得了帕金森病的患者經(jīng)常會(huì)陷入一個(gè)誤區(qū)，覺得中草藥是可以根治帕金森病的。然而，現(xiàn)實(shí)很殘酷，目前對(duì)于帕金森病沒有可以根治的方法或藥物。一些不正規(guī)的門診或小醫(yī)院用攻克祖?zhèn)髅胤街斡蜔o毒副作用等字眼夸大帕金森病中草藥治療效果來騙取錢財(cái)。希望患者朋友們千萬不要上當(dāng)受騙了。目前還沒有真正對(duì)帕金森病有確切效果的中草藥或主方出現(xiàn)，也沒有任何一種中西藥能夠治愈帕金森病。不管是藥物治療還是手術(shù)治療，都只能緩解帕金森病患者的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

根據(jù)研究報(bào)告顯示，我國(guó)帕金森病在65歲以上發(fā)病率為1.7%，而且患病率隨年齡的增加而提高。令人遺憾的是，許多患者將帕金森病的早期癥狀誤以為是身體機(jī)能的正常衰老，以致延誤了治療時(shí)機(jī)。因此，對(duì)于帕金森病人來說，及時(shí)的診斷并接受專業(yè)的治療是非常重要的。雖然目前仍沒有根治帕金森病的方法，但通過采取內(nèi)科藥物、外科手術(shù)及其他輔助康復(fù)相結(jié)合的綜合治療方法，可以緩解癥狀，幫助患者獨(dú)立生活，且保持較好的生活質(zhì)量。同時(shí)，帕金森病患者要根據(jù)病情選擇個(gè)體化的治療方案。一、?根據(jù)病情選擇治療一般來說，帕金森病根據(jù)臨床表現(xiàn)可以分為V期：??I期：?jiǎn)蝹?cè)身體受影響，功能減退很小或沒有減退。??II期：身體雙側(cè)或中線受影響，但沒有平衡功能障礙。??III期：出現(xiàn)平衡障礙受損害的第一個(gè)癥狀是直立位反射，當(dāng)轉(zhuǎn)動(dòng)身體時(shí)出現(xiàn)明顯的站立不穩(wěn)或當(dāng)患者兩腳并立，身體被推動(dòng)時(shí)不能保持平衡。功能方面，患者的活動(dòng)稍受影響，有某些工作能力的損害。??IV期：嚴(yán)重的無活動(dòng)能力，要他人扶助才能自己走路和站立。??V期：除非得到幫助，只能臥床或坐輪椅。早期I期與II期的病人可以在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行藥物治療。如果藥物效果不佳或病情發(fā)展，出現(xiàn)III、IV期癥狀的患者建議經(jīng)過科學(xué)評(píng)估后，實(shí)行手術(shù)治療。V期患者的術(shù)后癥狀能夠改善，但手術(shù)效果可能不及III、IV期患者明顯，術(shù)后恢復(fù)相對(duì)來說也需要較長(zhǎng)時(shí)間。如果病情繼續(xù)發(fā)展，患者病程時(shí)間長(zhǎng)，且強(qiáng)直等帕金森病癥狀的長(zhǎng)期存在使得關(guān)節(jié)、肢體和軀干的變形、攣縮而致殘疾。即使手術(shù)效果非常理想，緩解了帕金森病的癥狀，但也不能改變殘疾的狀態(tài)。二、?藥物治療帕金森病的合理治療需要正確選擇適當(dāng)?shù)目古两鹕∷幬?，原則之一就是“個(gè)體化治療”。左旋多巴類藥物的禁忌癥是黑色素瘤、閉角型青光眼、心肌梗死等嚴(yán)重疾病等；安坦則可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙，眼干口干，部分可導(dǎo)致青光眼的惡化；金剛烷胺可導(dǎo)致心律失常、下肢水腫；多巴胺受體激動(dòng)劑則能導(dǎo)致白天的困倦發(fā)作、惡心和嘔吐、劇烈頭痛等。有些患者在了解到這些藥物的不良反應(yīng)后產(chǎn)生恐懼心理，不敢服藥。實(shí)際上這些抗帕金森病藥物的副作用相對(duì)還是比較少的，合理選擇適當(dāng)?shù)幕颊咭部梢杂行П苊馑幬锊涣挤磻?yīng)。在開始服藥前，患者首先要進(jìn)行必要的檢查，排除一些可能的藥物禁忌癥。舉個(gè)例子，70歲以上患者一般不用服用安坦類藥物，以避免出現(xiàn)認(rèn)知下降甚至癡呆。對(duì)于從事高空作業(yè)、駕駛等危險(xiǎn)行業(yè)的人員，即使年齡較小、病情較輕，比較適合服用多巴胺受體激動(dòng)劑，也應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行必要的提醒，建議調(diào)換工作崗位或者換服其他藥物。三、?外科治療手術(shù)治療帕金森病的方法有腦內(nèi)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激療法（DBS）。核團(tuán)毀損術(shù)由于破壞了腦內(nèi)正常結(jié)構(gòu)達(dá)到緩解癥狀的目的，治療效果有限，副作用大，現(xiàn)在已經(jīng)不主張應(yīng)用。DBS手術(shù)，也就是大家熟悉的腦起搏器療法，是在上世紀(jì)70年代發(fā)展起來的。1987年，法國(guó)的Benabid教授，首次采用DBS刺激丘腦腹外側(cè)核治療帕金森病的震顫，取得了成功，開啟了帕金森病治療的新紀(jì)元。腦起搏器手術(shù)，是指在患者腦內(nèi)植入刺激電極，然后通過智能化調(diào)控設(shè)備進(jìn)行體外調(diào)控，使大腦的神經(jīng)功能重新達(dá)到平衡，從而控制運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。腦起搏器手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于它的非破壞性、可逆性，可調(diào)節(jié)性，副作用和并發(fā)癥少，可以通過參數(shù)調(diào)整達(dá)到對(duì)癥狀的控制，長(zhǎng)期效果不錯(cuò)。因此，腦深部電刺激療法被科學(xué)界稱為是帕金森病治療的里程碑。手術(shù)后，患者服用左旋多巴類藥物的量可明顯減少。一般認(rèn)為，患者得帕金森病3~5年以上、藥物療效減退或增加藥物對(duì)帕金森病癥狀改善也不明顯、以及出現(xiàn)藥物的副作用如“開-關(guān)”現(xiàn)象，劑末現(xiàn)象，異動(dòng)癥時(shí)就可以考慮手術(shù)。除了治療帕金森病，DBS手術(shù)現(xiàn)在還用于治療特發(fā)性震顫，肌張力障礙等“運(yùn)動(dòng)障礙疾病”。值得期待的是，根據(jù)國(guó)內(nèi)外研究，DBS手術(shù)在治療藥物難治性癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛以及“植物人”的喚醒方面也有著光明的前景。四、?康復(fù)治療帕金森患者的康復(fù)治療是藥物治療及外科手術(shù)的有益補(bǔ)充，主要包括：01改善患者的運(yùn)動(dòng)能力通過維持主動(dòng)與被動(dòng)的關(guān)節(jié)活動(dòng)度及肌力訓(xùn)練，確保日常運(yùn)動(dòng)量，減輕失用性因素；改善軀干、肢體運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)控制能力，主要包括起、坐、立、臥等動(dòng)作轉(zhuǎn)換及平衡技能訓(xùn)練，糾正異常步態(tài)。此外,利用環(huán)境、姿勢(shì)及音樂或語言誘導(dǎo)全身肌肉放松，通過視、聽刺激，提高患者運(yùn)動(dòng)能力。02維持基本生活功能鼓勵(lì)患者自行穿衣、脫衣、洗臉、用餐具進(jìn)食，提高生活自立程度。03改善高級(jí)腦功能包括語言功能訓(xùn)練、記憶力訓(xùn)練、定向能力的訓(xùn)練、對(duì)事物集中力和注意力的訓(xùn)練。04情緒管理很重要當(dāng)患者知道得了慢性疾病時(shí)，心理上一定會(huì)感到沮喪和焦慮，出現(xiàn)情緒激動(dòng)甚至恐慌。這些反應(yīng)都是正常的，尤其是帕金森病人，容易出現(xiàn)疲倦、脾氣暴躁、心情不好等癥狀，這時(shí)不妨跟醫(yī)護(hù)人員多溝通，給予專業(yè)幫助。朋友、家人及社會(huì)團(tuán)體也應(yīng)該幫助和鼓勵(lì)病人。

一、?什么是異動(dòng)癥？異動(dòng)癥，顧名思義就是不“正?！钡倪\(yùn)動(dòng)，不自主的運(yùn)動(dòng)。帕金森病患者在接受5年及以上左旋多巴藥物治療后，約有40%~50%的患者會(huì)出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的異動(dòng)癥。異動(dòng)癥，主要表現(xiàn)為頭、手、足、肢體、軀干等部位出現(xiàn)難以控制的不自主異常晃動(dòng)。不同于帕金森病的少動(dòng)，異動(dòng)癥指的是某種意義上的多動(dòng)。少動(dòng)和多動(dòng)并存，使得帕金森的治療面臨“兩難”的選擇。二、?異動(dòng)癥的類型根據(jù)患者病程、臨床表現(xiàn)與服藥的關(guān)系，一般將異動(dòng)癥的發(fā)作類型分為劑峰異動(dòng)癥、雙相異動(dòng)癥和關(guān)期肌張力障礙。a劑峰異動(dòng)癥劑峰異動(dòng)癥，多在用藥后1~2小時(shí)，即患者感覺藥效最好的時(shí)候出現(xiàn)，隨著藥效的減退，劑峰異動(dòng)癥的癥狀可以得到緩解。b雙相異動(dòng)癥雙相異動(dòng)癥多在患者服藥后、藥效剛剛開始起效或者藥效即將消失時(shí)出現(xiàn)，而在藥效最好的時(shí)候卻并無異動(dòng)癥發(fā)作，通常以下肢的異?；蝿?dòng)為主。c關(guān)期肌張力障礙關(guān)期肌張力障礙多在清晨或夜間發(fā)作，患者服藥后隨著療效逐漸減退，伴發(fā)腿、足部位的痛性痙攣，俗稱“抽筋”。值得注意的是，以上三種類型的異動(dòng)癥并非相互獨(dú)立存在，不同發(fā)作類型的異動(dòng)癥可同時(shí)出現(xiàn)或交替出現(xiàn)在同一例患者身上。三、?異動(dòng)癥和什么因素有關(guān)異動(dòng)癥的發(fā)生率與帕金森患者的發(fā)病年齡密切相關(guān)，有研究表明，在70歲發(fā)病的帕金森患者中約有16%發(fā)生異動(dòng)癥，而在40-59歲發(fā)病的患者中卻高達(dá)50%。此外，帕金森病的嚴(yán)重程度、病程、左旋多巴的日服劑量、低體重和遺傳等因素也和異動(dòng)癥的發(fā)生密切相關(guān)。四、?如果異動(dòng)癥發(fā)生，怎么辦如果患者發(fā)現(xiàn)自己存在吃藥后“身體亂動(dòng)”的情況，切莫驚慌，注意防摔倒，及時(shí)在家屬的陪同下至醫(yī)院就診。就診前，患者及其家屬要注意觀察異動(dòng)癥發(fā)生的規(guī)律，如一般在吃藥后多長(zhǎng)時(shí)間出現(xiàn)，是藥效起效、最好還是即將消失的時(shí)候？條件允許者可以請(qǐng)家屬拍攝異動(dòng)癥發(fā)生時(shí)的視頻，以便專科醫(yī)生進(jìn)行正確的診斷和提供個(gè)性化的治療。一般異動(dòng)癥患者經(jīng)過一段時(shí)間的個(gè)性治療后，均會(huì)得到不同程度的改善。五、?異動(dòng)癥的手術(shù)治療如果帕友出現(xiàn)嚴(yán)重的異動(dòng)癥，經(jīng)藥物治療后效果不佳，甚至影響自理能力和生活質(zhì)量，此時(shí)可考慮腦起搏器手術(shù)治療。一方面，醫(yī)生在患者大腦中植入細(xì)微電極，發(fā)射電脈沖刺激腦深部的特定核團(tuán)，從而控制患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，改善異動(dòng)；另一方面，術(shù)后患者在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下科學(xué)、逐步減少藥物的服用種類和劑量，也可治療異動(dòng)癥。腦起搏器療法具備“微創(chuàng)”、“可逆”、“可調(diào)”的特點(diǎn)，長(zhǎng)期的有效性和安全性得到公認(rèn)，能夠明顯改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和生活質(zhì)量，是目前帕金森病治療的首選外科療法。

帕金森病的正確診斷不易，特別是早期不典型病例，由于類帕金森運(yùn)動(dòng)障礙疾病譜的存在（癥狀性帕金森綜合征，帕金森疊加綜合征，多系統(tǒng)萎縮），鑒別診斷是帕金森病診療過程中特別重要的環(huán)節(jié)。帕金森病的臨床診斷的第一要素是運(yùn)動(dòng)遲緩，其次是靜止性震顫，肌張力增高，姿勢(shì)和步態(tài)障礙。但在臨床實(shí)踐中經(jīng)?？吹讲簧俚幕颊呋蜥t(yī)生，一看到手抖就診斷帕金森病；同樣的在門診有不少的患者僅僅是在起步時(shí)、行走過程中或轉(zhuǎn)彎時(shí)腳步向前運(yùn)動(dòng)不能或顯著減少的表現(xiàn)而被誤診為帕金森病也不在少數(shù)。帕金森病樣步態(tài)主要有小碎步、慌張步態(tài)、凍結(jié)步態(tài)等，經(jīng)?；旌洗嬖凇＝Y(jié)合文獻(xiàn)今天就談?wù)剝鼋Y(jié)步態(tài)。凍結(jié)步態(tài)(FOG)是一種以反復(fù)發(fā)作的短暫性步態(tài)遲滯、中止為特征的步態(tài)障礙，步態(tài)常呈非對(duì)稱性，單側(cè)下肢偶發(fā)起始，尤其以起步，患者起始猶豫，轉(zhuǎn)彎或通過狹小空間時(shí)不能順利跨步，似雙足凍結(jié)在地面，須在原地踏步數(shù)次，等待數(shù)秒或數(shù)分鐘不等；不能行走或行走時(shí)感覺自己的腳像“粘”在地板上或被地板吸住，抬腳、邁步困難，一般持續(xù)數(shù)秒鐘，偶爾也可長(zhǎng)達(dá)30s，最嚴(yán)重時(shí)，患者任何時(shí)候行走均出現(xiàn)，需要他人或拐杖輔助，可伴有一定程度的雙腿顫抖。早期這類患者經(jīng)常會(huì)有訴說自己還能騎自行車但奇怪的就是行走有困難。隨著病情進(jìn)展，凍結(jié)步態(tài)越發(fā)頻繁并致跌倒，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。凍結(jié)步態(tài)是一種非特異性癥狀。?????凍結(jié)步態(tài)雖多見于帕金森病但并非專屬，還可以在下列疾病中見到；如原發(fā)進(jìn)行性凍結(jié)步態(tài)、多系統(tǒng)萎縮、腦小血管疾病、血管性帕金森綜合征（下半身帕金森綜合征）、抗精神病藥可引起帕金森綜合征，可逆性后部腦病綜合征、正常顱內(nèi)壓腦積水、肝豆?fàn)詈俗冃?、進(jìn)行性核上性麻痹、彌漫性路易體癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性等。????????????????????????????????????????圖1?帕金森綜合征的軸性特征凍結(jié)步態(tài)較少見于帕金森病的早期，臨床上患者若以凍結(jié)步態(tài)為首發(fā)癥狀時(shí)，診斷需慎重，需考慮非典型帕金森綜合征的可能，也可能是某些運(yùn)動(dòng)障礙疾病的早期表現(xiàn)，隨著病情發(fā)展患者可表現(xiàn)出其他特征性癥狀。有研究顯示60%的帕金森病晚期患者可能出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)，而早期只有7%的發(fā)病率。帕金森病患者患病20年后81％會(huì)出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)。部分學(xué)者認(rèn)為凍結(jié)步態(tài)是PD的第五大臨床特征。??????????????正常步態(tài)的形成過程復(fù)雜，步態(tài)和平衡功能依賴人體多級(jí)系統(tǒng)組織協(xié)調(diào)發(fā)揮作用,在這個(gè)系統(tǒng)中，脊髓整合感覺反饋和小腦、基底節(jié)、大腦皮層的信息來產(chǎn)生節(jié)律性步態(tài)。其中，前額葉皮層參與步態(tài)的發(fā)動(dòng)和傳遞運(yùn)動(dòng)信息至基底節(jié)。基底節(jié)進(jìn)而解除了對(duì)中腦行動(dòng)區(qū)域的抑制性控制，從而發(fā)動(dòng)步態(tài)。?小腦參與步態(tài)的調(diào)節(jié)，小腦中線、頂核附近的小腦運(yùn)動(dòng)區(qū)接受蚓部和蚓周小腦皮層的信息傳入控制步態(tài)速度和穩(wěn)定性。小腦蚓部整合視覺、前庭、本體感覺信息。小腦運(yùn)動(dòng)區(qū)傳出信號(hào)與中腦移動(dòng)區(qū)域一同下行傳導(dǎo)至脊髓產(chǎn)生步態(tài)。??????凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生原因比較復(fù)雜涉及運(yùn)動(dòng)控制相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，病理機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為引起凍結(jié)步態(tài)的主要涉及是步態(tài)的執(zhí)行結(jié)構(gòu)：額葉皮層、基底節(jié)、小腦、腦干、脊髓。它是與大腦的基底節(jié)環(huán)路、前額葉、藍(lán)斑核、大腦腳間核（PPN）等腦結(jié)構(gòu)有關(guān)，有多種神經(jīng)遞質(zhì)參與的一個(gè)疾病狀態(tài)。有研究者對(duì)PD患者凍結(jié)步態(tài)進(jìn)行影像學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)涉及橋腳核和丘腦、小腦、額葉皮質(zhì)連通纖維減少有關(guān)。大多數(shù)研究者認(rèn)為橋腳核在凍結(jié)步態(tài)中處于中樞地位。對(duì)凍結(jié)步態(tài)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”主要依據(jù)于臨床觀察確定。也有研究發(fā)現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)與執(zhí)行和認(rèn)知功能紊亂有關(guān)，主要表現(xiàn)在動(dòng)機(jī)、決策或內(nèi)部和外部線索的判斷等方面。目前研究者認(rèn)為其與額葉皮質(zhì)受損、基底節(jié)-腦干環(huán)路異常、皮質(zhì)基底節(jié)環(huán)路異常以及感知過程受損等因素有關(guān)，與控制執(zhí)行功能和信息處理速度有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)神經(jīng)環(huán)路是步態(tài)形成的重要結(jié)構(gòu)?；坠?jié)環(huán)路（基底節(jié)-丘腦-運(yùn)動(dòng)皮層環(huán)路）、小腦環(huán)路（小腦-丘腦-皮層）、腦干（中腦、腦橋）、脊髓步態(tài)中樞等，以及視覺、前庭、本體感覺信息傳遞的相關(guān)神經(jīng)環(huán)路包，共同完成步態(tài)的發(fā)起和調(diào)控。其中額葉皮質(zhì)受損、基底節(jié)-腦干環(huán)路起著至關(guān)重要的作用。?凍結(jié)步態(tài)（FOG）的治療主要是藥物、手術(shù)和康復(fù)訓(xùn)練。多巴胺:?藥物治療臨床根據(jù)對(duì)多巴胺的不同反應(yīng)調(diào)整不同藥物策略。臨床根據(jù)對(duì)多巴胺的不同反應(yīng)，凍結(jié)步態(tài)可被分為多巴胺反應(yīng)型（中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺少多巴胺所致）、多巴胺誘導(dǎo)型（由于攝入的多巴胺能藥物所致）和多巴胺抵抗型（由非多巴胺能的腦部組織損傷所致）三個(gè)類型，其中多巴胺反應(yīng)型是最常見的類型。????單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑：MAO-B抑制劑可以降低凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。司來吉蘭可顯著改善左旋多巴耐受的“關(guān)”期凍結(jié)步態(tài)，降低凍結(jié)步態(tài)的發(fā)作頻率。但MAO-B改善凍結(jié)步態(tài)的作用機(jī)制目前尚不清楚。金剛烷胺:最新研究發(fā)現(xiàn)，PSP患者服用125mg金剛烷胺可降低凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率。但一個(gè)對(duì)6662例PD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，服用金剛烷胺可增加凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率。盡管對(duì)金剛烷胺的治療存在爭(zhēng)議，但對(duì)于凍結(jié)步態(tài)患者來說，金剛烷胺仍然是可以選擇的藥物治療之一。屈昔多巴:屈昔多巴作為去甲腎上腺素能前體可減少凍結(jié)步態(tài)的發(fā)生頻率。同時(shí)，F(xiàn)ukada等研究發(fā)現(xiàn)，屈昔多巴聯(lián)用恩他卡朋可改善凍結(jié)步態(tài)。4-氨基吡啶（4-AP）作為選擇性鉀離子通道抑制劑，可釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、去甲腎上腺素和乙酰膽堿，治療對(duì)左旋多巴無效的PD伴FOG有較明顯的療效。谷氨酸鹽激動(dòng)劑:大劑量的谷氨酸鹽激動(dòng)劑或小劑量谷氨酸鹽激動(dòng)劑聯(lián)合大劑量加巴噴丁可有效改善凍結(jié)步態(tài)，但尚缺乏大規(guī)模臨床經(jīng)驗(yàn)。有明確病因疾病的FOG，如肝豆?fàn)詈俗冃浴⒄ｏB壓腦積水等，主要針對(duì)病因治療。原發(fā)性凍結(jié)步態(tài)患者對(duì)單胺氧化酶B抑制劑，如司來吉蘭、雷沙吉蘭等有效，對(duì)膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊亦部分有效，而對(duì)左旋多巴無效，甚至有加重病情風(fēng)險(xiǎn)。帕金森病中的FOG治療尚無有效的藥物。盡管通常在“關(guān)”期觀察到凍結(jié)步態(tài)，但仍有很大一部分患者在“開”期觀察到凍結(jié)步態(tài)發(fā)作。因此，多巴胺能治療可能會(huì)改善部分“關(guān)”期凍結(jié)步態(tài)發(fā)作，但對(duì)“開”期凍結(jié)步態(tài)無效。該問題可能反映了凍結(jié)步態(tài)的異質(zhì)病理生理學(xué)，包括谷氨酸能、GABA能、膽堿能或腎上腺素異常。在一些口服多巴胺能藥物難以治療的FOG病例中，左旋多巴-卡比多巴空腸內(nèi)凝膠輸注可能有效。此外，深部腦刺激（DBS）在FOG中的有效性并不令人滿意。盡管雙側(cè)丘腦底DBS可能改善“關(guān)”期FOG，但對(duì)“開”期FOG無效。其他帕金森綜合征或變性疾病如多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、彌漫性路易體癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性等可選用左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑、金剛烷胺等可緩解部分癥狀。對(duì)凍結(jié)步態(tài)的外科干預(yù)治療主要包括丘腦底核深部腦刺激(STN-DBS)、腳橋核深部腦刺激(PPN-DBS)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)等。

抗帕金森病之兵器------金剛烷胺20世紀(jì)60年代末的一個(gè)偶然發(fā)現(xiàn)，將此抗病毒藥物金剛烷胺帶入了治療帕金森病的兵器庫(kù)。對(duì)于一些患者來說，它一直是最有效地治療震顫的方法（即使對(duì)于多巴胺能或抗膽堿能藥物無效的患者也可能有效）。隨后，人們發(fā)現(xiàn)金剛烷胺在抑制由左旋多巴引起的異動(dòng)非常有效。隨著美國(guó)推出一種緩釋金剛烷胺制劑，這一適應(yīng)癥最近變得更加明確。此外，金剛烷胺還可減輕劑末現(xiàn)象。?????金剛烷胺的藥理學(xué)，仍然不完全明了它是如何發(fā)揮作用以達(dá)到抗帕金森病效果的。對(duì)于抑制異動(dòng)癥，有證據(jù)支持其在N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體上的阻斷作用。金剛烷胺還具有抗膽堿能特性，盡管這種特性不太可能解釋它抑制震顫的作用。金剛烷胺作為多巴胺能治療的輔助藥物特別有用。它也可以作為單一療法用于那些不需要額外抗帕金森病效果的震顫患者。?????金剛烷胺的普通即釋形式通常劑量為每天2到4次，每次100毫克。美國(guó)有兩種緩釋產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)是為了提供與即釋制劑相同的劑量。金剛烷胺大部分以原型排泄，因此，在腎功能受損的患者中需要考慮其腎臟清除率。藥物的臨床觀察表明，每4到6小時(shí)給藥一次是最佳的。????????金剛烷胺的不良反應(yīng)包括口干和眼干，以及便秘傾向增加。它可能會(huì)引起嗜睡，并導(dǎo)致生動(dòng)的夢(mèng)境和幻覺。一些患者會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)踝部腫脹。一些接受金剛烷胺治療的患者會(huì)出現(xiàn)皮膚外觀的特異變化，即網(wǎng)狀青斑。這種皮膚上的無癥狀變化不是過敏反應(yīng)，也不是停藥的理由，除非是基于其美容方面的影響。網(wǎng)狀青斑（也可能有其他原因）是由于毛細(xì)血管部分的突出而產(chǎn)生的明顯的紅色和網(wǎng)狀圖案，特別是在腿部遠(yuǎn)端的皮膚表面和前臂掌側(cè)皮膚上尤為明顯。???

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)步態(tài)障礙，同時(shí)患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森多見于老年人，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國(guó)65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。大部分帕金森病患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。帕金森病最主要的病理改變有兩點(diǎn)：中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine,DA）能神經(jīng)元的變性死亡；由α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-syn）聚集而成的路易體（Lewybody）的形成。后者也是臨床上診斷帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn)。α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-syn）在生理狀態(tài)下是一種可溶性的胞漿蛋白。病理性狀態(tài)下聚集在一起的α-突觸核蛋白會(huì)形成有毒的多聚體和不可溶性的淀粉樣纖維絲，從而導(dǎo)致諸如帕金森和路易體癡呆（Lewybodydementia）等一些與老齡化相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病?？膳碌氖牵±頎顟B(tài)下聚集在一起的α-突觸核蛋白具有像朊病毒一樣的特性，即會(huì)像病毒擴(kuò)散感染細(xì)胞那樣，α-突觸核蛋白聚集體也會(huì)從已感染的細(xì)胞擴(kuò)散到未感染的細(xì)胞中，從而引起這些細(xì)胞中新的α-突觸核蛋白聚集導(dǎo)致細(xì)胞死亡。并且這種擴(kuò)散不僅僅能夠發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（大腦和脊髓），也能夠從支配身體的外周神經(jīng)系統(tǒng)，如腸道神經(jīng)系統(tǒng)中沿著腦-腸軸神經(jīng)傳導(dǎo)，將病理狀態(tài)下的α-突觸核蛋白傳播進(jìn)大腦中。由于α-突觸核蛋白屬于自身抗原（self-antigen）的一種，免疫系統(tǒng)無法對(duì)α-突觸核蛋白聚集體做出有效反應(yīng)去清除它們。但這也提示了一種潛在的治療手段，即誘導(dǎo)人體自身的免疫系統(tǒng)識(shí)別異常聚集的α-突觸核蛋白并做出反應(yīng)。得益于固態(tài)核磁共振波譜（solid-stateNMRspectroscopy）和電子冷凍顯微鏡技術(shù)（electroncryo-microscopy，cryo-EM）的發(fā)展，人們已清楚解析了從病人大腦中分離出來的α-突觸核蛋白結(jié)構(gòu)，這為改造和利用α-突觸核蛋白提供了研究基礎(chǔ)。近日，德國(guó)杜塞爾多夫大學(xué)物理生物學(xué)研究所GültekinTamgüney教授團(tuán)隊(duì)在Brain?期刊上發(fā)表了題為VaccinationwithstructurallyadaptedfungalproteinfibrilsinducesimmunitytoParkinson'sdisease?的研究論文，利用分子嫁接技術(shù)將α-突觸核蛋白的構(gòu)象表位移植到可溶性真菌蛋白HETs的朊蛋白結(jié)構(gòu)域HETs（218-289）上，從而構(gòu)建出一種四價(jià)疫苗，在帕金森模型小鼠上，接種該四價(jià)疫苗后，能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生能夠識(shí)別α-突觸核蛋白聚集體的抗體，保護(hù)其免受帕金森病的困擾，改善運(yùn)動(dòng)性能并延長(zhǎng)生存期。真菌蛋白HETs的碳末端殘基218-289在溶液狀態(tài)是不定形結(jié)構(gòu)狀態(tài)，能夠自發(fā)地組裝在一起形成纖維狀結(jié)構(gòu)?；诖耍没蛲蛔?，作者團(tuán)隊(duì)將能夠代表病理狀態(tài)下人源α-突觸核蛋白構(gòu)象表位的氨基酸殘基嫁接到了HETs的218-289上，構(gòu)建了4種候選疫苗——α-SC3，α-SC6，α-SC8和α-SC9。通過實(shí)時(shí)震蕩誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化（real-timequakinginducedconversion，RT-QuIC）實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，作者團(tuán)隊(duì)證實(shí)這4種疫苗本身不會(huì)誘導(dǎo)α-突觸核蛋白聚集體產(chǎn)生。為了驗(yàn)證這些疫苗的效果，作者團(tuán)隊(duì)利用TgM83+/-小鼠作為研究工具，該小鼠模型會(huì)表達(dá)具有家族性A53T突變的人源α-突觸核蛋白，但在缺乏誘導(dǎo)因素的情況下，不會(huì)自然發(fā)病。然而一旦注射了病人來源和人工合成的α-突觸核蛋白聚集體后，該小鼠模型會(huì)很快表現(xiàn)出帕金森病理特征。作者團(tuán)隊(duì)每2周通過小鼠腹腔給一次四價(jià)疫苗，一共給4次疫苗，持續(xù)8周，最后再給小鼠注射α-突觸核蛋白聚集體誘導(dǎo)帕金森病發(fā)作以評(píng)估疫苗效果。并且為了評(píng)估疫苗對(duì)機(jī)體自身抗體的誘導(dǎo)作用，在每次注射前后，作者團(tuán)隊(duì)都會(huì)收集小鼠血漿用以檢測(cè)抗體含量（圖1A）。為了分別模擬中樞起源（brain-first，α-突觸核蛋白聚集體首先產(chǎn)生于大腦，并向外周擴(kuò)散）和外周起源（body-first，α-突觸核蛋白首先產(chǎn)生于外周，并向大腦擴(kuò)散）的兩種帕金森疾病亞型，作者團(tuán)隊(duì)分別將α-突觸核蛋白直接注射到大腦中，或注射到腹腔/胃腸道中（圖1B—D）。作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在中樞起源的帕金森模型小鼠中，相較于未注射疫苗組，注射了四價(jià)疫苗后的帕金森模型小鼠生存期從154天延長(zhǎng)到了166天，提高了約8%（n=20，小鼠數(shù)量為20只）。而在外周起源的帕金森模型小鼠中，注射了四價(jià)疫苗后的帕金森小鼠生存期分別從223天延長(zhǎng)到了271天（提高了約22%，腹腔注射）和231天延長(zhǎng)到了280天（提高了約21%，胃腸道注射）。作者團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)無論是哪種注射方式，注射了疫苗后的小鼠體重下降速度都變得更為緩慢，并且外周注射的小鼠體重下降速度比中樞注射的更為緩慢（圖1E）。利用轉(zhuǎn)棒、握力和爬桿行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，作者團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中樞起源的帕金森病模型小鼠而言，注射了疫苗后的小鼠行為功能累積評(píng)分（2.09±2.12）高于未注射疫苗的小鼠（1.37±1.98）。對(duì)于外周起源的帕金森病模型小鼠而言，注射了疫苗后的小鼠行為功能累積評(píng)分（腹腔注射=6.45±2.50，胃腸道注射=7.70±1.25）顯著高于未注射疫苗的小鼠（腹腔注射=4.40±3.35，胃腸道注射=4.74±3.11，圖1F）。此外作者團(tuán)隊(duì)也通過對(duì)小鼠血漿的分析，發(fā)現(xiàn)四價(jià)疫苗能夠成功誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生識(shí)別α-突觸核蛋白聚集體的抗體。圖1四價(jià)疫苗能夠延長(zhǎng)帕金森模型小鼠生存期并且改善其運(yùn)動(dòng)功能障礙綜上，基于α-突觸核蛋白結(jié)構(gòu)被清楚解析和真菌蛋白HETs的特性，作者團(tuán)隊(duì)利用工程改造的四價(jià)疫苗能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)α-突觸核蛋白聚集體的抗體，從而在小鼠模型上延緩帕金森病的發(fā)作時(shí)間，起到延長(zhǎng)生存期和改善運(yùn)動(dòng)功能障礙的作用。值得注意的是，在本研究中，作者團(tuán)隊(duì)只選擇了少量的構(gòu)象表位位點(diǎn)來制作疫苗，而α-突觸核蛋白上還存在著其它許多構(gòu)象表位位點(diǎn)大有可為，也許能夠改造出效果更好的疫苗。并且這種疫苗改造手段，不僅僅適用于α-突觸核蛋白聚集體誘導(dǎo)的帕金森病，也非常適用于如Aβ/Tau聚集的阿茲海默癥，或是Aβ前體聚集的II型糖尿病，或是其它由于蛋白錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致的疾病。相較于其他需要低溫保存的藥物，這種疫苗的還一個(gè)好處就是能夠長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存在室溫狀態(tài)下，方便保存和運(yùn)輸。?