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李思明副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內科 李思明盛錫楠北京大學腫瘤醫(yī)院來自腎盂和輸尿管的尿路上皮癌，又稱為上尿路尿路上皮癌（UTUC），約占西方人群尿路上皮癌（UC）的5%-10%[1]。由于發(fā)病率不高，UTUC的治療總體上缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)，并在大多數(shù)情況下需要參照來自下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的治療來進行。因此，UTUC診治水平亟待提高。每年的美國臨床腫瘤學會-泌尿生殖腫瘤年會(ASCO-GU)都會有一定數(shù)量的UTUC研究，代表著該領域的國際前沿進展。本次整理2022年ASCO-GU大會的UTUC研究，與讀者一起了解UTUC最新動態(tài)。一、UTUC圍手術期研究進展POUT研究奠定了含鉑方案術后輔助化療的地位[2]；但圍繞該研究的質疑不斷，其中就包括“UTUC患者根治性腎輸尿管全長切除術（RNU）后腎功能的改變可能限制含鉑方案的應用”，并認為將含鉑方案從RNU術后提至術前、患者腎功能儲備良好的狀態(tài)下進行，即新輔助化療（NAC），可能會為UTUC患者帶來更多的獲益。1.新輔助化療目前僅有回顧性研究[3]以及小規(guī)模的II期前瞻性臨床研究[4,5]結果提示NAC能給UTUC患者帶來更好的病理緩解率。2020年發(fā)表的一項雙臂、2期研究（ECOG8141）入組了36例高危UTUC患者，6例進入吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療組，因入組病例數(shù)太少而關組；另30例患者進入aMVAC（甲氨蝶呤、長春花堿、阿霉素、順鉑）方案治療組，獲得14%的病理完全緩解率（pCR），總的病理緩解率（＜pT2N0）為62%，結果令人鼓舞。但隨訪時間較短，中位隨訪21.1個月時，中位無復發(fā)生存時間尚未達到。今年的ASCO-GU大會在RapidAbstractSession口頭報道了一項多中心前瞻性II期新輔助化療臨床研究（NCT01261728）結果。該研究入組高危局限性UTUC患者，先接受4個周期吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC方案）新輔助化療，具體用藥為：吉西他濱1000mg/md1，8；順鉑35mg/md1,8；Q3w?；熀?2周內進行根治性手術及淋巴結清掃術。主要研究終點是病理緩解率（病理緩解定義為＜pT2N0）。次要研究終點包括pCR率、無進展生存時間（PFS）、總生存時間（OS）和安全性。結果顯示：該研究入組了58例可評估患者，均接受了GC方案新輔助化療，有47%的患者完成了全部4周期的化療，42%的患者完成了3個周期化療，最終有57例患者進行了手術。術后病理緩解率為63%，達到了預設的主要研究終點；其中病理pCR率為19%。中位隨訪3.1年。2年及5年的PFS率分別為78%和65%，2年及5年的OS率分別為93%和79%。獲得病理緩解的患者獲得了更好的PFS（p＜0.001）和OS（p＜0.001）數(shù)據(jù)。該研究的病理緩解率和pCR率均與ECOG8141研究相似，但GC方案的臨床實施便利性顯然優(yōu)于MVAC方案；且當前研究的隨訪時間更長，其相應的生存數(shù)據(jù)也更有優(yōu)勢。期待后續(xù)的3期研究進一步開展。此外，在晚期UC中取得成功的抗體藥物偶聯(lián)劑（ADC）以及免疫治療等目前已經或正在UC新輔助治療中進行著嘗試，包括與化療的聯(lián)合等。欣喜的是，從今年ASCO-GU中公布的正在進行中的臨床研究項目（TPS）中，我們看到了這些藥物（例如ADC類藥物---EV）也在UTUC患者中進行著新輔助治療的嘗試。希望UTUC的新輔助治療研究也能盡快趕上UBC的步伐，像POUT研究那樣獲得基于UTUC自身的高級別循證醫(yī)學證據(jù)，而不是處處都需要參照UBC治療。當然，目前UTUC的NAC也存在其相應的問題，諸如：1.NAC本身或其副反應可能延遲RNU時間，存在疾病進展風險；2.化療耐藥導致NAC期間出現(xiàn)疾病進展，使患者喪失RNU機會；3.病理緩解的評估缺乏標準等。因此，當前NCCN指南對于UTUC的新輔助化療僅推薦用于選擇性的患者；相信除非出現(xiàn)基于UTUC的大型3期隨機對照研究結果，否則這樣的推薦可能仍將維持下去。2.循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測與UTUC圍手術期治療決策2020年ASCO報道的III期IMvigor010研究針對高危肌層侵犯尿路上皮癌（MIUC）輔助免疫治療在改善無病生存時間（DFS）方面未達到研究終點[6]；但在后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)：ctDNA(+)是患者預后的不利因素，且ctDNA(+)患者更能從免疫治療中獲益。從此，ctDNA研究進入UC研究者的視線。后續(xù)開展的IMvigor011、TOMBOLA、PURE02等輔助/新輔助免疫治療研究紛紛納入前瞻性ctDNA檢測。本次ASCO-GU中的一項研究（Abstact543）希望通過檢測ctDNA狀態(tài)來區(qū)分可能從NAC中獲益的高危UTUC患者。該研究前瞻性收集影像學無轉移的、擬行RNU的、高級別cTa-T2分期的UTUC患者。術前采血，處理血漿并提取ctDNA；用福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）的RNU術后腫瘤標本提取組織基因組DNA。二代測序（NGS）方法進行變異分析，血漿樣本基因突變檢測通過一個NGSPanel進行，比較血漿和體細胞組織突變結果并分析。該研究最終對收集的15例UTUC患者成功進行了配對腫瘤組織樣本和血漿樣本的NGS分析。腫瘤組織樣本發(fā)現(xiàn)TERT啟動子變異（62%）、TP53（38%）、FGFR3（31%）、ERBB2（25%）、ARID1A（19%）和PIK3CA（19%）等變異。配對的血漿ctDNA顯示TERT啟動子（47%）、TP53（30%）、ARID1A（20%）、ERBB2（20%）、FGFR3（20%）和PIK3CA（17%）等基因改變。5名患者（33%）的血漿ctDNA突變與腫瘤樣本檢測的基因型一致。術前可檢測到ctDNA的患者經術后病理證實均為分期較晚（≥pT2或≥pN1）或具有淋巴血管侵犯的患者，該NGSPanel檢測的敏感性為71.4%。而分期較早（pTis、pTa、pT1和pN0）的患者均未檢測到ctDNA突變，檢測特異性為100%。該結果提示應用特定NGSPanel進行術前前瞻性ctDNA檢測可預測高危UTUC患者，并鑒別出可能從NAC中獲益的患者人群。隨著技術手段的逐漸成熟和優(yōu)化，微創(chuàng)方式獲取血液樣本進行ctDNA檢測是組織檢測的一種有效補充手段，在臨床實踐中具有可期待的未來。同時也期待上文提及的以ctDNA為基礎設計的各項輔助/新輔助免疫治療研究結果的報道。二、UTUC腫瘤微環(huán)境及分子特征研究進展UC是高突變負荷（TMB-high）型腫瘤，PD-1單抗也在UC的輔助治療、一線化療后維持以及后線治療研究中取得臨床獲益；但多個亞組分析也發(fā)現(xiàn)：免疫治療的獲益主要發(fā)生于UBC而非UTUC。與之相佐證的是：既往分子譜系研究發(fā)現(xiàn)UTUC歸類于lunimal亞型和T細胞耗竭亞型[7]，認為UTUC可能對免疫治療缺乏敏感性。但是無論是UC分子分型還是UTUC分子分型均未能達成共識。去年ASCO-GU的一項研究采用單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術，發(fā)現(xiàn)UTUC的腫瘤免疫微環(huán)境（TME）具有顯著的異質性，尤其是高級別UTUC樣本中有更高的鱗癌標志物表達以及更顯著的巨噬細胞浸潤，提示高級別UTUC仍然有可能從免疫治療當中獲益。1.UTUC的分子分型今年ASCO-GU又報道了一項針對UTUC的轉錄組和TME特征研究（Abstract564）。該研究從100例UTUC患者中獲取腫瘤標本進行RNA測序，并基于雜交捕獲分析進行癌癥相關基因的深度測序，然后對top-10%的變異基因進行非負矩陣分解聚類（cluster），再利用基因集富集和免疫反褶積分析評估TME差異。研究確定了5個具有不同生物學特征的cluster，并發(fā)現(xiàn)不同的cluster具有不同的無病生存時間（DFS）（P＜0.01）和OS（P=0.03）。Cluster1和2與pT3/4分期和更差的DFS及OS有關，而cluster5則與pTa/T1分期和更好的DFS和OS有關。在體細胞突變頻率方面，cluster3和4有更高的TMB和更多的表觀遺傳調節(jié)基因突變；這與轉錄研究發(fā)現(xiàn)的高MSI相呼應。Cluster3富含F(xiàn)GFR3驅動基因突變（93%），而TP53突變在cluster2（47%）和cluster4（55%）中更為常見。Cluster1和2富集一些炎性信號，例如通過NF-κB調節(jié)的TNF-α信號、同種異體移植排斥反應、炎癥反應、IL6的JAG/STAT3信號、IL2的STAT5信號。這些分子特征和TME研究的目的在于認識疾病本質，最終指導臨床實踐；現(xiàn)有研究已經做了有益的嘗試，但目前的問題是臨床指導意義有限，主要的原因還在于相關結果特異性不強，也缺乏統(tǒng)一和共識。這也是未來需要解決的關鍵問題。2.HER2表達與UTUC既往諸多研究提示HER2高表達是UC患者的不利預后因素，但相關研究更多關注于膀胱尿路上皮癌，對于UTUC的關注較少。HER2表達在UTUC中的預后意義并不明確。我們團隊通過檢測UTUC患者的HER2表達水平來判斷疾病預后，相關研究結果也于今年的ASCO-GU公布（Abstract557）。該研究納入了130例UTUC患者，針對患者FFPE腫瘤組織采用IHC方法檢測HER2蛋白表達水平，對于HER2IHC(2+)的患者進一步行NGS檢測其HER2基因拷貝數(shù)（copynumber，CN）變異情況，拷貝數(shù)擴增即為CN+，反之為CN-。最終將HER2IHC0定義為HER2陰性；IHC1+以及IHC2+/CN-定義為HER2低表達；而IHC2+/CN+以及IHC3+定義為HER2高表達。分析患者HER2表達水平與疾病預后的關系。結果顯示HER2IHC(0),(+),(++)及(+++)的患者比例分別為36.2%、21.5%、31.5%、10.8%；相應的中位總生存時間（OS）分別為27.5個月、48.7個月、67.3個月以及未達到；總體比較差異顯著（p=0.014）。41例HER2IHC(++)患者中，15例患者完成了HER2基因拷貝數(shù)檢測，1例患者為CN+，其他14例為CN-。最終有47例患者歸入HER2陰性組，42例歸入HER2低表達組，15例歸入HER2高表達組；其相應的中位OS分別為27.5個月、58.0個月和60.0個月，但總體比較無顯著性差異（p=0.184）。單因素分析顯示，性別、年齡分組、根治性手術、組織學變異、pT及pN分期、TNM分期、HER2IHC評分、輔助治療、初診至轉移的時間間隔、肝轉移以及轉移器官數(shù)等因素均與患者的OS相關；而多因素分析提示HER2IHC表達是獨立預后因素。雖然既往針對HER2的靶向藥物治療在轉移性UC（mUC）中并未能取得臨床獲益，但近年來，以HER2為靶點的抗體藥物偶聯(lián)劑（ADC）在UC二線及后線治療中獲得令人矚目的療效，包括國內原研藥RC48，已經在中國上市并于今年批準用于HER2陽性晚期UC的治療。今年ASCO-GU還報道了另一個以靶向HER2的ADC藥物DS8201聯(lián)合納武利尤單抗治療化療失敗的HER2表達晚期UC研究，取得了初步的抗腫瘤活性。可見HER2表達及相關應用在UC中具有較好的前景。本研究在UTUC中證實了HER2的預后價值，也會給未來UTUC的HER2研究打下良好的基礎。三、特殊類型UTUC1.孤立腎UTUC的手術方式孤立腎患者再罹患UTUC是一個臨床挑戰(zhàn)。實施RNU意味著患者術后將需要終生透析，無論是生活質量還是預計生存都會受到影響。而如果進行以保腎為目的內鏡下腫瘤切除又可能導致無法切凈的風險。這兩種方式導致的患者生存結局是否存在區(qū)別可能是影響手術決策的考量之一。今年ASCO-GU報道的一項研究（Abstact477）就嘗試去解答這個問題，以指導臨床決策。該研究利用美國SEER數(shù)據(jù)篩選出自2017年以來即是孤立腎又罹患UTUC但臨床無淋巴結及遠處轉移的患者（cN0M0）共2108例。診斷UTUC的中位年齡為75.3歲。中位隨訪2.8年。高級別UTUC者1531例（占比72.6%），其中1336例患者接受了RNU術，195例接受了內鏡下手術。高級別UTUC患者中，RNU和內鏡手術兩組間的5年癌癥特異性死亡（CSM）（25.1%vs.16.1%；p=0.08）和5年OS（41.7%vs.39.2%；p=0.10）均無顯著區(qū)別。如果綜合高級別和低級別UTUC患者一起來看，RNU組（1839例）和內鏡手術組（269例）的CSM和OS仍無顯著差異。但是相比于低級別UTUC患者，高級別UTUC患者的癌癥特異性死亡率和總死亡率明顯更高（P值均＜0.001）。該研究提示對于孤立腎罹患UTUC的患者，內鏡下切除不失為一個更好的選擇。2.遺傳性UTUCUTUC是Lynch綜合征（LS）中常見的幾種惡性腫瘤之一，位于結直腸癌和子宮內膜癌之后排在第3位。LS是一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）是LS的分子標志，通常具有錯配修復（MRR）基因的胚系突變。但目前缺乏明確的指南推薦用于鑒定攜帶LS相關胚系突變的遺傳性UTUC患者。來自美國MSKCC的一項研究（Abstract523）回顧性選擇了接受過胚系突變NGS檢測的UTUC患者，收集患者所做的超過77個癌癥易感基因的NGS檢測結果，并進行前瞻性配對腫瘤-正?；蚪M圖譜分析。應用免疫組化方法（IHC）檢測MMR蛋白表達（MSH2、MSH6、MLH1、PMS2）來反映患者的錯配修復蛋白狀態(tài)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）狀態(tài)通過NGS方法檢測。通過MMR基因中存在胚系致病性或可能致病性變異體（PGV）來判斷LS，并評估臨床診斷和基于腫瘤篩查標準的診斷之間的匹配度。該研究中共有232例UTUC患者接受了胚系檢測；中位診斷年齡為67歲。70%的患者為男性，43%的患者在65歲之前診斷為UTUC，91%的患者為高級別UTUC，12%為雙側UTUC，11%的患者診斷時即存在轉移，10%和31%的患者分別有LS相關癌癥的個人史和家族史。在31例（13%）患者中發(fā)現(xiàn)了中等或高外顯率基因中的PGV，其中6例（3%）為BRCA1/2基因，21例（9%）為MMR基因（13個MSH2、4個MSH6、4個MLH1）。在具有MMRPGVs的患者中：有48%的患者初診癌癥即為UTUC；94%的患者具有MMR缺陷，67%具有MSI-high狀態(tài)。目前的Lynch綜合征NCCN遺傳轉診標準在識別Lynch綜合征患者方面具有很高的特異性（100%），但按此標準在當前研究中遺漏了11/21（52%）的UTUC和MMRPGV患者。從而認為UTUC腫瘤都應該進行MMR蛋白和MSI狀態(tài)檢測來擴大Lynch綜合征患者的篩選。四、小結從ASCO-GU報道的各項UC研究內容可以看到，UTUC作為少見腫瘤，其相關研究數(shù)量明顯不及UBC，但目前在UBC中開展的各項研究無論是臨床藥物治療還是基礎研究探索，也都在UTUC中陸續(xù)開展。ASCO-GU的UTUC臨床研究從去年的POUT輔助研究到今年的新輔助化療研究，體現(xiàn)了整體治療前移的現(xiàn)狀，也面臨著諸多問題需要解決。UC分子分型和免疫表型研究持續(xù)熱門，但未來的路還很長。五、參考文獻[1]RouprêtM,BabjukM,BurgerM,etal.EuropeanAssociationofUrologyGuidelinesonUpperUrinaryTractUrothelialCarcinoma:2020Update.EurUrol.2021.79(1):62-79.[2]BirtleA,JohnsonM,ChesterJ,etal.Adjuvantchemotherapyinuppertracturothelialcarcinoma(thePOUTtrial):aphase3,open-label,randomisedcontrolledtrial.Lancet.2020.395(10232):1268-1277.[3]LeowJJ,ChongYL,ChangSL,ValderramaBP,PowlesT,BellmuntJ.NeoadjuvantandAdjuvantChemotherapyforUpperTractUrothelialCarcinoma:A2020SystematicReviewandMeta-analysis,andFuturePerspectivesonSystemicTherapy.EurUrol.2021.79(5):635-654.[4]MargulisV,PuligandlaM,TrabulsiEJ,etal.PhaseIITrialofNeoadjuvantSystemicChemotherapyFollowedbyExtirpativeSurgeryinPatientswithHighGradeUpperTractUrothelialCarcinoma.JUrol.2020.203(4):690-698.[5]RoseTL,HarrisonMR,DealAM,etal.PhaseIIStudyofGemcitabineandSplit-DoseCisplatinPlusPembrolizumabasNeoadjuvantTherapyBeforeRadicalCystectomyinPatientsWithMuscle-InvasiveBladderCancer.JClinOncol.2021.39(28):3140-3148.[6]BellmuntJ,HussainM,GschwendJE,etal.Adjuvantatezolizumabversusobservationinmuscle-invasiveurothelialcarcinoma(IMvigor010):amulticentre,open-label,randomised,phase3trial.LancetOncol.2021.22(4):525-537.[7]RobinsonBD,VlachostergiosPJ,BhinderB,etal.Uppertracturothelialcarcinomahasaluminal-papillaryT-celldepletedcontextureandactivatedFGFR3signaling.NatCommun.2019.10(1):2977.2022年03月24日
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李思明副主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內科 李思明盛錫楠北京大學腫瘤醫(yī)院上尿路尿路上皮癌（UTUC）約占尿路上皮癌（UC）的5%-10%，但60%的UTUC初診時即為侵襲性，相較而言，來源于下尿路的膀胱尿路上皮癌（UBC）的初診時侵襲性疾病比例只有15-25%1；因此UTUC比下尿路尿路上皮癌（LTUC）帶來了更大的臨床危害。而且，流行病學顯示亞洲人群的UTUC發(fā)病率明顯高于西方人群2。因此，雖然今年的美國臨床腫瘤學會-泌尿生殖腫瘤年會(ASCO-GU)上來自UTUC的研究并不多，但仍足以引起UTUC高發(fā)病率國家泌尿腫瘤從業(yè)者的關注。以下就將來自今年ASCO-GU大會的UTUC研究進展做出梳理并呈現(xiàn)給讀者：一、UTUC圍手術期研究進展1．術后輔助治療何去何從POUT研究更新數(shù)據(jù)是唯一一個進入到今年ASCO-GU大會PosterHighlightsession并進行討論的UTUC研究。2018年首次報道的POUT研究掀起了UTUC術后輔助化療的新篇章。當時研究將56個中心261例pT2-4N0-3M0分期的UTUC術后患者隨機分配至輔助化療組和觀察組。輔助化療方案包括：GP方案（要求eGFR＞50ml/min）或GC方案（eGFR：30-49ml/min）術后輔助化療4周期。結果顯示，與觀察組相比，輔助化療組顯著改善無病生存時間（DFS）和無轉移生存（MFS）時間，當時的OS數(shù)據(jù)尚不成熟，但HR為0.55，有利于輔助化療組。POUT研究是當時UTUC唯一的III期臨床研究，循證醫(yī)學證據(jù)級別較強，研究結果基本確定了UTUC術后輔助化療的地位。但隨后對于POUT研究的質疑聲也開始出現(xiàn)，包括：1、認為根治性腎輸尿管全長切除術（RNU）后腎功能的改變，可能影響術后化療方案的選擇，從而把新輔助化療（此時的腎功能儲備良好）推到UTUC治療前沿；2、POUT研究的亞組人群獲益不一致（N+或切緣+患者未明確獲益）；3、既往研究（EORTC30994）3顯示術后輔助化療相比于延遲（至復發(fā)時）化療并未顯著改善總生存（OS）。伴隨著質疑聲，今年的ASCO-GU報道了POUT研究經過中位隨訪49.2個月的更新數(shù)據(jù)，其中兩組DFS比較的HR值為0.51（95%CI：0.35-0.76；p=0.0006），MFS比較的HR值為0.52（95%CI：0.36-0.77；p=0.0007）。輔助化療組與觀察組的3年OS率分別為79%（95%CI：71%-86%）和67%（95%CI：58%-75%），而5年OS率分別為65%（95%CI：54%-74%）和57%（95%CI：46%-66%）。輔助化療組死亡風險較觀察組降低了30%，但統(tǒng)計學上無差異（HR=0.70，95%CI：0.46-1.06；p=0.09）。這項更新數(shù)據(jù)維持了2018年報道的UTUC患者從術后輔助化療中獲得DFS和MFS獲益的結果，但最終未獲得統(tǒng)計學上的OS獲益。對于輔助化療未取得顯著OS獲益的問題，作者在大會報告時解釋到：1、該研究預設的樣本量原本是345例，但主要研究終點是DFS，而DFS在入組261例患者時已經達到統(tǒng)計學差異，從而被獨立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會提前停止入組。因此作者認為261例這樣的樣本量可以達到DFS差異，但想要達到OS統(tǒng)計學差異是不夠的；2、相比于輔助化療組，觀察組中有更高比例（65.1%vs.45.0%）的患者在疾病復發(fā)時接受了系統(tǒng)性治療，而在如今新型免疫治療的大背景中，系統(tǒng)性治療的比例高可能意味著更好的生存，從而對POUT研究的OS結果產生了很大的影響。作者這樣的解釋貌似是合理的，但這對于之前的“亞組人群獲益不一致、術后腎功能影響化療選擇、以及新輔助化療是否更加適合”等方面的質疑仍然沒有給出合理的解答。因此，UTUC輔助治療是否參照POUT研究結果去選擇，可能會是一個見仁見智的問題。2．術前診斷性檢查的利與弊輸尿管鏡檢查（URS）的可視性為探查完整的上尿路提供了可行性，并降低了誤診率，URS檢查所提供的信息還能夠輔助UTUC危險分層，但URS操作給UTUC患者帶來的潛在腫瘤播散導致膀胱內復發(fā)的風險也被大家所關注4。有Meta分析顯示：在RNU前接受診斷性輸尿管鏡檢查（URS）與術后膀胱內復發(fā)有關。今年ASCO-GU上，來自美國MDAnderson癌癥中心的研究進一步評估了術前診斷方式對于UTUC術后膀胱內復發(fā)風險的影響。研究納入1995-2019年單中心的接受RNU患者共878例，并分成四組，主要研究終點為比較四組RNU術后膀胱內復發(fā)率，具體如下：單因素分析顯示年齡、女性、膀胱癌病史、當前吸煙狀態(tài)、以及原發(fā)灶為多灶病變這些因素與膀胱內復發(fā)有關。多因素分析則進一步明確：與未活檢組相比，URS及鏡下活檢組的膀胱內復發(fā)的風險增高（HR=1.41，p=0.03）。與URS但未行鏡下活檢組（HR=1.18，p=0.45）以及經皮活檢組（HR=1.11，p=0.79）比較，URS及鏡下活檢組的膀胱內復發(fā)風險則未見明顯差異。該研究結果從表面上看，不論是否活檢，只要做了URS（組1和組2）似乎其膀胱內復發(fā)率就更高；但是從多因素分析結果來看，除非不做術前活檢，那么術后膀胱復發(fā)的風險降低；只要做了術前活檢，不論是經皮活檢還是URS活檢，其術后膀胱復發(fā)風險相似。由此看來，雖然研究結果顯示了URS加活檢所致的膀胱復發(fā)風險，但同時由于URS提供的重要鏡下腫瘤信息，因此作者實際上也否定了經皮活檢等其它活檢方式?？磥斫窈蟮暮荛L的一段時間，對于術前診斷性操作的爭議還將繼續(xù)下去。二、晚期UTUC的免疫治療研究進展盡管現(xiàn)在認為上尿路和下尿路尿路上皮癌在起源、生物學行為、復發(fā)轉移特點、化療敏感性、分子改變等方面有諸多差異，甚至認為這是兩種不同的疾病。但是兩者在治療上目前并沒有明顯的選擇差異。UTUC的治療主要還是參照下尿路尿路上皮癌（LTUC）的模式，傳統(tǒng)化療仍然是臨床實踐中的主要選擇。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）在尿路上皮癌（UC）中的應用逐漸深入。但涉及ICI的大型臨床研究納入的患者基本也是以下尿路尿路上皮癌（LTUC）居多，UTUC對于ICI治療是否同樣有效，目前并不確定。今年關于UTUC免疫治療研究進展主要體現(xiàn)在以下兩個方面：1．分子檢測手段輔助下的UTUC基礎研究不斷深入既往利用腫瘤組織大體標本的分子譜系研究曾顯示，UTUC主要被歸類于lunimal亞型和T細胞耗竭亞型，F(xiàn)GFR3的突變被認為與UTUC的T細胞耗竭表型有很大的關系5。這也提示UTUC可能對免疫治療并不敏感，而以FGFR為代表的靶點抑制劑則有可能具有一定的治療優(yōu)勢。根據(jù)今年ASCO-GU的報道，來自美國MSKCC的研究者們采用有別于腫瘤大體標本檢測的單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術來分析UTUC的腫瘤免疫微環(huán)境（TME）。他們發(fā)現(xiàn)正如之前研究結果一樣，他們檢測的所有UTUC樣本中無一例外的也表達了luminal基因表型，其中高級別UTUC樣本中有更高的鱗狀標志物表達，但同時也在高級別UTUC的TME中看到了顯著的巨噬細胞浸潤，表明UTUC的腫瘤免疫微環(huán)境具有顯著的異質性，這種異質性提示我們，高級別UTUC仍然有可能從免疫治療當中獲益。無獨有偶，今年ASCO-GU報道中，另有研究者通過二代測序（NGS）和全外顯子測序（WES）來分析UTUC樣本，并通過免疫組化（IHC）、片段分析和NGS技術來檢測錯配修復狀態(tài)（dMMR或pMMR）以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H或MSS）。PD-L1表達通過IHC法檢測22c3的PD-L1抗體（CPS的cutoff值≥10）和SP142的PD-L1抗體（IC的cutoff值≥5%）。TMB以10muts/MB作為cutoff值，≥10定義為TMB-high。該研究一共分析了538個UTUC樣本，其中dMMR/MSI-H占比3.9%，TMB-high占比22.7%。22c3和SP142抗體檢測所示的PD-L1陽性表達率分別為33.2%和28.4%。與MSS腫瘤相比，dMMR/MSI-H腫瘤中TMB-high比例明顯更高（100%vs.19%；p=0.0003），而且dMMR/MSI-H腫瘤中染色質重塑（chromatinremodeling）相關基因（ASXL82.4%、CREBBP60%、SMARCA440%、KMT2D95%、ARIDIA100%、KMT2A20%、KMT2C35.3%、NSD120%）、DNA損傷修復基因（FANCG10%,ATM45%,ATRX40%）以及其它生物信號通路基因（RNF4310%,PTCH121.4%,ERBB330%,CDKN2A25%,TSC215%,FLNC15%,HNF1A20%,CIC15%,DNMT3A17.6%）的突變比例也明顯更高（p值均＜0.05），但dMMR/MSI-H和MSS腫瘤中的PD-L1陽性表達率沒有差異。研究還檢測到3.8%的UTUC樣本存在病理性基因融合突變，其中以FGFR3融合突變最為常見（占2.7%）。另外，研究并未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶和轉移灶之間以及男女性之間存在顯著的分子差異。該研究應該是迄今為止針對UTUC的最大一項分子檢測研究，從結果看，UTUC的TMB-high比例比較高，這也基本符合之前的UC相關文獻結果。該研究主要關注的MSI-H，其占比只有3.9%，似乎并不能給UTUC基于分子表達的治療提供什么幫助，但還是可以看到，所有MSI-H的UTUC都具有高水平的TMB，結合Pembrolizumab對于MSI-H的泛瘤種適應癥以及上面提到的來自MSKCC的scRNA-seq研究結果，這些都給UTUC接受以PD-1單抗為代表的免疫治療提供了理論基礎。此外，F(xiàn)GFR3融合突變、MSI-H的UTUC含有的這些高突變比例的染色質重塑基因和DNA損傷修復基因等則有可能為今后的靶向藥物治療提供潛在的治療靶點。2．晚期UTUC基于分子基礎的免疫治療方興未艾基礎研究的背景最終還是要在臨床實踐中得以驗證。巧合的是，今年ASCO-GU上另一個團隊公布了一個小樣本的臨床回顧性研究，專門分析了dMMR/MSI的UTUC患者應用ICI的治療結果。該研究僅納入了10例不可切除的局部晚期以及轉移性UTUC患者，所有患者均經IHC檢測為dMMR（7例）或經PCR檢測為MSI狀態(tài)（3例），并接受了ICI治療（包括Pembrolizumab、Nivolumab和Atezolizumab），其中有一半患者既往接受過系統(tǒng)化療。在中位隨訪15.5個月（2個月-43個月）時，所有患者均存活并且維持未進展狀態(tài)。ORR為90%（95%CI：55.5%-99.8%），其中包括8例CR。該研究雖然病例數(shù)少且為回顧性研究，但優(yōu)秀的臨床緩解率和生存數(shù)據(jù)仍讓人眼前一亮。針對dMMR/MSI這一特殊患者人群，有必要進行擴大樣本量的免疫治療臨床研究。除去具有特殊分子表達的患者人群，今年還有一項大樣本的回顧性研究從總體層面對UTUC與LTUC的ICI療效進行了分析。該研究納入了2013-2020年來自美國和歐洲24個中心的746例晚期UC患者接受ICI治療的數(shù)據(jù)，其中包含UTUC患者130例（17.4%）、LTUC患者616例（82.6%）。兩組患者的中位年齡分別為71歲（40-92歲）和70歲（31-93歲）、男性占比分別為62%和76%、未吸煙比例分別為41%和29%、既往原發(fā)灶根治術比例分別為62%和52%、肝轉移比例為29%和18%。該研究對比了UTUC和LTUC經ICI治療后的結局，包括總緩解率（ORR）、中位無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS），如下圖所示：從結果看，UTUC和LTUC在總體ORR（24%vs.28%）、中位PFS（4.3個月vs.4.1個月）和中位OS（9.8個月vs.9.6個月）數(shù)據(jù)方面幾乎一致。但是在混雜其他組織學成分的UC亞組中，UTUC的ORR（11%vs.29%；OR=0.20[0.05-0.91]）和中位PFS（2.2個月vs.4.3個月；HR=1.66[1.06-1.13]）明顯不及LTUC，但在中位OS（10.6個月vs.7.6個月；HR=1.36[0.85-2.17]）上與LTUC無顯著差異。無論ICI作為一線治療還是后續(xù)治療，UTUC和LTUC的療效并無顯著性差異。該研究表明UTUC患者使用免疫治療同樣有效，但同時也應該看到研究存在的問題。比如，國內我們中心的一項涉及250例UTUC的回顧性研究結果表明6：晚期UTUC患者基線PS狀態(tài)、LDH水平、轉移器官數(shù)、既往一線化療療效和周期數(shù)（均為獨立預后因素）都會影響OS時間。而今年ASCO-GU的這項研究在患者基線特征包括腎功能狀態(tài)、PS狀態(tài)、轉移器官數(shù)以及二線治療患者既往一線化療療效及化療周期數(shù)等方面的資料提供并不全面，對研究結果的判讀產生了影響，因此其臨床指導意義存在疑義。不過該研究結果還是給UTUC患者臨床使用ICI治療提供了一些依據(jù)。而對于混雜其它組織學成分的UTUC，ICI治療的效果差強人意，可能還是需要根據(jù)具體的組織學分化類型選擇合適的化療藥物或者進行免疫化療聯(lián)合的嘗試。三、小結與展望從以上研究內容可以看到，在多年前的研究熱點集中在分析UTUC與LTUC之間的臨床特點差異之后，最近的國外研究已經開始將觸角伸至UTUC免疫治療領域，下一步可能通過相關分子研究來分析免疫聯(lián)合治療和精準治療的可能性，包括療效預測和免疫治療潛在獲益人群的篩選等。而相比于西方國家UTUC發(fā)病率較低的現(xiàn)狀，作為UTUC發(fā)病率更高的亞洲國家，我們在UTUC基礎和臨床領域的研究則顯得更加任重而道遠。四、參考文獻：1.RouprêtMBM,BurgerM,etal:EAUGuidelinesonUpperUrinaryTractUrothelialCellCarcinoma..Uroweb2019.Availableat:https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-on-Upper-urinary-Tract-Tumours-2019.pdf.AccessedFeburary2021.2.ChenXP,XiongGY,LiXS,etal:Predictivefactorsforworsepathologicaloutcomesofuppertracturothelialcarcinoma:experiencefromanationwidehigh-volumecentreinChina.BJUInt112:917-24,20133.SternbergCN,SkonecznaI,KerstJM,etal:ImmediateversusdeferredchemotherapyafterradicalcystectomyinpatientswithpT3-pT4orN+M0urothelialcarcinomaofthebladder(EORTC30994):anintergroup,open-label,randomisedphase3trial.LancetOncol16:76-86,20154.SoriaF,ShariatSF,LernerSP,etal:Epidemiology,diagnosis,preoperativeevaluationandprognosticassessmentofupper-tracturothelialcarcinoma(UTUC).WorldJUrol35:379-387,20175.RobinsonBD,VlachostergiosPJ,BhinderB,etal:Uppertracturothelialcarcinomahasaluminal-papillaryT-celldepletedcontextureandactivatedFGFR3signaling.NatCommun10:2977,20196.LiX,LiS,ChiZ,etal:Clinicopathologicalcharacteristics,prognosis,andchemosensitivityinpatientswithmetastaticuppertracturothelialcarcinoma.UrolOncol39:75e1-75e8,20212022年03月24日419
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唐琦副主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 泌尿外科 2021年初，3期臨床研究CheckMate -274的臨床研究結果公布：納武利尤單抗輔助治療高復發(fā)風險肌層浸潤性尿路上皮癌術后患者，在所有隨機人群和PD-L1表達≥1%患者中均達到主要研究終點，可顯著改善患者無病生存期（Disease-free survival，DFS）。CheckMate -274研究是評估免疫治療作為肌層浸潤性尿路上皮癌輔助治療，并取得陽性結果的首項3期臨床研究。 CheckMate -274旨在評估納武利尤單抗對比安慰劑用于根治手術后高復發(fā)風險肌層浸潤性尿路上皮癌患者的療效與安全性?；颊邿o論術前有無接受過新輔助治療均可入組。研究共入組709名高危肌層浸潤性尿路上皮癌患者（順鉑新輔助化療后ypT2-T4a或N+患者；未接受新輔助化療且不能耐受/拒絕順鉑輔助化療的pT3-4a或N+患者），按1:1隨機分配至納武單抗組和安慰劑組，該研究主要終點是所有隨機患者和腫瘤PD-L1表達≥1%患者的無病生存期（DFS）。 研究結果顯示，在所有隨機人群中，接受納武利尤單抗的治療組中位DFS（21.0個月）與安慰劑對照組中位DFS （10.9個月）相比延長近一倍，風險降低30%。在PD-L1表達≥1%的患者中，納武利尤單抗將疾病復發(fā)或死亡風險降低47%。 在此項研究中，納武利尤單抗的安全性特征與其既往在其他實體瘤臨床研究報道的安全性特征一致。接受納武利尤單抗或安慰劑治療的患者中發(fā)生與治療相關的不良事件（TRAEs）的比例分別為77.5%和55.5%，3級或4級TRAEs的發(fā)生率分別為17.9%和7.2%。 CheckMate-274是目前首個證實免疫治療在肌層浸潤性尿路上皮癌輔助治療中有效性的研究，并在所有隨機人群和PD-L1表達≥1%人群均取得陽性結果。這對于那些腎功能減退，不能耐受順鉑方案輔助化療的患者，具有重要實際臨床意義。2022年01月18日779
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