論壇導讀：多系統(tǒng)萎縮（multiplesystematrophy，MSA）和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)在其早期階段具有相似的臨床表現(xiàn)。自主癥狀，如直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）和排尿及勃起功能障礙，是MSA的主要標志。國際帕金森和運動障礙學會的研究將神經(jīng)源性和癥狀性OH添加到前驅(qū)PD的標準中。OH可以說是自主神經(jīng)衰竭最常見的癥狀。它對α-突觸核蛋白病的殘疾有個別的負面影響，反映了PD的“惡性”表型。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒有特別關注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關的鑒別診斷問題。直立性低血壓（Orthostatichypotension，OH）是帕金森病最常見的表現(xiàn)之一，可在早期出現(xiàn)。越來越多的證據(jù)表明，羥基自由基與帕金森病患者患癡呆癥的風險增加有關。因此，OH可能是帕金森病患者認知障礙的一個潛在可改變的危險因素。然而，這兩種疾病的致病機制是復雜的，仍然知之甚少。這種相關性獨立于其他自主神經(jīng)癥狀，甚至在無癥狀性OH中也存在，表明這是一種因果關系，而不是共有的神經(jīng)解剖學基礎或更廣泛的神經(jīng)病理學參與。OH已被證明會導致腦供血障礙，最被接受的假設是腦灌注不足反復發(fā)作后的慢性缺氧會導致血管病變和協(xié)同神經(jīng)變性增加，從而導致認知障礙。OH與磁共振白質(zhì)高信號的嚴重程度相關，白質(zhì)高信號是一種推測的小血管疾病的影像學標志，與PD患者的認知障礙獨立相關。此外，額外的研究表明，OH可能與神經(jīng)變性的影像學標志有關，如MRI上的前顳和中顳萎縮，以及腦脊液神經(jīng)絲輕鏈水平升高（神經(jīng)元損傷的非特異性標志）。OH是多系統(tǒng)萎縮的診斷特征之一，其相關癥狀比PD患者更普遍且通常更嚴重。OH與病理證實的MSA患者存活率降低有關。盡管OH更普遍，癥狀更明顯，但MSA患者的癡呆更罕見，最初被視為重新診斷的一個特征。最近的研究表明，經(jīng)神經(jīng)病理學證實的少于30%的MSA患者表現(xiàn)出認知障礙，其額葉執(zhí)行功能障礙模式類似于早期可能出現(xiàn)的PD和PSP患者。MSA患者的認知缺陷仍未得到很好的描述，OH是否會像PD一樣增加MSA患者未來癡呆的風險仍有待評估。多系統(tǒng)萎縮和帕金森病的早期臨床表現(xiàn)相似。體位性低血壓是一種常見的與MSA和PD相關的自主神經(jīng)功能障礙。心率（HR）和收縮壓（SBP）的變化是根據(jù)主動站立測試來測量的，該測試被廣泛用于篩選心血管自主功能。測量活動站立時的心率和SBP變化，這種方法在臨床上應用更廣泛。進一步研究PD和MSA患者的神經(jīng)原性直立性低血壓(nOH)證明當傾斜試驗設備不可用時，δHR/δSBP代表了一種有價值的nOH床旁篩查。連續(xù)逐搏無創(chuàng)血壓監(jiān)測分析主動站立試驗可以識別OH及其變異，包括初始直立性低血壓(IOH)、延遲恢復、經(jīng)典直立性低血壓(COH)、延遲直立性低血壓(延遲OH)。帕金森病伴直立性低血壓(PD+OH)在臨床上可能很難與多系統(tǒng)萎縮的帕金森病形式(MSA‐P)相區(qū)別。以前的研究檢查了心臟交感神經(jīng)成像以區(qū)分PD和MSA，但沒有特別關注PD+OH與MSA‐P，這通常是相關的鑒別診斷問題。根據(jù)血漿去甲腎上腺素水平、神經(jīng)影像學檢查和神經(jīng)藥理學檢查的結(jié)果，伴有OH的PD患者心臟交感神經(jīng)支配的喪失最為明顯。相反，MSA患者有完整的心臟交感神經(jīng)支配。公認的是，PD病變通常位于節(jié)后，而MSA則位于節(jié)前。δ心率(HR)/δ收縮壓(SBP)-3分鐘比值0.492bpm/mmHg被認為可以區(qū)分神經(jīng)源性OH和非神經(jīng)源性OH；然而，該指數(shù)在中樞和外周形式的自主神經(jīng)功能障礙之間沒有差異。帕金森?。≒D）的神經(jīng)化學標志是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中兒茶酚胺多巴胺的耗竭——尤其是在殼核中。當特征性運動癥狀在臨床上表現(xiàn)出來時，很可能很大一部分紋狀體多巴胺能末梢已經(jīng)喪失。腦橋藍斑（LC）的神經(jīng)元損失相當大，可能發(fā)生在黑質(zhì)（SN）神經(jīng)元損失之前。多系統(tǒng)萎縮（MSA）在臨床上可能很難與帕金森病區(qū)分開來。這兩種疾病的特征都是α-突觸核蛋白（α-syn）在PD的路易體和MSA的神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物中的胞質(zhì)沉積。PD和MSA現(xiàn)在被認為屬于被稱為突觸核蛋白病的疾病家族，因為PD的特征是蛋白質(zhì)α-突觸核蛋白在腦干神經(jīng)元的路易體（LBs）中沉積，而MSA的特征是α-突觸核蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)胞質(zhì)內(nèi)含物（GCIs）中沉積。MSA有兩種形式，帕金森型（MSA‐P）和小腦型（MSA‐C）。直立性低血壓是MSA的一個特征，但不是普遍特征。盡管英國帕金森病學會腦庫標準將早期嚴重自主神經(jīng)受累列為帕金森病的排除因素，但OH也發(fā)生在相當少數(shù)的帕金森病患者中，甚至在疾病早期。就OH的發(fā)生而言，PD+OH和MSA‐P的重疊使這兩種疾病的臨床區(qū)分具有挑戰(zhàn)性。由于不同的遺傳傾向、可能的病理生理機制、疾病進展、預后和對治療的反應，這種區(qū)別非常重要。MSA‐P的臨床診斷通常并不簡單。在一項臨床病理研究中，尸檢證實的MSA患者的初始臨床診斷的中位敏感性僅為56%。對多巴胺能治療的顯著反應并不僅限于PD，可能在多達一半的MSA患者中明顯。另外，高達50%的PD或MSA和OH患者可能伴有仰臥位高血壓(SH),定義為仰臥位休息至少5分鐘后測得的血壓≥140/90mmHg。新的證據(jù)表明，SH可能導致神經(jīng)退行性疾病中的認知障礙，盡管關于PD和MSA患者的數(shù)據(jù)很少。這些發(fā)現(xiàn)促使人們努力開發(fā)臨床實驗室手段來區(qū)分MSA‐P和PD。在這方面，許多研究已經(jīng)就123I-間碘芐基胍（123I-MIBG）掃描的實用價值達成一致，盡管兩組之間通常存在重疊。用于區(qū)分PD和MSA的其他成像生物標志物包括結(jié)構(gòu)磁共振成像上的十字征和高信號殼核邊緣；然而，這些體征的敏感性和特異性較低。在根據(jù)PD組中是否存在OH對PD組進行分層的少數(shù)研究中，PD+OH和MSA‐P的直接比較并不是重點。在MSA‐P和PD+OH患者中進行的心血管自主功能測試在區(qū)分這兩種疾病方面的價值有限，因為這兩種疾病都具有明顯的壓力感受性反射-交感神經(jīng)衰竭。其他有前景的生物標志物包括分析腦脊液或皮膚中α-突觸核蛋白的沉積。

一般來講，如果長期藥物治療的療效明顯減退，或者出現(xiàn)嚴重的運動并發(fā)癥、異動癥等，這個時候才可以考慮進行術前評估，手術治療。越來越多的實踐證明和學者共識，腦起搏器手術是帕金森病藥物治療的一個有效補充，可以緩解帕金森病的三個主要癥狀:震顫、僵直和行動遲緩。但是手術治療要有嚴格的適應癥和禁忌癥，所以到底適不適合做腦起搏器手術，需要神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生的全面合作評估才能確定。

帕金森病百問百答-手抖就是帕金森病嗎？那可不一定。手抖在醫(yī)學上又被稱為震顫。帕金森病患者大約有70%的人出現(xiàn)震顫，但還有相當一部分是沒有震顫的。所以說，有震顫的不一定是帕金森病。有一種震顫，它不是帕金森病，我們叫它特發(fā)性震顫。比如有的人會在緊張時出現(xiàn)手抖，而且越緊張抖得越厲害。這種震顫是運動時的震顫，越運動越抖，而帕金森病是靜止性震顫，運動時是不抖的。那如何鑒別是帕金森病還是特發(fā)性震顫呢?病人可以喝一點白酒，當他達到一定的放松狀態(tài)的時候，但又不是很醉的時候。這個時候，如果他手不抖了，那么我們可以初步判斷懷疑他是一個特發(fā)性震顫的患者。

?吞咽障礙是帕金森患者常見的非運動癥狀之一，為避免吞咽障礙對帕金病患者造成危害，對于帕金森病患者和家屬來說，首先要學會識別吞咽障礙的表現(xiàn)，尤其是嚴重嗆咳、誤吸等，其次要掌握發(fā)生這些情況時的緊急處理方法。吞咽障礙的表現(xiàn)???吞咽障礙在帕金森患者中表現(xiàn)為食物或液體難以從口腔移動至食管，患者可能會出現(xiàn)食物在喉嚨中卡住，誤吸和吸入性肺炎、甚至會出現(xiàn)窒息而致命。此外，患者還可能出現(xiàn)進食速度減慢、嗆咳等癥狀。嗆咳時的處理方法???當帕金森患者出現(xiàn)嗆咳時，首先要保持冷靜，病人身體略前傾，吐盡口中剩余食物。如果患者嗆咳嚴重，無法自行將食物咳出，可采取海姆立克急救法或?qū)で筢t(yī)療幫助。窒息時的處理方法???當帕金森患者出現(xiàn)窒息時，應立即采取海姆立克急救法進行處理。海姆立克急救法是一種用于處理呼吸道阻塞的緊急救護方法。1.海姆立克急救法：（1）患者站立，救護者站在患者的后面，用雙臂環(huán)繞患者的腰部。（2）救護者一手握拳，拳頭放在患者腹部的中線處，即劍突下緣。（3）救護者用另一只手抓住拳頭，并迅速向上推，重復這個動作，直到患者能夠呼吸。2.海姆立克自救法：當患者自己出現(xiàn)窒息時，可以采取以下自救措施：（1）找一個堅固的物體，如椅子的背部或桌角。（2）將拳頭放在腹部的中線處，即劍突下緣。（3）用另一只手抓住拳頭，并迅速向上推，重復這個動作，直到能夠呼吸。???當帕金森患者出現(xiàn)吞咽困難時，我們要密切觀察患者的癥狀，及時采取相應的處理方法。在患者進食時，盡量保持環(huán)境安靜、輕松，避免讓患者緊張、焦慮。在醫(yī)生的建議下，可以采用一些康復訓練方法，如吞咽訓練、呼吸訓練等，以改善患者的吞咽功能。同時，合理調(diào)整飲食，選擇易于吞咽的食物，細嚼慢咽，以降低吞咽困難的風險。

NeurobiolDis綜述︱以脂質(zhì)代謝失調(diào)為靶點治療阿爾茨海默病和帕金森病的目前進展及未來展望阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是最常見的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD的臨床特征為記憶衰退和認知功能障礙，而PD主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬異常、步態(tài)緩慢等運動功能障礙。膽固醇、鞘脂和甘油磷脂代謝異常已被證明可通過刺激淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)直接加劇AD的進展。脂質(zhì)代謝異常通過誘導α突觸核蛋白（α-syn)積累、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及鐵死亡導致PD。通過針對脂質(zhì)代謝的特定方面，有可能開發(fā)出新的治療方法，幫助恢復大腦中的代謝平衡，減緩認知和運動能力的下降。近年來，針對脂質(zhì)代謝異常治療AD和PD的研究取得了很大進展，如特定的脂質(zhì)、二甲雙胍、胰島素、過氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)激動劑，載脂蛋白E(ApoE)單克隆抗體。近日，南昌大學第二附屬醫(yī)院余鵬/張靜團隊在NeurobiologyofDisease（一區(qū)）上發(fā)表綜述文章，題為“TargetingDysregulatedLipidMetabolismfortheTreatmentofAlzheimer'sDiseaseandParkinson'sDisease:CurrentAdvancementsandFutureProspects”。南昌大學本科生童濱、巴瑤淇、李正陽為共同第一作者。本文就脂質(zhì)代謝在AD和PD發(fā)病中的作用、脂質(zhì)監(jiān)測的應用以及新興的脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物靶點進行綜述。進一步了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學根源可能，為開發(fā)有效的預防和治療神經(jīng)退行性疾病的方法鋪平道路。?一、脂質(zhì)代謝失調(diào)導致ADAD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，通常影響老年人，可導致神經(jīng)元進行性退化和死亡，特別是在大腦中用于記憶和認知的區(qū)域。聚集的Aβ組成的斑塊和纏結(jié)tau蛋白的扭曲線為該疾病病理學的標志（見圖1）。膽固醇的上調(diào)增加了β-分泌酶和γ-分泌酶對淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的連續(xù)水解，從而促進Aβ的形成和積聚。此外高膽固醇水平也會通過促進Aβ誘導的線粒體氧化應激導致線粒體功能失調(diào)，進而導致神經(jīng)細胞死亡。除了膽固醇之外，其他脂質(zhì)如鞘脂、27-羥基膽固醇等的代謝紊亂也會通過各種途徑促進Aβ蛋白的聚集。在AD患者的大腦中，tau蛋白水平升高，其中異常過度磷酸化的tau蛋白占很大比例。磷酸化的tau蛋白失去了支持微管穩(wěn)定性的正常功能，會破壞細胞。脂質(zhì)代謝紊亂可引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應，從而促進參與磷酸化信號級聯(lián)反應的不同激酶和磷酸酶的形成和激活。通過這些炎癥機制，脂質(zhì)加工的不平衡可能會提高tau磷酸酶和激酶活性，從而增強異常的tau過度磷酸化。膽固醇代謝也與tau磷酸化水平的調(diào)節(jié)有關。研究表明，降低脂筏內(nèi)的膽固醇水平可以激活依賴于脂筏的Ras/MEK/ERK信號級聯(lián)，導致多個位點的tau蛋白磷酸化。?圖1：脂質(zhì)代謝失調(diào)導致AD二、脂質(zhì)代謝失調(diào)導致PD神經(jīng)病理學上，PD的一個決定性特征是被稱為路易體(LB)的蛋白質(zhì)包涵體的存在，主要由α-syn的聚集物組成。PD涉及多種生化過程，包括線粒體或溶酶體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應激。近年來的許多研究也逐漸證實，一類特殊的脂質(zhì)過氧化誘導的調(diào)節(jié)性細胞死亡——鐵死亡與PD密切相關。近年來，研究人員觀察到PD患者脂質(zhì)代謝的變化，包括鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成（見圖2）。GBA1基因突變是PD的主要遺傳危險因素，GBA1突變體降低了β-葡萄糖腦苷酶(GCase)的活性，導致溶酶體功能障礙，從而導致膽固醇和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常積聚。PUFA水平的升高可能通過上調(diào)α-syn基因的表達，促進α-syn的寡聚化和有毒寡聚物的形成，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，增加PD的風險。同時，脂肪酸、心磷脂等脂質(zhì)代謝紊亂參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導致神經(jīng)元功能紊亂，在PD發(fā)病中起重要作用。由于腦組織中脂質(zhì)含量高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到脂質(zhì)過氧化引起的氧化損傷，而不受限制的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標志，鐵死亡在帕金森病中起關鍵作用。PD患者體內(nèi)積累的PUFAs是這些過氧化過程的主要底物，過氧化過程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和溶血磷脂酰膽堿等過氧化底物水平升高可導致細胞氧化損傷，在PD的發(fā)病中有著重要作用。?圖2：脂質(zhì)代謝失調(diào)導致PD三、脂質(zhì)監(jiān)測在AD和PD中的應用在此之前，我們總結(jié)了脂質(zhì)代謝與AD和PD之間的關系。大量研究發(fā)現(xiàn)，AD和PD患者的腦組織和體液中的脂質(zhì)及其代謝物水平與健康個體或特殊疾病患者不同。在AD患者中，研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦中主要膜磷脂的程度明顯低于對照組，相關代謝物增加。監(jiān)測腦細胞細胞膜磷脂變性程度是判斷AD發(fā)展的重要指標。同時，不同種族的AD患者血脂水平檢測結(jié)果也不同。種族背景對AD患者的血脂水平也有影響，血脂監(jiān)測也具有種族意義。對于AD患者來說，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見的睡眠呼吸障礙類型。血漿脂質(zhì)組學在這兩種類型的患者(一般AD患者與AD合并OSA患者)中存在顯著差異，因此脂質(zhì)監(jiān)測可用于診斷AD和重度OSA患者，從而實現(xiàn)對這些患者的個性化管理。在PD患者的血清中，大多數(shù)脂質(zhì)與對照組相比比例過高，相關代謝物的差異可以反饋帕金森病的代謝過程。根據(jù)監(jiān)測到的脂質(zhì)變化，可以推斷肉堿穿梭、維生素E代謝、甘油、鞘脂、脂肪酸等20條PD相關通路發(fā)生了顯著變化。此外，脂質(zhì)譜分析可以將特定的脂質(zhì)組成特征與PD的嚴重程度聯(lián)系起來。統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)用于評估癥狀嚴重程度，分數(shù)越高表明表現(xiàn)越嚴重。研究表明，較高水平的葡萄糖神經(jīng)酰胺(glcer)和二氫球三神經(jīng)酰胺(dhGB3)與UPDRS評分升高和PD癥狀加重呈正相關。同時，升高的二氫鞘磷脂(dhSM)和血漿乙醇胺(PEp)與較低的UPDRS評分和相對較輕的疾病表現(xiàn)相關。表1：脂質(zhì)監(jiān)測在AD與PD中的應用四、治療方法針對脂質(zhì)代謝為了治療AD和PD，含有多不飽和脂肪酸(PUFAs)的膳食補充劑，特別是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，已經(jīng)顯示出治療前景補充PUFA可改善AD動物模型海馬突觸可塑性并改善認知缺陷。天然配體(包括9-順式維甲酸和DHA)激活類視黃酸X受體(RXRs)在這些積極作用中發(fā)揮作用。流行病學上，ω-3PUFA攝入量的增加，尤其是DHA和EPA，與AD風險的降低有關，而ω-3PUFA攝入量的減少則會增加AD風險。在這種情況下，一些酶抑制劑通過抑制酶的脂質(zhì)代謝過程發(fā)揮治療作用(見表2)。表2：潛在的藥物針對膳食補充劑和相關酶載脂蛋白E(APOE)通過固定在細胞膜上的受體，在將膽固醇和其他脂質(zhì)重新分配到神經(jīng)細胞中發(fā)揮重要作用。一項臨床研究表明，APOEε4變異的攜帶者在大腦皮層內(nèi)表現(xiàn)出更高的Aβ積累。APOEε2和APOEε3被發(fā)現(xiàn)能夠清除Aβ，但APOEε4在促進AD和PD過程中的作用似乎有望超過APOEε2和APOEε3的保護作用。通過靶向APOE治療阿爾茨海默病的主要方法包括調(diào)節(jié)APOE的表達水平、結(jié)構(gòu)、受體或與其他分子如淀粉樣蛋白-β的相互作用（見表3）。表3：潛在的靶向APOE和TREM藥物抗糖尿病藥物除了控制血糖外，還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。由于糖尿病與AD和PD等神經(jīng)退行性疾病具有一定的病理生理相似性，研究人員已經(jīng)探索了現(xiàn)有的抗糖尿病療法是否也可能對這些疾病有益。根據(jù)研究，二甲雙胍是糖尿病的一線治療藥物，它可以穿透血腦屏障，在大腦中積累治療量。二甲雙胍通過激活AMPK的能力，在AD和PD中具有潛在的神經(jīng)保護作用，因此引起了人們的興趣。此外，作為關鍵的代謝激素，胰島素可以改善AD和PD患者的大腦認知和突觸可塑性。核受體超家族藥物通過結(jié)合位于基因啟動子區(qū)域的元件特異性序列來控制靶基因的表達，調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝。由于它們能夠降低有毒脂質(zhì)產(chǎn)物，具有抗炎特性和潛在的神經(jīng)保護作用，用特異性激動劑激活這些受體對阿爾茨海默病有很大的希望。類維甲酸貝沙羅汀合成激動劑已獲FDA批準用于治療皮膚細胞淋巴瘤，是類維甲酸X受體(RXRs)的一種強效激動劑，已被證明可緩解AD患者的認知障礙。抗糖尿病藥物與核受體超家族藥物詳細請查詢原文。五、結(jié)論與展望綜上所述，脂質(zhì)代謝失調(diào)可導致脂質(zhì)積累和氧化應激，損害神經(jīng)元，增加AD和PD的風險。針對脂質(zhì)途徑中的特定步驟可能提供新的治療策略。未來的研究應進一步探索脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病相關通路(如蛋白質(zhì)聚集和線粒體功能障礙)之間的相互作用。大型臨床試驗也有必要評估調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是否可以緩解疾病癥狀或減緩疾病進展。建議利用PET成像和其他分子成像技術，縱向監(jiān)測不同治療干預措施對腦脂質(zhì)代謝的影響。應探索多靶點治療策略，以更好地調(diào)節(jié)致病途徑中不同階段的脂質(zhì)代謝。深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學基礎，可以為這些普遍存在的與年齡有關的神經(jīng)退行性疾病提供成功的預防和治療策略。更重要的是，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，性別差異對AD和PD的風險有著深遠的影響。因此，未來的研究應進一步探討在不同性別的AD和PD患者中的脂質(zhì)失調(diào)。

帕金森病患者中很多會出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，什么“凍結(jié)步態(tài)”？凍結(jié)步態(tài)是指帕金森患者在起步、轉(zhuǎn)身或行走過程中，突然出現(xiàn)短暫的腳步停滯，猶如被“凍結(jié)”在原地，無法繼續(xù)行動。這種癥狀嚴重時可能導致患者摔倒，增加其生活風險。????凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生原因比較復雜，目前機制尚不明確，它是與大腦的基底節(jié)環(huán)路、前額葉、藍斑核、大腦腳間核（PPN）等腦結(jié)構(gòu)有關，有多種神經(jīng)遞質(zhì)參與的一個疾病狀態(tài)。???凍結(jié)步態(tài)在臨床上也有不同的分類，歸納起來，凍結(jié)步態(tài)分為多巴胺反應性凍結(jié)步態(tài)、多巴胺抵抗性凍結(jié)步態(tài)、多巴胺誘發(fā)性凍結(jié)步態(tài)三類。1.多巴胺反應性凍結(jié)步態(tài)：這是最常見的凍結(jié)步態(tài)類型，由于帕金森病患者的腦內(nèi)多巴胺水平降低，導致神經(jīng)信號傳遞受阻，從而出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)。我們需要增加多巴胺能藥物的劑量和（或）服藥次數(shù)來緩解凍結(jié)步態(tài)。2.多巴胺抵抗性凍結(jié)步態(tài)：這類凍結(jié)步態(tài)與多巴胺水平無關，可能與患者腦內(nèi)的其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常有關。隨著疾病的進展，不僅基底節(jié)的多巴胺能環(huán)路，而且藍斑核的去甲腎上腺素能系統(tǒng)、大腦腳間核的膽堿能/谷氨酸能系統(tǒng)都會出現(xiàn)損害，因而大多數(shù)帕金森病患者在疾病中晚期可能會出現(xiàn)部分或完全多巴胺抵抗性凍結(jié)步態(tài)。可以嘗試與去甲腎上腺素能遞質(zhì)相關的藥物屈昔多巴。3.多巴胺誘發(fā)性凍結(jié)步態(tài)：這種類型的凍結(jié)步態(tài)在患者服用多巴胺類藥物后出現(xiàn)，可能是由于藥物作用過強導致的副作用。減少多巴胺能藥物是首選方案。需要最先考慮減量甚至停藥的是多巴胺受體激動劑，因為臨床研究或臨床實踐中發(fā)現(xiàn)多巴胺受體激動劑有可能加重凍結(jié)步態(tài)。凍結(jié)步態(tài)的治療方法1.藥物治療：醫(yī)生會針對患者的具體癥和出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)的原因來調(diào)整患者的抗帕金森藥物種類或劑量，以期找到最佳的治療方案。2.腦深部電刺激手術：對于藥物難以控制的凍結(jié)步態(tài)，腦深部電刺激手術（DBS）是一種有效的治療方法。通過在患者腦內(nèi)植入電極，刺激腦部特定區(qū)域，有助于緩解凍結(jié)步態(tài)。3.康復訓練：康復訓練可以幫助帕金森患者改善步態(tài)，提高行走能力。訓練內(nèi)容包括平衡訓練、步態(tài)訓練等。4.生活方式調(diào)整：保持良好的生活習慣，如規(guī)律作息、合理飲食、愉悅的心情等，都有助于緩解凍結(jié)步態(tài)。???凍結(jié)步態(tài)是帕金森患者生活中的一大難題，是一個復雜的疾病狀態(tài)，不同患者可能表現(xiàn)不一樣，對藥物治療反應不一樣，需要我們醫(yī)患共同努力應對，盡量改善患者的生活質(zhì)量。早期診斷和治療對于改善帕金森患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

圖1主要研究結(jié)果可能機制？?研究人員表示，既往評估GLP-1RA艾塞那肽在成癮障礙中的作用的臨床前和臨床研究表明，此類藥物可能會提高突觸多巴胺水平，進而對延緩帕金森病的癥狀發(fā)揮有益作用。但GLP-1RA在帕金森病中的作用機制仍有待進一步研究。?本文小結(jié)本項研究表明，在早期帕金森病患者中，與安慰劑相比，利司那肽治療在12個月的2期試驗中減少了運動障礙的進展，未來需要更長時間和更大規(guī)模的試驗來確定利司那肽在帕金森病患者中的療效和安全性。

帕金森病患者的麻醉（摘錄）3.帕金森病對不同系統(tǒng)的影響?3.1.?心血管系統(tǒng)：帕金森病可能導致自主神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性異常或調(diào)節(jié)失常。在帕金森病患者中，這種自主神經(jīng)功能障礙通常導致直立性低血壓，大約在60%的帕金森病患者存在這種情況。直立性低血壓的生理病理學是多因素的，涉及壓力反射的改變和心臟水平的失交感神經(jīng)支配，直立性低血壓可能被多巴胺能激動劑加劇，而IMAO-B和L-dopa也可在一定程度上使其加劇。在全身麻醉期間，自主神經(jīng)功能障礙可能導致血壓不穩(wěn)定，出現(xiàn)高血壓和低血壓的交替。在這種情況下，由于去甲腎上腺素分泌異常，最好首先優(yōu)化血容量，然后給予直接的血管活性藥物。3.2.?呼吸系統(tǒng)：帕金森病可能導致上呼吸道阻塞，即使在癥狀較輕的患者中也會出現(xiàn)。喉部和聲門以上肌肉的損害可能限制吸氣和呼氣流量，從而可能導致阻塞性呼吸綜合征。這種損害可能導致拔管后立即發(fā)生喉痙攣或急性呼吸衰竭，這是在帕金森病患者中特有的并發(fā)癥。肌肉運動的不協(xié)調(diào)，加上運動遲緩，以及呼吸功能的改變，導致了易于上呼吸道阻塞。在自主神經(jīng)功能障礙的情況下，睡眠期間的中樞或外周性呼吸暫停很常見。胸廓順應性減退（頸椎和背部）導致的限制性綜合征也會影響呼吸功能，假設可能是由于麥角衍生的多巴胺能激動劑的胸膜纖維化，或呼吸自主神經(jīng)功能障礙。此外，不自主運動會影響呼吸肌，導致不自主運動期間的呼吸困難。3.3.?耳鼻喉-消化系統(tǒng)?：將近80%的帕金森病患者出現(xiàn)流涎，不僅是由于唾液分泌的增加，更多的是因為吞咽減少。吞咽困難在這些患者中很常見，并導致吸入性風險增加，尤其與過度唾液分泌相關聯(lián)。在這種情況下，吸入性肺炎是這些患者死亡的主要原因。吞咽困難在所有吞咽階段都存在：口咽、食管，伴隨著多種類型的異常，如食管痙攣、蠕動功能不足或食管下括約肌張力降低。食管下括約肌張力降低也是胃食管反流的原因。胃輕癱，影響四分之一的患者，可能導致餐后飽脹感、惡心和早飽。某些藥物如多潘立酮可以通過其外周多巴胺能效應改善這些癥狀，促進胃排空。由于它不穿過血腦屏障，與甲氧氯普胺（胃復安）相反，它不會引起帕金森病患者的癥狀加重。便秘是帕金森病患者中常見的問題，這可能導致術后腸梗阻的發(fā)生。消化癥狀，加上運動障礙和認知困難，可能導致營養(yǎng)不良。???3.4.?神經(jīng)系統(tǒng)：輕度癡呆出現(xiàn)在14%至30%的帕金森病患者中。最常見是，患者遭受整體認知功能下降和/或注意力維持障礙、情感淡漠。也可能出現(xiàn)嚴重的認知障礙綜合征，伴有思維遲緩、注意力障礙、記憶問題和視覺空間改變。?????4.麻醉和帕金森病4.1.術前評估：?麻醉會診：是組織帕金森?。夯颊邍中g期管理的關鍵。為此，提出了一份核查清單，以幫助圍手術期管理。它基于事實醫(yī)學數(shù)據(jù)和作者的專業(yè)知識（附錄1）。麻醉會診通常比較耗費時間，因為患者的病史較復雜，以及疾病的非神經(jīng)癥狀。帕金森病患者通常有嚴重的運動遲緩，伴有步態(tài)、平衡和姿勢問題，以及言語不清和說話音量低。運動障礙可能非常嚴重，以至于運動遲緩、僵硬和震顫會延長臨床檢查的時間。不自主的非正常運動（異動）通常在咨詢引起的情緒影響下加劇。???經(jīng)常伴有心血管疾病、肺部或代謝疾病。評估這些患者的整體狀況非常重要（體重減輕、營養(yǎng)狀況）。在疾病的嚴重程度評估中，運動障礙，特別是中軸的（步態(tài)、姿勢、平衡、言語）是重要的，但非運動癥狀也是重要的。注意自主神經(jīng)功能障礙，可能表現(xiàn)為直立性低血壓，并評估患者的呼吸功能。進行呼吸功能測試是必要的。不應忽視其他自主神經(jīng)功能障礙的跡象，如排尿問題（尿頻和尿急、尿失禁，或前列腺肥大的男性患者可能加重），以及便秘，這通常是嚴重的。吞咽困難和過度唾液分泌，需仔細檢查是否有促進吸入性肺炎的因素（如進食時咳嗽、餐后一小時以上的上呼吸道阻塞、反復呼吸道感染）。還應評估認知障礙的嚴重程度，可能導致癡呆，以及抑郁癥狀的出現(xiàn)，這些癥狀在帕金森病患者中很常見，通常被忽視。認知和行為障礙的后果可能在術后很重要，譫妄、幻覺和激動的風險在老年帕金森病患者中更高。有幾種量表可用于評估帕金森病的神經(jīng)病學嚴重程度，如統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS），特別是第II部分涉及日常生活活動（言語、唾液分泌、吞咽、書寫、飲食、穿衣、衛(wèi)生、在床上翻身、跌倒、步態(tài)、震顫、疼痛）和第III部分的108分運動評分（中等運動障礙在30-50分之間，嚴重在50分以上），或者是Hoehn和Yahr量表。4.2.圍手術期抗帕金森病藥物管理：術前藥物管理，特別是抗帕金森病藥物，根據(jù)法國麻醉和復蘇學會在2009年組織的建議：左旋多巴，應在整個圍手術期繼續(xù)使用，盡可能限制其停用[36]。事實上，即使是暫時停止左旋多巴，也會使疾病嚴重惡化的風險暴露出來，伴隨著運動障礙的復發(fā)，運動遲緩和僵硬，并可能發(fā)展為呼吸、自主神經(jīng)和神經(jīng)學的并發(fā)癥，有時可能引起神經(jīng)性惡性綜合征[37]，需要與抗膽堿能藥物過量引起的癥狀區(qū)分開來（表2）。多巴胺能激動劑理論上有引起低血壓的風險。然而，文獻數(shù)據(jù)很少，沒有要求術前停用多巴胺能激動劑。一些中心提出術前逐漸增加多巴胺能激動劑（作用時間長），以代替減少的美多巴。?????????????????????????????????????????????一般多巴胺能激動劑逐漸減少一周，然后在手術當天停用，在術后逐漸增加劑量。單胺氧化酶抑制劑通過抑制它們的降解來增加內(nèi)源性兒茶酚胺的循環(huán)濃度。MAO-A，用于抑郁癥（而不是帕金森?。?，在圍手術期應謹慎使用，因為與某些具有血清素能作用的阿片類藥物（如哌替啶、芬太尼、曲馬多）聯(lián)合使用時，存在血清素能綜合征的風險。相反，選擇性MAO-B，用于帕金森病，專門針對多巴胺的降解，在圍手術期沒有禁忌?？鼓憠A能藥物通過抑制副交感神經(jīng)張力而起作用，導致全身性效應，特別是心動過速和消化梗阻。此外，它們有導致術后譫妄和燥動的風險。其他抗帕金森病藥物（金剛烷胺、COMT抑制劑）在圍手術期使用沒有禁忌。???在時間較長的手術中，可能需要在手術中通過胃管給予左旋多巴，對于全身麻醉的患者，或者對于清醒的患者可通過口服途徑。需要使用可分散的形式（美多巴分散片）進行胃管內(nèi)給藥。在某些情況下，或者由于手術原因無法通過口服途徑，可能需要通過皮下途徑使用阿撲嗎啡（Apokinon1），作為其他無法實施的口服途徑的替代品。只有少數(shù)臨床病例報告了在胃腸道手術前通過靜脈內(nèi)給予左旋多巴。多潘立酮（Motilium）可以作為這些藥物的補充，以促進L-dopa在空腸的吸收或限制多巴胺能激動劑的消化副作用，尤其是阿撲嗎啡。如果需要在圍手術期停用抗帕金森病藥物（表1），應盡可能延遲停用，并在術后盡快以遞增劑量恢復。在某些情況下，可能需要通過皮下途徑使用阿撲嗎啡（Apokinon）來替代無法口服。4.3.深部腦刺激患者的圍手術期管理DBS患者的圍手術期管理與心臟起搏器一樣，后者的管理指南更為成熟。深部腦刺激可能會干擾心電圖的記錄并產(chǎn)生偽影。在外部除顫的情況下，建議將刺激器遠離以避免在腦內(nèi)產(chǎn)生電弧和干擾刺激器。最后，使用雙極電凝可能在電極軌跡上引起熱性腦損傷，也可能損壞刺激器的程序。在與神經(jīng)科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生協(xié)商后，可能會考慮在計劃的手術前暫時停止深部腦刺激，以減少其可能引起的干擾，并在術后盡快檢查刺激器以確保其正常工作和正確的程序。???4.4.麻醉4.4.1.?帕金森病患者的全身麻醉帕金森病患者的全身麻醉方案需要根據(jù)具體情況討論，尤其是誘導順序。由于存在胃輕癱的風險，合理考慮快速順序誘導，同時考慮到吸入性肺炎在這些患者中的風險。存在自主神經(jīng)功能障礙的患者有術中血流動力學不穩(wěn)定的風險，精心控制血容量是這些患者圍手術期管理的基本要點，要注意PD患者常處于脫水狀態(tài)。評估對帕金森病患者的全身麻醉影響的研究數(shù)量有限，且大多是觀察性的或單個病例報告。然而，需要認識到某些麻醉劑的特定效果，并預測其對術前或術后的影響。4.4.2.催眠藥?丙泊酚在兩個帕金森病患者中引起了不自主運動的惡化[42]，而在另外兩個臨床情況下，使用丙泊酚并未引起震顫[43]。在進行立體定向手術時，由于其溫和的藥理和短暫的半衰期，使得臨床檢查快速，因此可以使用丙泊酚進行全身麻醉。其他靜脈催眠藥如硫噴妥鈉和氯胺酮[45,46]以及最近的揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚、地氟醚、七氟醚）沒有證據(jù)表明與帕金森病及其治療有相互作用。因此，在這種情況下可以使用它們。理論上，氯胺酮可能加劇帕金森病的精神并發(fā)癥。4.4.3.阿片類藥物?在帕金森病患者中使用阿片類藥物進行麻醉沒有不良影響。4.4.4.肌肉松弛劑?琥珀酰膽堿在帕金森病患者中引起了關于高鉀血癥發(fā)生的爭論[47]，然而，使用劑量（800毫克/30分鐘）不符合當前標準。此外，最近的數(shù)據(jù)顯示，在7名帕金森病患者注射琥珀酰膽堿后，血清鉀水平?jīng)]有變化[48]。非去極化肌肉松弛劑或琥珀酰膽堿似乎沒有與帕金森病及其治療的相互作用。???4.5.帕金森病患者的局部區(qū)域麻醉?局部麻醉（LRA）在帕金森病患者中并非禁忌。保持意識狀態(tài)允許在必要時通過胃管進行L-dopa治療。然而，局部麻醉需要特定條件，特別是一個合作的患者，這在激動的帕金森病患者中是禁忌的，尤其是在帕金森病癡呆中。此外，震顫可能影響某些精確的手術操作。最后，局部麻醉補充鎮(zhèn)靜并不罕見，但由于存在上呼吸道梗阻的風險，因此并不無風險。4.6.深部腦電極植入的麻醉?深部腦電極植入需要通過MRI進行立體定向手術，以確定可能的目標核團（內(nèi)蒼白球、丘腦底核和丘腦Vim核）。這些核團在MRI圖像上不太可見，其定位是根據(jù)患者的腦解剖統(tǒng)計計算得出的。已經(jīng)提出了幾種麻醉技術，從純局部麻醉到全身麻醉，手術可能持續(xù)七到八小時。在手術前，抗帕金森病治療將停止12小時，以獲得“關”狀態(tài)，帕金森病癥狀處于基線狀態(tài)，這對于評估“清醒”患者的圍手術期狀態(tài)和電極刺激是必要的。這一步驟對于為每個患者調(diào)整電極的最佳位置至關重要。它決定了短期和中期的術后結(jié)果。丙泊酚和/或瑞芬太尼是適用于這種情況的兩種藥物，盡管已經(jīng)描述了在使用這些藥物之一時震顫消失的病例[43]，這可能會阻礙圍手術期的臨床評估。此外，這種鎮(zhèn)靜可以確?；颊叩氖孢m，特別是如果他們焦慮，也為外科醫(yī)生提供便利。然而，必須了解在保持自主呼吸的患者中進行這種鎮(zhèn)靜的風險，即上呼吸道梗阻的風險，但在嚴重的胃輕癱的情況下，也可能發(fā)生誤吸。Abregas等人[50]使用Marsch靜脈麻醉模型，提出了丙泊酚的最大目標濃度為0.35mg/mL：根據(jù)作者的說法，這允許在限制副作用（尤其是上呼吸道梗阻）的同時獲得最佳鎮(zhèn)靜。如果要檢查“清醒”的患者，需要局部麻醉或間歇性清醒鎮(zhèn)靜技術。在這種情況下，患者的心理準備對于預防不同的手術階段、手術臺的長時間停留以及手術室的各種約束是必不可少的。此外，當可能時，使用所謂的“清醒”技術可以獲得更好的手術結(jié)果[53]。深部腦刺激的主要圍手術期并發(fā)癥首先是神經(jīng)學的，包括驚厥（3.6%）或顱內(nèi)出血（2.8%）的風險，以及較少的血流動力學（動脈高血壓）或呼吸（上呼吸道梗阻、吸入性肺炎）并發(fā)癥，分別為0.4%和1.6%，在一項美國回顧性研究中。???4.7.術后并發(fā)癥和監(jiān)測?術后觀察到嚴重的運動遲緩并不罕見，這會延遲拔管并增加不適。有的患者會出現(xiàn)排尿困難，應該術前導尿；還應該盡早開始血栓預防。此外，可能存在運動遲緩，行走困難和恢復緩慢，間歇性充氣壓力泵可能在圍手術期用于長時間手術，以防止深靜脈血栓形成。在這些患者中，甲氯丙胺和哌替啶屬于禁忌，在惡心和/或嘔吐的情況下，不要使用甲氧氯普胺。相反，如果需要神經(jīng)安定劑，可能會使用氯氮平（Leponex），其抗多巴胺作用更選擇性，其使用是針對術后精神并發(fā)癥，如幻覺或激動。較少描述的呼吸并發(fā)癥可能發(fā)生在喉痙攣或上呼吸道梗阻的情況下，有時可能并發(fā)肺水腫[20-22]，但通常在恢復治療后是可逆的。L-dopa治療的突然停止可能導致與神經(jīng)性惡性綜合征相似的臨床表現(xiàn)，包括高熱、僵硬、休克狀態(tài)和驚厥[59-63]。最后，多巴胺能治療的突然停藥會導致帕金森病癥狀的出現(xiàn)，首先是運動遲緩，但也包括致殘性震顫、可能干擾呼吸的胸膛僵硬，以及吞咽困難，可能導致吸入性肺炎。在無法給予L-dopa的情況下，應通過皮下注射阿撲嗎啡（Apokinon）進行替代，以避免上述并發(fā)癥[64]。阿撲嗎啡的劑量將在1至10毫克之間，每30分鐘一次，每天最多8次，根據(jù)術前劑量進行調(diào)整（術前治療可能包含大劑量的阿撲嗎啡）。帕金森病中認知和行為障礙的存在可能會在術后帶來不良后果，譫妄、幻覺和激動的風險在老年帕金森病患者中是一直存在的。???5.結(jié)論?：帕金森病不僅限于神經(jīng)癥狀。在紋狀體多巴胺能缺乏的情況下，使用了各種特定治療方法，包括藥物治療和神經(jīng)外科手術。這些患者的圍手術期管理需要了解他們可能面臨的不同并發(fā)癥，包括呼吸、血流動力學、神經(jīng)和感染并發(fā)癥。為了預防這些并發(fā)癥，除了避免使用任何神經(jīng)安定劑之外，繼續(xù)多巴胺能治療是必不可少的，如果必要，可以皮下注射阿撲嗎啡。此外，深DBS需要采取額外的類似于對心臟起搏器的建議。因此，帕金森病患者是脆弱的，其中潛在的并發(fā)癥應該通過神經(jīng)科醫(yī)生、外科醫(yī)生和麻醉科醫(yī)生的多學科合作來預防。附1：帕金森病手術前核查清單：?????附2：手術干預：·長時間手術和/或術后腸梗阻和/或無法使用口服途徑：·通過鼻胃管給予常規(guī)L-多巴（L-dopa）治療-MODOPARDISPERSIBLE?或SINEMET??！せ蛘?·皮下注射阿撲嗎啡0.1mg/kg，每4小時一次?！ざ唐谑中g和/或早期恢復口服飲食：術后早期恢復治療。?????附3：術后管理：???·禁用神經(jīng)安定劑。·如果出現(xiàn)惡心和/或嘔吐：不要使用氟哌啶醇（droperidol）或甲氧氯普胺（metoclopramide）?！ゎA防性鎮(zhèn)痛（使用嗎啡沒有禁忌）?！ぬ貏e在行走困難的情況下，進行血栓預防?！ぴ缙诨謴涂古两鹕≈委煛！と绻诜緩讲豢赡埽和ㄟ^皮下注射阿撲嗎啡（apomorphine），逐毫克滴定，直至最大10毫克，每30分鐘一次，直到癥狀消失。聯(lián)系神經(jīng)科醫(yī)生?！と绻猩畈磕X刺激器，術后由神經(jīng)科醫(yī)生/神經(jīng)外科醫(yī)生重新程控。內(nèi)容來源：????????

帕金森病細胞治療策略的研究進展今天分享一篇近期發(fā)表于NeuroscienceApplied雜志的綜述性文章，該文章對各種干細胞類型治療帕金森病的基本原理、有效性、益處和缺點進行了研究和評估。文章具體內(nèi)容如下：摘要：帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常影響中老年人。其主要特征是腹側(cè)中腦多巴胺能（DA）神經(jīng)元變性。臨床治療主要依靠藥物干預和外科手術等綜合方法。然而，這些療法可能只是暫時緩解癥狀卻會導致明顯的不良后果，最終無法達到治療效果。干細胞具有自我更新能力和多向分化潛能的優(yōu)點。這使得替代功能障礙的神經(jīng)元和重建神經(jīng)回路成為可能，為治療帕金森病帶來了希望。本研究對各種干細胞類型治療帕金森病的基本原理、有效性、益處和缺點進行了研究和評估。本綜述簡明扼要地總結(jié)了干細胞可能有效治療帕金森病的許多潛在過程。其目的是支持正在進行的以干細胞治療帕金森病為重點的研究和臨床試驗。1.?導言帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是由英國醫(yī)生詹姆斯-帕金森（JamesParkinson）于1817年首次提出并命名的1?，在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計結(jié)果，全球確診的帕金森病患者超過500萬，其中近43%來自中國。2015?年，漸凍人癥病例數(shù)為?700?萬，到?2040?年，這一數(shù)字可能增至?1300?萬?。大多數(shù)漸凍人癥病例為散發(fā)性。然而，約有?10%的患者，尤其是患有帕金森病的青少年，有家族遺傳史?。許多研究人員發(fā)現(xiàn),許多基因在帕金森氏癥發(fā)病機制中起著重要作用。葡糖腦苷脂酶（GBA）編碼溶酶體酶葡糖腦苷脂酶，該酶介導葡糖腦苷脂向葡萄糖和神經(jīng)酰胺的轉(zhuǎn)化。GBA?基因突變與帕金森病的高易感性有關，現(xiàn)已被認為是帕金森病的主要遺傳風險因素。富亮氨酸重復激酶?2(LRRK2)?屬于受體相互作用蛋白激酶家族，該家族由通過控制細胞死亡和免疫系統(tǒng)激活來檢測細胞壓力并對其做出反應的蛋白質(zhì)組成。在確診為帕金森病的患者中，共發(fā)現(xiàn)了八種?LRRK2?基因的致病突變。Presenilin-associatedrhomboid-likeprotein(PARL)?是一種位于細胞膜內(nèi)的酶，可控制線粒體的完整性。目前的認識表明，PARL?調(diào)節(jié)和線粒體自噬調(diào)節(jié)的紊亂與帕金森病有關。還有一些基因，包括?PARK7?和空泡蛋白分選35（VPS35），也被認為與帕金森病及其進展有關。以前，人們認為帕金森氏癥是一種只影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，但最近的研究表明，帕金森氏癥是一種多器官疾病。目前，已知帕金森氏癥可導致胃腸道功能障礙、呼吸障礙和嗅覺功能障礙。帕金森病的非運動癥狀可能在運動癥狀出現(xiàn)之前就已表現(xiàn)出來，因此有助于帕金森病的早期診斷和治療。脊髓灰質(zhì)炎發(fā)病的確切機制仍不確定。學者們普遍認為，帕金森病并非由單一致病因素引起，而是由遺傳、環(huán)境和年齡相關因素共同作用的結(jié)果。其主要作用模式大多包括線粒體功能障礙、氧化應激、神經(jīng)炎癥和興奮性毒性損傷15-17。環(huán)境毒素，如?1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）和魚藤酮，經(jīng)常被用于脊髓灰質(zhì)炎的動物模型。這些毒素通過阻礙線粒體復合體?I（NADH?泛醌氧化還原酶）的功能，導致線粒體功能障礙和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元（DN）受損，從而模仿?PD?模型?。研究人員通常使用?6-羥基多巴胺（6-OHDA）來選擇性地誘導這些單胺能神經(jīng)元死亡?，6-羥基多巴胺是一種與多巴胺非常相似的化合物，可被多巴胺和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體吸收。研究人員發(fā)現(xiàn)，激活患有帕金森病的動物模型丘腦下核的谷氨酸能神經(jīng)元受體會導致鈣離子流入和一氧化氮（NO）生成增加，從而可能導致神經(jīng)毒性。此外，帕金森病的發(fā)生還與鐵誘導的細胞死亡有關。鐵死亡是最近發(fā)現(xiàn)的一種程序性細胞死亡，主要受鐵代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝的控制。Febbraro?等人發(fā)現(xiàn)，使用去鐵劑限制神經(jīng)元α-突觸核蛋白的產(chǎn)生，可防止細胞發(fā)生與帕金森病類似的改變帕金森氏癥的主要神經(jīng)病理學改變包括黑質(zhì)緊實部的特異性變性和DN耗竭。隨后是神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生、神經(jīng)元α-突觸核蛋白堆積以及被稱為路易體的嗜酸性包涵體的形成。中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的功能障礙導致大腦中多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏。這導致基底節(jié)回路中的膽堿能系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)失衡，從而嚴重影響錐體外系控制運動功能的能力。主要表現(xiàn)為運動遲緩、齒輪僵硬、靜止性震顫、步態(tài)不穩(wěn)和平衡障礙。此外，還可能出現(xiàn)其他非運動癥狀，包括直立性低血壓、夢境障礙（快速眼動睡眠行為的改變）和幻覺。帕金森病的最初表現(xiàn)并不典型，這給早期發(fā)現(xiàn)帶來了挑戰(zhàn)。在出現(xiàn)特征性運動癥狀后，病情會進入中期和晚期。由于帕金森病具有慢性、高發(fā)病率和嚴重損傷率等特點，它已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究領域的一個突出問題。目前，帕金森病的治療方法包括藥物干預、手術干預、基因治療和干細胞移植，其中藥物干預是最主要的臨床方法，而其他治療方法大多是試驗性的，或僅用于小規(guī)模試驗。常用藥物包括多巴胺前體藥物（如左旋多巴）、多巴胺激動劑（DA）、單胺氧化酶（MAO）抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑以及金剛烷胺和抗膽堿能藥物等其他輔助藥物。然而，藥物干預只能延緩疾病的發(fā)展和控制癥狀，而不能徹底根治疾病。事實上，這些藥物主要用于治療帕金森病的早期和中期階段，按照霍恩-亞爾系統(tǒng)（I-Ⅲ級）進行分類。假設患者表現(xiàn)出帕金森病的特征性癥狀，持續(xù)時間超過五年。在這種情況下，抗帕金森病藥物或劑量高達600?毫克的左旋多巴無法充分改善癥狀，"開放?"狀態(tài)出現(xiàn)在Ⅲ期之前。在這種情況下，手術干預是最佳治療方案，包括核操作、腦深部刺激（DBS）?。以及正在開發(fā)的磁共振引導超聲手術刀?；蛑委熀透杉毎浦驳绕渌委煼绞揭苍谘邪l(fā)之中。2.?基因治療基于可通過提高帕金森病直接通路的興奮性來緩解運動障礙的假設，這種療法被開發(fā)出來，以改變靶細胞的轉(zhuǎn)錄組，并通過進一步改變特定神經(jīng)元分泌物的水平來達到治療目的。為促進這一過程，使用了腺相關病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等轉(zhuǎn)運載體。主要的靶基因有1.?促進多巴胺合成的酶基因：在對大鼠進行的研究中發(fā)現(xiàn)，芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）對緩解帕金森病的癥狀有好處。此外，在人類身上進行的臨床試驗表明，酪氨酸羥化酶（TH）和三磷酸鳥苷環(huán)醇酶?1（GCH1）在治療帕金森病方面具有更大的前景。2.?促進神經(jīng)營養(yǎng)因子釋放的基因：神經(jīng)膠質(zhì)細胞系源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）和神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTF）已在體外試驗中顯示出良好的前景?。此外，對人類患者進行的臨床研究表明，神經(jīng)營養(yǎng)素（NTN）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子（CDNF）對治療帕金森病有顯著療效。3.?通過神經(jīng)調(diào)節(jié)促進神經(jīng)元合成的基因：在體內(nèi)實驗中，血管內(nèi)皮生長因子對帕金森病有治療作用，在對帕金森病患者進行的兩項獨立臨床試驗中，通過AAV?基因轉(zhuǎn)移在丘腦下核過度表達谷氨酸脫羧酶（GAD）基因，可緩解術后?6個月的運動障礙，且治療過程中未出現(xiàn)嚴重不良反應。4.?最初，PTB（多嘧啶束結(jié)合蛋白）主要被用作阻礙控制替代剪接的模型蛋白。隨后，薛曉峰等人發(fā)現(xiàn)，它具有控制下列外顯子的替代剪接過程的能力。PTB?蛋白在除神經(jīng)元以外的所有細胞類型中廣泛表達，其表達水平在神經(jīng)發(fā)生過程中逐漸降低。PTB有能力控制RNA分子的穩(wěn)定性、定位和特異性RNA剪接。2020年6月，Qian等人利用shRNA敲除技術將6-OHDA治療的帕金森病模型小鼠的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化為黑質(zhì)DN細胞，從而根除了帕金森病的癥狀。此外，利用基因技術將轉(zhuǎn)分化?DN?的?hM4Di?受體與氧化?N-氯氮平進行化學偶聯(lián)，獲得了預期的懸浮液工作結(jié)果。為了證實星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化新產(chǎn)生的神經(jīng)元的功能意義。同年4月，楊振寧團隊利用新開發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)CasRx，成功抑制了多嘧啶束結(jié)合蛋白1（PTBP1）基因在視網(wǎng)膜穆勒膠質(zhì)細胞中的表達。這一突破促成了成年小鼠視神經(jīng)節(jié)細胞的再生，標志著首次在成年小鼠中實現(xiàn)了這種再生。此外，研究小組還恢復了永久性視力損傷模型小鼠的視力。同時，研究還揭示了這種方法在將紋狀體中的星形膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)分化為多巴胺神。經(jīng)元方面的高效性和精確性，從而減輕了帕金森病的癥狀。這項研究將為解決多種神經(jīng)退行性疾病提供一種新方法。針對上述三個靶基因進行了臨床前實驗，結(jié)果顯示帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）的評分有了顯著改善，在安全性和有效性方面都取得了良好的結(jié)果。然而，一些研究顯示對照組不足，樣本量有限；目前對帕金森病的研究僅限于小鼠實驗階段?，F(xiàn)有的治療方法無法緩解認知功能等非運動癥狀的惡化以及α-突觸核蛋白的堆積。涉及?GDNF?和?NTF?的治療方法對α-突觸核蛋白表達升高的動物的療效有限。為了提供全面的評估，將基因治療的載體移植與?DBS?治療進行比較至關重要，因為兩者都包括外科手術。在將基因療法用于臨床之前，有必要進行更全面的隨機對照研究。這些試驗將有助于通過靶向特定基因研究帕金森病的分子過程。3.?細胞替代療法細胞替代療法是一種很有前景的治療方法，它是指將去甲腎上腺素能神經(jīng)元移植到功能障礙的中腦核，以恢復去甲腎上腺素能系統(tǒng)。人類胎兒腹腔間腦（hVM）組織的使用在恢復?DAergic?系統(tǒng)方面取得了令人鼓舞的成果。多項研究表明，將hVM?組織移植到紋狀體中可提高紋狀體多巴胺水平，減輕帕金森病患者的癥狀。胎兒和患者的年齡可能會影響?hVM?組織移植的效果。過多的影響變量可能會導致治療結(jié)果的巨大差異，也許會導致一些患者無法從手術中獲益，甚至因手術并發(fā)癥而受傷。2）使用?hVM?組織治療脊髓灰質(zhì)炎會引發(fā)重大的倫理問題。使用豬虛擬器官（pVM）組織已被視為異種移植的可行替代。在比較?hVM和?pVM?時，pVM?顯然具有以下幾個優(yōu)勢。1)pVM?不涉及任何倫理問題。2)pVM?易于大量制造，需要時隨時可以獲得。然而，異種移植也面臨著免疫排斥反應的挑戰(zhàn)。一些研究表明，免疫抑制劑不能有效保護pVM?組織的移植?？傊谥委熍两鹕r，hVM?和?pVM?都會遇到一些挑戰(zhàn)，而這些挑戰(zhàn)很可能會極大地阻礙研究和治療的進展。干細胞移植是解決hVM?和?pVM?問題的一個非常成功的解決方案，它已引起了人們的極大興趣。4.?干細胞移植干細胞是一組尚未特化的細胞，可不斷自我分裂和再生，也可發(fā)育成其他類型的細胞。干細胞治療包括將自體或異體干細胞移植到體內(nèi)，以恢復受損組織。干細胞治療帕金森病的主要過程可歸納如下：1.?移植后，細胞會分化成神經(jīng)元樣細胞，為受傷的神經(jīng)元提供更多支持并使其愈合。2.?移植細胞能夠釋放?BDNF?和?GDNF?等神經(jīng)營養(yǎng)因子，從而改善神經(jīng)微環(huán)境，促進損傷組織的恢復。3.在實驗室環(huán)境中定向分化成?DN?細胞后，進行移植以重建功能腦區(qū)的電路和傳導路徑。這一過程直接取代功能障礙的神經(jīng)元，達到細胞替代的目的，最終恢復大腦功能。目前，用于治療帕金森病的干細胞主要包括胚胎干細胞（ESCs）、神經(jīng)干細胞（NSCs）、間充質(zhì)干細胞（MSCs）、誘導多能干細胞（iPSCs）和核移植胚胎干細胞（ntESCs）。值得注意的是，每種干細胞療法的效果各不相同。以下是帕金森?。≒D）干細胞療法的進展摘要。4.1.?胚胎干細胞胚胎干細胞是從早期胚胎或原始性腺中分離出來的一種細胞。這些細胞具有自我更新、無限增殖的獨特能力、并分化成多種類型的胚胎組織。1981?年，Evans?等人首次成功從小鼠胚胎中提取胚胎干細胞。1998年，湯姆森等人首次從人類胚泡中提取出人類胚胎干細胞（hESCs）。胚胎干細胞治療脊髓灰質(zhì)炎的主要技術是直接移植到包括黑質(zhì)在內(nèi)的特定中腦核。移植后，干細胞分化為DN，有助于修復多巴胺能通路。此外，移植的干細胞可能有助于管理外源性多巴胺，從而緩解左旋多巴誘發(fā)的運動障礙癥狀。Bjorklund等人將干細胞移植到6-OHDA誘導的帕金森病模型大鼠體內(nèi)。研究人員注意到，移植的細胞具有類似中腦DN的形狀，其行為障礙癥狀得到了明顯改善。Tomaskovic?等人進行了一項研究，他們將小鼠的ESCs植入了患有帕金森病的小鼠的紋狀體。他們觀察到，部分?ESCs?能夠轉(zhuǎn)化為?DN，從而顯著改善了?PD?動物的癥狀。然而，幾周后，約20%的小鼠大腦中出現(xiàn)畸胎瘤。在實驗室環(huán)境中引導?ESCs?發(fā)育成?DN?的過程結(jié)束后，這些細胞會被移植到受體的大腦中，為受到傷害的神經(jīng)元提供額外的支持。最近的研究主要集中在后者。定向分化的主要方法包括懸浮、單層分化和三維支架分化。將ESCs?用于治療?PD?的研究始于?1979?年。Perlow?等人進行了一項研究，他們將小鼠胚胎?DN?移植到尾狀核受損的小鼠體內(nèi)，結(jié)果移植后神經(jīng)元成功生長，癥狀也得到顯著改善。最近，研究人員利用從嚙齒動物和靈長類動物的ESC中提取的DN細胞，通過移植治療帕金森病。他們觀察到，移植的DN細胞可存活長達8個月，從而顯著改善宿主動物的行為反應。為了解決植入后細胞滲漏或死亡的問題，米蘭達等人設計了一種利用三維支架分化細胞的技術。這種方法是利用化學方法將生長因子附著在細菌纖維素上，作為培養(yǎng)ESCs?的支架。羅賓斯等人進行的研究54?表明，使用功能化細菌纖維素可對干細胞的定向分化產(chǎn)生有益影響，從而有可能提高移植手術的效果。研究發(fā)現(xiàn)，直接移植ESCs會導致嚴重的不良影響，包括腫瘤發(fā)生、免疫反應以及定向分化效率低下。這些挑戰(zhàn)以及倫理方面的爭議阻礙了干細胞在帕金森病治療中的應用。4.2.神經(jīng)干細胞神經(jīng)干細胞（NSC）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種特殊干細胞。這些細胞具有在實驗室環(huán)境中自我繁殖的能力，并可發(fā)育成多種類型的腦細胞，包括神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和髓鞘細胞。星形膠質(zhì)細胞58?。NSCs主要存在于脊髓的髓鞘下層、室管膜下區(qū)、紋狀體、海馬齒狀回、小腦和腦室。雷諾茲（Reynolds）等人于?1992?年首次從大鼠紋狀體中提取并識別出這種化合物，他們是最早提出這一觀點的人?？偨Y(jié)分析表明，間充質(zhì)干細胞對治療動物模型中的帕金森病具有有益作用?。NSCs治療帕金森病的主要方法有將?NSCs?直接移植到大腦中，使其在腦內(nèi)環(huán)境中分化成中腦?DAergic?神經(jīng)元。研究人員進行了一項研究，在患有帕金森病的成年大鼠紋狀體兩側(cè)植入了間充質(zhì)干細胞。他們發(fā)現(xiàn)，大腦病變一側(cè)的NSCs更傾向于轉(zhuǎn)化為?DN。研究人員將大鼠?NSCs?植入患有帕金森病的大鼠大腦的特定區(qū)域。他們觀察到，移植的細胞成功分化為TH陽性細胞，表明它們成功成熟。這些細胞還表現(xiàn)出良好的存活率，并能在旋轉(zhuǎn)測試中減少自體旋轉(zhuǎn)的次數(shù)。此外，在將NSCs?移植到大腦之前，還誘導其分化為?DN?或皮質(zhì)谷氨酸神經(jīng)元。研究人員通過在受控培養(yǎng)環(huán)境中促使NSCs分化為?TH+?表達細胞，然后將其移植到帕金森病大鼠的紋狀體中，成功增強了NSCs?的旋轉(zhuǎn)反應。使用基因修飾治療結(jié)合外源基因調(diào)控?NSCs?可能會提高NSCs?移植后向?DN?分化的潛力。最近的研究表明，腦內(nèi)NSCs?的發(fā)育過程與腦內(nèi)微環(huán)境中的神經(jīng)化學因子密切相關。此外，NSCs?與基因修飾的整合也為未來推進帕金森病的治療提供了潛力。研究人員證明，通過在NSCs?中過表達轉(zhuǎn)錄因子?Pitx3，NSCs?在移植后可分化為?DN。帕金森病動物的癥狀明顯改善。與此同時，許多研究人員還通過改變GDNF、Nurr1?和其他基因與NSCs?結(jié)合來治療帕金森病。然而，目前利用神經(jīng)干細胞治療帕金森病仍存在一些問題：1.神經(jīng)干細胞移植后重建和修復神經(jīng)回路的機制尚不清楚；2.實驗室誘導人和小鼠神經(jīng)干細胞分化的技術眾多，但移植后結(jié)果的穩(wěn)定性卻不一致。3.防止移植后細胞存活率降低的方法；4.?降低NSC?移植中腫瘤發(fā)生風險和其他移植后問題的策略。一些學者認為，使用帶有自殺基因的?NSCs?可提高移植的安全性并部分解決上述問題。4.3.間充質(zhì)干細胞間充質(zhì)干細胞是間充質(zhì)干細胞的簡稱，是一種多功能干細胞，能夠分化成多種細胞類型，并能自我更新。它們起源于胚胎發(fā)育過程中的中胚層，可在各種組織中找到，包括骨髓、脂肪和臍帶68?。骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）最早由弗里登斯坦于1969年在脊髓中發(fā)現(xiàn)69?，隨后由皮頓格于1999年從骨髓中提取和培養(yǎng)。臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）于1986?年由?Broxmeyer?首次發(fā)現(xiàn)。臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSCs）于1986年由Broxmeyer首次發(fā)現(xiàn)，它來源于人類臍帶血，并在受控環(huán)境中生長71?。脂肪間充質(zhì)干細胞（Adipose-derivedmesenchymalstemcells，AD-MSCs）于2001年由Zuk在脂肪組織中首次發(fā)現(xiàn)，隨后獨立生長?。間充質(zhì)干細胞治療脊髓灰質(zhì)炎的主要機制包括1.?間充質(zhì)干細胞受刺激分化為多巴胺生成細胞，然后植入大腦。研究表明，將誘導細胞移植到患有帕金森病的大鼠體內(nèi)可改善其行為癥狀，減少病理損傷，并提高TH的表達。2.?移植后，可能會釋放出一系列細胞因子、營養(yǎng)因子和生長因子，以增強和恢復受損組織。研究人員將AD-間充質(zhì)干細胞植入帕金森病大鼠的黑質(zhì)，觀察到SVZ區(qū)域的神經(jīng)前體細胞大量增加。此外，間充質(zhì)干細胞還表達了S100β?和BDNF。一些研究觀察到，移植后的間充質(zhì)干細胞在大腦中的生長速度加快。這種生長被認為受到間充質(zhì)干細胞分泌的營養(yǎng)因子（如BDNF）的影響。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞可提高胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的水平，并增強其對帕金森病的治療效果。3.?它能夠促進體內(nèi)天然存在的神經(jīng)干細胞的生長、特化和活化，并保護神經(jīng)通路，促進損傷部位的自然愈合過程。研究表明，BM-間充質(zhì)干細胞能夠刺激臍帶下區(qū)和神經(jīng)祖細胞中的表皮生長因子受體（EGFR）受體，從而產(chǎn)生表皮生長因子。Schwerk等人的研究發(fā)現(xiàn)，移植AD-間充質(zhì)干細胞對海馬新神經(jīng)元的生成有顯著的積極影響。通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和減少炎癥來增強受損神經(jīng)元。Nakagawa?等人在發(fā)現(xiàn)，在帕金森病患者的腦片中，小膠質(zhì)細胞的生長以及TNF、IL-1β?和?IFN-γ?等炎癥物質(zhì)的分泌都有所升高。研究表明，UC-間充質(zhì)干細胞能夠產(chǎn)生免疫因子?B7-H1，即通常所說的PD-L1。這種免疫因子可有效控制?T?細胞的反向激活?。間充質(zhì)干細胞有能力通過抑制T細胞和NK細胞的活性來調(diào)節(jié)免疫反應。Danielyan等人在，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞具有減輕免疫炎癥的能力。其他研究人員還發(fā)現(xiàn)，當將骨髓間充質(zhì)干細胞移植到帕金森病動物體內(nèi)時，它們可以通過引發(fā)抗炎反應來保護多巴胺能神經(jīng)元。這主要是通過抑制小膠質(zhì)細胞的活化和減少TNF-α?及其他物質(zhì)的產(chǎn)生來實現(xiàn)的。雖然多項研究表明間充質(zhì)干細胞在治療帕金森病方面療效顯著85?，但這種治療方法仍面臨許多挑戰(zhàn)。主要問題概述如下：1.大多數(shù)間充質(zhì)干細胞的分離效果不佳，增殖效率較低。2.缺乏穩(wěn)定有效的間充質(zhì)干細胞分離、培養(yǎng)和擴增方案。3.目前，間充質(zhì)干細胞的分化效率低，移植后的分化機制不精確。4.?間充質(zhì)干細胞治療仍處于臨床試驗階段，需要考慮臨床安全性、可行性和有效性。此外，移植策略也鮮有文獻報道。4.4.誘導多能干細胞iPSC，即誘導多能干細胞，是利用細胞重編程技術對已分化的體細胞進行重編程而產(chǎn)生的一種干細胞。這些細胞具有與胚胎干細胞相似的特征和外觀，包括自我更新和發(fā)育成多種細胞類型的能力。iPSCs?的發(fā)現(xiàn)發(fā)生在?2006?年，當時日本科學家山中伸彌（ShinyaYamanaka）利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體在小鼠成纖維細胞中過表達四種因子（Oct4、C-myc、klf4、Sox2），從而實現(xiàn)了它們的重編程。iPSCs?和?ESCs?在細胞結(jié)構(gòu)和特性方面表現(xiàn)出高度的相似性。與?ESCs?相比，iPSCs?在治療帕金森病方面的優(yōu)勢如下：首先，iPSCs?有豐富的自體體細胞來源。其次，使用自體iPSCs?可降低免疫排斥的風險。最后，iPSCs?不會帶來任何倫理難題。在大多數(shù)情況下，iPSCs?來自宿主的體細胞，并在體外誘導成多巴胺能祖細胞。誘導的多巴胺能祖細胞隨后被移植到中腦87?。這種策略可以在原位替代功能障礙的神經(jīng)，從而重建神經(jīng)回路并緩解癥狀。Wernig等人將成纖維細胞衍生的IPSC誘導成多巴胺能神經(jīng)元，并將細胞移植到PD小鼠的中腦。植入物表現(xiàn)出與局部神經(jīng)元相似的形態(tài)和功能，小鼠因帕金森病引起的旋轉(zhuǎn)行為明顯恢復?。2017?年，Tetsuhiro?協(xié)助從成纖維細胞和外周血樣本中獲得了iPSCs，這些樣本分別來自帕金森病患者和健康人。然后有目的地引導這些?iPSCs?發(fā)育成DN。將由?iPSCs?培育出的DN?移植到患有帕金森氏癥的絨毛猴模型的雙側(cè)丘腦后，帕金森氏癥評分下降。此外，自發(fā)活動的頻率也逐漸上升。組織學檢查還發(fā)現(xiàn)，健康人和帕金森病患者的移植物中TH+DN的平均數(shù)量沒有顯著差異。這表明移植過程恢復良好且安全。2018?年，在日本進行的一項臨床研究中，Jun?設計出了一種新型針頭，它可以與立體定向裝置相連。利用這項技術，他成功地將?iPSCs?移植到帕金森病患者對側(cè)丘腦的特定區(qū)域。此外，在?2020?年，美國研究人員從患者自身的成纖維細胞中獲得iPSCs，該患者?69?歲，有10?年帕金森病病史。該患者在接受iPSC?治療后癥狀有所改善。然后，這些iPSCs?被有目的地轉(zhuǎn)化為中腦多巴胺能神經(jīng)元，并用于包括移植在內(nèi)的定制臨床研究。iPSCs?在細胞移植治療、藥物篩選和通過疾病建模研究帕金森病機制方面具有巨大的應用潛力。Tabar?等人發(fā)表的關于?Bemdaneprocel?的?I?期臨床研究表明，iPSC?用于治療帕金森病具有良好的安全性。2023年8月，F(xiàn)DA批準了ANPD001（iPSC療法）在PD患者中的療效，該臨床試驗結(jié)果令人鼓舞。盡管iPSC?技術近年來發(fā)展迅速，并帶來了許多益處，表明其適用于帕金森病細胞移植，但仍迫切需要解決安全性問題，尤其是在臨床應用中。必須建立高效、安全、符合臨床標準的iPSCs，以促進其在醫(yī)療環(huán)境中的廣泛應用。目前仍存在許多障礙：1.iPSCs?在重編程和分化為多巴胺生成細胞過程中的臨床安全性仍在研究之中。2.缺乏可靠的指標來評估供體細胞對移植成功的影響，這導致在使用不同細胞來源時，移植物存活率和移植結(jié)果存在差異。3.來自患者的?iPSCs?中致病突變基因的影響以及重編程技術的分子機制仍不清楚。4.5.來自新細胞源的干細胞ntESCs?是通過提取同類型胚胎干細胞的細胞核，并利用核移植技術引入受體細胞的細胞核而形成的。這一過程使ntESCs保留了胚胎干細胞的特征，同時防止了異體移植過程中可能出現(xiàn)的免疫排斥反應。1996?年，英國愛丁堡大學的威爾穆特使用從綿羊身上獲得的發(fā)育完全的體細胞作為供體細胞。他提取了這些細胞的細胞核，然后將其移植到去除了自身細胞核的卵母細胞中。這一過程成功地克隆出了一只健康的綿羊"多莉"。此后，體細胞核移植技術在牛、小鼠、山羊、豬、貓、馬、大鼠等多個物種中進行了有效的克隆試驗。2013年，立花成功地通過核移植技術創(chuàng)造了第一個人類胚胎干細胞系。在此之前，幾位學者利用小鼠成纖維細胞核產(chǎn)生了小鼠衍生的ntESCs，用于治療患有帕金森病的動物。他們發(fā)現(xiàn)帕金森病模型小鼠的行為評分有了很大改善，而且沒有出現(xiàn)免疫排斥現(xiàn)象。研究人員進行了一項實驗，將源自小鼠的ntESCs植入大鼠大腦紋狀體。這些?ntESCs首先通過特定的工藝將其轉(zhuǎn)化為DN。結(jié)果表明，與帕金森病有關的癥狀得到了極大改善，而且沒有出現(xiàn)免疫排斥反應。這表明，ntESCs可能是一種很有前景的PD治療方法?。孤雌生殖是一個術語，用來描述有性生殖動物的無性生殖方法，即卵子在沒有受精的情況下受刺激并長成胚胎。某些昆蟲和兩棲動物利用這種方法復制后代。孤雌胚胎干細胞（pESCs）是一種干細胞，是孤雌生殖過程中卵母細胞激活后，從囊胚中分離出內(nèi)部細胞團而產(chǎn)生的。Revazova?對分離人類孤雌生殖內(nèi)胚層和培養(yǎng)?pESC?的最佳技術進行了研究。他們成功地從許多患者身上培育出了自體pESCs?品系。pESCs?用于治療帕金森病的主要機制是在可控的實驗室環(huán)境中誘導pESCs?分化為產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元細胞，然后將這些細胞移植到患者體內(nèi)，從而有效治療帕金森病。對孤雌胚胎干細胞定向誘導和分化方向的研究，與ESCs的誘導技術非常相似。神經(jīng)前體細胞具有發(fā)育成多種細胞類型的能力，是由細胞系分化而來的。這些細胞可進一步分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和其他神經(jīng)細胞系。中國科學家Wang?通過將人類pESCs?移植到帕金森病模型猴的大腦中，緩解了它們的癥狀。這些?pESCs?首先分化為多巴胺前體細胞和多巴胺神經(jīng)元。這表明pESCs?也是治療帕金森病的一個非常合適的選擇。然而，仍有一些挑戰(zhàn)需要解決，包括消除pESCs中的印記基因?qū)е碌闹铝鲂?、確定孤雌胚胎干細胞的合適來源以及實現(xiàn)更高的生長效率。值得注意的是，干細胞移植的致瘤性是一個值得探討的問題。干細胞能夠分化成許多其他類型的細胞，并能無限增殖和分裂。從積極方面看，這一特性有助于我們治療疾病。但另一方面，干細胞的這一特性也可能導致腫瘤。干細胞產(chǎn)生的未分化/未成熟細胞仍是細胞分化的產(chǎn)物，可能導致畸胎瘤或腫瘤。因此，定向分化為目標細胞并在體外純化對減少畸胎瘤或腫瘤非常重要。Doi?等人將?iPSC?誘導分化為多巴胺能祖細胞，并通過流式細胞術和定量反轉(zhuǎn)錄PCR檢測是否存在殘余iPSC。在確定沒有殘余iPSC?后，他們將多巴胺能祖細胞注射到小鼠模型中，在隨后的實驗中沒有觀察到致瘤性。Kojima?等人將自殺基因?qū)敫杉毎?iPSC，觀察到自殺基因成功殺死了未成熟的增殖細胞，成熟的神經(jīng)細胞仍然存活。因此，充分篩查干細胞殘余和引入自殺基因可避免干細胞殘余導致腫瘤或畸胎瘤。此外，體外擴增細胞的基因改變也可能導致腫瘤。不過，生殖細胞中預先存在的突變因此，很難確定這些突變是否發(fā)生在體外。在iPSC?療法中,Oct4、c-Myc、klf4?和?Sox2?這四個重編程因子與致癌有關。使用腺病毒而不是逆轉(zhuǎn)錄病毒可能有助于改善這一問題，因為這四個因子只參與?iPSC?誘導，而不參與維持。此外，開展更多研究以避免在?iPSC?誘導過程中引入致癌基因，也有助于避免重編程因素導致的致癌。5.?其他治療除上述常規(guī)療法外，免疫療法和益生菌療法等其他療法也被認為是治療帕金森病的有前途的療法。帕金森病的一個固有特征是α-突觸核蛋白（α-syn）的非典型錯誤折疊，從而導致神經(jīng)炎癥，α-syn錯誤折疊的主要原因包括基因突變、翻譯后修飾。消除異常的α-突觸核蛋白對帕金森病有好處。目前，有幾項研究將被動免疫作為一種針對α-syn?的免疫療法。這種方法主要涉及持續(xù)輸送α-syn?和/或構(gòu)象特異性抗體。此外，一些研究表明，腸道微生物可通過調(diào)節(jié)氧化應激和炎癥來改善α-syn?的惡化。益生菌最初用于治療胃腸道疾病，現(xiàn)在已被證明對多種器官相關疾病有積極作用。Hsieh等人的研究表明，益生菌能保護多巴胺能神經(jīng)元，提高帕金森病小鼠的運動能力。益生菌還可能改變大腦的免疫環(huán)境，影響免疫細胞對α-syn的免疫反應。雖然免疫療法和益生菌療法還不是治療帕金森氏癥的主要療法，但正在進行的研究顯示其結(jié)果很有希望。未來研究的重點應是找到一種能增強主動免疫的帕金森病療法。這將使患者無需持續(xù)注射相關抗體，從而提高帕金森病的治療效果。6.結(jié)論目前，藥物治療是治療帕金森病的主要方法，手術治療提供了額外的支持。然而，這些療法只能緩解癥狀，不能完全消除疾病或防止其惡化和進展。近年來，研究人員在干細胞技術方面取得了重大進展。他們發(fā)現(xiàn)，利用干細胞治療帕金森病是一個突出的研究領域。此外，他們還專注于研究干細胞治療帕金森病背后的機制。除了目前廣泛使用的干細胞移植治療和臨床前試驗外，幾種干細胞療法也在不斷發(fā)展。細胞可提供獨特的治療效果，將其與基因療法相結(jié)合可進一步提高治療效果。此外，還有其他新技術。此外，在帕金森病的發(fā)展過程中，利用干細胞預防疾病進展的研究還很少。不過，干細胞治療仍然大有可為。然而，干細胞療法并非沒有局限性，包括缺乏可靠的分化系統(tǒng)、分化效果有限、可能形成腫瘤、安全性不確定以及對其獨特治療機制的理解不精確。干細胞療法為研究治療帕金森病提供了創(chuàng)新的方法和概念，有望極大地推動帕金森病的治療。

事實上，這種民間說法并非完全空穴來風。研究表明，煙草中的主要成分尼古丁以及四-苯吡啶和肼可以抑制帕金森病的某些神經(jīng)毒素的毒性作用，促進其降解，提高腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平，從而保護腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)元。但這并不意味著吸煙對帕金森病百利而無一害。大量調(diào)查研究顯示，吸煙對于已經(jīng)確診的帕金森病患者并無明顯的保護作用。長期大量的吸煙可導致腦動脈硬化，反而會增加罹患帕金森病、乃至老年性癡呆等其他嚴重疾病的機會。