非典型帕金森綜合征（DLB、MSA、PSP、CBS）的鑒別診斷一、非典型帕金森綜合征（DLB、MSA、PSP、CBS）的鑒別診斷非典型帕金森綜合征主要包括：DLB、PSP、MSA、CBD，為α突觸核蛋白病或tau病。其中，DLB的病理特點(diǎn)為路易小體，DLB、MSA、PD是突觸核蛋白病，而PSP和CBD是原發(fā)性tau病。路易體癡呆（DementiawithLewybodies，DLB）?????1.病理特點(diǎn)：α突觸核蛋白聚集在大腦新皮層和腦干中的神經(jīng)元胞體（路易小體）和突起中。但路易體在PD和AD中也可見(jiàn)，但分布及嚴(yán)重程度不宜。?????2.臨床表現(xiàn)：相較于AD漸進(jìn)性惡化病程，DLB臨床表現(xiàn)具有波動(dòng)性?；颊叱３霈F(xiàn)突發(fā)而短暫認(rèn)知障礙，持續(xù)幾分鐘、幾小時(shí)或幾天，之后有戲劇般恢復(fù)。比如一個(gè)患者在和別人正常對(duì)話時(shí)，突然沉默不語(yǔ)，兩眼發(fā)直，幾小時(shí)后突然好轉(zhuǎn)?；颊弑救藢?duì)此可有特征性主觀描述“忽然什么都不知道了，如同墜入云里霧里”。?????波動(dòng)性認(rèn)知功能下降（注意力、執(zhí)行功能、視空間能力）或癡呆+至少一項(xiàng)以下表現(xiàn)：①帕金森綜合征（出現(xiàn)在認(rèn)知下降后或認(rèn)知下降前12個(gè)月內(nèi)）；②注意力和警覺(jué)性波動(dòng)；③反復(fù)出現(xiàn)視幻覺(jué)。比較常見(jiàn)的描述包括在屋子內(nèi)走動(dòng)的侏儒和寵物等，常見(jiàn)夜間出現(xiàn)。?????3.頭顱MRI：與AD相比，顳葉內(nèi)側(cè)正常。并排除血管性腦病、正常壓力性腦積水、中腦導(dǎo)水管狹窄、腦炎、腫瘤等其它病因。?????4.18F-Dopa-PET：紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配。18FDG-PET：枕葉低代謝。?????5.可能合并RBD。?????多系統(tǒng)萎縮（Multiplesystematrophy,MSA）1.病理特點(diǎn)：α突觸核蛋白聚集在基底節(jié)、腦橋和小腦的少突膠質(zhì)細(xì)胞（膠質(zhì)細(xì)胞包涵體）和神經(jīng)元中。?????2.臨床表現(xiàn)：自主神經(jīng)功能障礙（如尿失禁、勃起功能障礙、直立性低血壓）+至少一項(xiàng)以下表現(xiàn)：①帕金森綜合征，如少動(dòng)-強(qiáng)直、震顫、姿勢(shì)不穩(wěn)，為MSA-P（60%）；②小腦性構(gòu)音障礙及步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)、小腦性眼球活動(dòng)異常，為MSA-C（40%）。?????3.頭顱MRI：殼核、腦橋、小腦萎縮；T2軸位上腦橋高信號(hào)“十字征”；T2上殼核低信號(hào)伴高信號(hào)邊緣。?????4.18F-Dopa-PET：紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配。18FDG-PET：殼核、腦干或小腦低代謝。?????進(jìn)行性核上性麻痹1.病理特點(diǎn)：4RTau蛋白聚集在基底節(jié)、腦干中的星形膠質(zhì)細(xì)胞（簇狀膠質(zhì)細(xì)胞）、少突膠質(zhì)細(xì)胞（卷曲小體）和神經(jīng)元（神經(jīng)原纖維纏結(jié)）中。?????2.臨床表現(xiàn)：“OPAC”①Richardson綜合征（PSP-RS，40%）：對(duì)稱(chēng)性、軸性肌強(qiáng)直、多巴胺反應(yīng)不佳的早期姿勢(shì)不穩(wěn)、垂直性核上性凝視麻痹，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）約90%；②帕金森綜合征（PSP-P，20%）：帕金森綜合征伴晚期垂直性核上性凝視麻痹，PPV約90%；③純運(yùn)動(dòng)不能伴凍結(jié)步態(tài)（PAGF，＜5%）：凍結(jié)步態(tài)，無(wú)肌強(qiáng)直，無(wú)震顫，對(duì)多巴胺反應(yīng)不佳，晚期垂直性核上性凝視麻痹，PPV約60%；④額顳葉癡呆行為變異型（bvFTD,15%）：淡漠、執(zhí)行功能受損（如applause征）、晚期垂直性核上性凝視麻痹，PPV不高（low）；⑤進(jìn)行性非流利性失語(yǔ)（PNFA，5%），PPV不高（low）；⑥皮質(zhì)基底綜合征（10%）：至少一項(xiàng)大腦皮質(zhì)癥狀（失用、皮層感覺(jué)缺失、異己手），以及至少一項(xiàng)錐體外系表現(xiàn)（少動(dòng)、肌強(qiáng)直、肌張力障礙、肌陣攣）。?????3.頭顱MRI：中腦萎縮（軸位上前后徑＜15mm）或額葉萎縮。并排除血管性腦病、正常壓力性腦積水、中腦導(dǎo)水管狹窄、腦炎、腫瘤等其它病因。?????4.18F-Dopa-PET：對(duì)稱(chēng)性紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配。18FDG-PET：額葉和中腦低代謝。?????皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasaldegeneration，CBD）?????1.病理特點(diǎn)：4RTau蛋白聚集在大腦新皮質(zhì)和基底節(jié)的星形膠質(zhì)細(xì)胞（星形膠質(zhì)細(xì)胞斑塊）、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元（神經(jīng)原纖維纏結(jié)）。?????2.臨床表現(xiàn)：①皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（CBS，25%）：至少一項(xiàng)大腦皮質(zhì)癥狀（失用、皮層感覺(jué)缺失、異己手），以及至少一項(xiàng)錐體外系表現(xiàn)（少動(dòng)、肌強(qiáng)直、肌張力障礙、肌陣攣），PPV約25%；②額葉行為-空間綜合征（10%）：執(zhí)行功能障礙、行為及人格改變、視空間功能缺陷,PPV不高（low）；③Richardson綜合征（40%）:對(duì)稱(chēng)性、軸性肌強(qiáng)直、多巴胺反應(yīng)不佳的早期姿勢(shì)不穩(wěn)、垂直性核上性凝視麻痹，PPV低；④進(jìn)行性非流利性失語(yǔ)（＜5%）：非流利語(yǔ)音生成，具有語(yǔ)法，同時(shí)保留對(duì)單個(gè)單詞的理解。?????3.頭顱MRI：頂葉萎縮：局灶性，多不對(duì)稱(chēng)。?????4.18F-Dopa-PET：不對(duì)稱(chēng)性紋狀體多巴胺能去神經(jīng)支配。18FDG-PET：紋狀體和頂葉皮層不對(duì)稱(chēng)性低代謝。?????二、PSP-Like的非神經(jīng)變性病鑒別診斷（IgLON5、IgLI-1、Morki等）抗IgLON5抗體相關(guān)腦病病理特點(diǎn)：磷酸化tau蛋白沉積在下丘腦和腦干被蓋。臨床表現(xiàn)：睡眠功能障礙、延髓癥狀、PSP綜合征、認(rèn)知障礙和各種運(yùn)動(dòng)障礙。最主要癥狀為顯著睡眠障礙，包括快速眼球運(yùn)動(dòng)和非快速眼球運(yùn)動(dòng)的異態(tài)睡眠；其次為步態(tài)失衡，如不平衡和共濟(jì)失調(diào)；延髓功能障礙，如吞咽困難、構(gòu)音障礙；運(yùn)動(dòng)障礙，如僵硬、肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作；此外被報(bào)告的癥狀有，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，如眼球震顫、凝視麻痹、掃視追蹤減慢等；認(rèn)知障礙；自主神經(jīng)功能障礙，如直立性失調(diào)、性功能障礙、心動(dòng)過(guò)緩、出汗等和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的癥狀?？笽gLI-1抗體相關(guān)腦病臨床表現(xiàn)：快速進(jìn)展性癡呆、喘鳴現(xiàn)象、肌張力障礙、非典型帕金森綜合征如PSP表現(xiàn)。?????Morki綜合征成人胸主動(dòng)脈搭橋手術(shù)伴深度體溫過(guò)低后的罕見(jiàn)并發(fā)癥，于2004年首次描述，Mayo診所在過(guò)去23年間僅記錄有25例Morki綜合征。典型三聯(lián)征：核上性凝視麻痹（100%）、步態(tài)不穩(wěn)（80%）、構(gòu)音障礙（96%）。與PSP不同的是，多數(shù)Morki綜合征患者凝視麻痹表現(xiàn)水平掃視障礙，為非典型的PSP；大多數(shù)構(gòu)音障礙具有主要的共濟(jì)失調(diào)成分，這對(duì)于PSP也是非典型的，通常觀察到運(yùn)動(dòng)減慢或痙攣性構(gòu)音障礙；步態(tài)不平衡存在80%以上病例中，被描述為步幅可變的窄基底步態(tài)而沒(méi)有帕金森病特征。臨床病程在相當(dāng)急性的發(fā)作中是不尋常的，至少有部分臨床三聯(lián)征在麻醉恢復(fù)后出現(xiàn)，然后在數(shù)月后出現(xiàn)延遲期。腦MRI僅見(jiàn)非特異性表現(xiàn)。三、表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙綜合征的神經(jīng)免疫抗體

溯洄從之——環(huán)路特異性化學(xué)遺傳干預(yù)開(kāi)創(chuàng)帕金森病治療新策略蒹葭蒼蒼白露為霜所謂伊人在水一方溯洄從之道阻且長(zhǎng)引言帕金森?。≒arkinsondisease,PD）是第二大神經(jīng)退行性疾病。1817年，英國(guó)病理學(xué)家JamesParkinson首次報(bào)道了這種疾病，該病以主動(dòng)運(yùn)動(dòng)功能障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、自發(fā)性靜息震顫、佝僂和步態(tài)異常為典型特征。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)65歲以上人群患病率為1.7%，全國(guó)約有270~300萬(wàn)患者，而到2030年預(yù)計(jì)將增加到500萬(wàn)人，是一個(gè)不容忽視的公眾健康問(wèn)題。最近，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院路中華/戴輯/鮑進(jìn)團(tuán)隊(duì)的研究開(kāi)創(chuàng)了一種全新的“溯洄從之”的環(huán)路特異性化學(xué)遺傳干預(yù)手段，沿軸突逆行標(biāo)記并特異性操控一類(lèi)神經(jīng)元，成功在小鼠和食蟹猴上緩解PD癥狀，為PD的治療帶來(lái)了一縷新的曙光。自PD發(fā)現(xiàn)后的兩百多年來(lái)，眾多杰出的科學(xué)家投身于PD的病理和臨床研究，使得我們對(duì)于這種疾病的認(rèn)識(shí)逐漸完善，到上世紀(jì)九十年代初，基底神經(jīng)節(jié)（basalganglia，BG）中運(yùn)動(dòng)控制的環(huán)路模型逐漸清晰。在這個(gè)經(jīng)典模型中，紋狀體存在兩種分別表達(dá)D1和D2型多巴胺受體（Drd1/2）的中型多棘神經(jīng)元（mediumspinyneurons，MSN）。D1-MSNs介導(dǎo)了促進(jìn)運(yùn)動(dòng)的直接通路，而D2-MSNs介導(dǎo)了抑制運(yùn)動(dòng)的間接通路。直接和間接通路分別扮演了“油門(mén)”和“剎車(chē)”的角色，二者互相協(xié)調(diào)控制運(yùn)動(dòng)功能。PD患者的間接通路往往被過(guò)度激活，而直接通路被過(guò)度抑制，這種失衡導(dǎo)致患者的運(yùn)動(dòng)一直被“踩住剎車(chē)”，因而出現(xiàn)各種運(yùn)動(dòng)障礙。既然如此，一個(gè)直接的干預(yù)手段就是特異性地激活直接通路，給患者的運(yùn)動(dòng)控制“踩下油門(mén)”。事實(shí)上，如外科手術(shù)般精準(zhǔn)的特異性干預(yù)手段也是從事神經(jīng)疾病和環(huán)路功能研究的科學(xué)家們的共同追求。在嚙齒動(dòng)物模型中，我們可以通過(guò)遺傳改造轉(zhuǎn)入細(xì)胞特異性重組酶系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)靶向干預(yù)，然而這種方法在人類(lèi)身上行不通。幸運(yùn)的是，控制不同功能的神經(jīng)環(huán)路往往有著不同的連接結(jié)構(gòu)，這種環(huán)路本身的結(jié)構(gòu)差異也可能成為靶向干預(yù)的基礎(chǔ)。直接通路D1-MSNs的軸突特異性地投射到內(nèi)側(cè)蒼白球（internalglobuspallidus，GPi）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantianigraparsreticulata，SNr）；而間接通路的D2-MSNs則特異性地投射到外側(cè)蒼白球（externalglobuspallidus，GPe）。理論上我們可以利用這種軸突投射的差異，從SNr接收的軸突末梢“逆流而上”，靶向地“抓住”紋狀體中的D1-MSNs，而不影響D2-MSNs。在這一思路的指導(dǎo)下，研究團(tuán)隊(duì)基于定向進(jìn)化的策略開(kāi)發(fā)了一套高效AAV逆向標(biāo)記系統(tǒng)，可以高效地從SNr沿著軸突逆向標(biāo)記紋狀體D1-MSNs，由于D2-MSNs的軸突末梢遠(yuǎn)在GPe，D2-MSNs將不會(huì)被標(biāo)記。隨后在改造的全新MSN強(qiáng)啟動(dòng)子G88P2/3/7的幫助下，被標(biāo)記的D1-MSNs可以穩(wěn)健表達(dá)化學(xué)遺傳元件hM3Dq。通過(guò)靜脈注射氯氮平-N-氧化物（CNO），就可以誘導(dǎo)表達(dá)了hM3Dq的D1-MSNs特異性激活，而D2-MSNs不受影響（圖2），從而靶向激活直接通路，改善運(yùn)動(dòng)癥狀。圖2食蟹猴黑質(zhì)注射AAV8R12后D1-MSNs的穩(wěn)健標(biāo)記結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在小鼠SNr單側(cè)注射經(jīng)改造的AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq病毒后，大部分被標(biāo)記的神經(jīng)元位于紋狀體中，且所有被標(biāo)記的神經(jīng)元均為Drd1陽(yáng)性。離體腦片電生理記錄顯示，給予CNO后，AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq-2A-EYFP轉(zhuǎn)導(dǎo)的MSNs的興奮性增強(qiáng)，而不影響基礎(chǔ)放電率或靜息膜電位，表明該策略可以特異性地興奮紋狀體D1-MSNs。然而，出乎意料的是，在行為學(xué)上并沒(méi)有觀察到給藥后預(yù)期的對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)增加，反而出現(xiàn)了對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)減少，這表明直接通路被抑制或者間接通路被激活。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這是病毒注射位點(diǎn)SNr的神經(jīng)元被順帶標(biāo)記導(dǎo)致的。SNr是基底神經(jīng)節(jié)主要的抑制性輸出核團(tuán)，在生理?xiàng)l件下，SNr持續(xù)向下游的丘腦和運(yùn)動(dòng)皮層輸出緊張性抑制信號(hào)，同時(shí)它也接受來(lái)自紋狀體MSN的抑制性輸入，當(dāng)直接通路的D1-MSNs激活時(shí)，會(huì)增加對(duì)SNr的抑制，從而解除SNr對(duì)下游丘腦和運(yùn)動(dòng)皮層的抑制。如果被順帶標(biāo)記的SNr被化學(xué)遺傳激活，顯然會(huì)增加運(yùn)動(dòng)抑制，這與我們的目的完全相悖。為了解決這個(gè)問(wèn)題，我們必須避免SNr被順帶激活，這樣我們又回到了那個(gè)棘手的問(wèn)題面前——如何特異性地操控神經(jīng)元。幸運(yùn)的是，研究團(tuán)隊(duì)找到了一個(gè)精妙的解決辦法?；瘜W(xué)遺傳操控元件普遍是改造的GPCR，依賴(lài)于不同的G蛋白激活不同的第二信使來(lái)發(fā)揮改變神經(jīng)元活動(dòng)的功能。hM3Dq使用鈣離子作為第二信使，而鈣信號(hào)可以改變絕大多數(shù)神經(jīng)元的活性，包括SNr神經(jīng)元。另一種化學(xué)遺傳元件rM3Ds像Drd1一樣使用cAMP作為第二信使，在表達(dá)Drd1受體的MSN中可以有效激活神經(jīng)元，但是在SNr中難以發(fā)揮功能。這樣一來(lái)，就可以避免SNr被順帶激活。隨后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP表達(dá)后確實(shí)可以通過(guò)小鼠全身注射CNO特異性地操控D1-MSNs神經(jīng)元而不影響SNr，并且在行為學(xué)上可以產(chǎn)生穩(wěn)定的預(yù)期效果（圖3）。圖3化學(xué)遺傳激活D1-MSNs影響小鼠運(yùn)動(dòng)難能可貴的是，研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有止步于小鼠實(shí)驗(yàn)，他們還在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物食蟹猴上檢測(cè)了這套環(huán)路特異性化學(xué)遺傳操控系統(tǒng)的效果。將AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP單側(cè)注射到食蟹猴的SNr后，大部分被標(biāo)記的神經(jīng)元位于紋狀體，且所有被標(biāo)記的紋狀體神經(jīng)元均為Drd1陽(yáng)性；麻醉狀態(tài)下的在體電生理記錄表明D1-MSNs可以在局部或全身給予CNO的情況下被激活；行為學(xué)實(shí)驗(yàn)也出現(xiàn)了強(qiáng)烈的對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)增加現(xiàn)象，與預(yù)期相符。這些結(jié)果表明這套操控系統(tǒng)確實(shí)可以達(dá)到特異性干預(yù)直接通路D1-MSNs，影響運(yùn)動(dòng)的功能（圖4）。圖4化學(xué)遺傳激活D1-MSNs影響靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物運(yùn)動(dòng)隨后，為了研究該方法應(yīng)用于PD治療的有效性和安全性，研究人員首先通過(guò)雙側(cè)紋狀體注射6-羥基多巴胺（6-OHDA）的方式，消除成年小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，誘導(dǎo)帕金森模型。然后注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP到小鼠SNr，通過(guò)給予CNO激活rM3Ds，特異性地激活直接通路，成功實(shí)現(xiàn)了PD小鼠癥狀的有效緩解，包括運(yùn)動(dòng)遲緩表型的緩解（圖5D–5F），轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)中的運(yùn)動(dòng)能力改善（圖5G）等。腦片全細(xì)胞膜片鉗記錄顯示，注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP的小鼠D1-MSNs興奮性增高，而對(duì)照組注射AAV8R12-G88P7-EYFP的小鼠D1-MSNs興奮性不變，帕金森病表型也未能得到緩解（圖5H–5K）。這些結(jié)果表明，靶向激活BG直接通路與逆行AAV介導(dǎo)的化學(xué)遺傳干預(yù)可以有效地改善帕金森病嚙齒動(dòng)物模型的癥狀。圖5化學(xué)遺傳激活D1-MSN逆轉(zhuǎn)小鼠帕金森病癥狀盡管許多潛在的干預(yù)措施在嚙齒動(dòng)物模型上都被證實(shí)有效，但是它們中的大部分都未能通過(guò)臨床試驗(yàn)。因此，研究人員在靈長(zhǎng)類(lèi)PD模型中評(píng)估了該方法的臨床潛力。首先在成年食蟹猴上通過(guò)MPP+注射的方式，構(gòu)建典型的靈長(zhǎng)類(lèi)PD模型。造模后的食蟹猴表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、僵硬和姿態(tài)異常等癥狀。在SNr注射并表達(dá)AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP后，使用地氯氮平（deschloroclozapine，DCZ）激活食蟹猴腦中的rM3Ds（DCZ是一種有效的跨血腦屏障rM3DS激動(dòng)劑，與CNO相比，脫靶結(jié)合更少），發(fā)現(xiàn)DCZ可以誘導(dǎo)MPP+造模的食蟹猴神經(jīng)元活性增加（圖6D–6H）。系統(tǒng)性給予DCZ能逆轉(zhuǎn)受試猴的典型PD癥狀（圖6I–6S），并且使得自發(fā)活動(dòng)能力增加至注射MPP+之前的水平（圖6K–6O）。另外，DCZ明顯減輕或消除震顫行為（圖6J,6P–6R），使得食蟹猴的運(yùn)動(dòng)能力顯著恢復(fù)（圖6J，6S）。非常重要的是，該研究證實(shí)此方法能在長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月的時(shí)間里穩(wěn)定維持運(yùn)動(dòng)改善的療效（圖6T–6X）。這些數(shù)據(jù)有力地證實(shí)了該方法在逆轉(zhuǎn)靈長(zhǎng)類(lèi)帕金森病模型的核心疾病表型中的安全性和有效性。圖6D1-MSNs的化學(xué)遺傳學(xué)激活逆轉(zhuǎn)了食蟹猴的帕金森癥狀考慮到服用左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）是目前PD臨床治療的首選，該研究還比較了靶向激活BG直接通路與左旋多巴的治療效果。結(jié)果顯示，雖然兩種方法對(duì)帕金森癥狀的逆轉(zhuǎn)效果相似（圖7A），但在給藥的初始階段，DCZ介導(dǎo)的靶向激活顯示出更快的治療效果（圖7B）。在藥物達(dá)到穩(wěn)定療效后，DCZ延長(zhǎng)了單位劑量治療后的療效窗口，在給藥后至少24小時(shí)都能持續(xù)緩解運(yùn)動(dòng)癥狀（圖7C），遠(yuǎn)長(zhǎng)于臨床觀察到的左旋多巴治療窗口。在藥物注射后24小時(shí)采集腦脊液樣本，沒(méi)有在腦脊液中檢測(cè)到DCZ（圖7D），這表明靶向干預(yù)后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)發(fā)生了變化或殘留在受體上的DCZ顯著延長(zhǎng)了治療效果。此外，與長(zhǎng)期服用左旋多巴不同，該方法沒(méi)有引起類(lèi)似異動(dòng)癥的行為（圖7E）。關(guān)鍵的是，延長(zhǎng)服用左旋多巴的時(shí)間（4個(gè)月）并不影響DCZ的療效（圖7F-7L）。這些結(jié)果證實(shí)了靶向激活BG直接通路與逆行AAV介導(dǎo)的化學(xué)遺傳學(xué)方法在靈長(zhǎng)類(lèi)PD模型中的有效性，并支持其用于治療人類(lèi)PD的潛力。圖7在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中的安全性和有效性結(jié)語(yǔ)干預(yù)的特異性不足是目前PD治療面臨的重要問(wèn)題，作為PD治療首選的左旋多巴對(duì)中樞非BG多巴胺系統(tǒng)和外周多巴胺系統(tǒng)的影響導(dǎo)致了許多副作用。本研究提出的靶向D1-MSN的環(huán)路特異性化學(xué)遺傳方法可以精準(zhǔn)調(diào)節(jié)BG直接通路，而不影響體內(nèi)其他多巴胺途徑，從而避免左旋多巴引起的副作用。除此之外，這種操縱神經(jīng)環(huán)路的方法不僅效果顯著，而且起效更快、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，具備良好的臨床應(yīng)用潛力。在設(shè)計(jì)上，本研究提出的基于環(huán)路結(jié)構(gòu)特異性靶向操縱神經(jīng)元和環(huán)路的手段簡(jiǎn)明且富有邏輯美感。眾所周知，結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，對(duì)于環(huán)路而言亦是如此，功能的差異往往與環(huán)路連接結(jié)構(gòu)的區(qū)分相偶聯(lián)。如果我們“溯洄從之”，從下游的投射末梢“順藤摸瓜”找到上游特定類(lèi)群的神經(jīng)元，就有可能實(shí)現(xiàn)特異性地干預(yù)。這種開(kāi)創(chuàng)性的策略有可能改變PD治療的格局，并為開(kāi)發(fā)針對(duì)其他重大腦疾病的特異性的、基于環(huán)路的治療策略提供新的啟發(fā)。但是我們也應(yīng)該注意到，這種新干預(yù)手段距離真正的臨床應(yīng)用還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走，AAV載體的安全性以及更長(zhǎng)久時(shí)間內(nèi)的療效維持都還是懸而未決的問(wèn)。正所謂“溯洄從之，道阻且長(zhǎng)”，科學(xué)探究的道路正是這樣曲折而漫長(zhǎng)，在坎坷之中堅(jiān)定地向前進(jìn)展。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。參考文獻(xiàn)1.Chen,Yefeietal.“Circuit-specificgenetherapyreversescoresymptomsinaprimateParkinson'sdiseasemodel.”?Cell?vol.186,24（2023）:5394-5410.e18.doi:10.1016/j.cell.2023.10.0042.DeLong,MahlonR,andThomasWichmann.“BasalGangliaCircuitsasTargetsforNeuromodulationinParkinsonDisease.”?JAMAneurology?vol.72,11（2015）:1354-60.doi:10.1001/jamaneurol.2015.23973.Przedborski,Serge.“Thetwo-centuryjourneyofParkinsondiseaseresearch.”?Naturereviews.Neuroscience?vol.18,4（2017）:251-259.doi:10.1038/nrn.2017.254.韓濟(jì)生等《神經(jīng)科學(xué)第四版》北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社ISBN978-7-5659-2725-6

腸道菌群紊亂與帕金森病發(fā)生的連接：微生物-腸-腦軸一、概述帕金森?。≒D）是第二常見(jiàn)的、僅次于阿爾茨海默病的神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于中老年人。PD有運(yùn)動(dòng)型性狀與非運(yùn)動(dòng)型性狀。主要表現(xiàn)：肌緊張?jiān)龈呒∪鈴?qiáng)直常伴有靜止性震顫等。?發(fā)病原因可能與中腦黑色質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失，α-突觸核蛋白異常折疊與聚集和神經(jīng)系統(tǒng)形成路易小體等有關(guān)。?但至于是何種發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。近期研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)?PD?患者都具有胃腸道癥狀，惡心，便秘和胃排空延遲等，其中以便秘最為明顯。而這癥狀的出現(xiàn)都與腸道菌群（GM）的紊亂有關(guān)，?這表明?GM?的紊亂可能與?PD?的發(fā)病具有一定聯(lián)系。??腸道菌群失衡對(duì)帕金森病癥狀的影響維持GM的穩(wěn)態(tài)可以保護(hù)大腦功能正常與神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定，近而在遠(yuǎn)期內(nèi)對(duì)患者的病癥有所改善，提高患者的生存質(zhì)量。二、腸道菌群（GM）腸道菌群是指人體腸道內(nèi)定植著許多與人體相互依存的微生物群落的總稱(chēng)，包括細(xì)菌，真菌、病毒等。數(shù)量可達(dá)100萬(wàn)億之多，約為人體細(xì)胞的10倍，重量上相當(dāng)于一個(gè)成年人的肝臟。腸道菌群的數(shù)量如此龐大，與人體的關(guān)系如此復(fù)雜，不但影響著人體的消化，而且其平衡與失調(diào)關(guān)乎著人體是否健康。?腸道菌群大致可以分為三類(lèi)：1.共生菌，輔助消化食物并保護(hù)腸道；2.條件致病菌，在機(jī)體免疫功能低下的狀態(tài)會(huì)引發(fā)多種腸道疾?。?.致病菌群，本不屬于腸道但進(jìn)入腸道的菌群會(huì)引發(fā)腸道疾病或者腸外疾病。不同人體內(nèi)約有1/3的菌群具有穩(wěn)定性，剩下的2/3的菌群則在人體腸道中具有個(gè)體差異性，即不同人體的腸道菌群存在著明顯的種類(lèi)與含量的差異。影響腸道菌群組成的因素有許多，飲食習(xí)慣，益生元和藥物等，尤其是抗生素對(duì)腸道菌群的影響極大，長(zhǎng)期服用、濫用抗生素會(huì)破壞腸道菌群的平衡。近期研究表明，帕金森?。≒D）的發(fā)病過(guò)程可能與腸道菌群具有一定聯(lián)系，且帕金森?。≒D）的惡化與特定腸道菌群種類(lèi)改變有關(guān)。三、腸道菌群紊亂與帕金森?。≒D）的機(jī)制（1）腦-腸軸大腦與腸道之間具有緊密的聯(lián)系，腸神經(jīng)系統(tǒng)與腦神經(jīng)系統(tǒng)存在著雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，被稱(chēng)為“腦-腸軸”。其中以迷走神經(jīng)的作用最為主要，有研究顯示，切斷小鼠的迷走神經(jīng)，神經(jīng)和化學(xué)調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)的行為小鼠則不能產(chǎn)生。由此可見(jiàn)，迷走神經(jīng)在腸道菌群和大腦之間信息傳遞的過(guò)程中有著不可或缺的作用。一方面，腸道菌群影響著腸道的發(fā)育與功能；另一方面，釋放許多不能通過(guò)血腦屏障的代謝產(chǎn)物，如神經(jīng)活性因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、腸道內(nèi)分泌因子等；通過(guò)迷走神經(jīng)系統(tǒng)，免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接或間接改變血腦屏障的通透性影響到神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而影響大腦功能的執(zhí)行。?與此同時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)元影響腸道活動(dòng)和免疫調(diào)節(jié)，進(jìn)一步對(duì)腸道菌群的活動(dòng)起到調(diào)控作用。（2）腸道菌群的代謝產(chǎn)物腸道菌群調(diào)節(jié)的代謝產(chǎn)物可能在帕金森?。≒D）患者的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。碳水化合物在腸道內(nèi)被腸道菌群降解成氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸（SCFAs）等。?其中?SCFAs主要是由布特勞氏菌產(chǎn)生的丁酸，既可以保護(hù)腸道菌群，又具有一定調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能，在抗炎作用中起到顯著效果。大部分帕金森病（PD）患者腸道中產(chǎn)生丁酸鹽和抗炎作用的菌群減少，而產(chǎn)生脂多糖（LPS）的菌群增多。這表明帕金森?。≒D）的發(fā)生與可能腸道菌群豐度的改變有關(guān)。當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，機(jī)體會(huì)引發(fā)一系列的變化，腸道菌群的改變是導(dǎo)致PD發(fā)生的潛在因素，而且其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致炎癥反應(yīng)在大腦損傷的過(guò)程中起到重要作用。（3）腸道菌群紊亂與免疫細(xì)胞腸道菌群與腸道環(huán)境在進(jìn)化的過(guò)程中保持著共生的關(guān)系，腸道菌群可在人體腸道里獲得適宜的生長(zhǎng)環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。與此同時(shí)，腸道菌群將人體的碳水化合物發(fā)酵并促進(jìn)腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，減少腸道的滲透性和增加腸道上皮的防御機(jī)制。腸道菌群的代謝產(chǎn)物SCFAs參與了免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和抵抗外周病原菌的入侵。腸道菌群的紊亂與炎癥的發(fā)生存在著密切聯(lián)系。據(jù)已有研究，帕金森病（PD）患者的腸道炎癥反應(yīng)明顯比正常人群增多，可以通過(guò)腦-腸-軸引發(fā)腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）神經(jīng)炎癥。腸道菌群可以影響腸道免疫細(xì)胞，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)對(duì)帕金森?。≒D）患者的運(yùn)動(dòng)性狀和非運(yùn)動(dòng)性狀產(chǎn)生影響。（4）腸道菌群紊亂與α-突觸核蛋白正常情況下，由位于4號(hào)常染色體的snca基因所編碼的α-突觸核蛋白是一種非折疊的具有結(jié)構(gòu)特異性的蛋白質(zhì)，不僅對(duì)突觸結(jié)構(gòu)有影響，而且參與多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。?但在病理?xiàng)l件下，α-突觸核蛋白卻能形成路易小體對(duì)神經(jīng)元造成損傷。相比于正常衰老的人，PD患者α-突觸核蛋白的異常折疊和沉積更為普遍。中腦黑質(zhì)中α-突觸核蛋白可以由腸神經(jīng)到迷走神經(jīng)傳入腦神經(jīng)，形成中腦黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞中α-突觸核蛋白的聚集，進(jìn)一步造成了神經(jīng)元細(xì)胞的異常死亡。α-突觸核蛋白從腸神經(jīng)系統(tǒng)到大腦的積累和惡化參考文獻(xiàn)盧龍,王文娟,杭連宗,等.腸道菌群紊亂與帕金森病相關(guān)性的研究進(jìn)展[J].科技視界,2022(2):76-79.王宇辰,劉婷婷,車(chē)暮雪,等.腸道菌群失衡與帕金森病的關(guān)系[J].現(xiàn)代養(yǎng)生,2020.

今天，我的一位術(shù)后的帕金森病患者開(kāi)心出院回家過(guò)年了。和他的交流中了解到，很多患者誤以為手術(shù)只能明顯改善震顫，也就是手腳的抖。實(shí)際并非如此。手術(shù)還可以良好解決帕金森病患者行走困難、肢體僵硬、動(dòng)作緩慢笨拙這些問(wèn)題。

帕金森病這個(gè)名字來(lái)自于西方醫(yī)學(xué)，目前帕金森病的確診標(biāo)準(zhǔn)是按照西醫(yī)的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，他有一個(gè)嚴(yán)格的診斷程序。在中醫(yī)里面并沒(méi)有帕金森病這個(gè)詞語(yǔ)，帕金森病在中醫(yī)被稱(chēng)為“顫病”或者“顫拘病”，在中醫(yī)學(xué)里面并沒(méi)有帕金森病的準(zhǔn)確定義。所以說(shuō)，目前沒(méi)有西醫(yī)背景的中醫(yī)是無(wú)法準(zhǔn)確診斷出帕金森病這個(gè)疾病的。但是這并不影響中醫(yī)對(duì)于帕金森病的治療。因?yàn)橹嗅t(yī)和西醫(yī)兩個(gè)醫(yī)學(xué)體系對(duì)帕金森病的認(rèn)識(shí)角度是不一樣的。目前帕金森病的治療有西醫(yī)治療、中醫(yī)治療以及中西醫(yī)結(jié)合治療三類(lèi)療法。那究竟哪種方法是最好的呢？我們知道帕金森病的癥狀非常多，不僅是顫抖、僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩，還包括嗅覺(jué)減退、失眠、便秘、出汗、體位性低血壓、疼痛、焦慮、抑郁等等。還有患者本身合并其他一些基礎(chǔ)疾病。所以說(shuō)基本上沒(méi)有兩個(gè)癥狀完全相同的帕金森病患者。每個(gè)患者對(duì)于不同的療法治療反應(yīng)都是不一樣的。有些患者對(duì)西藥反應(yīng)非常好，療效非常肯定明確。有些患者口服中藥之后，自我感覺(jué)良好。有些患者采用中西醫(yī)結(jié)合療法，控制病情穩(wěn)定。所以，單純就每一種療法而言，沒(méi)有最好也沒(méi)有更好。只有適合患者本人的方法，才是最好的！比如在發(fā)病的初期，有些患者單純依靠小劑量美多芭就可以把病情控制得很穩(wěn)定，那么就不需要再額外增加其他別的藥物，也沒(méi)有必要考慮中西醫(yī)結(jié)合治療。有些患者長(zhǎng)時(shí)間服用中藥，把病情控制的比較穩(wěn)定，也沒(méi)有太多的副作用，那么對(duì)他而言，中藥就是最好的。有些接受手術(shù)治療的患者，病情有了極大的改善，那么手術(shù)對(duì)他來(lái)講是值得的。所以在帕金森病的治療中個(gè)性化治療是一種非常重要的理念。最后，勸告每一位帕金森病患者，看帕金森病不要去跟風(fēng)，也不要迷信某一種療法，能改善自身癥狀的療法就是最好的療法。

帕金森病的翻身困難(IBM)中西醫(yī)治療每當(dāng)黑夜降臨的時(shí)候，我們帕金森病人其實(shí)最擔(dān)心的是睡眠差，因?yàn)樗邥r(shí)間約占一天的三分之一，睡眠障礙對(duì)帕金森病患者的生活質(zhì)量有巨大影響。還擔(dān)心一個(gè)問(wèn)題就是晚上翻身困難，我的抗帕12年，有二段?翻身困難的時(shí)間，第一次是五年前的冬天，那時(shí)候輕微的開(kāi)始，做了同濟(jì)醫(yī)院的神經(jīng)干細(xì)胞移植，得到了很大改善。中軸現(xiàn)象向前沖也有很大改善，最近天氣寒冷，身體翻身困難開(kāi)始，非常痛苦！這次是最嚴(yán)重的一次，夜不能寐。但是這次也比較巧合的解決了。等會(huì)分享我的方法。我們一起來(lái)科普下翻身困難的這個(gè)現(xiàn)象，翻身困難又叫?床活動(dòng)障礙?（IBM）是患者在夜間睡眠期間難以有意移動(dòng)身體的癥狀特征。IBM是帕金森?。≒D）最常見(jiàn)的夜間癥狀之一，可能導(dǎo)致極度疼痛甚至死亡;科學(xué)家得出的結(jié)論是，IBM的程度與PD患者疾病持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)障礙和睡眠質(zhì)量下降等癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并且有證據(jù)表明IBM可能能夠作為PD發(fā)展的前驅(qū)特征。IBM可能是夜間多巴胺濃度低的結(jié)果，脊髓束功能下降、肌肉扭矩問(wèn)題和衰老。因此，治療多以持續(xù)增加患nn度為主，而腦深部刺激（DBS）對(duì)IBM也有緩解作用。帕金森病的主要臨床特征包括運(yùn)動(dòng)障礙，如進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)遲緩和靜止性震顫，以及非運(yùn)動(dòng)癥狀，如自主神經(jīng)功能障礙、感覺(jué)異常和睡眠障礙（Jankovic，2008）。睡眠時(shí)間約占一天的三分之一，睡眠障礙對(duì)帕金森病患者的生活質(zhì)量有巨大影響。作為一種睡眠障礙，床活動(dòng)障礙?（IBM）是指患者在夜間睡眠期間無(wú)法自由移動(dòng)身體，包括翻身和起床困難（Sringean等人，2016年），尤其是軸向運(yùn)動(dòng)困難（Louter等人，2013?年;Bhidayasiri等人，2017?年）。然而，目前對(duì)PD的大多數(shù)研究都集中在日間運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)障礙上;帕金森病的重要夜間癥狀尚未引起公眾關(guān)注。與健康人不同，臥床活動(dòng)不便（IBM）患者需要用手抓住床沿起床，起床的整個(gè)過(guò)程需要更多的步驟和時(shí)間（圖1）。圖?1.（A-F），帕金森病患者覺(jué)醒困難示意圖。IBM的治療，西醫(yī)目前有五種方法治療（干細(xì)胞技術(shù)和基因新技術(shù)除外）1.連續(xù)多巴胺能藥物遞送夜間運(yùn)動(dòng)功能減退的治療應(yīng)側(cè)重于整夜維持穩(wěn)定的多巴胺水平（Bhidayasiri等人，2016c）。使用長(zhǎng)效藥物或連續(xù)短效藥物來(lái)控制癥狀已被證明是可行的，被稱(chēng)為連續(xù)多巴胺能遞送。?2.靜脈輸注多巴胺能藥物左旋多巴是多巴胺的前體，仍然是帕金森病治療的基石。然而，長(zhǎng)期口服治療導(dǎo)致左旋多巴血漿濃度的波動(dòng)，并且通常與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)展有關(guān)，從而限制了其臨床使用。連續(xù)輸注被認(rèn)為是治療帕金森病和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)患者的最佳給藥途徑。對(duì)左旋多巴的早期研究表明，左旋多巴顯著緩解夜間運(yùn)動(dòng)功能減退或清晨運(yùn)動(dòng)能力不全。然而，僅在睡前加用單劑量多巴胺能藥物不太可能足以消除夜間運(yùn)動(dòng)功能減退癥狀。上述研究大多發(fā)現(xiàn)，隨著藥物濃度的降低，藥物作用減弱，后半夜折騰次數(shù)明顯減少。這表明，為了獲得持續(xù)的治療效果，需要整夜持續(xù)給藥多巴胺能藥物。通過(guò)連續(xù)皮下注射較低濃度的多巴胺能藥物來(lái)快速達(dá)到高而穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度是可行的，這可以顯著改善對(duì)?PDSS-2的反應(yīng)的夜間癥狀;此外，當(dāng)多巴胺能藥物的持續(xù)遞送不可行時(shí)，長(zhǎng)效多巴胺激動(dòng)劑可能是一種替代選擇。值得關(guān)注的一點(diǎn)是，這種替代藥物需要模擬生理性夜間多巴胺水平（低于白天多巴胺水平），以避免與高夜間多巴胺能刺激相關(guān)的不良反應(yīng)，包括失眠和精神病。因此，在臨床環(huán)境中需要仔細(xì)考慮夜間多巴胺水平，以平衡改善運(yùn)動(dòng)功能的益處和潛在不良反應(yīng)的缺點(diǎn)。3.皮下注射阿撲嗎啡阿撲嗎啡是一種有效的長(zhǎng)效多巴胺受體激動(dòng)劑。研究已經(jīng)能夠定量證明，在夜間連續(xù)皮下輸注阿撲嗎啡后，PD患者的睡眠質(zhì)量有所改善和夜間運(yùn)動(dòng)功能減退，肌張力障礙減少和翻身次數(shù)、速度和程度顯著改善4.左旋多巴/卡比多巴腸內(nèi)輸注和皮下注射在晚期帕金森病中，腸內(nèi)左旋多巴/卡比多巴凝膠輸注優(yōu)于口服治療最近的一項(xiàng)相關(guān)薈萃分析表明，至少有一項(xiàng)研究觀察到，在3、6、12、18和24個(gè)月時(shí)，左旋多巴/卡比多巴凝膠輸注對(duì)PDSS-2評(píng)分有臨床顯著改善，在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)對(duì)ESS評(píng)分有臨床顯著改，這表明腸內(nèi)左旋多巴/卡比多巴凝膠輸注可能會(huì)顯著改善PD患者的IBM癥狀。關(guān)于左旋多巴/卡比多巴連續(xù)皮下注射的裝置，以色列制藥公司NeuroDerm開(kāi)發(fā)了一種小型胰島素泵狀泵樣泵，用于24小時(shí)皮下注射N(xiāo)D0612（左旋多巴和卡比多巴聯(lián)合藥物的液體制劑）ND0612正處于III期臨床試驗(yàn)中，已被證明對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙有效;此外，它也被認(rèn)為對(duì)IBM有治療作用。??5.?羅替戈汀貼劑羅替戈汀貼劑是一種非麥角多巴胺能受體激動(dòng)劑，具有透皮遞送系統(tǒng)，允許羅替戈汀在24小時(shí)內(nèi)連續(xù)穩(wěn)定地釋放，以持續(xù)多巴胺能給藥。當(dāng)使用多巴胺能藥物的連續(xù)給藥方法時(shí)，羅替戈汀貼劑基于夜間活動(dòng)參數(shù)（例如床上翻身的次數(shù)和程度）的顯著改善，顯著改善夜間和清晨運(yùn)動(dòng)癥狀;因此，羅替戈汀的療效已被客觀證明6.腦深部刺激手術(shù)幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，DBS可能與夜間癥狀的改善有關(guān)，包括DBS組總體UPDRS第II部分和第IV部分評(píng)分改善的趨勢(shì)。這些研究沒(méi)有專(zhuān)門(mén)評(píng)估帕金森病的夜間癥狀;然而，所有研究都評(píng)估了UPDRS第II部分和第IV部分，其中包括對(duì)患者在床上翻身和調(diào)整衣物的能力以及任何睡眠障礙的評(píng)估西醫(yī)是把翻身困難定義為三級(jí)以上的中晚期發(fā)病現(xiàn)象，其實(shí)是非常嚴(yán)峻的，其實(shí)這種非運(yùn)動(dòng)癥狀中醫(yī)是能緩解的，我在最近兩個(gè)月經(jīng)歷了痛苦的翻身困難，我為了保守治療實(shí)在很無(wú)奈不得不求助于中醫(yī)，我看了中醫(yī)的書(shū)，我的舌苔偏紅色少許白，陰虛寒濕所致，帕金森病多年，本就肝腎陰血不足，日久損傷陽(yáng)氣，并久病必瘀，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，肢體筋膜失養(yǎng)，出現(xiàn)肢體震顫，行動(dòng)遲緩。我看到下面這方子和我比較像，我在考慮藥物沒(méi)有相克和危害性后就試用了。請(qǐng)大家千萬(wàn)別模仿！我在網(wǎng)上看到一個(gè)方子，“我走路十分緩慢，行走很不方便，雙手僵硬非常不靈活，還伴有不自主的震顫，這些使我極度困難，生活完全不能自理，真是痛苦萬(wàn)分。”近日，湖南中醫(yī)研究所葛金文教授接診了一位帕金森病患者彭奶奶。老人受帕金森病困擾多年，行動(dòng)十分不便，平常坐下、站起都需要花費(fèi)非常多的時(shí)間，并且伴有肢體不自主的震顫，曾輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院治療，癥狀并沒(méi)有明顯的改善，為尋求中西醫(yī)結(jié)合治療前來(lái)就診。葛金文教授詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者病史，患者以“面部表情淡漠、肢體震顫、凍步、行走不穩(wěn)、運(yùn)動(dòng)遲緩”為主要癥狀，舌暗紅，苔黃，脈細(xì)弦。葛金文教授中醫(yī)辨病為“顫證”，辨證為陰虛血瘀、虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，擬方補(bǔ)肝腎、化瘀血、息肝風(fēng)，處方：生地10g、熟地黃10g、墨旱蓮15g、酒女貞子15g、鹽杜仲10g、燙狗脊10g、炒僵蠶10g、炒蒺藜10g、鉤藤15g（后入）、燙水蛭5g、炒地龍15g、川芎15g、當(dāng)歸10g、燀桃仁10g、川牛膝10g、淫羊藿10g、黃芪30g、麩炒蒼術(shù)10g、黃柏10g、砂仁5g后入、醋北柴胡10g、甘草片5g，日一劑，早晚溫服。一周以后患者前來(lái)復(fù)診，十分欣喜的來(lái)到診室，“感謝葛教授，我喝了7副中藥后雙手的震顫明顯減少了，走路平穩(wěn)了很多，做各種動(dòng)作都變快了很多，心情也變好了”，彭奶奶還特意在診室快速來(lái)回走了幾次。我吃了15副基本晚上翻身困難好多了，第二副就有效果，我是陰虛我就用了，陽(yáng)虛就別用了，所以千人千方是有道路的，大家不可亂用，關(guān)于如何辨別陰虛陽(yáng)虛請(qǐng)醫(yī)生辯證看看。我說(shuō)這個(gè)案例僅僅想告訴大家，中醫(yī)是能治療帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀的，并不是讓大家用這個(gè)方子，我在此聲明！文章結(jié)尾，希望大家積極抗帕，多交流，多分享1現(xiàn)在社群比較多，多希望大家傳遞正能量，也希望您多轉(zhuǎn)發(fā)我的文章，讓更多帕友看到，這其實(shí)是一種求生抱團(tuán)的方法！最后我送大家一個(gè)視頻，身體僵硬的人如何翻身？

帕金森病和特發(fā)性震顫都會(huì)出現(xiàn)手抖的癥狀，常常會(huì)有人把特發(fā)性震顫和帕金森病混為一談，或者根本分不清二者的區(qū)別，實(shí)際上這是完全不同的兩種疾病。仔細(xì)觀察還是很容易將二者區(qū)分開(kāi)來(lái)的。抖動(dòng)的特點(diǎn)不一樣????帕金森病的抖動(dòng)是靜止性震顫，也就是患者在完全放松時(shí)，把手放在桌上會(huì)有震顫，這種震顫叫靜止性震顫，多數(shù)出現(xiàn)在帕金森的病人。除了手抖以外，帕金森病有時(shí)候會(huì)累及到腳，往往是單側(cè)起病，逐漸蔓延到四肢。??特發(fā)性震顫的抖叫動(dòng)作性震顫，就是放松時(shí)候一般看不出來(lái)，像正常人一樣，但是患者做精細(xì)的動(dòng)作，包括端杯子、寫(xiě)字、拿筷子等就能看見(jiàn)有明顯的手部震顫，而且震顫基本上都集中在上肢或頭部，一般不會(huì)累及到腿和下肢，所以帕金森病跟特發(fā)性震顫抖動(dòng)有明顯區(qū)別。病程的進(jìn)展快慢程度不一樣?????特發(fā)性震顫，是一個(gè)良性的病變，多為年輕時(shí)發(fā)病，一般病情進(jìn)展非常緩慢，病程很長(zhǎng)，可以是十年二十年三十年甚至更長(zhǎng)。相對(duì)而言，帕金森病的進(jìn)展較快，在剛發(fā)病的前幾年時(shí)間，患者可以沒(méi)有明顯的癥狀，并且可以繼續(xù)工作。一般5年左右患者可能就開(kāi)始出現(xiàn)癥狀加重，并且隨著時(shí)間的推移，一般一二十年之后病情可能會(huì)發(fā)展到晚期，這個(gè)時(shí)候可能會(huì)出現(xiàn)全身僵硬，活動(dòng)困難，甚至不能夠起床，最終可能因?yàn)榉窝椎雀鞣N并發(fā)癥危及到生命。???特發(fā)性震顫的患者肌張力是正常的，帕金森病患者存在肌張力障礙，主要表現(xiàn)為軀干肌張力增高，可造成起床和翻身困難，尤其是由臥位轉(zhuǎn)變成坐位或立位時(shí)非常困難。咽喉肌和呼吸肌張力增高，可導(dǎo)致吞咽困難以及咳痰無(wú)力，患者容易形成墜積性肺炎。四肢肌張力增高，可出現(xiàn)鉛管樣強(qiáng)直和齒輪樣強(qiáng)直，鉛管樣強(qiáng)直是指被動(dòng)運(yùn)動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)阻力增高，類(lèi)似彎曲軟鉛管的感覺(jué)。全身肌張力增高還可導(dǎo)致患者走路時(shí)頭部前傾、軀干俯屈，以及肘關(guān)節(jié)屈曲、腕關(guān)節(jié)伸直、前臂內(nèi)收，而且髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)彎曲等。???特發(fā)性震顫的患者除了抖動(dòng)以外，其他的活動(dòng)都是正常的，不會(huì)出現(xiàn)行為變慢的問(wèn)題。帕金森病患者多在早期就會(huì)出現(xiàn)動(dòng)作緩慢、笨拙，尤其是手部的一些精細(xì)運(yùn)動(dòng)，比如說(shuō)扣紐扣、系鞋帶時(shí)比正常人，慢半拍，動(dòng)作幅度和速度下降，逐漸出現(xiàn)遲緩，日常生活中的隨意動(dòng)作減少，比如走路不擺臂了。???治療方法???藥物治療上，相對(duì)而言帕金森病的藥物治療種類(lèi)和方案的可選性比較多，臨床上比較常用的是美多芭、森福羅、安坦，和金剛烷胺等藥物，隨著疾病進(jìn)展，藥物的用量會(huì)越來(lái)越大。特發(fā)性震顫治療的一線藥物主要是選擇B受體阻滯劑，此外較常用的有普萘洛爾、阿羅洛爾等。手術(shù)治療上二者都可以選擇腦深部電極植入手術(shù)治療，但在電極植入的靶點(diǎn)選擇是不一樣的。

MolecularNeurodegeneration|CISD1/Cisd抑制線粒體自噬誘發(fā)帕金森羅漢果與陳皮線粒體功能障礙和毒性蛋白聚集已被證實(shí)是神經(jīng)退行性疾病（如帕金森病PD）發(fā)病的關(guān)鍵特征。E3泛素連接酶Parkin和線粒體蛋白激酶PINK1是線粒體質(zhì)量控制的重要蛋白。PINK1磷酸化并激活Parkin，活化的Parkin進(jìn)而泛素化線粒體蛋白，誘導(dǎo)線粒體自噬的快速發(fā)生，高效清除線粒體。然而，尚不清楚線粒體降解失調(diào)或某些Parkin泛素底物的毒性積聚是否是導(dǎo)致PD的病理機(jī)制。CISD是一種同二聚體線粒體鐵硫結(jié)合蛋白。多項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，CISD1和CISD2是Parkin介導(dǎo)的泛素化的主要靶點(diǎn)；且CISD1的缺失與線粒體功能障礙、氧化還原失衡和異常鐵積累有關(guān)，而這些都是PD的標(biāo)志性特征；但目前關(guān)于CISD與PD之間的聯(lián)系仍不明確。2024年1月25日，劍橋大學(xué)生物科學(xué)(分子生物學(xué)MRC實(shí)驗(yàn)室)AlexanderJ.Whitworth團(tuán)隊(duì)在MolecularNeurodegeneration雜志發(fā)表了題為“MitochondrialCISD1/CisdaccumulationblocksmitophagyandgeneticorpharmacologicalinhibitionrescuesneurodegenerativephenotypesinPink1/parkinmodels”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)Cisd的積累可殺傷神經(jīng)元，導(dǎo)致線粒體缺失及和p-Ub積累；衰老導(dǎo)致Cisd積累，抑制線粒體自噬及自噬流；下調(diào)（或小分子抑制）Cisd促進(jìn)線粒體自噬，緩解PD癥狀。重要發(fā)現(xiàn)011）果蠅中Cisd隨著年齡的增長(zhǎng)而積累，破壞線粒體，具有神經(jīng)毒性作者以park-/-和Pink1-/-果蠅（PD表型）為研究工具，發(fā)現(xiàn)衰老及PD中Cisd高表達(dá)；高表達(dá)Cisd的果蠅肌肉及神經(jīng)元中線粒體腫脹，且生存時(shí)間更短。02（2）CISD1——CISD神經(jīng)毒性功能亞型作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在OA誘導(dǎo)的線粒體自噬細(xì)胞模型（RPE1cells，withendogenousParkin）中，與線粒體外膜蛋白TOM20類(lèi)似，定位于線粒體的CISD1（而不是定位于ER的CISD2）在線粒體自噬過(guò)程中被迅速降解；同時(shí)，表達(dá)CISD1的果蠅神經(jīng)元中，線粒體受損。03（3）Cisd過(guò)表達(dá)抑制mitophagy。作者繼續(xù)在果蠅上探究了Cisd與mitophagy的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Cisd過(guò)表達(dá)促進(jìn)了pUb的積累；IHC實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，pUb在果蠅飛行肌的受損線粒體中聚集；mito-QC（OMM-localisedtandemRFP-GFP，mitophagy報(bào)告）果蠅實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cisd過(guò)表達(dá)抑制mitophagy。04（4）Cisd過(guò)表達(dá)引起自噬體積累，抑制自噬。作者發(fā)現(xiàn)，Cisd過(guò)表達(dá)果蠅的飛行肌中，受損線粒體附近存在由p62及Atg8a(LC3)形成的大的聚集斑點(diǎn)；TEM實(shí)驗(yàn)確定了這些異常增大和空泡的線粒體周?chē)嬖诖罅康淖允审w；IHC實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Cisd過(guò)表達(dá)果蠅腦組織中p62積累，出現(xiàn)了與自噬缺陷的（Atg5RNAi）果蠅相似的表型；WB及GFP-mCherry-Atg8a（果蠅）實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確證了Cisd過(guò)表達(dá)可抑制自噬流；且上調(diào)p62或atg8a水平可拮抗CisdOE導(dǎo)致的果蠅PD樣表現(xiàn)。05（5）抑制Cisd促進(jìn)線粒體自噬接下來(lái)作者利用mito-QC果蠅反向驗(yàn)證了Cisd與mitophagy的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抑制Cisd可促進(jìn)線粒體自噬的發(fā)生。06（6）Cisd基因敲低可改善Pink1/parkin突變體的表型作者繼續(xù)研究了Cisd干擾是否可以改善Pink1/parkin突變體果蠅的PD病理表型。結(jié)果表明，Cisd敲低可改善果蠅的PD癥狀，抑制飛行肌的線粒體損失，并延長(zhǎng)果蠅壽命。07（7）Cisd敲低可挽救Pink1和parkin突變體果蠅的線粒體自噬抑制作者進(jìn)一步在Pink1和parkin突變（結(jié)合mito-QC）的果蠅中發(fā)現(xiàn)，敲低Cisd可以不依賴(lài)于Pink1/parkin途徑的方式促進(jìn)線粒體自噬，并將pUb、p62和Atg8a的異常積累恢復(fù)到基礎(chǔ)水平，從而緩解PD癥狀。08（8）CISD抑制劑誘導(dǎo)線粒體自噬并緩解PD。作者利用Cisd小分子抑制劑下調(diào)Cisd水平，再次確證了抑制Cisd可回復(fù)線粒體自噬水平，抑制線粒體損失，進(jìn)而對(duì)抗PD。全文總結(jié)：本研究發(fā)現(xiàn)，Cisd在衰老及Pink1/parkin突變（PD模型）果蠅中積累，抑制線粒體自噬和自噬，導(dǎo)致線粒體缺陷；Cisd活性的遺傳或藥理學(xué)抑制可上調(diào)線粒體自噬，從而減輕與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性癥狀。本研究提示，抑制CISD可能是治療神經(jīng)退行性疾病的潛在方式，現(xiàn)存的FDA批準(zhǔn)的抑制CISD藥物（如治療糖尿病的吡格列酮）可能是治療PD的潛在藥物。