的PID患兒解除病痛。2022年06月05日1431
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劉磊主治醫(yī)師 章丘區(qū)婦幼保健院 兒科 選擇性免疫球蛋白A缺乏癥(SIgAD)是最常見PID，是一種體液免疫缺陷病。 治療 (一)治療 主要治療各種伴發(fā)病，如伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡，應(yīng)用免疫抑制劑。如發(fā)生感染則以敏感抗生素或中藥積極抗感染。對于腹瀉患者可考慮口服含有豐富的分泌型Ig的人初乳。 禁忌輸含IgA的新鮮血和免疫球蛋白制劑。當(dāng)患者需要輸血時(shí)，血液的供者也應(yīng)當(dāng)是選擇性IgA缺乏癥患者，或輸給洗過的紅細(xì)胞。 尚無滿意的治療方法。雖有些患者能自發(fā)的恢復(fù)IGA的合成，但通常缺陷是持續(xù)存在的。輸入的純IgA制品可使患者致敏，產(chǎn)生抗IgA抗體，當(dāng)再次接受含IgA制品時(shí)，患者可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。另外，輸入的IgA幾乎不能進(jìn)入外分泌液。故輸入純IgA既不安全，又無多大應(yīng)用價(jià)值?；颊咝枰斞獣r(shí)，應(yīng)選擇SIgAD供血者的血液，對于吸收不良和腹瀉，有人輸新鮮血漿，使血清IgA恢復(fù)到正常水平，療效較為滿意，但治療前和治療中應(yīng)檢查患者是否存在抗IgA抗體，如果存在，則應(yīng)禁忌輸入新鮮血漿。在嚴(yán)重腹瀉時(shí)也可采用初乳療法，以補(bǔ)充IgA。胸腺素與其他肽類制劑可促進(jìn)血清IgA水平增高。國內(nèi)報(bào)道用胸腺素與干擾素聯(lián)合治療獲良好療效。胸腺素劑量為10mg/次，每周2次，連用2個(gè)月;干擾素每周1次，每次1.5×104U，最短用1年，最長3～5年。 對各種特異的伴發(fā)病應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的抗感染、抗過敏、抗腫瘤和免疫抑制治療。 (二)預(yù)后 本癥是臨床經(jīng)過較輕，一些患者到50～60歲幾乎仍未發(fā)現(xiàn)異常表現(xiàn)，或只有輕度反復(fù)呼吸道感染。相當(dāng)一部分嬰兒患者未經(jīng)治療可以自然痊愈，常在5歲以內(nèi)IgA水平達(dá)到正常。由于本癥的預(yù)后主要取決于伴發(fā)病，故應(yīng)仔細(xì)檢查有無伴發(fā)病，以便早期治療。 癥狀 最輕者可長期無任何癥狀，不少患者僅表現(xiàn)輕度的上呼吸道感染，也有的患者發(fā)生各種伴發(fā)病，特別是自身免疫病、過敏性疾病、反復(fù)感染等。診斷年齡自6個(gè)月～12歲，與國外相比，神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫病及過敏性疾病的發(fā)生率相對少見，而呼吸道感染和腸道疾病則較多見。 呼吸道感染癥狀可能在嬰幼兒期開始，部分患兒可持續(xù)到青春期，此后有所緩解。還有一些患者在成人期開始出現(xiàn)癥狀，甚至可推遲至50～60歲才發(fā)病。 部分病例存在胃腸道癥狀，如腹瀉和吸收障礙。小腸活檢可發(fā)現(xiàn)黏膜固有層中幾乎都是IgM漿細(xì)胞，而缺乏IgA漿細(xì)胞。本癥可伴發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性小腸炎、萎縮性胃炎、胃潰瘍、腸淋巴管擴(kuò)張癥、腸道賈第蟲感染、胰腺炎和肝炎等。 約50%的病例伴有自身免疫病，慢性活動(dòng)性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、慢性甲狀腺炎、混合結(jié)締組織病、特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下癥、自身免疫性溶血性貧血和特發(fā)性血小板減少性紫癜等。常見有自身免疫現(xiàn)象(僅有自身抗體，而無癥狀)，包括抗IgA抗體、抗IgG抗體、抗IgM抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗脫氧核蛋白抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體、抗基底膜抗體、抗壁細(xì)胞抗體等。 有些患者伴有智能低下和感覺神經(jīng)異常，與原發(fā)性癲癇也有密切關(guān)系。還可伴發(fā)哮喘或蕁麻疹，約10%的歐美哮喘患者為選擇性IgA缺乏癥。 輸注含IgA的血漿、全血或IVIG(含微量IgA)可使病兒致敏，產(chǎn)生高濃度抗IgA抗體。當(dāng)再次輸注含IgA的血制品時(shí)，則可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，包括過敏性休克。既往并無輸注歷史者也可發(fā)生過敏反應(yīng)，這可能與母子胎盤輸注和喝牛奶造成的對IgA致敏有關(guān)。 選擇性IgA缺陷患者有時(shí)伴發(fā)惡性腫瘤。如肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胸腺瘤、白血病和淋巴瘤等。 診斷本癥時(shí)采用Stiehm的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清IgA含量2021年02月03日2873
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趙桂憲副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 前言：我們神經(jīng)科的許多自身免疫病都需要免疫抑制劑的治療，激素在疾病急性期起著“化腐朽為神奇的功效”治療，但是激素既不能長期使用，也不能預(yù)防復(fù)發(fā)，因此就需要選擇其它的免疫抑制劑作為后續(xù)治療，如上次講到的環(huán)磷酰胺，還有硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司（FK506）、霉酚酸酯、雷帕霉素、米托蒽醌等等。由于硫唑嘌呤為口服制劑，應(yīng)用方便，且價(jià)格便宜，容易獲取，故使用較為普遍，如在視神經(jīng)脊髓炎、重癥肌無力等疾病的緩解期預(yù)防性治療中都作為最常選用的藥物之一，用藥的目的在預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的同時(shí)，減少激素的使用，最大程度上減少激素所帶來的副作用。那下面，我們先來了解一下今天的主角：硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA），又稱依木蘭（Imuran）。20世紀(jì)40年代，由Eliton和Hitchings，用于白血病的治療。1963年，Starzl將AZA與激素結(jié)合，成為經(jīng)典的腎移植免疫抑制方案。以后普遍用于風(fēng)濕免疫疾病的治療手段。AZA作用機(jī)制：AZA可通過口服，腸道吸收，體內(nèi)代謝為6-巰基嘌呤后發(fā)揮免疫抑制作用，AZA系嘌呤類似物，故其可以競爭性抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，抑制淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)。 體外研究發(fā)現(xiàn)，它可抑制T、B細(xì)胞表面受體的。表達(dá)（CD2），阻斷絲裂原誘導(dǎo)的反應(yīng)以及抗體反應(yīng)，主要作用于處于增殖階段的T、B細(xì)胞，故能抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，T細(xì)胞的細(xì)胞免疫抑制較明顯，但不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。AZA抑制抗原和絲裂原誘導(dǎo)的體外T細(xì)胞增殖反應(yīng)其程度弱于CTX，其具有輕度抗炎效應(yīng)。據(jù)回顧性研究提示，硫唑嘌呤用于一線或二線治療時(shí)，70-90%的病人可獲改善。 AZA的副作用及應(yīng)對措施1. 掉頭發(fā) 比較常見。應(yīng)對措施：減藥后會(huì)改善。停藥后會(huì)再長出來的。還可以選擇使用假發(fā)。2. 對生殖系統(tǒng)的傷害 硫唑嘌呤有致畸作用，孕婦禁用。應(yīng)對措施：發(fā)生副反應(yīng)的時(shí)候應(yīng)該停止使用。硫唑嘌呤的致畸作用在停止服用后4個(gè)月后會(huì)消失。硫唑嘌呤對生殖系統(tǒng)的損害不是永久性的，4停藥個(gè)月以后基本不會(huì)影響了。3. 白細(xì)胞減少和肝功能損害 白細(xì)胞減少和肝功能損害是最重要的副反應(yīng)，應(yīng)該定期監(jiān)測，最初8周最好每周檢測一次，6個(gè)月內(nèi)每月檢查一次，以后每2-3月檢查一次。如果肝功能和白細(xì)胞有嚴(yán)重問題，需要停藥的。應(yīng)對措施：可以服用葉酸來控制的。4. 繼發(fā)腫瘤 長期服用可能輕微增加患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)（也可能是其它的癌癥）,一般神經(jīng)科用本藥在2年左右的時(shí)間，相對風(fēng)險(xiǎn)不高。應(yīng)對措施：一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤，需要及時(shí)的?？铺幚怼?. 粘膜潰瘍 粘膜潰瘍較常見而又容易疏忽的，所有的粘膜都有發(fā)生潰瘍的可能。應(yīng)對措施：可預(yù)防性長期使用維生素B2，如果已經(jīng)出現(xiàn)了潰瘍就要用復(fù)合維生素B治療，復(fù)合B不推薦長期作用，癥狀后盡早改用維生素B2。6. 感染 患者由于免疫力下降，可出現(xiàn)多系統(tǒng)的感染，最多的感染是尿路感染和霉菌感染，最嚴(yán)重的是肺炎。應(yīng)對措施：嚴(yán)密觀察患者生命體征及是否有咳嗽咯痰等癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀，則及時(shí)查血常規(guī)、胸片或肺CT等檢查，定期復(fù)查尿常規(guī)，如果發(fā)生感染，則盡早需要抗感染治療，預(yù)防性使用抗生素是沒有推薦的。其它還有發(fā)熱，惡心，嘔吐，缺少食欲或腹痛等等，如果出現(xiàn)，必須嚴(yán)密觀察，必要時(shí)需要停用。AZA也有這么多副作用，還能用嗎？同樣的，不要擔(dān)心，只要是規(guī)范用藥，大部分患者（70%）服用AZA時(shí)未出現(xiàn)上述任何副作用。但需要注意的是，與CTX一樣，在用藥前，一定要做好全面的免疫系統(tǒng)評估，排除免疫缺陷性疾病，并篩查其它感染性疾病，如肝炎標(biāo)志物，一旦患者乙肝抗原陽性，需要檢測HBV-DNA，必要時(shí)需要加用抗病毒治療，結(jié)核的T-SPOT檢測等等。只要全面評估患者的病情，是相對比較安全的。硫唑嘌呤服用注意事項(xiàng):1. 巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶 (TPMT)與硫唑嘌呤的代謝密切相關(guān)，它的缺乏是部分患者服用硫唑嘌呤后出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的原因。研究顯示，10%的中國人編碼TPMT的基因異常，也就是說這類患者不能正常代謝硫唑嘌呤，若使用常規(guī)劑量，可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，在提倡精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的今天，對于有條件的患者，用藥前最好行血TPMT水平或TPMT基因型檢測，若異常，硫唑嘌呤應(yīng)減量或換用其他藥物。2. 開始的服用劑量一般為50mg，治療一個(gè)星期后需要化驗(yàn)血常規(guī)、肝功能，如果正常，就可以加量至50mg Bid，對大多數(shù)的患者，在以后的2年之內(nèi)需要維持這個(gè)劑量。21天是一個(gè)非常重要的副作用出現(xiàn)的日期，所以使用21天以后一定要檢查血常規(guī)和肝功能。以后每3個(gè)月檢查一次。3. 硫唑嘌呤可能與別嘌呤醇、甲氧芐氨嘧啶和復(fù)方新諾明等相互作用。服用硫唑嘌呤時(shí)，特別禁用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE) 抑制劑，二者合用可加重降低白細(xì)胞的副作用。4. 通常AZA治療3-6個(gè)月后就可以顯現(xiàn)療效，一般服用需要達(dá)2年，如果病情穩(wěn)定，可開始減量，具體什么時(shí)候開始減硫唑嘌呤沒有一個(gè)固定的時(shí)間，要看病人的病情來決定的，減量也需要逐漸減。重要的事說三遍：用藥前，全面評估患者的病情及免疫功能，按原則用藥!!!結(jié)語：AZA就像小說中的了悟禪師，無論什么都是不緊不慢，按他的話，即“泥佛不渡水，金佛不渡爐，木佛不渡火，真佛內(nèi)里坐”，天天這樣用功，時(shí)時(shí)這樣用功，也不緊，也不慢，久而久之，功夫就相應(yīng)了。參考資料：《藥理學(xué)》、《病理生理學(xué)》，圖片來源于網(wǎng)絡(luò)。2016年06月22日54917
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趙桂憲副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 前言：我是看免疫病的，我們的患者包括多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、脊髓炎、視神經(jīng)炎、還有各種風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥、白塞氏病、結(jié)節(jié)病等的中樞損害，還有自身免疫性腦炎，周圍神經(jīng)病，尤其CIDP等都需要糖皮質(zhì)激素的治療，而且一旦用上去 ，可能用的時(shí)間不止1個(gè)月，有的長達(dá)半年甚至更長時(shí)間，這個(gè)時(shí)候?qū)τ卺t(yī)生和患者雙方來講，了解激素的副作用是非常重要的。我們經(jīng)常遇到患者不規(guī)律應(yīng)用激素，如隨意加減、停藥，不規(guī)律撤減等，這極易使病情反復(fù)，再次對激素治療反應(yīng)欠佳，增加激素的依賴性和副作用，造成后續(xù)治療的困難。故從基礎(chǔ)做個(gè)科普。糖皮質(zhì)激素的種類很多，我這里僅僅介紹一下我們最常用的甲強(qiáng)龍和強(qiáng)的松。按糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物)，甲強(qiáng)龍主要和血漿中白蛋白結(jié)合，強(qiáng)的松主要和血漿中激素結(jié)合蛋白結(jié)合。按半衰期分為短、中、長效，我們常用的強(qiáng)的松和甲強(qiáng)龍屬中效激素。按糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用，強(qiáng)的松和甲強(qiáng)龍屬于中效激素。人體自身會(huì)分泌成人糖皮質(zhì)激素，每天皮質(zhì)醇分泌量5-25mg。糖皮質(zhì)激素生理分泌的晝夜變化如下圖：糖皮質(zhì)激素生理分泌的晝夜變化與給藥的合理時(shí)間夜間或睡前口服會(huì)破壞凌晨低谷,就不會(huì)產(chǎn)生早8時(shí)的高峰，每日三次口服會(huì)嚴(yán)重?cái)_亂生理激素分泌規(guī)律,長期用藥損害HPA軸。故推薦清晨6-8時(shí)間用藥，以最大程度地減少應(yīng)用激素后對自身皮質(zhì)醇激素分泌的影響。糖皮質(zhì)激素是臨床上應(yīng)用最多的、具有最強(qiáng)的抗炎和免疫抑制效果的藥物之一，其在治療疾病的同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生副作用，免疫病的患者疾病本身控制良好，但可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，因此，糖皮質(zhì)激素是雙刃劍。我們最常見到的副作用是由于激素的作用，患者可出現(xiàn)極度饑餓，不斷進(jìn)食以緩解饑餓感，因此可能大量進(jìn)食，攝入過多熱量，患者出現(xiàn)滿月臉，水牛背（向心性肥胖）（如下圖中的小胖），痤瘡，多毛等。詳見如下述長期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可引起一系列不良反應(yīng)，主要有以下幾點(diǎn)： 1. 糖、蛋白質(zhì)和脂肪三大物質(zhì)的代謝紊亂 出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征，如皮膚變薄、滿月臉、水牛背、向心性肥胖而四肢肌萎縮、多毛、痤瘡、類固醇性糖尿病、類固醇性肌病等等，一般不需特殊治療，停藥后可自行消退。由于糖皮質(zhì)激素抑制蛋白質(zhì)的合成，可延緩創(chuàng)傷病人的傷口愈合。在兒童可因抑制生長激素的分泌而造成負(fù)氮平衡，使生長發(fā)育受到影響。應(yīng)對措施：低鹽、低糖、高蛋白飲食及加用氯化鉀等措施可預(yù)防這些副作用。2. 水鹽代謝紊亂 長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，由于水、鈉潴留，如浮腫、低血鉀、高血壓等。應(yīng)對措施：在應(yīng)用激素期間盡量減少鹽分?jǐn)z入量，適當(dāng)增加含鉀豐富的食物如橘子、橙子、香蕉等水果，可食用一些熱量較低的食物如黃瓜、番茄等水果，并控制總的熱量攝入，必要時(shí)加用保鉀利尿劑。3.誘發(fā)或加重感染糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體的免疫功能，長期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染或加重感染，可使體內(nèi)潛在的感染灶擴(kuò)散或靜止感染灶復(fù)燃，特別是原有抵抗力下降者，更易發(fā)生感染。應(yīng)對措施：在決定采用長時(shí)間的激素治療之前應(yīng)先整體評估患者的免疫狀態(tài)，需要排查結(jié)核、肝炎等潛在的感染。4.消化系統(tǒng)并發(fā)癥 糖皮質(zhì)激素能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇消化性潰瘍，糖皮質(zhì)激素也能掩蓋潰瘍的初期癥狀，以致出現(xiàn)突發(fā)出血和穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，應(yīng)加以注意。長期使用時(shí)可使胃或十二指腸潰瘍加重。在合用如阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥時(shí)更易發(fā)生此副作用。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。應(yīng)對措施：加用抑制胃酸分泌或保護(hù)胃黏膜保護(hù)劑。 5.骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素可抑制成骨細(xì)胞活性，增加鈣磷排泄，抑制腸內(nèi)鈣的吸收以及增加骨細(xì)胞對甲狀旁腺素的敏感性。應(yīng)對措施：如發(fā)生骨質(zhì)疏松癥則盡量減少激素的應(yīng)用?？裳a(bǔ)充活性維生素D、鈣爾奇D(碳酸鈣D3)，骨化三醇、密鈣息（鮭魚降鈣素）、福善美（阿侖膦酸鈉片）等。6.神經(jīng)精神異常 糖皮質(zhì)激素可引起多種形式的行為異常，也可誘發(fā)癲癇發(fā)作。行為異常包括欣快、神經(jīng)過敏、激動(dòng)、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神癥狀。某些病人還有自殺傾向。應(yīng)對措施：用藥后嚴(yán)密觀察，如果出現(xiàn)精神癥狀，可予抗精神病藥物對癥處理，待激素減量后癥狀可自行好轉(zhuǎn)。7.白內(nèi)障和青光眼糖皮質(zhì)激素抑制晶狀體上皮Na+-K+泵功能，導(dǎo)致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。糖皮質(zhì)激素使眼前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)的膠原束腫脹，阻礙房水流通可使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化。撤藥綜合征：1. 原發(fā)疾病復(fù)發(fā)2. 腎上腺皮質(zhì)萎縮或功能不全：長期使用激素，由于體內(nèi)糖皮質(zhì)激素水平長期高于正常，可引起負(fù)反饋?zhàn)饔?，而影響下丘腦及垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，使內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素分泌減少或?qū)е履I上腺皮質(zhì)激素功能不全。一旦遇到應(yīng)激時(shí)，如出血、感染，則可出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、低血壓、低血糖或發(fā)生低血糖昏迷。3. 其它全身癥狀如乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛糖皮質(zhì)激素減量原則：1. 療程短者可直接停藥，大劑量沖劑治療3-5天也可直接停藥，使用激素時(shí)間大于1周，可序貫減量，前提是準(zhǔn)確評估患者病情2. 早期快減，晚期慢減，根據(jù)患者具體情況具體定3. 不成文的規(guī)定：激素使用、減藥停藥完全根據(jù)患者的病情來決定，故作任何決定前請先準(zhǔn)確評估患者病情準(zhǔn)確評估患者病情是前提?。?！(重要的事說三遍)特殊人群的激素應(yīng)用問題兒童、老人尤其合并糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、心血管病變的老人、孕婦和哺乳期婦女、有活動(dòng)性結(jié)核或其他傳染病者、精神病病人和癲癇病人的激素應(yīng)用需要根據(jù)患者具體情況具體定，激素在這些患者中的應(yīng)用并非禁忌。建議：患者使用激素請?jiān)趯？漆t(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行，切勿自作主張，切記、切記！本文系趙桂憲醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2016年06月22日62127
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陳同辛主任醫(yī)師 上海兒童醫(yī)學(xué)中心 兒內(nèi)科 原發(fā)性免疫缺陷病是一種遺傳性疾病。自1952年美國人Bruton發(fā)現(xiàn)首例原發(fā)性免疫缺陷病以來，到目前為止已經(jīng)明確的原發(fā)性免疫缺陷病種類已達(dá)到150多種，并且還在以每年發(fā)現(xiàn)1到2種新的原發(fā)性免疫缺陷病的速度在發(fā)展。有關(guān)原發(fā)性免疫缺陷病的發(fā)病率，世界范圍內(nèi)已有許多國家開展了全國范圍的原發(fā)性免疫缺陷病登記，并且公布了其發(fā)病情況。由于國內(nèi)尚未建立完善的原發(fā)性免疫缺陷病登記，尚缺乏這方面的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)字。根據(jù)國外的資料，上世紀(jì)八十年代認(rèn)為其發(fā)病率約為1/10000，但是隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，對該病的認(rèn)識程度提高，目前認(rèn)為其發(fā)病率達(dá)到了1/5000，在遺傳性疾病中屬于高發(fā)病率疾病。原發(fā)性免疫缺陷病一般多在嬰兒期和兒童期發(fā)病，但是有些類型的原發(fā)性免疫缺陷病可在較晚的年齡甚至成人發(fā)病，大約40%的病例發(fā)病于1歲以內(nèi)，40%發(fā)病于5歲以內(nèi)，15%發(fā)病于16歲以內(nèi)，僅5%發(fā)病于成人期。根據(jù)1997年世界衛(wèi)生組織的原發(fā)性免疫缺陷病分類標(biāo)準(zhǔn)，將原發(fā)性免疫缺陷病分為聯(lián)合免疫缺陷、以抗體缺陷為主的體液免疫缺陷、以T淋巴細(xì)胞缺陷為主的細(xì)胞免疫缺陷、免疫缺陷伴其它重要特征、吞噬細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷，補(bǔ)體缺陷和免疫缺陷伴隨或繼發(fā)于其它先天性或遺傳性疾病七大類。從目前的臨床報(bào)道來看，上述各類疾病在我國均有涉及，并且隨著臨床上對原發(fā)性免疫缺陷病的認(rèn)識和診斷技術(shù)水平的不斷提高，發(fā)現(xiàn)的病例日益增多，這與免疫分子生物技術(shù)的飛速發(fā)展密切相關(guān)。目前國內(nèi)已能開展基因水平的原發(fā)性免疫缺陷病診斷。原發(fā)性免疫缺陷病具有高度的異質(zhì)性，臨床上表現(xiàn)從機(jī)體對微生物的易感性增加，到變態(tài)反應(yīng)和自身免疫，以及淋巴組織增生和腫瘤等。在治療方面，在過去的20多年，靜脈免疫球蛋白被廣泛地用于原發(fā)性免疫缺陷病的治療，但是價(jià)錢昂貴，且不能根治。而HLA配型一致的造血干細(xì)胞移植和基因治療是治愈大多數(shù)原發(fā)性免疫缺陷的唯一有效的方法。目前在發(fā)達(dá)的國家造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性免疫缺陷病已被廣泛的開展，我國的香港地區(qū)也在這方面做了許多工作，但至今為止大陸范圍內(nèi)尚未見報(bào)道。在原發(fā)性免疫缺陷病中，造血干細(xì)胞移植主要應(yīng)用于兩個(gè)方面：淋巴系免疫缺陷，如高IgM血癥、重癥聯(lián)合免疫缺陷和濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合癥；髓系免疫缺陷，如慢性肉芽腫病和白細(xì)胞粘附缺陷等。因?yàn)樵煅杉?xì)胞移植可以挽救原發(fā)性免疫缺陷病患者的生命，所以一經(jīng)診斷就應(yīng)該立即進(jìn)行，否則若患者出現(xiàn)不可逆的感染和并發(fā)癥，移植難以成功，也失去了移植的意義。因此，許多國家將原發(fā)性免疫缺陷病患者的造血干細(xì)胞移植作為“急診”處理。綜上所述，就我國而言，對于原發(fā)性免疫缺陷病，目前還存在著眾多問題。如尚未健全全國或局部地區(qū)的篩查和登記工作；分子生物學(xué)診斷明顯滯后；一些患兒因治療費(fèi)用的昂貴而不能堅(jiān)持規(guī)范性治療；由于不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病例、缺乏足夠的供體來源和社會(huì)的重視不夠，至今尚無骨髓移植的病例。隨著我國發(fā)現(xiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病的病例明顯增多，必須引起社會(huì)和醫(yī)學(xué)界的重視。目前國外發(fā)達(dá)國家已成立了相應(yīng)的原發(fā)性免疫缺陷病的協(xié)會(huì)或組織，呼吁全社會(huì)來關(guān)心這些患者。本文系陳同辛醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2010年07月07日15606
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劉松山主任醫(yī)師 成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液科 丙種球蛋白是由健康人血漿，經(jīng)低溫乙醇法分離提取并經(jīng)病毒滅活處理的免疫球蛋白制品。按來源不同可分為兩種：一種是從健康人靜脈血中提取制成的人血丙種球蛋白，另一種是從健康人胎盤血中提取制成的人胎盤血丙種球蛋白，后者目前已停產(chǎn)。臨床上對丙球的使用非常嚴(yán)格，不會(huì)隨意應(yīng)用于免疫，僅用于某些疾病的治療。例如：治療免疫缺陷病，如先天性丙球缺乏癥、易變型免疫缺陷癥、免疫球蛋白合成異常的細(xì)胞缺陷癥；治療大面積燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷感染，以及敗血癥或內(nèi)毒素血癥。早期給予大劑量丙球可使死亡率顯著下降。再則，它只對特異性免疫功能不足的其中一種球蛋白缺乏起作用,其提高免疫功能的能力是有限的，更不能起到預(yù)防感冒的作用。對體質(zhì)虛弱久病不愈、免疫功能低下或使用皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療者，在應(yīng)用有效抗菌素的同時(shí)，加用丙種球蛋白有助于控制感染。 但是，畢竟丙種球蛋白是血制品，一旦制造的血源受污染，患者注射后感染傳染病的幾率極大，而且近年來臨床中也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)由于注射不潔血制品而感染的病例，所以，現(xiàn)代傳染病學(xué)認(rèn)為丙種球蛋白不能大量、廣泛地在臨床上應(yīng)用于免疫預(yù)防。丙種球蛋白的作用機(jī)理： 1、被動(dòng)免疫作用：當(dāng)丙種球蛋白注入缺乏丙種球蛋白的人體后，其清除入侵細(xì)菌、病毒的免疫能力亦即隨之轉(zhuǎn)移給后者，意思是它直接起作用而非調(diào)動(dòng)身體的保護(hù)作用，故稱“被動(dòng)免疫”，與一般疫苗的主動(dòng)免疫是不同的。丙球在體內(nèi)3—4周后便會(huì)被逐漸排泄掉，因此保護(hù)身體健康的作用是短暫的而有限的。2、被動(dòng)免疫保護(hù)下的自動(dòng)免疫作用：丙種球蛋白含有健康人血清所具有的各種抗體，如果此時(shí)再有病原體侵入，則可能使疾病的嚴(yán)重程度減輕或呈現(xiàn)隱性感染，從而使人體產(chǎn)生比較持久的自動(dòng)免疫能力。如丙球中含甲肝抗體，可有效地預(yù)防甲型肝炎（己發(fā)病者除外）；未出過麻疹或未用過麻疹疫苗的人在接觸麻疹患者后6天內(nèi)注射丙球，可獲得被動(dòng)免疫而不發(fā)麻疹或減輕癥狀，能預(yù)防3～8周。對未服用脊髓灰質(zhì)炎活疫苗糖丸的易感兒童，接觸該病患者后7日內(nèi)注射丙球也可預(yù)防或減輕發(fā)病。此外，丙球?qū)λ弧⑷傺住⒉欢ㄆ跔畎捳畹染哂幸欢ǖ淖饔?。預(yù)防疾病不能依賴丙種球蛋白： 給孩子注射丙種球蛋白以增強(qiáng)抵抗力很大程度上是源于一種保護(hù)溺愛心理，希望孩子在注射以后能減少生病的次數(shù)，減輕疾病疼痛，盡量讓孩子在少疾病挫折的環(huán)境里健康成長。然而，刻意避免對小孩子來說是“有益”的疾病并非是一件好事。有些輕微的急性或隱性的病毒感染，可使患兒獲得有關(guān)抗體，產(chǎn)生對該病的終身免疫，對感染者并無大礙甚至有益。通常來說，增強(qiáng)兒童抵抗力最好的方法是均衡飲食和多進(jìn)行體育鍛煉。對于部分體質(zhì)真的是相當(dāng)弱的兒童，應(yīng)根據(jù)具體情況給予藥物治療，但并不是注射丙種球蛋白。因此，盲目地認(rèn)為丙種球蛋白是營養(yǎng)藥、是強(qiáng)壯的補(bǔ)藥的觀點(diǎn)是不科學(xué)的。使用丙種球蛋白需注意的問題：1、丙球的保護(hù)作用是短暫的，最長3—4周，因此，丙球增強(qiáng)抵抗力作用的時(shí)間也是短暫的,大約為25天左右。2、反復(fù)多次注射丙球，體內(nèi)可形成丙球抗體，抑制自身丙種球蛋白的產(chǎn)生，影響產(chǎn)生自動(dòng)免疫的能力，還可能使體內(nèi)產(chǎn)生“抗抗體”，增加機(jī)體出現(xiàn)過敏反應(yīng)的機(jī)會(huì)，當(dāng)真正需要丙球時(shí)，這種抗體還會(huì)中和輸入性治療的丙球，使治療失效。由于其可能影響自動(dòng)免疫能力，因上，1歲以下兒童禁用丙球。 3、可能出現(xiàn)輕重不同的過敏反應(yīng)：用藥過程中,可能出現(xiàn)過敏反應(yīng),如面色潮紅,呼吸急促,腹痛,惡心,嘔吐，個(gè)別患者甚至誘發(fā)哮喘,甚至休克。 4、雖然丙種球蛋白均嚴(yán)格依照《獻(xiàn)血法》等相關(guān)法律規(guī)定生產(chǎn),丙種球蛋白中攜帶艾滋病病毒、丙肝病毒、梅毒的幾率很小，但長期應(yīng)用者仍有感染的可能。同時(shí)，以目前的技術(shù)還是存在被污染的危險(xiǎn),不是100%的安全。5、丙球?qū)σ倚透窝谉o預(yù)防作用，反可能導(dǎo)致延長病程，形成慢性肝炎或持續(xù)帶毒狀態(tài)。也可能引起新生兒溶血，甚至肝炎等。6、曾經(jīng)注射丙種球蛋白的人群要注意定期檢查。丙型肝炎發(fā)病隱匿，進(jìn)展緩慢，較乙型肝炎更容易演變?yōu)楦斡不透伟?。而且至今為止，還沒有根治丙肝的特效藥，只有控制病情的藥物。7、因原料不同，不同產(chǎn)品中丙球抗體水平有差異。8、注射丙球后1月內(nèi)，不能注射能預(yù)防傳染病的疫苗或菌苗，否則會(huì)使疫苗或菌苗接種無效。2010年05月18日39731
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