NatureNPJ/中大附一/基于圖形學習的語音相關(guān)腦電診斷帕金森病的可解釋模型本文摘自：npj?DigitalMedicine《Aninterpretablemodelbasedongraphlearningfordiagnosis?ofParkinson’sdiseasewithvoice-relatedEEG》作者：ShuzhiZhao，GuangyanDai，JingtingLi，XiaoxiaZhu，XiyanHuang，YongxueLi，MingdanTan，LanWang，PengFang，XiChen，NanYan，HanjunLiu單位：中山大學附屬第一醫(yī)院康復醫(yī)學科，中山大學生物醫(yī)學工程學院，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院人機智能協(xié)同系統(tǒng)重點實驗室，南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院康復醫(yī)學科，中國科學院深圳先進技術(shù)研究院人機智能協(xié)同系統(tǒng)粵港澳聯(lián)合實驗室，中山大學中山醫(yī)學院功能與疾病重點實驗室影響因子：15.2（2023年）摘要??帕金森病(PD)表現(xiàn)出顯著的臨床異質(zhì)性，給識別可靠的腦電圖(EEG)生物標志物方面帶來了挑戰(zhàn)。機器學習技術(shù)已與靜息腦電圖相結(jié)合用于帕金森病診斷，但其實用性受到可解釋特征和靜息腦電圖隨機性的限制。?為此，本研究提出了一種新的知識導向框架(見圖1)，通過采用這種創(chuàng)新的方法，我們的GSP-GCNs框架旨在提供說明性信息，以促進深度學習模型在PD診斷中與任務相關(guān)的EEG數(shù)據(jù)的使用。圖1?為PD診斷設計的GSP-GCNs模型示意圖方法??本研究提出了一種新穎且可解釋的深度學習模型--圖信號處理-圖卷積網(wǎng)絡(GSP-GCNs)，利用從涉及聲調(diào)調(diào)節(jié)的特定任務中獲得的事件相關(guān)腦電圖數(shù)據(jù)來診斷帕金森病。?通過結(jié)合來自單跳和多跳網(wǎng)絡的局部和全局信息，我們提出的GSP-GCNs模型實現(xiàn)了90.2%的平均分類準確率，比其他深度學習模型提高了9.5%。腦電圖記錄?我們在一項基于頻率改變反饋(FAF)范式的任務中獲取了與任務相關(guān)的腦電圖數(shù)據(jù)。簡而言之，受試者被要求發(fā)出持續(xù)5-6秒的持續(xù)元音(/u/)，同時聽到自己的聲音出乎意料地向下移動了200分(100分=一個半音)，持續(xù)時間為200毫秒。圖為EGI高密度腦電?每次發(fā)聲包括4-5次擾動，以偽隨機方式呈現(xiàn)。參與者連續(xù)發(fā)聲20-25次，共進行100次試驗。當參與者進行發(fā)聲實驗時，使用NetStation軟件，以1kHz的采樣頻率，使用連接到NetAmps300放大器(EGI)的64導聯(lián)電極帽來記錄EEG信號。結(jié)果?可解釋性分析揭示了我們的模型學習的大規(guī)模EEG網(wǎng)絡和微狀態(tài)MS5的地形圖的區(qū)別性分布(圖2)，主要位于與PD相關(guān)的言語障礙有關(guān)的左腹前運動皮質(zhì)、顳上回和Broca's區(qū)域，反映了我們的GSP-GCN模型提供可解釋性見解的能力，從大規(guī)模網(wǎng)絡中識別獨特的EEG生物標志物。圖2PD組和HC組在FAF任務中平均事件相關(guān)電位對應的微觀狀態(tài)類別的分布討論?總之，本研究提出了一種基于GSP-GCN的新型深度學習框架，用于利用語音相關(guān)腦電信號診斷PD。我們的模型可以捕捉大規(guī)模腦電圖網(wǎng)絡之間的全局頻率-空間-時間依賴關(guān)系，分類準確率達到了90.2%，比其他深度學習模型高出9.5%。?此外，我們的模型揭示了大規(guī)模腦電圖網(wǎng)絡的鑒別性分布和微狀態(tài)MS5的拓撲結(jié)構(gòu)，可用于帕金森病的診斷。這些發(fā)現(xiàn)證明了可解釋的深度學習模型與語音相關(guān)的EEG信號相結(jié)合的潛力，用于準確區(qū)分PD患者和健康對照組，并闡明潛在的神經(jīng)生物學機制。

TranslationalNeurodegeneration|帕金森病的微管乙?；Ш鈎ttps://mp.weixin.qq.com/s/-PNH8b-jIJAJePYpC8f2cQ???廣泛分支的神經(jīng)元細胞中發(fā)生的神經(jīng)元間通訊主要通過微管（microtubule，MT）介導的軸突運輸系統(tǒng)實現(xiàn)。這個機制調(diào)節(jié)的系統(tǒng)將貨物（蛋白質(zhì)、信使核糖核酸和線粒體等細胞器）從胞體來回輸送到突觸。馬達蛋白，如驅(qū)動蛋白和動力蛋白，分別機械地調(diào)節(jié)貨物的極化順行（從體細胞到突觸）和逆行（從突觸到體細胞）轉(zhuǎn)運。通過α-和β-微管蛋白異二聚體的翻譯后修飾（post-translationalmodifications，PTMs）改變微管的穩(wěn)定性，可以實現(xiàn)這種貨物的高效軸突運輸。α-和β-微管蛋白異源二聚體是構(gòu)建MT的核心成分。發(fā)生在MT的管腔內(nèi)，通過α-微管蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶對α-微管蛋白進行K40乙?；?，隨后通過HDAC6和SIRT2進行脫乙酰化，這些發(fā)生在MTs管腔內(nèi)的PTMs被廣泛研究，它們使MTs具有高度的靈活性，進而延長其壽命。包括驅(qū)動蛋白-1（負責軸突線粒體通勤）在內(nèi)的各種馬達蛋白的運動被這種PTM增強，并且在包括阿爾茨海默病和帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病中觀察到神經(jīng)元MT乙酰化的穩(wěn)態(tài)失調(diào)。PD是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，與MT動力學受損和微管蛋白乙?；绞д{(diào)密切相關(guān)。盡管MT乙?；癄顟B(tài)與PD發(fā)病機制進展之間的關(guān)系已成為一個先有雞還是先有蛋的問題，但作者的綜述旨在深入了解MT介導的線粒體軸突轉(zhuǎn)運和PD中MT乙?；姆€(wěn)態(tài)失調(diào)。還簡要探討了MT乙?；复僬{(diào)節(jié)因子及其合成調(diào)節(jié)劑。朝著增強MT乙酰化的基于微管蛋白的治療方向發(fā)展，可以作為缺乏這種治療的神經(jīng)疾病的疾病改良治療。??Graphicalabstract?在大腦內(nèi)部，存在著由數(shù)十億神經(jīng)細胞形成的動態(tài)網(wǎng)絡，這些神經(jīng)細胞以電信號的形式處理信息。每個神經(jīng)元通過稱為樹突的多個過程從數(shù)千個其他神經(jīng)元接收這種信號，并通過單個軸突將其報告給隨后的神經(jīng)元。這些電信號到達突觸會觸發(fā)各種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)釋放，這些神經(jīng)遞質(zhì)通過進一步的信號傳輸幫助神經(jīng)元之間的交流。除了這種神經(jīng)元間通信外，單個神經(jīng)元內(nèi)每天都會發(fā)生高度復雜和豐富的神經(jīng)元內(nèi)通信。樹突和軸突在神經(jīng)內(nèi)支架蛋白的幫助下不斷相互對應。然而，突觸前貨物，如細胞器、小泡、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和在胞體處形成的突觸成分，是如何到達神經(jīng)元內(nèi)的適當位置的呢？微管（microtubule，MT）細胞骨架負責神經(jīng)細胞內(nèi)的貨物運輸，并控制貨物的長距離極化遞送和移除，此外還執(zhí)行其他復雜的基礎(chǔ)細胞功能，如細胞分裂過程中的有絲分裂紡錘體形成、有助于細胞運動的軸絲形成和細胞骨架維持。帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是一種精心設計的神經(jīng)退行性疾病，與MT動力學的失調(diào)有關(guān)，在帕金森病死后大腦中發(fā)現(xiàn)了路易體相關(guān)的微管蛋白和神經(jīng)絲。類似地，PD連接蛋白如LRRK2、PINK、Parkin和α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）已被證明對微管穩(wěn)定性有影響。雖然帕金森病是多因素的，但最近關(guān)于帕金森病發(fā)病機制的研究集中在MT動力學。MT網(wǎng)絡的完整性對任何細胞，尤其是高度復雜的神經(jīng)元的功能健康至關(guān)重要。除了功能變異的微管蛋白同種型的不同表達水平外，嚴格控制MT動力學和穩(wěn)定性的一個主要調(diào)控機制是其功能蛋白單元的翻譯后修飾（post-translationalmodifications，PTMs），即α-和β-微管蛋白的異二聚體。微管相關(guān)蛋白（Microtubule-associatedproteins，MAPs）在將翻譯后功能修飾（如乙酰化、酪氨酸化、多氨基化、SUMO化、磷酸化、棕櫚?；-亞硝基化、泛素化、糖基化、琥珀酰化和甲基化）與微管蛋白的功能障礙狀態(tài)聯(lián)系起來方面發(fā)揮作用。組蛋白和非組蛋白賴氨酸乙?；?脫乙酰化失衡與從癌癥到神經(jīng)退行性病變的發(fā)病機制密切相關(guān)。微管蛋白的乙?；贛T動力學和穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)中起著重要作用。微管蛋白乙?；c長壽命MTs密切相關(guān)，并一直被證明可以保護它們免受機械老化。乙酰化介導的MTs柔性增強使其抵抗機械應力和晶格損傷。此外，研究表明，乙?；疢Ts形成了一個更好、高效的神經(jīng)內(nèi)貨物運輸系統(tǒng)。遺傳學研究表明，敲低或敲除負責MT乙酰化的酶，如α-微管蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（α-tubulinacetyltransferase，αTAT-1），會導致軸突生長異常和過度支化，這表明其對神經(jīng)元建模的重要性。已觀察到MT介導的重要細胞器的神經(jīng)內(nèi)轉(zhuǎn)運在乙酰化MTs中相對較高。隨著一種高度特異性且方便的抗體的發(fā)現(xiàn)，對微管蛋白乙?；幕蚧蛩幚韺W改變進行的研究使研究MT乙?；瘜ι窠?jīng)元健康的貢獻成為可能。α-微管蛋白的乙?；鳛槲⒐軇恿W的一個重要調(diào)控因子受到了廣泛關(guān)注。乙?；軗p與幾種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。在這里，作者將回顧乙酰化MTs的重要性及其在PD中的失調(diào)，以及調(diào)節(jié)α-微管蛋白乙?；拿刚{(diào)節(jié)劑及其合成配體（見Graphicalabstract）。??神經(jīng)元微管：結(jié)構(gòu)概述和組裝在分子水平上，微管是由兩種不同的微管蛋白單體（α-微管蛋白和β-微管蛋白）以1:1的化學計量比組成的非共價細胞骨架絲。當這些單體結(jié)合形成二聚體時，就會發(fā)生微管的體外自組裝。一個被稱為成核的限速步驟驅(qū)動幾個二聚體的橫向組裝，形成一個稱為微管種子的中空結(jié)構(gòu)，二聚體在其上發(fā)生進一步堆疊。在大多數(shù)細胞類型中，這種細絲延伸的基礎(chǔ)模板是由γ-微管蛋白環(huán)復合物（γ-tubulinringcomplex，γTuRC）提供的，該復合物是在另一種蛋白質(zhì)γ-微管素的幫助下形成的。最近的研究表明，γTuRC是通過c-Abl激酶介導的γ-微管蛋白在Y443殘基的磷酸化啟動的，這一過程對γTuRC組裝和MT成核非常重要。這種排列使得所有α-微管蛋白尾部都朝向緩慢形成的“負”端，而β-微管蛋白頭部朝向快速形成的“正”端。αβ二聚體以螺旋形式聚集在種子/環(huán)的頂部，隨后添加的每個二聚體都會延長螺旋，直到形成一個完整的長中空管。同時，β-微管蛋白頭和α-微管蛋白尾也在線性柱中締合，并以GTP依賴的方式聚合成原絲。在正端存在未水解的GTP帽使其穩(wěn)定并決定其有效組裝。微管通常有13個原絲圍繞著剛性空心，這種13倍對稱性產(chǎn)生了直徑為15–25nm的寬管狀結(jié)構(gòu)。MTs除了是細胞內(nèi)的通訊高速公路外，還參與核酸和細胞分裂（染色體分離），并為神經(jīng)元提供了一種獨特的結(jié)構(gòu)，以維持其夸張的結(jié)構(gòu)，使其不會崩潰。為了實現(xiàn)這些不同的功能，需要不斷地重塑單個MTs。它們往往經(jīng)歷波動的聚合和解聚階段，分別表現(xiàn)出隨機生長（稱為微管拯救）和快速收縮（稱為小管突變）。這種在伸長狀態(tài)和分崩離析狀態(tài)之間的不斷洗牌被稱為“動態(tài)不穩(wěn)定性”，是MTs的固有特性。它由微管蛋白二聚體的添加速率調(diào)節(jié)，而微管蛋白二聚體又由MAPs控制。例如，XMAP215與微管的“正”端結(jié)合，以催化添加和促進拯救，而驅(qū)動蛋白kinesin13破壞“正”端的穩(wěn)定，導致災難。圖1顯示了MT的時間序列及其救援和災難階段。Tau蛋白是另一種廣為人知的MAP，與幾種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）和PD。Tau通過調(diào)節(jié)MT的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)域，幫助MT結(jié)合，促進其生長并抑制其收縮。Mecak等人最近的一項研究證明了kinesin-14馬達蛋白參與調(diào)節(jié)MTs的動態(tài)不穩(wěn)定性。MT細胞骨架不斷暴露于細胞內(nèi)外正在進行的活動過程引起的外部機械力。分子馬達（如驅(qū)動蛋白kinesins和動力蛋白dynein）、切斷蛋白（如katanins和spastins）和MAPs與MTs的相互作用對它們施加內(nèi)部機械力。MTs在這些力存在的情況下的穩(wěn)定性將決定其完整性。微管蛋白亞基通過MT切割蛋白對C末端尾部施加的機械力從MT中拉出。從MTs末端去除微管蛋白二聚體所需的力還沒有很好地確定，并且從MTs壁去除它們所需的力量仍然難以捉摸。但最近，單分子技術(shù)表明，數(shù)十皮牛頓的機械力可能在幾秒鐘內(nèi)將微管蛋白亞基從MT晶格中拉出。?Fig.1?微管（MT）裝配與動態(tài)不穩(wěn)定性。?神經(jīng)元細胞具有獨特的結(jié)構(gòu)架構(gòu)，其特征是長軸突和密集分支的樹突，這使它們與其他細胞類型不同。如此引人注目的形態(tài)構(gòu)成了進化對豐富能量分布的渴望，以實現(xiàn)其穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和維持。突觸是ATP消耗的主要部位，其中約93%的能量需求由線粒體滿足，而其余7%由糖酵解產(chǎn)生。如此高的能量需求需要在整個細胞中持續(xù)維持能量，特別是在軸突起始段、郎飛結(jié)、生長錐和遠端軸突終末。這是通過線粒體通過基于MT的馬達蛋白依賴性轉(zhuǎn)運機制在胞體、遠端軸突和樹突末端不斷穿梭來實現(xiàn)的，該機制通常涉及馬達蛋白kinesin-1?和dynein。據(jù)報道，在幾種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中，包括AD、PD、亨廷頓舞蹈癥（Huntington’sdisease，HD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS），這種轉(zhuǎn)運機制受損。特別地，黑質(zhì)致密部（substantianigraparscompacta，SNpc）的多巴胺能神經(jīng)元由于其固有的髓鞘形成缺乏而具有高的能量需求。因此，能量充足的線粒體的軸突運輸在這方面至關(guān)重要，其功能障礙極有可能在PD的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。??MT介導的軸突運輸軸突轉(zhuǎn)運是控制貨物運輸?shù)幕具f送系統(tǒng)，如細胞器、調(diào)節(jié)蛋白和功能蛋白、脂質(zhì)、小泡、信使核糖核酸和其他健康神經(jīng)元生長所需的功能必需品。軸突運輸大致可分為兩類——快速軸突運輸和慢速軸突運輸。慢速軸突運輸?shù)乃俣韧ǔＴ?.02–0.04μm/s之間，由基于肌動蛋白的肌球蛋白馬達實現(xiàn)，而快速軸突運輸則完全基于MT，速度在0.1–0.7μm/s之間。緩慢的軸突運輸是胞質(zhì)蛋白、微管蛋白、神經(jīng)絲和RNA的典型運輸，而基于MT的快速運輸包括標志性的順行和逆行系統(tǒng)。突觸小泡、淀粉樣蛋白前體（amyloidproteinprecursor，APP）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF）小泡進行順行轉(zhuǎn)運，而信號小泡和自噬體進行逆行轉(zhuǎn)運。一般來說，細胞小泡主要進行快速的軸突運輸，糖酵解機制不斷為這種通勤提供能量。線粒體、內(nèi)體和溶酶體等細胞質(zhì)細胞器表現(xiàn)出雙向運動。高度極化的神經(jīng)元，其復雜的軸突延伸超過數(shù)百厘米，需要極高的能量。因此，神經(jīng)元內(nèi)恒定的線粒體轉(zhuǎn)運對于滿足局部能量需求及其整體生存至關(guān)重要。線粒體沿著微管細胞骨架向正端（順行運輸）和負端（逆行運輸）進行長距離雙向運輸。這是由兩種相反的馬達蛋白促進的，它們使用ATP水解作為驅(qū)動力：正端定向驅(qū)動蛋白和負端定向動力蛋白，它們分別驅(qū)動線粒體從胞體到突觸的運輸，反之亦然。除此之外，細胞器還表現(xiàn)出靜止對接的時期。細胞器產(chǎn)生的ATP梯度調(diào)節(jié)線粒體間信號傳導，從而調(diào)節(jié)其運動性和均勻的軸突分布。?順行性信號在運動銜接蛋白的幫助下，上述貨物從胞體向突觸的機械調(diào)節(jié)運輸被稱為順行信號傳導。參與順行貨物運輸?shù)闹饕R達蛋白包括驅(qū)動蛋白家族蛋白。所有參與哺乳動物軸突運輸?shù)尿?qū)動蛋白超家族蛋白（kinesinsuperfamilyproteins，KIFs）在系統(tǒng)發(fā)育上被分為kinesin-1至kinesin-14的亞家族（kinesin-1、2、3、4/10、6、8、9、13、14、16、17、18、19和20），并由至少45個不同的KIF馬達基因編碼。此外，這些驅(qū)動蛋白家族在所有真核生物中都有廣泛的分類分布。驅(qū)動蛋白kinesin-1家族的成員（統(tǒng)稱為“KIF5”）在神經(jīng)元線粒體、溶酶體、內(nèi)體和APP的正向順行轉(zhuǎn)運中起著至關(guān)重要的作用。KIF5A、KIF5B和KIF5C是三種哺乳動物馬達亞型，其中KIF5A和KIF5C是神經(jīng)元特異性的，而KIF5B普遍表達。在結(jié)構(gòu)上，kinesin-1是一種具有兩條重鏈和兩條輕鏈的四聚體。重鏈形成馬達和柄域，而輕鏈充當調(diào)節(jié)器和貨物附著點。每條重鏈的氨基末端結(jié)構(gòu)域具有ATP酶活性并與MTs結(jié)合，而貨物蛋白與輕鏈的羧基末端結(jié)合。體外運動分析報告了雙頭kinesin-1部分以0.8μm/s的速度沿著兩個平行的MT原絲移動的可能性。在頸部區(qū)域連接的這些頭具有小于10nm的尺寸，但在每10ms內(nèi)采取8nm的顯著大的步長（連續(xù)的微管蛋白二聚體之間的間距）。頭的結(jié)合和解離交替發(fā)生；例如，當兩個ADP結(jié)合的頭與MTs相互作用時，一個頭與MT結(jié)合并迅速解離其ADP，使另一個頭與其結(jié)合的ADP解離。MT相關(guān)ADP在頭部的這種重復結(jié)合和水解控制了構(gòu)象變化，有助于實現(xiàn)kinesin-1在小管上的逐步左右運動。接下來要思考的是，kinesin-1馬達蛋白實際上是如何附著在線粒體上并調(diào)節(jié)其在神經(jīng)元中的極化+末端定向運輸?shù)模哭D(zhuǎn)運驅(qū)動蛋白結(jié)合蛋白1和2（traffickingkinesin-bindingprotein1and2，TRAK1和TRAK2）的銜接蛋白促進了這些分子馬達向線粒體的募集，這是在黑腹果蠅中發(fā)現(xiàn)的Milton蛋白的哺乳動物直系同源物。TRAK1在軸突中密集分布，有助于線粒體的軸突定位，并對驅(qū)動蛋白-1和動力蛋白馬達具有親和力，而TRAK2主要在樹突中發(fā)現(xiàn)，并主要通過僅與動力蛋白部分相互作用來調(diào)節(jié)線粒體的樹突分布。然而，內(nèi)源性KIF5對TRAK1的親和力高于TRAK2，這意味著kinesin-1可能與后者有較弱的相互作用。然而，有一項研究報告了一項對比發(fā)現(xiàn)，即KIF5對TRAK2的親和力更高，在與KIF5、dynein和?dynactin形成復合物時介導順行轉(zhuǎn)運。這些TRAK蛋白反過來結(jié)合線粒體外膜蛋白Miro，一種RHO家族GTP酶。哺乳動物中有兩種Miro-GTP酶，即Miro1和Miro2，分別由位于17號染色體上的Ras同源家族成員T1和T2（RHOT1和RHOT2）基因編碼。Miro含有兩個結(jié)合鈣離子的EF手基序和兩個結(jié)構(gòu)和功能不同的GTPase結(jié)構(gòu)域（在C-末端和N-末端），使其成為唯一已知的具有兩個不同GTPase域的人類蛋白質(zhì)。Miro主要參與TRAK和KIF5與線粒體的連接。組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylase，HDAC）6在K105殘基處對Miro1的去乙?；@著損害線粒體軸突運輸，HDAC6的抑制恢復了轉(zhuǎn)運。聯(lián)合蛋白Syntabulin是另一種被廣泛認可的用于線粒體運輸?shù)腒IF5運動銜接蛋白。syntabulin的功能紊亂或syntaphilin–KIF5相互作用受損導致線粒體順行轉(zhuǎn)運下降，而逆行信號傳導沒有太大改變。突觸親蛋白Syntaphilin是一種線粒體膜蛋白，有助于將線粒體與MT連接，從而阻止線粒體運輸。生長錐中的SyntaphilinA-和B-介導的線粒體對接對體內(nèi)軸突的延伸很重要。最近在秀麗隱桿線蟲中進行的一項研究的遺傳數(shù)據(jù)表明，除了TRAK和Miro外，metaxinsMTX1和MTX2也是線粒體運輸?shù)年P(guān)鍵偶聯(lián)馬達蛋白。Metaxins是線粒體外膜蛋白，通常形成線粒體蛋白翻譯裝置的組成部分。MTX1和MTX2形成復合物并結(jié)合Miro和kinesin輕鏈KLC-1的四三肽重復基序。這種三蛋白復合物（Miro/metaxins）作為一種重要的銜接蛋白，將線粒體與kinesin-1偶聯(lián)。除了metaxins，還發(fā)現(xiàn)O-連接的β-N-乙酰葡糖胺（O-linkedβ-N-acetylglucosamine，O-Glc-NAc）轉(zhuǎn)移酶與TRAK1/2、Miro和KIF5C相互作用，形成四元復合物，并有助于阻止線粒體運動。Milton/TRAK1/2的活性通過葡萄糖介導的O-GlcNAcylation（O-linkedβ-Nacetylglucosamylation，O-連接的β-乙酰基葡糖?；┬揎?，表明葡萄糖在改變線粒體運動中的整體作用。一般來說，KIF5線粒體相互作用的任何損傷都會迅速破壞線粒體的順行運動，并減少神經(jīng)元末端的線粒體數(shù)量。Miro1與PD相關(guān)基因編碼的某些蛋白質(zhì)直接相互作用，如PTEN誘導的激酶1（PTEN-inducedkinase1，PINK1）、PARKIN和富含亮氨酸的重復激酶2（Leucine-richrepeatkinase2，LRRK2）（如在人類神經(jīng)母細胞瘤細胞和黑腹果蠅原代神經(jīng)元中所見）。四名帕金森病患者的外顯子組測序顯示RHOT1基因存在雜合突變。RHOT2最近通過基于基因的關(guān)聯(lián)聚類方法被鑒定為PD相關(guān)基因。理想情況下，任何故障的線粒體都將指向線粒體自噬，這需要它們與微管細胞骨架分離，從而停止其軸突運輸。由于膜電位下降，受損的線粒體自動募集PINK1。隨后，PINK1對PARKIN進行募集和磷酸化，進而泛素化磷酸化的線粒體外膜蛋白，包括Miro1（其在泛素化之前在Ser156殘基處被PINK1磷酸化）。泛素化的蛋白質(zhì)隨后受到蛋白體降解，從而使線粒體與微管斷開連接并停止其運輸。Hsieh等人證明了LRRK2，一種來自另一個PD相關(guān)基因的產(chǎn)物，在受損的線粒體上與Miro形成復合物，并有助于其去除，這導致PINK1/PARKIN介導的線粒體自噬的啟動。突變的LRRK2不能形成復合物，因此延遲了Miro的去除，這反過來又延緩了PINK/PARKIN介導的線粒體自噬的誘導。此外，LRRK2的激酶活性介導線粒體分裂，并通過干預溶酶體的細胞定位來維持平衡的自噬流。這種活性的抑制延長了線粒體網(wǎng)絡，并導致功能失常的線粒體降解不良。在果蠅中進行的研究表明，dMiro的下調(diào)導致dPINK1突變表型中多巴胺能神經(jīng)元的存活率增加，而單獨dMiro的過表達可導致DA神經(jīng)元死亡。從去極化和功能失調(diào)的線粒體中去除Miro1作為一種新的抗PD的神經(jīng)保護機制正在被探索，因為在iPSC衍生的人類神經(jīng)元和果蠅PD模型中，降低Miro1水平已被證明可以改善線粒體停滯，從而改善線粒體自噬，并防止多巴胺能神經(jīng)元損失，而對健康線粒體的運動沒有顯著影響。?逆行信號線粒體的軸突逆行是由細胞質(zhì)動力蛋白dynein馬達蛋白驅(qū)動的。與正末端導向kinesins不同，dynein-1不屬于任何大家族；相反，它是所有真核生物中唯一普遍保守的同種型，開花植物、紅藻和內(nèi)阿米巴除外，因為它們?nèi)狈@種蛋白質(zhì)。就其結(jié)構(gòu)框架而言，它比其他馬達蛋白更復雜、更笨重。它包括幾個多肽鏈：兩個重鏈、幾個中間鏈、輕中間鏈和輕鏈。重鏈有兩個重要的功能部分，一個與中間鏈、輕中間鏈和輕鏈結(jié)合的N-末端尾部，以及一個包含一系列六綴合的AAA+（與各種細胞活性相關(guān)的ATP酶）結(jié)構(gòu)域（AAA1–AAA6）的運動區(qū)，每個結(jié)構(gòu)域都有自己的獨特功能，這在其他地方有明確解釋，微管結(jié)合結(jié)構(gòu)域和由四個α螺旋段組成的連接結(jié)構(gòu)域有助于運動。動力蛋白與線粒體連接的機制仍在探索中，但細胞質(zhì)dynein通常需要一種名為dynactin的11亞基蛋白來調(diào)節(jié)微管上的長距離運動。“p150glued”，也稱為DNCT1，是dynactin的最大亞基，它直接與細胞質(zhì)dynein和微管相互作用，從而增強dynein的加工能力及其與貨物蛋白的相互作用。只有dynein的中鏈和重鏈1以及三個dynactin亞基Arp1（α-中心蛋白）、p62和p150Glued與線粒體和其他貨物相互作用。最近的一項發(fā)現(xiàn)表明，納米氧化石墨烯介導了對dynein-dynactin復合物附著在MT上的抑制，以及隨后對線粒體逆行運輸?shù)囊种?。dynein-dynactin復合物也與Bicaudal-D2（BICD2）結(jié)合以增加其力量產(chǎn)生。單個dynein-dynactin-BICD2（DDB）復合物有可能成功地抵抗一個kinesin模塊。當kinesin和dynein同時踩在MTs上并參與競爭活動時，觀察到kinesin-1、-2和-3馬達通過固有的機械化學策略克服DDB復合體施加的阻礙力，并使整個貨物運動偏向正端。據(jù)報道，動力蛋白輕鏈TCTEX1通過與線粒體外膜中的電壓依賴性陰離子選擇性通道1的相互作用與線粒體結(jié)合。Snapin是一種dynein馬達銜接蛋白，與dynein中間鏈結(jié)合，增強逆行運輸。snapin介導的逆行轉(zhuǎn)移最近被證明可以減少突觸線粒體自噬應激并減輕線粒體缺陷，從而改善AD小鼠大腦中的突觸條件。MIRO基因的功能喪失不僅損害線粒體的順行運動，也損害線粒體的逆行運輸。另一種調(diào)節(jié)線粒體軸突運輸?shù)牡鞍踪|(zhì)是含纈氨酸的蛋白質(zhì)/p97或VCP（一種ATP酶蛋白質(zhì)和泛素系統(tǒng)的重要元素單元）。Miro的上調(diào)提高了果蠅VCP突變體幼蟲中ATP的產(chǎn)生。VCP的下調(diào)導致線粒體逆行運輸增強，隨后減少其在幼蟲軸突中的分布。因此，VCP相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病表現(xiàn)出線粒體運輸受損。據(jù)報道，在未經(jīng)治療的PD患者的臨床前晚期和臨床早期，VCP表達降低。這表明VCPmRNA表達的下降是早期臨床和臨床前PD病理學的潛在生物標志物。MTX-2、miR-1和TRAK-1可以形成不同的分子銜接單元，并促進基于動力蛋白的線粒體逆行轉(zhuǎn)運。大鼠背根神經(jīng)節(jié)軸突中的Lissencephaly1（Lis1）或神經(jīng)發(fā)育蛋白1樣1（NeurodevelopmentProtein1Like1，NDEL1）過表達增加了線粒體的逆行運輸，而它們的敲除或突變導致了逆行運輸?shù)囊种疲@表明Lis1和NDEL1是潛在的逆行調(diào)節(jié)劑。Kawano等人的研究進一步表明，Lis1的缺乏會觸發(fā)dynein和貨物在軸突末端的積累，而NudC介導的Lis1穩(wěn)定性對于軸突末端動態(tài)MT的調(diào)節(jié)維持是必要的，使Lis1成為dynein的間接調(diào)節(jié)因子。除了參與神經(jīng)內(nèi)軸突貨物運輸外，dynein依賴性運輸還在有絲分裂過程中調(diào)節(jié)MT星形細胞的結(jié)構(gòu)和位置組織中發(fā)揮作用。大量研究將線粒體的順行和逆行軸突運輸與神經(jīng)退行性疾病聯(lián)系起來。運輸受損是疾病的原因還是后果尚不清楚，但微管介導的線粒體等重要細胞器的運輸和運輸調(diào)節(jié)確實在神經(jīng)元健康中發(fā)揮了作用，如果受到阻礙，將導致幾種神經(jīng)病理學疾病。MT介導的軸突運輸如Fig.2所示。?Fig.2?微管介導的線粒體軸突交換。??神經(jīng)元MTs:追溯到它們的基因絕大多數(shù)真核生物群體表達一組獨特的α-和β-微管蛋白基因，統(tǒng)稱為微管蛋白同型。研究已經(jīng)從人類基因組中鑒定出9種α-微管蛋白同型和10種β-微管蛋白同型。這些亞型可以根據(jù)四個主要方面進行區(qū)分，包括染色體基因座、它們編碼的氨基酸序列、3'非翻譯區(qū)（UTR）核苷酸序列以及它們在不同組織類型或發(fā)育階段的不同表達。這些基因在不同細胞類型中的選擇性表達或抑制有助于形成α-和β-微管蛋白異二聚體的不同組合，進而干擾MTs的結(jié)構(gòu)和功能行為。大多數(shù)微管蛋白基因在小鼠海馬體的不同發(fā)育階段具有不同的時空表達模式。α-和β-微管蛋白基因（TUBA和TUBB）的多態(tài)性，如神經(jīng)元特異性β3微管蛋白（neuron-specificbeta3-tubulin，TUB3）突變，導致眼外肌的先天性纖維化。發(fā)現(xiàn)其他特異性TUB3突變會導致α/β異二聚體形成受損，導致微管穩(wěn)定性降低。α4a微管蛋白（Alpha4a-tubulin，TUBA4A）突變與家族性ALS和額顳葉癡呆密切相關(guān)。TUBA4A基因的N端突變被認為通過單倍體充足性發(fā)揮致病缺陷，而C端突變通過顯性負效機制破壞MT穩(wěn)態(tài)。最近在一名有帕金森氏癥家族史并表現(xiàn)出額顳葉變性的個體中發(fā)現(xiàn)了一種新的N-末端TUBA4A移碼突變。TUBA1A是神經(jīng)元發(fā)育過程中對軸突延伸所需微管組裝的復雜需求。因此，該基因的突變會導致嚴重的皮質(zhì)畸形以及嚴重的神經(jīng)和身體表型。此外，最近的一項研究表明，該基因的功能缺失突變會導致成人行為變性和微管組裝紊亂，導致細胞器運輸不當和突觸異常。一項基于微陣列的特發(fā)性帕金森病患者基因表達譜研究顯示，以下參與突觸可塑性的微管蛋白基因失調(diào)：TUBA1A、TUB2A、TUB2B、TUB2C和TUB3。最近的一項研究表明，對微管穩(wěn)定性的損害將通過改變微管蛋白mRNA的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，導致TUBA和TUBB的表達水平改變。然而，有趣的是，沒有觀察到其他功能性微管相互作用成分的共同調(diào)節(jié)，如MAP、馬達蛋白和尖端結(jié)合蛋白。該研究中一個有趣的觀察結(jié)果是，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶信號的激活通過改變微管動力學來穩(wěn)定微管蛋白mRNA。微管穩(wěn)定性的損害與幾種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，如PD、AD和ALS。??MAPs控制MT動力學微管蛋白具有（a）調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊方面的N端結(jié)構(gòu)域，并包含鳥嘌呤核苷酸結(jié)合區(qū)，（b）中間殘基和（c）結(jié)合MAPs和馬達蛋白的c端結(jié)構(gòu)域。MAPs通常被認為只是MT穩(wěn)定劑，但新的研究表明，MAPs是細胞骨架組織、有絲分裂和減數(shù)分裂紡錘體組裝、神經(jīng)元發(fā)育和纖毛軸絲發(fā)生的主要、不可或缺的貢獻者?；谄涔逃泄δ埽琈APs可分為（a）調(diào)節(jié)MTs之間貨物運動的運動性馬達蛋白，如kinesin和dynein家族，其有助于細胞內(nèi)運輸，如前幾節(jié)中詳細討論的，（b）分別產(chǎn)生和破壞MT絲的MT解聚物和穩(wěn)定劑，和（c）通過調(diào)節(jié)MT生長和突變來控制MT動力學的“正”和“負”末端結(jié)合蛋白。微管和MAPs之間復雜的相互作用可以通過冷凍電子顯微鏡（cryo-electronmicroscopy，cryo-EM）、X晶體學和核磁共振波譜來解讀。20世紀70年代初，從腦提取物中純化微管蛋白，發(fā)現(xiàn)了更高分子量的蛋白質(zhì)，如MAP1和MAP2以及更低分子量的tau。十年后，MAP4和MAP7從HeLa細胞中共純化。MAP6，以前稱為STOP（僅穩(wěn)定小管肽）和MAP3，大約在同一時間被鑒定為神經(jīng)元MAPs。MAP1C（dynein）被鑒定為一種逆行蛋白。后來的分子克隆研究表明，MAP4和MAP3是相同的蛋白質(zhì)，現(xiàn)在稱為MAP4。缺氧細胞中MAP4過表達通過增加ATP的產(chǎn)生增強細胞活力。它穩(wěn)定MT結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)dynein和VDAC之間的相互作用，并防止缺氧條件下的線粒體通透性。tau蛋白的克隆導致了六種剪接變體的發(fā)現(xiàn)，并且taumRNA的剪接已被廣泛探索，因為它是AD的主要病理標志。在20世紀80年代末，MAP5被分離出來，但由于MAP1和MAP5有顯著的相似性，它們分別被重命名為MAP1A和MAP1B。cDNA研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)棘皮動物MAPs的六種哺乳動物同源物，包括20世紀90年代末和21世紀初發(fā)現(xiàn)的GLFND、MTR120、MAP8（MAP1S）、MAP9和MAP10，以及MAP11，一種新發(fā)現(xiàn)的MT相互作用蛋白，其在SH-SY5Y細胞中的沉默導致細胞活力和增殖降低。MAP11的突變與人類和斑馬魚的小頭畸形有關(guān)。MAP6敲除小鼠被用作研究精神分裂癥認知缺陷的模型。越來越多的研究報道了MAPtau參與各種神經(jīng)退行性疾病。例如，tau的過度磷酸化觸發(fā)其從MTs的離域，這被認為是AD的標志性特征之一。Tau從軸突MTs的移位使MTs傾向于MT切割酶，如卡塔寧katanin。這種對基于katanin的MT切斷的易感性增加可能是由于嚴重的MT損失而導致幾種相互作用的重要原因。最近的研究表明，在MT表面形成了tau島，阻止了卡塔寧與MTs的相互作用，提供了防止斷裂的保護。然而，這些島還阻斷了MT–kinesin-1的相互作用，考慮到kinesin-1在線粒體運動中的作用，這可能導致線粒體的軸突運輸受損。因此，這些tau島的神經(jīng)保護作用仍然存在爭議。還發(fā)現(xiàn)MAP2和MAP4可保護MTs免受哺乳動物細胞中基于卡塔寧的切割。另一種被稱為雙皮質(zhì)素的MAP通過與生長中的MTs的“正”端主動結(jié)合，有助于在發(fā)育中的神經(jīng)元中實現(xiàn)13-原絲構(gòu)型。MAP7被發(fā)現(xiàn)可以緩解kinesin-1的自身抑制，使其成為馬達蛋白的正調(diào)節(jié)因子。在攜帶LRRK2G2019S突變體的患者中觀察到MAP7失調(diào)，這是散發(fā)性和家族性帕金森病患者中最常見的帕金森病遺傳原因。在人源性iPSCs中，MAP7的增加可導致多巴胺能神經(jīng)退行性變和軸突縮短，進一步表明其與PD有關(guān)。MAP7D1調(diào)節(jié)和維持乙?；€(wěn)定的MTs，而MAP7D2通過直接結(jié)合穩(wěn)定MTs。MAP7D1和MAP7D2都通過調(diào)節(jié)細胞運動和軸突生長來促進MT穩(wěn)定。MAPT基因編碼蛋白Tau，這是一種復雜的MAP，與AD和PD有著密切的聯(lián)系。tau-MT相互作用調(diào)節(jié)MT的空間組裝和動力學，通過保留其長的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)域來穩(wěn)定MTs，從而控制軸突運輸。一項臨床試驗正在進行中，以探索MAPT單倍體H1b在帕金森病自主神經(jīng)功能障礙中的作用（NCT05471713）。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，PD和AD患者的血清中針對神經(jīng)元蛋白Tau和微管蛋白的血清抗體升高。因此，微管蛋白和tau的血清抗體可被視為早期識別特定神經(jīng)退行性疾病的潛在生物標志物。幾十年來，另一種與帕金森病和相關(guān)突觸核蛋白疾病有著根深蒂固聯(lián)系的腦內(nèi)MAP是微管蛋白聚合促進蛋白（TubulinPolymerizationPromotingProtein，TPPP/p25）。盡管它不具有傳統(tǒng)的、明確定義的3D結(jié)構(gòu)，但很少推導出不同的結(jié)合位點。TPPP/p25具有鋅指結(jié)構(gòu)域、GTP結(jié)合片段和多個磷酸化位點。它是MT動力學和穩(wěn)定性維持的主要參與者，有助于微管的捆綁和確定的微管超結(jié)構(gòu)的濃度依賴性形成。它與MTs結(jié)合并降低“正”端的生長速度，從而保護MTs免受解聚階段的影響。TPPP/p25通過假定的HDAC6抑制作用增加MT乙?；ＫǔＴ谡４竽X的少突膠質(zhì)細胞（oligodendroglialcells，OLG）中過表達，但在PD和多系統(tǒng)萎縮等突觸核蛋白疾病期間，在路易體和細胞質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)細胞中觀察到α-syn和TPPP/p25的共定位和大量共表達。富含TPPP/p25的OLGs主動吸收人類α-syn預形成原纖維，并形成高度聚集和不溶性的病理堆積，這對MTs和髓鞘網(wǎng)絡有害。帕金森病期間多巴胺能神經(jīng)元中這種異位表達的蛋白質(zhì)被確定為從帕金森病患者死后大腦中純化的路易體的一種成分。TPPP/p25敲除小鼠表現(xiàn)出較短的板層微管。盡管神經(jīng)元形態(tài)和軸突束保持高度完整，但髓鞘更短、更薄。此外，這些KO小鼠還表現(xiàn)出巨大的運動協(xié)調(diào)缺陷。Ejlerskov等人提出α-syn的聚集和自噬體攝取是TPPP/p25過表達的結(jié)果。自噬體和晚內(nèi)體融合形成兩親體，兩親體隨后向溶酶體逆行并與其結(jié)合，形成自溶體，其中α-syn被降解。逆行轉(zhuǎn)運需要HDAC6介導的相互作用，并且這種酶被TPPP/p25抑制。兩親體和溶酶體融合產(chǎn)生自溶體也需要HDAC6脫乙酰酶活性。TPPP/p25對HDAC6活性的抑制導致兩親體向細胞體的順行轉(zhuǎn)移。在Rab27a的調(diào)節(jié)下，這些兩親體的一部分進行胞吐作用，將α-syn的單體和聚集體釋放到細胞外空間。本質(zhì)上無序的（在其分離的形式中不采用不同的天然構(gòu)型）標志蛋白α-syn和TPPP/p25都屬于新形態(tài)兼職蛋白，即它們既具有生理作用又具有病理作用，在遺傳水平上沒有變化；因此，針對它們進行疾病改良治療很可能是一個挑戰(zhàn)。針對這一挑戰(zhàn)的一個幾乎理想的解決方案是靶向TPPP/p25–α-syn病理復合體的界面，而不是單個變色龍蛋白（表現(xiàn)出高構(gòu)象可塑性的蛋白質(zhì)）。TPPP/p25的高度柔性CORE區(qū)和α-syn的帶負電荷的C末端相互作用，形成病理性異源復合物。模擬肽折疊體是一種模擬蛋白質(zhì)構(gòu)象狀態(tài)并具有結(jié)合蛋白質(zhì)復合物接觸表面能力的合成低聚物，近年來在藥物研究領(lǐng)域引起了關(guān)注。蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（Proteolysis-targetingchimera，PROTAC）化合物也可以用于這種界面靶向。目前確實存在專門針對α-syn和β-淀粉樣蛋白的已開發(fā)和獲得專利的PROTAC分子，并且可以進一步靶向蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用。??微管蛋白的PTMs-乙?；慕裹c這種高度動態(tài)和復雜的真核細胞受到多種機制的嚴格調(diào)控，包括表觀遺傳變化和PTMs。表觀遺傳學變化主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾引起的染色質(zhì)重塑以及非編碼microRNA、siRNA和長非編碼RNA驅(qū)動的RNA調(diào)控。例如，在健康動物中敲除miR449會導致MT動力學缺陷，據(jù)報道，在PD模型和PD患者中miR449水平失調(diào)。雖然到目前為止，微管蛋白的表觀遺傳學和表觀轉(zhuǎn)錄組調(diào)控尚未得到廣泛探索，但其所受的各種PTMs已被廣泛研究。調(diào)節(jié)性PTMs對于生理蛋白質(zhì)的健康功能是至關(guān)重要的。PTMs的特征通常是蛋白水解切割或在新翻譯的蛋白質(zhì)表面添加某些化學部分以增強或抑制其功能。MTs受到多個PTMs的影響。微管蛋白的結(jié)構(gòu)完整性、穩(wěn)定性和動力學在很大程度上取決于其異二聚體和原絲構(gòu)型的PTMs。酪氨酸化、乙?；途酃劝滨；俏⒐艿鞍椎囊恍┍娝苤男揎?，它們帶來了MTs的功能多樣性（Fig.3）。其他鮮為人知但意義重大的PTMs包括磷酸化、多氨基化、棕櫚?；?、S-亞硝基化、泛素化、sumoylation、糖基化、琥珀酰化和甲基化。去酪氨酸化主要調(diào)節(jié)dynein介導的逆行運動，而乙?；饔脛t解釋了kinesin介導的微管順行運輸。?Fig.3?微管蛋白的翻譯后修飾。?去酪氨酸化和酪氨酸化20世紀70年代初，一組阿根廷科學家在大鼠腦勻漿中觀察到酪氨酸以翻譯無關(guān)的方式摻入α-微管蛋白C末端。之后不久，Hallak等人發(fā)現(xiàn)這種反應是可逆的。微管蛋白的去酪氨酸化/酪氨酸化循環(huán)涉及兩組功能相反的酶，微管蛋白羧肽酶（tubulincarboxypeptidase，TCP）和微管相關(guān)酪氨酸羧肽酶（microtubule-associatedtyrosinecarboxypeptidase，MATCAP），負責從α-微管蛋白中去除C端酪氨酸部分，以及促進再加成的微管蛋白酪氨酸連接酶（tubulintyrosineligase，TTL）。化學蛋白質(zhì)組學研究表明，主腦TCP是由血管抑制素-1（vasohibin-1，VASH1）和小血管抑制素結(jié)合蛋白（smallvasohibin-bindingprotein，SVBP）形成的復合物。最近，使用冷凍電鏡，Li等人推斷了人VASH1-SVBP與MTs結(jié)合的結(jié)構(gòu)，并表明VASH1-SVBP在與聚合微管表面結(jié)合時，與相鄰原絲中的兩個相鄰的α-微管蛋白分子結(jié)合，從而將α-微管素的C末端尾部引導到酪氨酸切割的活性位點。TTL將酪氨酸殘基讀取到可溶性微管蛋白二聚體上，其活性通過蛋白激酶C的磷酸化及其與MAP1B的相互作用來調(diào)節(jié)，而VASH-SVBP和MATCAP作用于MTs。TTL雜合小鼠表現(xiàn)出酪氨酸化MTs減少、突觸可塑性和樹突棘密度降低以及記憶缺陷。此外，還發(fā)現(xiàn)散發(fā)性和家族性AD患者的TTL均下調(diào)，并且在AD患者的腦樣本中觀察到脫酪氨酸微管蛋白的積聚。微管蛋白酪氨酸化的任何損害都可能導致大腦形態(tài)異常的表現(xiàn)，如小頭畸形、認知缺陷以及運動和言語障礙。新聚合的MTs是酪氨酸化的，而穩(wěn)定的MTs是高度去酪氨酸化的。特別是在神經(jīng)元的胞體中，MTs通常是穩(wěn)定的和去酪氨酸的，但在生長錐和樹突棘等神經(jīng)元結(jié)構(gòu)中，它們保持高度動態(tài)和酪氨酸化。與其他PTMs不同，酪氨酸化和去酪氨酸化僅對α-微管蛋白具有高度特異性，并且在神經(jīng)退行性疾病中酪氨酸化MTs的水平相對較低。由于只有新聚合的MTs是酪氨酸化的，因此尚不清楚MT酪氨酸化是否在神經(jīng)退行性條件下被獨立改變，或者觀察到的較低MT酪氨酸化是由于MT形成或聚合水平較低。最近的一項研究顯示，當L-dopa不可逆地結(jié)合到微管蛋白中時，MTs的酪氨酸化狀態(tài)顯著降低，隨后，MTs的這種長期改變影響其一般功能和線粒體運輸，從而導致L-多巴誘導的運動障礙的發(fā)展。Grignard等人通過結(jié)合計算建模和高含量圖像分析，開發(fā)了微管去酪氨酸化/酪氨酸化循環(huán)的機制數(shù)學模型，以研究不同細胞模型中控制酪氨酸化狀態(tài)的關(guān)鍵動力學參數(shù)。已經(jīng)開發(fā)了兩個可參數(shù)化的模型，一個用于神經(jīng)元，另一個用于增殖細胞。了解關(guān)鍵的動力學參數(shù)最終可能會導致在這種細胞模型中增加或減少去酪氨酸化/酪氨酸化狀態(tài)的想法，這可以進一步轉(zhuǎn)化為臨床前和臨床環(huán)境。?多谷氨酰化多谷氨?；l(fā)生在微管外表面的微管蛋白C末端。它通常的特征是在微管蛋白的一級肽鏈上添加可變數(shù)量的谷氨酸的二級肽鏈，并由聚谷氨酰酶家族催化。整個谷氨酰化反應可分為兩個階段，起始階段和延伸階段。起始于初級蛋白鏈，在初級蛋白鏈中，修飾的谷氨酸的γ-羧基和添加的谷氨酸殘基的胺基之間形成共價鍵。在延伸過程中，連續(xù)的谷氨酸殘基被添加到前體谷氨酸的α-羧基。靶向微管蛋白的谷氨酰酶包括微管蛋白酪氨酸連接酶樣（tubulintyrosineligase-like，TTLL）1、4、5、6、7、9、11和13，而脫谷氨酰酶包括胞質(zhì)羧肽酶脫谷氨酰酶（cytoplasmiccarboxypeptidasedeglutamylase，CCP）1、4、5和6。軸索顯微外科術(shù)誘導的神經(jīng)元核蛋白（Neuronalnuclearproteininducedbyaxotomy，Nna1）是主要的神經(jīng)元去谷氨酰酶，其缺乏會導致蛋白質(zhì)的多谷氨?；蜕窠?jīng)元功能失調(diào)。Nna1缺陷小鼠表現(xiàn)出微管蛋白高谷氨酸化和ER功能障礙，最終導致浦肯野神經(jīng)元死亡。先前的一項研究表明，線粒體中定位的Nna1蛋白參與OXPHOS反應，并有助于正常的線粒體代謝。一致地，浦肯野細胞變性小鼠表現(xiàn)出線粒體復合體1活性顯著降低。有幾項研究表明浦肯野細胞死亡發(fā)生在帕金森病中，人們能假設微管蛋白的高聚谷氨?；谂两鹕〉壬窠?jīng)退行性疾病的發(fā)病機制中的作用嗎？在原代海馬神經(jīng)元中進行的一項研究顯示，由于MT切斷酶spastin的缺陷，微管蛋白多谷氨酰化升高。此外，kinesin（主要是KIF5）介導的神經(jīng)元運輸受損，并降低了聚谷氨?；侥孓D(zhuǎn)kinesin對MT的親和力。相反，另一項研究顯示，在α-和β-微管蛋白羧基末端的聚谷氨?；?，kinesin-1運動活性的功能增強。盡管在這項特定的研究中沒有提供，但KIF5介導的神經(jīng)元運輸?shù)膿p傷很可能也會影響線粒體運輸，因為這些是參與線粒體軸突順行運輸?shù)鸟R達蛋白，正如其他研究所表明的那樣。KIF5介導的軸突運輸受損也與紋狀體多巴胺能神經(jīng)元損失直接相關(guān)。缺乏CCP1基因的胚胎原代神經(jīng)元培養(yǎng)物顯示出巨大的微管蛋白高谷氨酸化，線粒體順行和逆行運動的時間消耗減少了50%，而行程長度或運輸速度沒有任何影響。微管蛋白多聚谷氨酰化似乎也對溶酶體/內(nèi)體顆粒的軸突運動時間產(chǎn)生負面影響。盡管線粒體和溶酶體/內(nèi)體顆粒由kinesin-1馬達驅(qū)動，但kinesin-3馬達蛋白驅(qū)動的BDNF運輸也會在微管蛋白多谷氨?；那闆r下受到影響，這證明高谷氨化并不完全調(diào)節(jié)kinesin-1-驅(qū)動貨物的軸索運輸。?乙?；阴；茄芯孔疃嗟奈⒐艿鞍谆蛉魏纹渌鞍踪|(zhì)的PTMs之一。過去，乙酰化被認為僅限于細胞核中的組蛋白，但三十多年的研究已經(jīng)揭示了這種PTM在調(diào)節(jié)近千種非組蛋白中的重要作用。MTs的乙酰化通常是指乙?；鶑囊阴］o酶A部分轉(zhuǎn)移到α-微管蛋白中賴氨酸40（lysine40，K40）的ε-氨基上。到目前為止，α-微管蛋白的K40乙?；俏ㄒ灰阎陌l(fā)生在MT管腔側(cè)的PTM，因此被稱為“隱藏”PTM。從原生生物到人類，這種K40乙?；驯蛔C明是一種進化上保守的PTM。在萊茵衣藻的鞭毛中發(fā)現(xiàn)α-微管蛋白后不久，研究人員想知道α-微管素乙?；荕T穩(wěn)定性的原因還是結(jié)果。新的分子動力學方法和原子分辨率冷凍電鏡圖已經(jīng)精確地闡明了αK40環(huán)的運動范圍對乙?；南拗啤＿@種將環(huán)截留在非常剛性、不可移動的結(jié)構(gòu)整體中的方式防止了其建立橫向接觸，從而賦予了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。這些數(shù)據(jù)暗示了MT乙酰化與穩(wěn)定性之間的因果關(guān)系。來自不同來源（如人類、嚙齒動物和蒼蠅）的組織的蛋白質(zhì)組學分析揭示了α-微管蛋白上多個（至少12個）進化保守的位點，這些位點易于乙酰化。在所有這些生物體中一致發(fā)現(xiàn)的一個位點是α-微管蛋白中的K394結(jié)構(gòu)域。與位于MT管腔表面的K40結(jié)構(gòu)域不同，K394位于α/β-異二聚體的界面上，其乙?；坪踉谏窠?jīng)元突觸發(fā)生過程中調(diào)節(jié)MT的穩(wěn)定性。在乙?；钄嗟腒394R突變體蒼蠅模型中，發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生紊亂，MT穩(wěn)定性受損，進一步強調(diào)了MT穩(wěn)定性與α-微管蛋白乙?；g的相關(guān)性。除了賦予穩(wěn)定性外，乙酰化還提高了MTs的存活率，有助于延長其壽命，提高其耐應變性、柔韌性和受損時易于修復的能力。其他研究強調(diào)，乙?；疢Ts促進和改善了基于馬達的貨物販運。乙酰化還通過增加MT對機械應力的耐受性來增加MT的壽命。乙酰化的MTs往往主要成束，并且由于結(jié)合位點比例的固有增加，這種MT束與豐富的馬達蛋白（包括kinesin-1）相關(guān)。kinesins沿著MT軌道的機械運動具有對MT晶格造成損傷的能力；例如，與野生型馬達相比，突變的kinesin-1馬達（KIF5C）在MT晶格上產(chǎn)生大量的損傷位點，但乙?；腗T仍然不會受到這種機械動蕩的影響。Verhey及其同事提供了強有力的證據(jù)，證明乙酰化MTs為kinesin驅(qū)動的JIP-1順行轉(zhuǎn)運到軸突尖端提供了令人難以置信的支持。MTs的高乙?；羌毎幚韮?nèi)部應激信號時觀察到的早期反應。它通常導致JNK的kinesin-1介導的運動增強，隨后總Drp-1易位到線粒體前收縮位點，促進其分裂過程。相反，最近一項研究的結(jié)果表明，心理應激會導致小鼠前額葉皮層微管蛋白乙?；浇档?，而CB1受體激動劑WIN55212-2的治療會增加這一水平。其他研究報道了WIN55212-2通過改變ERK1/2磷酸化狀態(tài)對6-OHDAPD模型的紋狀體神經(jīng)元的神經(jīng)保護作用，以及在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導的PD模型中通過抑制小膠質(zhì)細胞活化對紋狀體神經(jīng)元的保護作用。除此之外，WIN55212–2被發(fā)現(xiàn)可增加紋狀體神經(jīng)元中的多巴胺和3，4-二羥基苯乙酸水平。微管蛋白乙?；€被發(fā)現(xiàn)可以增強徑向嵌入細胞的穿透能力，徑向嵌入是一種生理過程，細胞通過嵌入多層組織的整個厚度而向頂部移動并連接上皮。神經(jīng)元中α-微管蛋白乙?；耐耆珕适Щ驕p少與許多神經(jīng)病理學疾病的表現(xiàn)高度相關(guān)，如AD、PD、HD、Charcot-MarieTooth病和家族性自主神經(jīng)功能障礙。因此，乙酰化在AD和PD等神經(jīng)退行性疾病的順行運動相關(guān)病理發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。未來需要詳細探索針對這一核心過程的策略。?控制乙?；閷У奈⒐艿鞍仔揎椀拿甫?微管蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（α?Tubulinacetyltransferase，α?TAT1）?通過主要的乙酰化劑α-TAT1和兩種脫乙酰劑，即HDAC6和SIRT2，實現(xiàn)對α-微管素乙酰化的酶促調(diào)節(jié)。迄今為止，至少有22種賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶（lysineacetyltransferases，KATs）已在人類中被鑒定出來，它們分為三大家族：MYST家族、氨基酸合成總控制5（generalcontrolofaminoacidsynthesis5，GCN5）相關(guān)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶家族（GCN5-relatedN-acetyltransferases，GNAT）和p300/CBP家族。顯著區(qū)分的α-微管蛋白乙?；铴?TAT1屬于KATs的GNAT家族，除此之外，還有MEC17（秀麗隱桿線蟲蛋白機械感覺異常17）、ARD1–NAT1（阻止缺陷的1-氨基末端，α-氨基，乙酰轉(zhuǎn)移酶1），ELP復合物（延長蛋白復合物）和GCN5也被視為α-微管蛋白K40乙?；拈g接候選催化劑。據(jù)報道，一些KATs在PD中被解除調(diào)節(jié)，并在一定程度上與PD病理有關(guān)。在MEC17/α-TAT1缺陷小鼠中觀察到缺乏可檢測水平的K40α-微管蛋白乙?；Ｆ渌?，如ARD1-NAT1、ELP3或GCN5，沒有增加脫乙酰狀態(tài)，證明它們不是α-微管蛋白的直接乙?；?，因此不能補償α-TAT1的損失。突觸分支的時間控制需要最佳水平的MEC-17和ATAT-2。這些酶的過度表達或缺失會導致秀麗隱桿線蟲機械感覺神經(jīng)元的突觸分支延遲和突觸形成受損。具有缺陷延長子的神經(jīng)元細胞顯示乙?；?微管蛋白的急劇減少。延長體復合物的ELP-3催化結(jié)構(gòu)域在體外促進乙酰化并對抗HDAC6介導的脫乙酰作用。α-微管蛋白是伸長復合物的靶標。GCN5/KAT2A雖然被認為是一種組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶，但對MT也有催化活性。它通過調(diào)節(jié)乙?；⒐艿鞍椎谋壤齺碚{(diào)節(jié)軸突生長。雖然組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶已被廣泛探索，但缺乏關(guān)于α-TAT1的結(jié)構(gòu)和機制數(shù)據(jù)。與已闡明的KATs相比，α-TAT1具有高度保守的共底物結(jié)合結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域在兩個方面是獨特的，一個是活性位點，另一個是推定的α-微管蛋白結(jié)合位點。保守的谷氨酰胺殘基被推斷為該酶顯示的催化活性背后的推動力。Friedmann等人證明，位于酶活性位點的高度保守的天冬氨酸和半胱氨酸殘基D157和C120通過形成三元復合物發(fā)揮催化活性。與GCN5組蛋白和Naa50pN-氨基乙酰轉(zhuǎn)移酶相比，α-TAT1具有20?的相對較寬的底物結(jié)合槽。NungYuHsu等人進行了全蛋白對接。以闡明α-TAT1晶體結(jié)構(gòu)中的不同結(jié)合區(qū)，使用SiMMap開發(fā)的藥效團錨定模型揭示了三個結(jié)合亞包，即S1乙?；稽c、S2腺嘌呤位點和S3二磷酸位點。通過BLAST對14個物種的α-TAT1序列進行的模型驗證表明，Q58、D157和R158殘基在S1位點是保守的。D157E、R158A和Q58A的突變誘導α-TAT1的K40乙酰轉(zhuǎn)移酶活性降低/喪失。S2位點的另一個高度保守的殘基被鑒定為R132，其突變（R132A）將α-TAT1的酶活性降低到野生型活性的50%。S3二磷酸位點的R132、H133和G134也是高度保守的，并且能夠形成氫鍵相互作用。cip/kip家族成員之一p27Kip1的缺失與α-微管蛋白乙?；瘻p少有關(guān)。p27Kip1通過與其高度保守的C末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促進α-TAT1的穩(wěn)定和調(diào)節(jié)，其缺失導致α-TTAT1水平降低，導致隨后α-微管蛋白乙?；瘻p少和軸突運輸缺陷的表現(xiàn)。假設α-TAT1作為代表MTs壽命的時鐘，其缺陷導致其機械斷裂頻率增加。通過雙向掃描MT，Szyk等人發(fā)現(xiàn)α-TAT1乙?；⒐艿鞍撞糠?，而沒有任何偏向特定末端的傾向。有趣的是，發(fā)現(xiàn)α-TAT1具有自乙?；再|(zhì)，可調(diào)節(jié)其在α-微管蛋白上的功能。已經(jīng)證實，α-TAT1對MT的α-微管蛋白乙?；哂刑禺愋杂H和力，對組蛋白底物缺乏乙?；钚浴Ｔ撁副徽J為通過MTs的暴露端進入或通過MTs框架中結(jié)構(gòu)不規(guī)則的縫隙潛入，到達管腔側(cè)的乙酰化位點。管腔進入的精確分子機制是一個正在積極研究的領(lǐng)域，需要進一步探索。最近的一項研究表明，富含α-TAT1的囊泡在軸突中的主動轉(zhuǎn)運是軸突MT乙?；闹饕?qū)動力。研究還表明，精確的雙向囊泡運輸需要通過α-TAT1介導的適當?shù)摩?微管蛋白乙?；@種酶的功能喪失會導致神經(jīng)元中的軸突運輸受損。α-TAT1介導的MT乙酰化增加被發(fā)現(xiàn)是乳腺癌癥細胞轉(zhuǎn)移的原因，而在結(jié)腸癌細胞中敲除α-TTAT1抑制其增殖和侵襲遷移潛力。在AD和PD等神經(jīng)退行性疾病的情況下，發(fā)現(xiàn)MT乙酰化的增加有利于MT動力學，并增強MAPs（如α-syn和tau）與微管蛋白軌道的結(jié)合。MT是神經(jīng)退行性疾病的有前景的治療靶點。雖然存在少量的α-TAT1抑制劑，但迄今為止還沒有能夠激活α-TAT1的部分。因此，對α-TAT1介導的MT乙?；姆肿踊A(chǔ)進行深入全面的探索，可能為設計增強或減少MT軌道乙?；F(xiàn)象的小分子調(diào)節(jié)劑打開大門。微管乙?；鹌げ粒‥rasersofmicrotubuleacetylation，HDACs）?總共有18種人類HDAC酶，根據(jù)其與酵母HDACs的等效同源性，可分為四類，I–IV類。I類Rpd3樣蛋白包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，它們具有高度保守的去乙?；附Y(jié)構(gòu)域，對細胞核中的組蛋白具有強親和力，并且它們的激活由肌醇磷酸鹽監(jiān)測。它們的活性不限于組蛋白，而是進一步延伸到非組蛋白，包括AMP-活化蛋白激酶和內(nèi)聚亞基SMC3。II類包含Hda-1-樣蛋白，包括HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9、HDAC6和HDAC10，其進一步分為同工酶IIa（HDAC4，HDAC5，HDAC7和HDAC9）和IIb（HDAC6，HDAC10）。分別與酵母Rpd3和Hda1同源的I類和II類HDAC都具有調(diào)節(jié)其催化活性的Zn2+依賴性結(jié)構(gòu)域。IIa類HDAC的N端結(jié)構(gòu)域含有DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子MEF2的結(jié)合位點，并具有保守的Ser殘基，這使得酶經(jīng)常通過不同的激酶進行磷酸化，如微管親和調(diào)節(jié)激酶和鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶。磷酸化促進HDAC的核定位。IIa類酶具有較低的酶活性，這是由于催化活性和保守的酪氨酸殘基被活性低得多的組氨酸部分取代。發(fā)現(xiàn)這些IIa類HDAC與SMRT/NCoR-HDAC3復合物形成大的復合物，以增強細胞核中的轉(zhuǎn)錄抑制。最近的一項研究報道了HDAC5在6-OHDA處理的多巴胺能培養(yǎng)物的細胞核中的積累，這進一步誘導軸突縮短和小膠質(zhì)細胞活化。MC1568選擇性抑制HDAC5并防止其對6-OHDA損傷大鼠的有害影響。IIa類特異性HDAC抑制劑促進軸突生長，LMK235對HDAC4/5的抑制對MPP+處理的SH-SY5Y細胞以及培養(yǎng)的DA神經(jīng)元的DA變性具有神經(jīng)保護作用。IIb類酶（HDAC6和HDAC10）有一個異常長的C末端，稱為尾部結(jié)構(gòu)域。HDAC6和HDAC10雖然屬于同一類，但它們的結(jié)構(gòu)不同。HDAC6在C末端具有鋅指泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域和兩個脫乙酰酶催化結(jié)構(gòu)域CD-1和CD-2，而HDAC10在其C末端僅具有一個脫乙酰蛋白酶結(jié)構(gòu)域和一個富含亮氨酸的重復結(jié)構(gòu)域，并且這兩種酶都存在于細胞質(zhì)中。此外，HDAC6的CD-1結(jié)構(gòu)域表現(xiàn)出E3泛素連接酶活性。HDAC6除了在包括α-微管蛋白、cortactin、伴侶蛋白和IFNαR在內(nèi)的幾種蛋白質(zhì)的脫乙?；邪l(fā)揮作用外，還參與自噬和肝臟代謝的調(diào)節(jié)。HDAC6的無序N末端起到MT結(jié)合結(jié)構(gòu)域的作用，并促進趨化細胞運動。體外和體內(nèi)研究表明HDAC6參與了α-和β-微管蛋白的脫乙酰化。哺乳動物細胞中HDAC6的上調(diào)誘導微管蛋白低乙酰化，而其通過藥理學或遺傳相互作用的抑制導致微管高乙?；?。通過HDAC6對微管蛋白脫乙酰化的生化分析顯示，其強烈偏好微管蛋白二聚體來組裝MTs。盡管HDAC6被認為對α-微管蛋白的K40殘基進行脫乙酰，但定量質(zhì)譜研究顯示，α-微管素上的K60、K370和K394以及β-微管蛋白上的K58、K103和K154是HDAC6介導的脫乙酰的新推定位點。先前的一項研究表明，通過HDAC6抑制增加的MT乙酰化導致分子馬達kinesin-1和細胞質(zhì)dynein向MTs募集，從而增加BDNF的MT依賴性皮質(zhì)紋狀體轉(zhuǎn)運。軸突生長延伸的間隔蛋白依賴性方式由HDAC6控制。SEPT7為HDAC6提供了一種機械支架，使其附著在乙?；摩?微管蛋白上并介導其脫乙?；?，從而負調(diào)控MT的穩(wěn)定性。在多種實驗模型中，HDAC6抑制已被證明可以挽救乙酰化減少和神經(jīng)元運輸受損。高度顯著的細胞間Hedgehog信號傳導（Hedgehogsignaling，Hh）增加了MT相關(guān)的DYRK1B激酶水平，隨后導致HDAC6水平降低，從而調(diào)節(jié)MT乙?；YRK1B介導的Hh信號激活也增加了線粒體的細胞內(nèi)運輸，這意味著乙酰化MTs在細胞器運輸中的有益作用。所有這些發(fā)現(xiàn)都表明了微管蛋白乙酰化在疾病病理學框架中的關(guān)鍵作用。多胺脫乙?；窰DAC10催化N8乙酰亞精胺水解為乙酸鹽。與IIa類HDAC一致，HDAC10也被認為與HDAC3、SMRT和N-CoR形成復合物，以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。Sirtuin蛋白屬于3類HDAC，包括SIRT1–7。它們是NAD+依賴性酶，具有不同的亞細胞定位，廣泛分布于細胞質(zhì)、細胞核和線粒體。SIRT1和2存在于所有三個位置，SIRT2在質(zhì)膜和細胞骨架相關(guān)細胞器中具有特別豐富的表達。根據(jù)一項新的研究結(jié)果，NAD(P)H:醌氧化還原酶1（NAD(P)H:quinoneoxidoreductase1，NQO1）在MTs附近的定位導致了一種假設，即NQO1催化的NADH氧化為NAD+可能驅(qū)動SIRT2的脫乙酰酶活性。雖然已知HDAC6調(diào)節(jié)K40乙?；拇蟛糠郑玈IRT2調(diào)節(jié)核周區(qū)的K40乙?；IRT2含有CRM-1（染色體維持-1）依賴性核輸出信號（nuclearexportsignal，NES）和富含亮氨酸的NES。SIRT2從細胞核到細胞質(zhì)來回穿梭，因為其底物廣泛分布在整個細胞中。這些底物包括p53、FOXO1、FOXO3a、組蛋白H4、組蛋白H3和p300，并在各種疾病中具有意義?；诃h(huán)境或遺傳PD模型的幾項研究表明，SIRT2的缺失可以保護多巴胺能神經(jīng)元的損失。最近的研究證明，SIRT2向細胞核的易位是由Cdk5介導的結(jié)構(gòu)構(gòu)象中殘基Ser331和Ser335的磷酸化控制的。肉豆蔻酸偶聯(lián)的短肽Myr-SIRT2328–339對這種磷酸化的抑制似乎通過拯救MPTP處理的原代神經(jīng)元細胞而顯示出神經(jīng)保護作用。在5×FADAD小鼠模型中，高水平的SIRT2和低水平的αK40乙酰化導致MT的不當組織。SIRT3、SIRT4和SIRT5在線粒體中密集分布，SIRT3也可以在線粒體和細胞核之間穿梭。SIRT6主要定位于細胞核，在結(jié)構(gòu)上缺乏高度保守的NAD+結(jié)合環(huán)，與其他活性SIRT相比，它是一種緩慢催化的酶。SIRT7分布于細胞核和細胞質(zhì)，并參與線粒體調(diào)節(jié)。最后一類HDAC只含有一種酶HDAC11，最近的研究強調(diào)了它在蛋白質(zhì)脫脂?；F(xiàn)象中的重要性。雖然HDAC11也是一種Zn2+依賴性酶，但由于它不包含與其他類別相似的氨基酸序列，因此被歸類為另一類。??PD中MT乙?；癄顟B(tài)到目前為止，有大量的體外和體內(nèi)證據(jù)表明，在包括AD和PD在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病中，微管蛋白乙?；恼{(diào)節(jié)存在缺陷。然而，對帕金森病MT功能受損的機制的研究仍處于初級階段。MT框架的任何故障都可能在PD的發(fā)展中發(fā)揮潛在作用，因為MTs對健康的神經(jīng)元表現(xiàn)至關(guān)重要。MTs發(fā)揮各種功能，如細胞器和蛋白質(zhì)運輸、細胞分化、貨物運輸和運動。長期以來，氧化應激一直是帕金森病發(fā)病機制中的一個主要且持續(xù)的罪魁禍首，這一點得到了對帕金森病大腦的幾項尸檢研究以及對遺傳或毒素誘導的帕金森病模型的研究的支持，這些研究顯示氧化蛋白、脂質(zhì)和核酸水平增加。在非神經(jīng)元細胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)氧化應激通過阻礙微管蛋白聚合來影響MT動力學，從而影響其穩(wěn)定性。在6-OHDA誘導的PD模型中，發(fā)現(xiàn)聚合微管蛋白水平失調(diào)，MT依賴性轉(zhuǎn)錄因子受損。6-OHDA誘導的亞致死性氧化應激導致MT生長速率顯著降低，導致軸突縮短，這是PD早期的重要表型之一。線粒體ROS形式的氧化應激可能會提高游離微管蛋白的水平，而游離微管蛋白又與α-syn相互作用，促進寡聚物的形成。最近的一項研究顯示，PD患者（BraakIV-VI期）死后大腦中微管蛋白和MAPtau的乙?；@著降低，僅在SNpc中，這加強了MT乙?；cPD病理之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)蛋白Parkin的缺乏對神經(jīng)生長因子分化的PC12細胞和PD患者來源的TH+神經(jīng)元中的MT穩(wěn)定性產(chǎn)生負調(diào)控。PARK2（編碼Parkin）沉默引起的MT功能缺陷也會誘導線粒體運輸?shù)母淖?。?jù)報道，Parkin通過三個相互作用的結(jié)構(gòu)域與微管蛋白部分結(jié)合，從而影響MT的穩(wěn)定性。雖然MT穩(wěn)定性的確切機制尚未完全確定，但據(jù)推測，與MT的結(jié)合為Parkin在通過MT轉(zhuǎn)運的錯誤折疊蛋白上進行E3連接酶活性提供了一個平臺。Parkin還通過MAP激酶活性的降低來減少MTs解聚。LRRK2基因與PD高度相關(guān)，廣泛存在于致病性Roc-COR結(jié)構(gòu)域突變（R1441C和Y1699C）中。這些突變形式可以以極大的親和力與脫乙?；鵐Ts結(jié)合，并通過干擾分子馬達與MTs的連接，阻止原代神經(jīng)元和果蠅模型中的軸突運輸，導致運動缺陷。冷凍電子斷層掃描顯示，LRRK2的催化一半的激酶結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象調(diào)節(jié)其與MTs的相互作用，這反過來影響分子馬達如kinesin-1和細胞質(zhì)dynein1在體外與MTs的結(jié)合。用穩(wěn)定LRRK2催化結(jié)構(gòu)域開放構(gòu)象的II型LRRK2抑制劑治療可提高驅(qū)動蛋白和動力蛋白在體外的運動性。一個長期以來的觀點是，突觸-軸突功能障礙和終末變性先于黑質(zhì)多巴胺能喪失，LRRK2生物學肯定在其中發(fā)揮作用。抑制MT脫乙酰劑，如HDAC6和SIRT2，或過表達α-TAT，可顯著減少突變LRRK2絲與MTs的相互作用。LRRK2突變體減少軸突生長并引起過度磷酸化的tau的積累。LRRK2與β-微管蛋白亞型TUBB、TUBB4和TUBB6的特異性相互作用調(diào)節(jié)α-微管蛋白的管腔乙?；Ｊ?。LRRK2突變體-微管蛋白相互作用介導的MT穩(wěn)定性的改變可能是促進PD的致病途徑之一。PD模型中α-syn誘導的神經(jīng)毒性可以通過SIRT2抑制增強MT乙?；瘉砟孓D(zhuǎn)。在2,5-己二酮處理的小鼠中，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元胞體中動態(tài)MTs的數(shù)量減少。雖然乙?；疢Ts的分布受到處理的影響，但乙?；疢Ts水平?jīng)]有變化。然而，另一項研究顯示，乙?；?微管蛋白水平降低，線粒體運輸受損。乙?；彩切切文z質(zhì)細胞中最主要的PTM。最近的一項研究證明了星形膠質(zhì)細胞中乙?；⒐艿鞍自趥谟虾徒M織修復過程中的重要性。星形膠質(zhì)細胞遷移到傷口區(qū)域并幫助傷口愈合。小鼠模型中α-TAT的敲除導致星形膠質(zhì)細胞的不規(guī)則遷移模式，從而損害傷口閉合。藥物干預誘導的α-微管蛋白乙?；瘜е滦切文z質(zhì)細胞反應性降低，并促進SNpc多巴胺能神經(jīng)元的存活。這些結(jié)果進一步突出了PD和MT故障之間的聯(lián)系。雖然這些結(jié)果表明缺乏乙?；荘D的促成因素之一，但有與PD相關(guān)的毒素研究證明情況并非如此。由于Sirt2活性的年齡依賴性降低，MTs的高乙酰化已被證明會導致基于MT的轉(zhuǎn)運受損。類似地，還發(fā)現(xiàn)PD誘導毒素MPTP會使神經(jīng)元MTs過乙?；瑢е录毎托∈竽Ｐ椭械妮S突運輸受損。注射MPTP的小鼠在SNpc多巴胺能神經(jīng)元的細胞體中表現(xiàn)出乙酰化微管蛋白水平的急劇增加。體外胞質(zhì)雜種細胞研究（將PD患者血小板中分離的線粒體融合到線粒體缺陷的NT2神經(jīng)元細胞中）顯示MT網(wǎng)絡受損，游離/聚合微管蛋白比率高度增加。X連鎖甲基CpG結(jié)合蛋白2（methyl-CpG-bindingprotein2，MECP2）基因的功能缺失會導致Rett綜合征，這是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙。MECP2基因的功能障礙與α-微管蛋白乙酰化水平降低有關(guān)，導致MT動力學受損，HDAC6抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這種情況。MECP2的缺失導致SNpc多巴胺能神經(jīng)元中黑質(zhì)紋狀體通路的破壞，并導致Rett綜合征中出現(xiàn)的帕金森病樣癥狀。此外，發(fā)現(xiàn)MECP2和HDAC6作為表觀遺傳學因子調(diào)節(jié)心臟成纖維細胞中的α-微管蛋白乙?；?。因此，通過靶向HDAC6調(diào)節(jié)MECP2的分子可能是觀察到MT乙?；€(wěn)態(tài)失調(diào)的神經(jīng)疾病的一種有前途的干預措施。幾項研究一致認為，增加微管蛋白乙?；赡苁侵委煱≒D和AD在內(nèi)的主要神經(jīng)退行性疾病的最終藥物。盡管有越來越多的證據(jù)表明其在神經(jīng)病理學擾動中的作用，但它是起保護作用還是破壞作用尚不清楚。雖然大多數(shù)研究都報道了缺乏α-微管蛋白乙?；谂两鹕≥S突運輸損傷和神經(jīng)元變性中的作用（如上所述），但也有相互矛盾的發(fā)現(xiàn)。這些不同的結(jié)果可能是由于神經(jīng)退行性模型的變化、分析的時間點、研究的疾病階段和疾病進展的過程。在患病模型中觀察到的α-微管蛋白乙?；脑黾右部梢员唤忉尀閰⑴c增強MT穩(wěn)定性以促進精確軸突運輸?shù)谋Ｗo機制之一。??增強微管蛋白乙?；闹委煵呗訦DAC6抑制劑已經(jīng)反復證實，低水平的微管蛋白乙?；赡軐е律窠?jīng)退行性疾病?？梢酝ㄟ^利用微管蛋白乙?；鰪妱﹣韲L試解決這種情況。這可以通過阻斷那些負責其脫乙?；拿溉鏗DAC6和SIRT2來實現(xiàn)。Kawaguchi等人在Lewy體內(nèi)觀察到α-syn和HDAC6的共定位。另外的細胞培養(yǎng)和體內(nèi)研究揭示了HDAC6與K-63連接的多泛素化突變體DJ-1（與早期家族性帕金森病相關(guān)的蛋白質(zhì)）的偶聯(lián)，進一步加強了HDAC6-介導的去乙?；谂两鹕≈械淖饔?。對臨床帕金森病患者樣本的另一項轉(zhuǎn)錄組研究顯示，HDAC6水平增加了1.6倍。通過對7392個小分子的多維篩選，發(fā)現(xiàn)了第一個選擇性HDAC抑制劑——吐巴新tubacin。Tubacin僅靶向HDAC6，并對微管蛋白乙?；l(fā)揮作用，而對組蛋白沒有任何影響。Godena等人發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)的LRRK2突變抑制軸突運輸并導致運動缺陷；發(fā)現(xiàn)HDAC6抑制劑如曲霉菌素A、tubstatinA（TBA）和SIRT2抑制劑AGK2可顯著逆轉(zhuǎn)這些變化。TBA介導的HDAC6的選擇性抑制已被證明對SNpc中的多巴胺能神經(jīng)元具有神經(jīng)保護作用，并可顯著防止毒性Ser129磷酸化α-syn的形成。此外，還觀察到伴侶介導的自噬激活顯著增強，神經(jīng)炎癥減少（通過降低星形膠質(zhì)細胞反應性）。此外，TBA通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體2的乙酰化作用，減弱NLRP3炎癥小體的形成，從而減輕多巴胺能神經(jīng)退行性變和膠質(zhì)細胞增殖。蘆丁是一種天然類黃酮，據(jù)報道對帕金森病具有保護作用。一項新的研究表明，蘆丁介導的HDAC6抑制作用沒有任何毒性，從而顯著增加運動神經(jīng)元樣NSC34細胞中的α-微管蛋白乙酰化水平，揭示了一種新的機制方法。文拉法辛是一種抗抑郁藥，具有HDAC6抑制特性，在魚藤酮誘導的大鼠PD模型中，對紋狀體HDAC6的抑制增加了α-syn的自噬清除，恢復了失去的紋狀體多巴胺水平，并保留了多巴胺能神經(jīng)元。它所具有的抗抑郁活性也很重要，因為抑郁癥是PD中觀察到的最令人衰弱的非運動癥狀之一。T-3796106和T-3793168是兩種高效低毒的新型HDAC6抑制劑，即使在納摩爾濃度下也能顯著增加MT乙酰化。它們似乎挽救了Charcot-MarieTooth2F型原代神經(jīng)元培養(yǎng)模型中受損的軸突線粒體運輸。T-3793168在病理模型中顯著增強了線粒體的軸突順行和逆行流量，在野生型細胞中沒有顯示出任何作用。此外，這兩種藥物都能提高人體全血中α-微管蛋白乙?；?。泛HDAC抑制劑vorinostat（SAHA）在PD模型中挽救了α-syn誘導的多巴胺能變性，但其確切作用機制尚不清楚。由于它并不完全是HDAC6選擇性的，可能的機制是增加組蛋白和非組蛋白（如微管蛋白）的乙酰化。SAHA已著手進行AD的1期臨床試驗（NCT03056495），并以非常小和最小的規(guī)模設計了一項針對PD患者的招募研究（NCT03977740）。另一種小分子HDAC6抑制劑ACY-1215使乙酰化微管蛋白水平增加，導致線粒體運輸?shù)乃俣群蛙壍篱L度同時顯著增加。新化合物N-[（1R，2R）-2-{3-[5-（二氟甲基）-1,3,4-惡二唑-2-基]-5-氧代-5H，6H，7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}環(huán)己基]-2,2,3,3,3-五氟丙酰胺，簡稱T-518，是一種強效且高選擇性的HDAC6抑制劑，具有良好的臨床藥效學，可誘導P301S-tau轉(zhuǎn)基因小鼠海馬中微管蛋白乙?；娘@著增加。T-518為期兩周的口服治療顯示可以恢復軸突運輸并減少聚集的不溶性tau，使其成為后代的一種有希望的候選藥物。在HeLa細胞中用NCT-14b處理僅能提高α-微管蛋白乙?；?，證明它是一種高選擇性HDAC6抑制劑。對接模擬研究揭示了化合物“1-8-6”（苯并吡唑衍生物）與HDAC6的活性催化位點的假定拮抗相互作用，導致乙?；?微管蛋白的表達增強，使其成為未來臨床前試驗的有希望的候選者。在人類AML細胞中，與TBA相比，2-芐基氨基萘醌復合物更快地觸發(fā)微管蛋白的超乙?；?。維生素K3（2-甲基萘醌）也被發(fā)現(xiàn)在較低的微摩爾濃度下誘導α-微管蛋白的乙酰化，但它對HDAC6和HDAC8都有選擇性。Hye-Yun-Chae等人最近進行了研究，它們通過HDAC6抑制和Hsp90抑制，確定了“化合物6e”的α-微管蛋白乙?；再|(zhì)。具有二苯基-氮雜環(huán)丁烷-2-酮支架的分子似乎具有雙重hHDAC6/hHDAC8抑制特性，因此增加了α-微管蛋白乙?；?。?SIRT2抑制劑SIRT2抑制劑是另一類可以增強α-微管蛋白乙?；乃幬?，因此可能是MT乙?；瘒乐厥軗p的神經(jīng)元條件下的神經(jīng)保護劑。在散發(fā)性帕金森病患者來源的細胞中觀察到的NAD+代謝改變導致SIRT2的激活，SIRT2隨后降低乙酰化微管蛋白的水平，并導致錯誤折疊蛋白的運輸和清除失衡，損害MT組裝和神經(jīng)元自噬流量。在這些細胞中敲除SIRT2可以逆轉(zhuǎn)這種情況并促進神經(jīng)元存活?；衔颕CL-SIRT078通過誘導微管蛋白乙酰化和FOXO3a積累，從神經(jīng)元死亡中拯救乳氨酸誘導的N27細胞系。DNA結(jié)合抑制劑2（InhibitorofDNAbinding2，Id2）通過與α-微管蛋白中間結(jié)構(gòu)域結(jié)合，競爭性阻斷SIRT2和α-微管素之間的相互作用，從而增加αK40乙?；?。上調(diào)Id2可能是增強α-微管蛋白乙?；囊环N新策略。此外，Id2通過誘導Neurogenin2的上調(diào)來促進神經(jīng)元的軸突生長，使其成為具有微管蛋白或軸突缺陷的神經(jīng)疾病的潛在治療靶點。AGK2（一種丙烯酰胺衍生物）處理通過增強牛腦中的α-微管蛋白乙酰化誘導MT穩(wěn)定性的劑量依賴性增加。AGK2是喹啉衍生物，是SIRT2脫乙酰酶的有效抑制劑。AGK2和AK1拯救α-syn介導的對背內(nèi)側(cè)多巴胺神經(jīng)元的毒性。AK7是另一種具有a3-苯磺酰胺基苯基核心的選擇性SIRT2抑制劑，可增加MPTP治療小鼠紋狀體中乙?；?微管蛋白的水平。AK7也是HD的神經(jīng)保護劑，可減少神經(jīng)化學和氧化還原功能障礙，并改善MPTP誘導的PD小鼠模型的行為缺陷。在MCF-7細胞系中，噻吩并嘧啶酮衍生物通過選擇性SIRT2抑制誘導α-微管蛋白的超乙?；?。最近發(fā)現(xiàn)了一種非常相似的衍生物Thieno[3,2-d]嘧啶衍生物，作為一種新型LRRK2抑制劑，它對野生型和G2019S突變體LRRK2都具有抑制作用。了解其參與微管蛋白結(jié)合和乙?；赡苡兄趯⑵渥鳛榕两鹕〉暮蜻x治療藥物。AK1可顯著恢復散發(fā)性帕金森病雜合體中的α-微管蛋白乙?；д{(diào)，證明其是治療MT網(wǎng)絡損傷的可行選擇。此外，它改善了MAPs（如生理性tau和α-syn）與α-微管蛋白的相互作用，產(chǎn)生穩(wěn)定的MTs，表明其在PD中具有保護作用。一種硫代乙?；奈咫腨KK（ε-thioAc）AM是SIRT2的有力競爭性抑制劑，它增加了PC12細胞中α-微管蛋白的乙?；KK（ε-thioAc）AM也誘導PD患者血清SIRT2的酶活性降低30%。這表明YKK（ε-thioAc）AM可能是靶向SIRT2的另一種PD治療平臺。γ-芒果苷是芒果藤的衍生物，通過選擇性和強抑制SIRT2，誘導MDA-MD-231和MCF-7細胞中α-微管蛋白乙?；脑黾印＆?芒果苷在6-OHDA誘導的PD模型中也通過調(diào)節(jié)氧化應激顯示出顯著的神經(jīng)保護作用。額外的數(shù)據(jù)證明了其在帕金森病模型中的α-微管蛋白乙?；匦?，以及其對馬達蛋白結(jié)合和線粒體運動的后續(xù)影響，對于將SIRT2抑制劑識別為預防帕金森病進展的一類治療品系可能是富有成效的。??結(jié)論盡管對α-微管蛋白K40乙?；M行了十年的研究，但其在MT組裝和功能中的作用仍然是一個新興的概念。此外，HDAC6或SIRT2抑制劑對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的確切神經(jīng)保護作用尚不清楚。神經(jīng)保護作用是由增強的α-微管蛋白乙?；饔眠€是其他亞細胞靶標的乙?；饔靡鸬模匀淮嬖谝蓡柡蜖幾h。需要進一步研究HDAC6和SIRT2活性與神經(jīng)元中α-微管蛋白乙?；年P(guān)系。例如，在最近的一項研究中，SIRT2的抑制是通過在SH-SY5Y細胞中轉(zhuǎn)染miR-212-5p來實現(xiàn)的；結(jié)果，觀察到p53的乙?；鰪姡珱]有報道α-微管蛋白乙?；臓顟B(tài)。乙?；痯53介導的自噬流量增加，體內(nèi)記錄了多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)保護作用。因此，需要進行進一步的研究，獲得可靠和準確的結(jié)果，以共同得出α-微管蛋白乙酰化與神經(jīng)保護之間的緊密聯(lián)系，不僅限于PD，而且在其他神經(jīng)退行性疾病中也是如此。這種“隱藏的”PTM將改變神經(jīng)系統(tǒng)疾病甚至其他表現(xiàn)出明顯缺乏乙酰化MT的疾病的治療規(guī)則。調(diào)節(jié)MT乙酰化可以恢復重要細胞器在神經(jīng)元中的軸突運輸，這一發(fā)現(xiàn)表明，在神經(jīng)退行性疾病模型中揭示微管蛋白乙?；钠渌肿臃矫?，將為更好的神經(jīng)退行性病變治療設計和治療策略鋪平道路。

帕金森病患者是由于腦內(nèi)的黑質(zhì)神經(jīng)元的凋亡，無法產(chǎn)生一種叫做“多巴胺”的神經(jīng)傳導遞質(zhì)，導致大腦對肌肉活動的指揮能力下降，患者出現(xiàn)不能自控的手腳震顫、肢體僵硬、行動遲緩難起步等運動癥狀。但是，患者出現(xiàn)手腳震顫等運動癥狀，意味著病人已進入了臨床期。而在此之前，患者會出現(xiàn)嗅覺減退、抑郁、便秘等非運動癥狀。學術(shù)上將其稱為“帕金森病的前驅(qū)期”。由于這些癥狀并非帕金森病獨有，早期帕金森病患者容易被誤診。有些人因為表情少被誤診為抑郁癥。有些人因為起步困難、動作遲緩，被誤診為腦血管病或脊髓疾病。更常見的是將帕金森綜合征當成“帕金森病”，而如果按照后者來治療前者，效果欠佳。當運動癥狀發(fā)生時，患者就會感覺病情發(fā)展的很快。由于帕金森病具有“進展前快后慢”的特性，因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期干預的意義十分重大。早期針對性地進行運動功能的訓練，特別是加強軀干伸展、旋轉(zhuǎn)功能的訓練，可延緩運動功能的下降。實際上，帕金森病病人出現(xiàn)手抖癥狀之前，病根已“潛伏”多年。提醒患者出現(xiàn)便秘、抑郁、失眠及關(guān)節(jié)疼痛時，還需要警惕是否帕金森病早期癥狀，特別是年輕患者，由于大部分人認為帕金森病是老年疾病，常常容易忽視年輕患者可能患病，而且我院帕金森病近五年門診患者統(tǒng)計及隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，帕金森發(fā)病人群逐漸年輕化趨勢，因此，提醒年輕患者更應該盡早了解帕金森病診療相關(guān)內(nèi)容，關(guān)注帕金森病。如何避免誤診誤治？1、重視帕金森?。哼@是第一步，現(xiàn)在網(wǎng)絡，各種媒體對帕金森病都有宣傳，尤其是每年的4月11日帕金森病日，關(guān)注老年人健康，關(guān)注帕金森病，早預防，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療，早獲益。2、了解帕金森?。毫私膺@是一種什么病，腦內(nèi)一種叫做多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)出量減少，而另一種與之平衡的乙酰膽堿遞質(zhì)產(chǎn)出量正常，這樣平衡被打破，出現(xiàn)了帕金森病。而具體什么原因?qū)е轮心X黑質(zhì)病變，目前原因仍在查，但是預防一下繼發(fā)性的帕金森病，多與年齡老化、腦炎、腦外傷、環(huán)境毒素、遺傳易感性、某些精神類藥物等有關(guān)。3、熟知帕金森病癥狀：帕金森病癥狀總結(jié)為四大典型，即運動遲緩（表現(xiàn)有動作慢、面具臉、寫字越越小）、肢體顫抖（手抖、腳抖等）、肌肉僵直（表現(xiàn)為肢體活動不靈活、嚴重者可產(chǎn)生疼痛等）、姿勢步態(tài)異常（猿猴姿勢、走路雙手不擺臂，走路一條腿拖步，小碎步，慌張步態(tài)，凍結(jié)步態(tài)等）等運動癥狀，還有非運動癥狀，包括嗅覺減退、焦慮和抑郁等精神癥狀、便秘、膀胱障礙、吞咽困難、語言障礙等。有些癥狀可能不再同一時期出現(xiàn)，隨著病情進展，逐漸加重，出現(xiàn)，也有詳細的分為早期，中期，晚期，所以認真了解一下。4、熟悉帕金森病治療：藥物、手術(shù)、心理、鍛煉等綜合治療，其中藥物，心理、鍛煉貫穿整個病程始終，藥物有很多，常見有美多巴、息寧、安坦、森福羅、泰舒達、金剛烷胺、珂丹，羅匹尼羅等，每個藥物都有各自的功效，服用規(guī)則，只有合理的服藥才能有效控制帕金森病癥狀，建議患者在三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)外科治療，遵從醫(yī)囑服藥。調(diào)整好心態(tài)，積極治療帕金森病，堅持適當運動。對于手術(shù)，目前腦起搏器治療已經(jīng)很普遍，把握好手術(shù)時機。

深部腦刺激（DBS）技術(shù)治療帕金森病目前在全球范圍內(nèi)已經(jīng)廣泛開展，盡管其治療帕金森病的具體機制沒有完全清楚，但是對于很多接受DBS手術(shù)的帕金森病患者而言，癥狀得到了顯著的改善，顯著提高了生活質(zhì)量，而且DBS手術(shù)是安全、可逆、可調(diào)控的一種療法，根據(jù)有關(guān)統(tǒng)計顯示截止目前已經(jīng)有約244,000名患者接受了DBS手術(shù)治療。那么，在做DBS手術(shù)前有哪些方面是需要患者及家屬重點考慮的呢？追求DBS低風險、高獲益是醫(yī)生和患者共同追求的目標。但是由于患者個體化的因素及醫(yī)生的經(jīng)驗因素，每個患者的風險和獲益是不同的。其中術(shù)前評估是衡量患者術(shù)風險、獲益的關(guān)鍵手段之一，通過術(shù)前評估可以進一步明確疾病的診斷、手術(shù)風險、手術(shù)獲益、可能的手術(shù)并發(fā)癥以及補救措施?；颊吲c家屬可以參考風險、獲益評估意見，看能否接受手術(shù)風險以及獲益是否值得。對于病情比較復雜的帕金森病患者建議多中心評估，從而有更多的參考意見。根據(jù)目前的臨床研究結(jié)果顯示，DBS手術(shù)對于帕金森病患者而言主要是解決了部分運動癥狀，比如顫抖、僵直及動作緩慢等；也有部分報道表明DBS手術(shù)也可以使得帕金森病患者的一些非運動癥狀也得以改善，比如疼痛、睡眠障礙、出汗等等。所以患者與家屬在DBS手術(shù)前一定要明確想通過手術(shù)解決哪些問題，例如患者非運動癥狀比較重，那么通過DBS手術(shù)可能是解決不了的。中醫(yī)藥對于這些非運動癥狀有時會有很好的療效。對于帕金森病患者而言，DBS手術(shù)后不是治療的終結(jié)，而是一種新的治療模式的開始，手術(shù)之后還需要一定時間的調(diào)控，包括DBS刺激器的程控和抗帕金森病調(diào)整藥物。這段時間需要周圍有人照顧和協(xié)助，對于癥狀相對較輕的患者DBS術(shù)后家屬的負擔要輕一些，高齡患者或者癥狀重、病程長的患者術(shù)后調(diào)控要復雜一些。但是手術(shù)醫(yī)生一般會為患者提供選擇適合本人的刺激器類型來減少這種不便。很多患者和家屬都知道DBS手術(shù)費用很高，提到DBS手術(shù)都是望而卻步。但是，隨著國家醫(yī)保政策的不斷改革，目前部分地區(qū)DBS耗材已經(jīng)納入了基本醫(yī)療保險，可以與常規(guī)手術(shù)一樣進行報銷，但是前提一定是有醫(yī)保。所以，在進行DBS手術(shù)前一定要看看自己手中的醫(yī)保，詢問當?shù)氐尼t(yī)保政策。也可以聯(lián)系醫(yī)生進行咨詢。上海市中醫(yī)醫(yī)院杜秀玉神經(jīng)外科團隊常年致力于帕金森病的中西醫(yī)結(jié)合綜合治療，通過DBS手術(shù)解決帕金森病的運動癥狀，通過中醫(yī)藥技術(shù)治療帕金森病的非運動癥狀，注重復雜疑難類型帕金森病患者的診治，最大程度提高每一位帕金森病患者的生活質(zhì)量。