這一期來(lái)認(rèn)識(shí)一下多巴胺，以及它是怎么和帕金森病聯(lián)系起來(lái)的。多巴胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，它在大腦的多種基本功能中發(fā)揮重要作用，比如行動(dòng)執(zhí)行、運(yùn)動(dòng)控制、動(dòng)機(jī)產(chǎn)生、喚醒、強(qiáng)化和獎(jiǎng)賞等高級(jí)而復(fù)雜的活動(dòng)，也包括一些基礎(chǔ)而低級(jí)的活動(dòng)，如泌乳、性滿足、反胃反應(yīng)等。作為一種信號(hào)分子，多巴胺負(fù)責(zé)細(xì)胞與細(xì)胞之間的通信。在大腦中，多巴胺是由特定的神經(jīng)細(xì)胞合成并釋放到需要的大腦區(qū)域，在那里與下游神經(jīng)細(xì)胞上的多巴胺受體結(jié)合，啟動(dòng)這些細(xì)胞的生物過(guò)程。這些多巴胺受體就好比是一把鎖，而多巴胺則是一把鑰匙，這把鑰匙可以開啟5種不同的鎖（對(duì)應(yīng)5種不同的多巴胺受體）。當(dāng)多巴胺與某個(gè)神經(jīng)細(xì)胞特定的受體結(jié)合時(shí)，它可以觸發(fā)這個(gè)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的電信號(hào)或化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而將信息（指令）傳遞給別的細(xì)胞。因此，多巴胺被稱為神經(jīng)遞質(zhì)。這5種不同的多巴胺受體（多巴胺受體1，2，3，4，5）可以根據(jù)多巴胺結(jié)合以后觸發(fā)的生物行為分為兩大類，多巴胺受體1和5被稱為D1樣受體，而多巴胺受體2，3，4則被稱為D2樣受體。在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)元上的D1樣受體被活化（與多巴胺結(jié)合）后通常可以產(chǎn)生興奮或抑制作用。而D2樣受體被活化后則通常產(chǎn)生抑制作用。通過(guò)這些不同的受體配對(duì)，多巴胺可以在大腦中影響不同的活動(dòng)。由此可知說(shuō)多巴胺是傳遞興奮信號(hào)或者抑制信號(hào)都不準(zhǔn)確，而是要看它與什么受體結(jié)合以及該神經(jīng)元上的各受體分布才能判斷。多巴胺的合成、存儲(chǔ)、釋放和再吸收人體中的多巴胺主要由大腦和腎臟合成。大腦中的多巴胺由神經(jīng)元合成（也稱為多巴胺能神經(jīng)元），而腎臟中的多巴胺由腎上腺髓質(zhì)中的細(xì)胞合成。多巴胺可存在于多種食物中，但因其無(wú)法穿越血腦屏障，所以無(wú)法從食物中攝取，因此大腦中的多巴胺只能由大腦中的多巴胺能神經(jīng)元合成。大腦中的多巴胺水平需要被精準(zhǔn)的調(diào)控，以保證在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)候產(chǎn)生合適的反應(yīng)。多巴胺在細(xì)胞中合成后被運(yùn)輸?shù)酵挥|囊泡中，在此等待指令，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候釋放到突觸間隙中去。通過(guò)突觸間隙與突觸后神經(jīng)元樹突上的受體結(jié)合，或者與突觸前神經(jīng)元的軸突末端上的受體結(jié)合。當(dāng)多巴胺與受體結(jié)合并將其活化后，信息就傳遞成功了，于是多巴胺就立刻與受體解離，被膜轉(zhuǎn)運(yùn)體重新送回多巴胺細(xì)胞內(nèi)。在多巴胺細(xì)胞內(nèi)，它們被降解或者重新包裹到囊泡中等著再次被釋放到突觸間隙。多巴胺的釋放主要來(lái)自兩種信號(hào)指令，一種是由多巴胺細(xì)胞中的電位驅(qū)動(dòng)變化信號(hào)觸發(fā)的，被稱為相位傳遞（phasictransmission）；一種是在沒(méi)有動(dòng)作電位觸發(fā)的情況下，有少量的多巴胺被釋放，這種情況被稱為緊張性傳遞（tonictransmission），由多種因素調(diào)節(jié)，包括其他神經(jīng)元的活動(dòng)和神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取影響。具有生物活性的多巴胺由一系列酶的作用下代謝為非活性化合物，這些酶包括單胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO），兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT），以及醛脫氫酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）。多巴胺除了和以上提到的氧化還原酶代謝，還會(huì)和氧氣直接發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生醌和各種自由基，它們會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性。這也是帕金森病中神經(jīng)元死亡的一個(gè)原因之一。圖1.多巴胺的合成、釋放和代謝（參考資料1）大腦中的多巴胺通路多巴胺能神經(jīng)元在神經(jīng)元中占比相對(duì)較少，在人腦中僅約400，000個(gè)。多巴胺能神經(jīng)元的胞體被限制在大腦中少數(shù)幾個(gè)區(qū)域，主要包括黑質(zhì)（substantianigra）、腹側(cè)被蓋區(qū)（ventraltegmentalarea，VTA）、下丘腦后部（posteriorhypothalamus）、弓狀核（arcuatenucleus）、未定帶（zonaincerta）以及腦室周圍核（periventricularnucleus）。位于大腦黑質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元投射到背側(cè)紋狀體（dorsalstriatum），這一通路被稱為黑質(zhì)-紋狀體通路（nigrostriatalpathway），在控制運(yùn)動(dòng)功能和學(xué)習(xí)運(yùn)動(dòng)技能方面發(fā)揮重要作用。如果這條通路被破壞，那么就會(huì)出現(xiàn)帕金森病的主要癥狀。圖2.?大腦中的主要多巴胺通路（參考資料2）腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）中有一組多巴胺能神經(jīng)元投射到大腦的前額葉皮層（prefrontalcortex），被稱為中腦-皮層通路（mesocroticalpathway）；另有數(shù)量較少的一組多巴胺能神經(jīng)元投射到伏隔核（nucleusacumbens），稱為中腦-邊緣系統(tǒng)通路（mesolimbicpathway）。VTA中有一部分多巴胺能神經(jīng)元還向杏仁核（amygdala）、扣帶回（cingulategyrus）、海馬體（hippocampus）和嗅球（olfactorybulb）投射。這些中腦皮質(zhì)邊緣神經(jīng)元在獎(jiǎng)勵(lì)和動(dòng)機(jī)方面發(fā)揮核心作用。下丘腦后部的多巴胺能神經(jīng)元投射到脊髓，這一投射的主要功能機(jī)制還不是很清楚，但是有證據(jù)表明這一區(qū)域和一種被稱為不安腿綜合征（restlesslegsyndrome）的病理狀況相關(guān)。這種綜合征會(huì)讓患者產(chǎn)生一種強(qiáng)烈的移動(dòng)肢體的沖動(dòng)，尤其是腿部，從而導(dǎo)致難以入睡。弓狀核和室周核內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元投射到腦垂體（pituitarygland），形成結(jié)節(jié)-漏斗通路（tuberoinfundibularpathway），影響催乳素的分泌。未定帶中的多巴胺能神經(jīng)元投射到下丘腦的多個(gè)區(qū)域，參與控制促性腺激素的釋放，對(duì)青春期后激活生殖系統(tǒng)的發(fā)育不可或缺。除了以上提到的多巴胺能神經(jīng)元和它們的投射區(qū)域，在眼睛的視網(wǎng)膜中還發(fā)現(xiàn)了另一組分泌多巴胺的神經(jīng)元。它們沒(méi)有軸突，因此無(wú)法產(chǎn)生投射，但它們可以將合成的多巴胺釋放到細(xì)胞外介質(zhì)，增強(qiáng)視錐細(xì)胞的活性，抑制視桿細(xì)胞的活性。這些多巴胺神經(jīng)元的釋放在白天活躍，夜晚沉默，因此可以在明亮條件下增加對(duì)顏色和對(duì)比度的敏感性，昏暗條件下降低敏感度。多巴胺與帕金森病當(dāng)你想要移動(dòng)一下你的手或者腿的時(shí)候，這個(gè)運(yùn)動(dòng)的起始需要大腦皮層控制運(yùn)動(dòng)的區(qū)域發(fā)出指令而觸發(fā)。這一區(qū)域包含太陽(yáng)穴正上方到頭蓋骨頂部的區(qū)域，稱為運(yùn)動(dòng)皮層。運(yùn)動(dòng)皮層還可以分為很多小區(qū)域，它們分別控制不同肢體部位的運(yùn)動(dòng)，比如頭頂中心的區(qū)域控制了腿部的運(yùn)動(dòng)，而嘴巴和舌頭的運(yùn)動(dòng)則是由靠近太陽(yáng)穴的區(qū)域控制的。雖然運(yùn)動(dòng)信號(hào)是從大腦的運(yùn)動(dòng)皮層觸發(fā)的，但是實(shí)際的動(dòng)作指令卻是在一個(gè)叫做基底神經(jīng)節(jié)（basalganglia）的部位控制的。當(dāng)基底神經(jīng)節(jié)接收到來(lái)自運(yùn)動(dòng)皮層的信號(hào)之后，會(huì)將接收到的信息進(jìn)行處理，然后再把這些處理后的信號(hào)通過(guò)脊髓傳遞到肌肉從而起始動(dòng)作的發(fā)生。我們可以理解為大腦皮層就像一個(gè)興奮的孩子，想要去做一些事情，而基底神經(jīng)節(jié)則像是家長(zhǎng)，對(duì)孩子的想法進(jìn)行判斷，決定哪些可以去做哪些不要去做。參與基底神經(jīng)節(jié)信號(hào)調(diào)節(jié)的主要區(qū)域是丘腦（thalamus）。丘腦位于大腦中心部位，其作用類似于大腦的中央控制器。所有經(jīng)由脊髓傳入大腦的信號(hào)都會(huì)通過(guò)丘腦，同樣的，所有從大腦發(fā)出的指令也會(huì)經(jīng)過(guò)丘腦。因此丘腦在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)中起到了非常重要的作用?；咨窠?jīng)節(jié)處理運(yùn)動(dòng)信號(hào)有間接和直接兩種途徑。所謂的直接途徑是激勵(lì)運(yùn)動(dòng)信號(hào)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)起始，與之相對(duì)的間接途徑則是抑制動(dòng)作的實(shí)施。這兩種途徑就像精心編排的交響樂(lè)一樣精密合作，對(duì)運(yùn)動(dòng)的實(shí)施進(jìn)行調(diào)節(jié)?；咨窠?jīng)節(jié)發(fā)出的直接和間接信號(hào)途徑都能傳遞到丘腦中，丘腦于是按照接收到的信號(hào)來(lái)決定到底是應(yīng)該傳遞興奮起來(lái)、運(yùn)動(dòng)的信號(hào)還是不要興奮、別運(yùn)動(dòng)的信號(hào)。在正常情況下，多巴胺能神經(jīng)元在基底神經(jīng)節(jié)釋放多巴胺，刺激直接通路，抑制間接通路。帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀（如運(yùn)動(dòng)遲緩和靜止性顫抖）就是因?yàn)榛咨窠?jīng)節(jié)處理運(yùn)動(dòng)信號(hào)的這兩條通路出現(xiàn)問(wèn)題引起的。當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元缺失以后，間接通路的抑制被解除，導(dǎo)致丘腦接收到的抑制信號(hào)增強(qiáng)，因此傳出抑制信號(hào)，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)無(wú)法正常工作，這就是帕金森病患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的主要原理。醫(yī)生在診斷帕金森病的時(shí)候，有時(shí)會(huì)使用一種叫做DAT的腦部掃描測(cè)試。這種成像技術(shù)可以評(píng)估殼核區(qū)域的多巴胺釋放水平。當(dāng)患者被診斷為帕金森病的時(shí)候，其大腦多巴胺能神經(jīng)元通常已經(jīng)喪失了約50%了。主要參考資料1.Wikipedia-Dopamine2.KleinMO,BattagelloDS,CardosoAR,HauserDN,BittencourtJC,CorreaRG.Dopamine:Functions,Signaling,andAssociationwithNeurologicalDiseases.CellMolNeurobiol.2019Jan;39(1):31-59.doi:10.1007/s10571-018-0632-3.Epub2018Nov16.PMID:30446950.

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，其發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)，GBA1是PD最常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)基因。GBA1基因突變會(huì)導(dǎo)致其編碼的葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase,GCase）活性降低，并通過(guò)影響脂質(zhì)代謝、自噬-溶酶體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細(xì)胞功能而介導(dǎo)PD的發(fā)生。為了能夠全面了解GBA1基因和PD的關(guān)系，有必要對(duì)現(xiàn)有的研究進(jìn)行總結(jié)梳理。近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院郭紀(jì)鋒教授團(tuán)隊(duì)在TranslationalNeurodegeneration上發(fā)表了題為“Clinical,mechanistic,biomarker,andtherapeuticadvancesinGBA1-associatedParkinson’sdisease”的最新綜述文章。該綜述總結(jié)了GBA1基因與PD關(guān)聯(lián)的最新發(fā)現(xiàn)及意義，描述了GBA1-PD的基因型-表型、發(fā)病機(jī)制、生物標(biāo)志物和治療進(jìn)展，并總結(jié)了目前的研究現(xiàn)狀及未來(lái)面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。（拓展閱讀：郭紀(jì)鋒團(tuán)隊(duì)最新進(jìn)展，詳見(jiàn)“邏輯神經(jīng)科學(xué)”報(bào)道：PharmacolRes綜述︱中南大學(xué)郭紀(jì)鋒團(tuán)隊(duì)評(píng)述iPLA2β在神經(jīng)退行性疾病中的作用：從分子機(jī)制到治療進(jìn)展；TranslNeurodegener?綜述︱中南大學(xué)郭紀(jì)鋒團(tuán)隊(duì)評(píng)述腸道微生物在帕金森病臨床、機(jī)制和治療方面的研究進(jìn)展；Gut︱郭紀(jì)鋒課題組利用孟德?tīng)栯S機(jī)化方法探索炎癥性腸病與阿爾茨海默病的雙向因果關(guān)系；BRAIN︱首次!?中南大學(xué)湘雅醫(yī)院唐北沙/郭紀(jì)鋒/李津臣合作繪制中國(guó)大陸帕金森病相關(guān)基因突變圖譜）一、GBA1基因及GCase的功能GBA1基因位于染色體1q21上，由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，長(zhǎng)度為7.6kb，編碼約62kDa的蛋白質(zhì)GCase，包含三個(gè)結(jié)構(gòu)域。目前，已有300多種GBA1變異被報(bào)道[1]。GBA1的變異位點(diǎn)在不同種族中的分布差異很大，在猶太人中，最常見(jiàn)的GBA1變異是N370S，歐洲人中的E326K、T369M攜帶率相對(duì)較高，東亞和南亞人主要攜帶L444P（圖1）。圖1GBA1基因、GCase蛋白及其三維結(jié)構(gòu)（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）GBA1基因編碼溶酶體酶GCase，負(fù)責(zé)將葡萄糖神經(jīng)酰胺（GlcCer）分解為神經(jīng)酰胺（Cer）和葡萄糖（Glc）。Cer在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中合成后通過(guò)囊泡運(yùn)輸?shù)巾樖礁郀柣w，Cer在GlcCer合成酶（GCS）的催化下生成GlcCer，隨后被運(yùn)輸?shù)椒词礁郀柣w一側(cè)并轉(zhuǎn)化為乳糖神經(jīng)酰胺（LacCer），然后合成為復(fù)雜的糖磷脂（GSLs）。GSLs通過(guò)囊泡運(yùn)輸至細(xì)胞膜，細(xì)胞膜的內(nèi)吞作用會(huì)觸發(fā)GlcCer的分解，內(nèi)吞過(guò)程中GSLs被運(yùn)送到溶酶體，隨后，溶酶體內(nèi)的GCase將GlcCer分解為Cer和Glc（圖2）。圖2葡萄糖神經(jīng)酰胺（GlcCer）的合成和降解途徑（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）二、GBA1與PD密切相關(guān)戈謝病（Gaucher’sdiseasedisease，GD）是一種由GBA1基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，自20世紀(jì)80年代以來(lái)，臨床醫(yī)生注意到許多GD患者可以同時(shí)合并PD，這促使人們開始研究GBA1基因作為PD遺傳因素的潛在作用。隨著時(shí)間的推移，研究人員發(fā)現(xiàn)無(wú)論是GBA1基因的純合還是雜合突變都會(huì)增加PD的發(fā)病。2009年，一項(xiàng)全球16個(gè)中心的研究顯示，PD患者與對(duì)照組相比攜帶GBA1變異的比值比為5.43，突顯了GBA1變異作為PD常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素的地位[2]。值得注意的是，GBA1變異的分布具有明顯的種族異質(zhì)性，在猶太人中GBA1變異的攜帶率高達(dá)20-30%，在歐洲病人中占5-15%，在中國(guó)人中，有5.4%-8.4%的PD患者攜帶GBA1變異，而在普通人群中這一比例不足1%。三、GBA1-PD的基因型-表型基因型和表型之間的關(guān)系復(fù)雜，雖然GBA1-PD的一般特征與特發(fā)性PD相似，但GBA1-PD作為一個(gè)整體具有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)。GBA1變異加速了神經(jīng)退行性病變的過(guò)程，導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的功能明顯受損，臨床表型更為嚴(yán)重。GBA1非顯性攜帶者可能會(huì)出現(xiàn)典型的PD前驅(qū)癥狀，這些癥狀可能隨著時(shí)間的推移而逐漸加重。GBA1-PD往往起病年齡更早，更有可能存在家族史，并伴有更嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，尤以認(rèn)知功能受累較為突出，此外，GBA1-PD患者的疾病進(jìn)展更快，并具有更高的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，死亡率也更高（圖3）。圖3GBA1-PD的各階段臨床特征（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）四、GBA1參與PD的機(jī)制研究正常情況下，GBA1基因的mRNA從細(xì)胞核進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。GCase在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生，通過(guò)與蛋白質(zhì)LIMP2結(jié)合轉(zhuǎn)移到高爾基體，然后與溶酶體融合，在溶酶體中GCase被激活以發(fā)揮其水解作用。通常，α-syn可被自噬體吞噬，然后轉(zhuǎn)移到溶酶體，GCase在溶酶體中與α-syn相互作用，促進(jìn)其降解。GBA1突變會(huì)損害GCase的活性，GCase蛋白折疊錯(cuò)誤并滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。溶酶體中缺乏GCase會(huì)損害自噬-溶酶體途徑，導(dǎo)致脂質(zhì)底物在溶酶體中積聚并增加α-syn的聚集。這種積聚會(huì)阻止GCase從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體，從而加劇溶酶體功能障礙。GCase缺乏和自噬-溶酶體功能障礙也可能會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，造成氧化應(yīng)激、ATP生成減少和線粒體形態(tài)異常。此外，GCase缺乏、脂質(zhì)和α-syn積累可能激活小膠質(zhì)細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。所有這些都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡和PD的發(fā)生（圖4）。圖4GBA1突變?cè)赑D中的作用機(jī)制（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）五、GBA1-PD的生物標(biāo)志物研究目前仍缺乏GBA1-PD的客觀生物標(biāo)志物，但GCase通路的功能障礙為發(fā)現(xiàn)GBA1-PD的潛在生物標(biāo)志物提供了思路。Gcase的活性及其底物（GlcCer、GlcSph等）水平可以在腦組織和血液等樣本中測(cè)定，這些有前景的生物標(biāo)志物有可能改善患者的早期診療，并成為評(píng)估GCase靶向治療效果的指標(biāo)。然而，總體來(lái)看，現(xiàn)有證據(jù)并不支持將GCase活性降低、GlcCer或GlcSph積累作為PD的可靠生物標(biāo)志物。盡管GBA1變異攜帶者表現(xiàn)出腦組織、血液、成纖維細(xì)胞中GCase活性的下降，但患者與對(duì)照組之間存在很大的重疊。GCase活性在人群中的波動(dòng)很大，除受GBA1突變類型的影響外，還與研究對(duì)象的組成、檢測(cè)樣本的儲(chǔ)存條件和時(shí)間、樣本凍融的次數(shù)以及檢測(cè)方法有關(guān)，而且還可能受到各種遺傳或環(huán)境因素的干擾。同樣，有關(guān)GlcCer、GlcSph水平的研究結(jié)果相互矛盾，因此這些底物也不能作為GBA1-PD的可靠生物標(biāo)志物。有研究者提出，由于GCase反應(yīng)是復(fù)雜的鞘脂循環(huán)途徑的一部分，因此分析GCase活性降低對(duì)整個(gè)鞘脂循環(huán)途徑的影響對(duì)于得出有意義的結(jié)論十分重要，此外，有必要對(duì)GlcCer、GlcSph以外的細(xì)胞通路開展研究，以確定GBA1突變與PD之間的分子聯(lián)系。六、GBA1-PD的治療精準(zhǔn)和個(gè)性化的治療是PD未來(lái)的治療方向，GBA1變異與PD之間的密切聯(lián)系為開發(fā)針對(duì)GCase通路的療法提供了機(jī)會(huì)，是探索PD新型藥物最有希望的靶點(diǎn)。攜帶GBA1變異的PD患者通常表現(xiàn)出更具侵襲性的疾病進(jìn)展，因此有必要采取更積極的策略來(lái)改善預(yù)后。靶向GBA1治療的基本原理是調(diào)節(jié)GSLs的周轉(zhuǎn)以及糾正細(xì)胞內(nèi)GCase的缺陷。具體方法包括酶替代療法（ERT）、底物還原療法（SRT）、分子伴侶治療和基因治療。ERT和SRT已被證明是治療GD的有效方法（圖5）。ERT使用重組GCase酶來(lái)替代患者體內(nèi)缺乏的GCase酶。然而，ERT無(wú)法穿透血腦屏障，因此在治療GD神經(jīng)癥狀方面的療效有限。SRT可通過(guò)抑制GlcCer合成酶（GCS）防止GlcCer過(guò)度積累。然而，與ERT類似，SRT也面臨著穿透血腦屏障困難的挑戰(zhàn)。具有血腦屏障通透性的GCS抑制劑（如venglustat）可減少腦內(nèi)GCase的底物積累，降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的α-syn水平，改善動(dòng)物行為。然而，來(lái)自臨床的研究結(jié)果雖然顯示venglustat具有良好的安全性、耐受性，但并不具有明顯的治療效果[3]。具有激活Gcase活性的小分子可以起到穩(wěn)定和改善神經(jīng)癥狀的作用，最近，有幾種藥物成為改善GCase活性的潛在增強(qiáng)劑。其中，氨溴索已被證明能增強(qiáng)GCase的活性，是針對(duì)GCase通路最有前景的小分子伴侶療法。臨床試驗(yàn)表明，氨溴索具有良好的腦脊液通透性，安全可耐受，同時(shí)還能改善患者的運(yùn)動(dòng)評(píng)分。這些令人鼓舞的結(jié)果為氨溴索治療GBA1-PD的Ⅲ期臨床試驗(yàn)鋪平了道路。圖5ERT、SRT和分子伴侶治療的靶點(diǎn)（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）基因治療通過(guò)將治療基因及其調(diào)控成分導(dǎo)入細(xì)胞核，來(lái)糾正與疾病相關(guān)的基因異常。就GBA1-PD而言，將攜帶完整GBA1基因序列的病毒載體注入體內(nèi)，通過(guò)提高GCase活性，減少底物、α-syn的積累，起到保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，改善癥狀的目的（圖6）?；诨A(chǔ)研究的證據(jù)，目前正在臨床上開展腺相關(guān)病毒（AAV）治療GBA1-PD的研究。圖6GBA1-PD的基因治療（圖源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）七、展望最后，作者結(jié)合當(dāng)下的研究現(xiàn)狀及涌現(xiàn)出的新技術(shù)、新方法，對(duì)GBA1-PD未來(lái)的研究方向進(jìn)行了展望。指出目前對(duì)各種突變的生物學(xué)效應(yīng)的了解仍不全面，現(xiàn)有的細(xì)胞和動(dòng)物模型很難完全模擬神經(jīng)退行性疾病的復(fù)雜過(guò)程，根據(jù)不同的研究目的選擇合適的模型十分重要。iPSCs、類器官、溶酶體模型、基因編輯、光遺傳學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，將為探索GBA1-PD的發(fā)病機(jī)制提供更完善的技術(shù)支持。由于每種治療方式有其自身的優(yōu)缺點(diǎn)，因此有必要結(jié)合多種治療策略來(lái)綜合治療PD。隨著GCase調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞治療、反義寡核苷酸、microRNAs、ncRNAs和CRISPR-Cas9等新型療法和技術(shù)的出現(xiàn)，將為GBA1-PD的治療帶來(lái)新的機(jī)遇。最后，隨著大量隊(duì)列研究數(shù)據(jù)的積累、標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)流程的建立、檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步、全球合作的開展，相信在GBA1-PD的臨床、機(jī)制、生物標(biāo)志物以及治療方面將會(huì)取得一系列新的進(jìn)展原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40035-024-00437-6

帕金森病具有進(jìn)展性，隨著時(shí)間的推移癥狀會(huì)越來(lái)越重，早期治療一般是選擇藥物控制，一般用藥后身體僵直、震顫等癥狀能得到改善，如果用藥效果變差，是需要手術(shù)治療的。以前腦起搏器手術(shù)醫(yī)保無(wú)法報(bào)銷的時(shí)候，手術(shù)治療患者往往是盡可能的托，目前醫(yī)保報(bào)銷政策越來(lái)越好，一般自費(fèi)四五萬(wàn)，所以根據(jù)評(píng)估結(jié)果，手術(shù)治療時(shí)機(jī)是可以適當(dāng)提前的，盡早治療才能提高生活質(zhì)量。手術(shù)治療前，先判斷帕金森病分期：帕金森病1期1期是疾病最早的時(shí)期，癥狀輕并且僅見(jiàn)于單側(cè)肢體（單側(cè)受累），通?；颊吖δ懿皇苡绊懟騼H受很小影響。此期患者癥狀如此輕微以至于患者很少主動(dòng)就醫(yī)或者醫(yī)生很難做出診斷。1期癥狀主要包括震顫和僵硬：震顫可表現(xiàn)為一側(cè)手的間歇性震顫。僵硬表現(xiàn)為感覺(jué)到一側(cè)手或腿比另一側(cè)笨拙，或者一側(cè)面部受累而影響面部表情。這一期診斷困難，醫(yī)生或許希望在做出正式診斷前觀察癥狀是否加重。帕金森病2期2期仍被認(rèn)為是帕金森病的早期階段，這一期的特征為軀體雙側(cè)癥狀（雙側(cè)受累）或軀干癥狀，尚未累及平衡功能。2期可在1期之后數(shù)月或數(shù)年發(fā)展形成。癥狀包括：雙側(cè)面部表情減少，瞬目減少；言語(yǔ)功能異常，音調(diào)變得柔和且單調(diào)，大聲講話后音量減低；口齒不清；軀干肌肉僵硬而導(dǎo)致頸部或背部疼痛，駝背以及日?；顒?dòng)普遍速度減慢；此期患者仍能維持日常生活能力，伴有震顫的患者在此期容易得到診斷。然而，如果此前漏診了1期，并且在2期時(shí)癥狀僅是動(dòng)作遲緩或缺乏自主運(yùn)動(dòng)，那么此期仍有可能被漏診，PD的癥狀可能被誤認(rèn)為是年齡相關(guān)表現(xiàn)。帕金森病3期3期是帕金森病的中期，以平衡障礙和運(yùn)動(dòng)遲緩為特征。這一階段跌倒十分常見(jiàn)，因?yàn)榛颊邿o(wú)法迅速做出本能的反應(yīng)來(lái)預(yù)防跌倒，因而平衡受損，并且在這一階段跌倒十分常見(jiàn)。此階段帕金森病的其他癥狀同樣多見(jiàn)，通常3期時(shí)患者的診斷比較明確。醫(yī)生常通過(guò)患者的反應(yīng)協(xié)助診斷，即后拉試驗(yàn)：醫(yī)生站在患者身后，輕拉患者肩膀，觀察患者是否難以維持平衡，是否向后跌倒（當(dāng)然醫(yī)生在其身后保護(hù)不會(huì)使患者跌倒）。3期十分重要的一點(diǎn)是患者仍然能夠完全獨(dú)立完成日?；顒?dòng)，例如穿衣，個(gè)人衛(wèi)生整理和進(jìn)食。從椅子上起立困難，行走身體前傾，步態(tài)緩慢。帕金森病4期在這一時(shí)期，帕金森病已經(jīng)進(jìn)展為十分嚴(yán)重的致殘性疾病。患者或許能夠在不需要幫助的條件下行走和站立，然而可以明顯得看出患者功能受損。很多患者需要使用助步器。這一階段患者不能獨(dú)立生活，很多日常生活事項(xiàng)需要他人協(xié)助。這一期可定義為患者日常生活需要幫助。如果患者仍然有能力獨(dú)自生活，那么定義為3期。帕金森病5期5期是帕金森病的晚期階段，主要特征為無(wú)法從椅子上起立或者沒(méi)有幫助無(wú)法起床，患者站立或轉(zhuǎn)身時(shí)可有跌倒傾向，行走時(shí)可感覺(jué)到步態(tài)凍結(jié)或走路跌跌撞撞。這一時(shí)期患者需要全天候不間斷的幫助來(lái)減少跌倒風(fēng)險(xiǎn)并且維持日?；顒?dòng)。此階段的患者可經(jīng)歷幻覺(jué)或錯(cuò)覺(jué)。盡管帕金森病患者的癥狀將隨時(shí)間加重，但值得注意的是部分患者從不會(huì)到達(dá)5期。并且患者在不同時(shí)期進(jìn)展的時(shí)間長(zhǎng)度也各不相同。一個(gè)患者可能不會(huì)出現(xiàn)所有癥狀，例如患者可能存在震顫的癥狀但平衡功能不受累及。一般發(fā)展到三期，藥物治療逐漸出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，會(huì)感覺(jué)到藥物效果銜接不上、劑末現(xiàn)象、開關(guān)現(xiàn)象及異動(dòng)現(xiàn)象等。這個(gè)時(shí)候手術(shù)治療效果最佳，在改善震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)障礙等問(wèn)題的同時(shí)，還能預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。此外，疾病的每個(gè)時(shí)期都有相應(yīng)的治療方式。當(dāng)然，我們?nèi)孕栌涀?，越早診斷越好。換言之，診斷時(shí)患者分期越早，治療將越有療效，對(duì)緩解患者癥狀有很大幫助。

帕金森病患者最終就是要手術(shù)治療，那不如就等等，等后期實(shí)在不行了再做腦起搏器手術(shù)，而且說(shuō)不定以后還有能治愈的方法。這里需要提醒一下大家，帕金森病目前沒(méi)有可以治愈的方法，腦起搏器手術(shù)是藥物蜜月期后唯一的方法。但是手術(shù)治療也不是沒(méi)有限制的。首先，年齡一般不超過(guò)75歲，如果身體條件好的話可以延長(zhǎng)到80歲，超過(guò)這個(gè)年齡段、或者由于年齡逐漸變大而出現(xiàn)身體機(jī)能下降，就不能手術(shù)治療了。因?yàn)槟挲g太大了以后，他的全身情況，各個(gè)器官都衰老，這樣他手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增大。當(dāng)然我們也會(huì)來(lái)全面進(jìn)行評(píng)估，如果這個(gè)病人他的病情，這個(gè)帕金森病確實(shí)比較重，確實(shí)需要手術(shù)治療，同時(shí)他的整個(gè)身體情況，也還比較好，可能會(huì)適當(dāng)放寬一點(diǎn)。所以說(shuō)年齡是一個(gè)相對(duì)的一個(gè)條件，所以說(shuō)我們對(duì)每個(gè)病人，進(jìn)行個(gè)體化的一個(gè)評(píng)估，這樣使他的手術(shù)的收益達(dá)到最高，同時(shí)讓他的風(fēng)險(xiǎn)盡可能降到最低。其次，如果患帕金森病病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期的異常姿勢(shì)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形，抑郁、認(rèn)知障礙，乃至癡呆，無(wú)法配合手術(shù)治療及術(shù)后程控，也是無(wú)法手術(shù)治療的。對(duì)于關(guān)節(jié)變形嚴(yán)重的患者，術(shù)后康復(fù)糾正的機(jī)會(huì)效果甚微。腦起搏器手術(shù)是可控、可逆的后期會(huì)不會(huì)有治愈的方法？只能說(shuō)目前沒(méi)有，當(dāng)然醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，以后也是治愈的可能，但是現(xiàn)在大家不應(yīng)該為了還沒(méi)有的醫(yī)療技術(shù)而盲目措施能提高生活治療的機(jī)會(huì)，而且腦起搏器手術(shù)是不損傷腦組織的，是將電極植入核團(tuán)，是可以拔出的，不會(huì)影響往后選擇其他治療的機(jī)會(huì)。而且根據(jù)帕金森病不斷進(jìn)展的特點(diǎn)，術(shù)后還可以根據(jù)病情的進(jìn)展來(lái)調(diào)整治療參數(shù)。

帕金森?。≒D）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病之一，全球范圍內(nèi)PD的患病人數(shù)已超過(guò)1000萬(wàn)。盡管目前已有部分對(duì)癥治療藥物可改善患者癥狀，但延緩疾病進(jìn)展的疾病修飾療法（DMT）的研發(fā)仍沒(méi)有顯著突破。最新發(fā)表的2024年帕金森病臨床研發(fā)管線綜述顯示，在截至2024年1月處于活躍狀態(tài)的136項(xiàng)臨床研究中，疾病修飾療法的3期研究?jī)H有3項(xiàng)。帕金森病的疾病修飾治療，離我們還有多遠(yuǎn)？2024年帕金森病臨床研發(fā)管線概覽在此次綜述納入的136項(xiàng)臨床研究中，101項(xiàng)研究是既往已經(jīng)注冊(cè)的研究，35項(xiàng)是2023年至2024年之間新注冊(cè)的臨床研究。其中，數(shù)量最多的是2期研究（79項(xiàng)，58%），其次為1期研究（41項(xiàng)，30%），最少的為3期研究（僅16項(xiàng)，12%）。從作用類別來(lái)看，有76項(xiàng)（56%）為對(duì)癥治療（ST）研究，60項(xiàng)（44%）為疾病修飾治療（DMT）研究。值得一提的是，盡管PD藥物的臨床開發(fā)困難重重，但從2020年至今的5年內(nèi)PD總體臨床研究的數(shù)量趨于穩(wěn)定，而DMT的臨床研究比例維持在40%左右。從研究藥物的創(chuàng)新性來(lái)看，有51項(xiàng)（38%）研究藥物為全新分子，有52項(xiàng)（38%）研究藥物為已上市產(chǎn)品的重新利用，即進(jìn)行新適應(yīng)癥的臨床開發(fā)。此外，還有26項(xiàng)（19%）研究藥物為已上市產(chǎn)品新劑型的開發(fā)，7項(xiàng)（5%）研究為已上市產(chǎn)品新的治療作用的探索（NewClaim）。136項(xiàng)臨床研究預(yù)計(jì)總體招募人數(shù)為16649例，其中2期臨床研究招募的受試者占總?cè)藬?shù)的60%。另外，作者發(fā)現(xiàn)，有4項(xiàng)2期臨床研究和4項(xiàng)3期臨床研究預(yù)計(jì)招募受試者超過(guò)500例。這些研究預(yù)計(jì)招募受試者的總數(shù)（5286例）占所有研究招募受試者總數(shù)的32%。從2023年1月至2024年1月期間，24項(xiàng)臨床研究順利完成。其中，有12項(xiàng)DMT的臨床研究已完成，包括9項(xiàng)1期，2項(xiàng)2期和1項(xiàng)3期臨床研究。7項(xiàng)DMT臨床研究公布了初步的結(jié)果，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、Anle138b、NE3107、IkT-148009、鋰和UB-312等在內(nèi)的6項(xiàng)研究結(jié)果積極。完成這24項(xiàng)臨床研究的平均時(shí)間是29個(gè)月，2期研究平均需要3年完成，而3期臨床研究平均需要3.5年完成。有高達(dá)41%（57項(xiàng)）臨床研究的實(shí)際完成時(shí)間與預(yù)計(jì)完成時(shí)間相比，出現(xiàn)了顯著推遲（delay），平均延長(zhǎng)的研究時(shí)間為9個(gè)月。疾病修飾治療：在研靶點(diǎn)有哪些？在所有對(duì)癥治療研究中，多巴胺能癥狀緩解治療的研究共有23項(xiàng)（占比31%），主要為多巴胺受體激動(dòng)劑，左旋多巴新劑型類藥物和其他多巴胺能藥物。有43項(xiàng)（57%）研究藥物靶向非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，包括腎上腺素能、膽堿能、血清素和谷氨酸通路的藥物。其余對(duì)癥治療研究藥物的靶點(diǎn)還包括抗炎，細(xì)胞治療以及靶向微生物菌群/胃腸道的療法。從對(duì)癥治療研究藥物治療的靶向癥狀來(lái)看，23項(xiàng)研究旨在改善整體運(yùn)動(dòng)和/或非運(yùn)動(dòng)癥狀。運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥是對(duì)癥治療研究藥物最常針對(duì)的癥狀。此外，也有許多特異性針對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的對(duì)癥治療藥物正在臨床開發(fā)中，包括認(rèn)知障礙、抑郁、步態(tài)和平衡障礙，以及精神癥狀/幻覺(jué)等。對(duì)于疾病修飾治療藥物的臨床研究，占比最高的為靶向α-突觸核蛋白的治療（9項(xiàng)，占比15%），其次分別為其他不能分類的DMT治療產(chǎn)品、靶向GBA和抗炎的療法。值得注意的是，與2023年管線相比，靶向GBA和抗炎類產(chǎn)品的臨床研究數(shù)量和比例均有大幅提升，從去年的3項(xiàng)研究分別增加到7項(xiàng)和6項(xiàng)臨床研究。在所有60項(xiàng)DMT的臨床研究中，僅有三種藥物處于3期臨床研究階段，分別為艾塞那肽（GLP-1受體激動(dòng)劑）,氨溴索（提高Gcase酶活性）以及嗜酸乳桿菌（靶向腸道菌群）。受到利司那肽今年年初積極2期數(shù)據(jù)結(jié)果的影響，艾塞那肽的這項(xiàng)三期研究結(jié)果預(yù)計(jì)將得到更多關(guān)注。未來(lái)展望：路在何方？盡管目前仍缺乏成功的疾病修飾治療藥物，作者仍充滿希望地總結(jié)了最近一年在帕金森病生物標(biāo)志物方面取得的重大進(jìn)展，包括：提出了首個(gè)基于α-突觸核蛋白生物標(biāo)志物的生物學(xué)分期標(biāo)準(zhǔn)α-突觸核蛋白seeding活性（SAA）檢測(cè)可作為帕金森病和其他突觸核蛋白病的一種特異性檢測(cè)方法；一種基于血液學(xué)的線粒體損傷檢測(cè)方法，對(duì)于檢測(cè)靶向LRRK2分子的生物學(xué)作用有特定的價(jià)值；腦脊液中多巴脫羧酶水平顯著升高；腦部囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2成像可作為早期PD疾病進(jìn)展的指標(biāo)之一；新的生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及新型生物標(biāo)志物檢測(cè)方法應(yīng)用于部分臨床研究中，比如UB-312的1期研究中使用了SAA作為探索性指標(biāo)之一。在未來(lái)的藥物臨床研究中，如果使用更新的生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，允許在更早期精準(zhǔn)找到干預(yù)人群，且使用更敏感和特異性的檢測(cè)工具，帕金森病的疾病修飾療法是否也能夠像阿爾茨海默病的治療那樣，迎來(lái)屬于自己的春天？主要參考資料：1.?McFarthingK,BuffS,RafaloffG,PitzerK,FiskeB,NavangulA,BeissertK,PilcickaA,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2024Update.JParkinsonsDis.2024;14(5):899-912.?2.McFarthingK,BuffS,RafaloffG,FiskeB,MursaleenL,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2023Update.JParkinsonsDis.2023;13(4):427-439.?

什么是帕金森病？???帕金森病是一種影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退化疾病。???中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括我們的腦和脊髓。帕金森病是大腦中，位于中腦部分一個(gè)叫黑質(zhì)致密部的區(qū)域里面的多巴胺神經(jīng)元大量死亡導(dǎo)致的。多巴胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)（也就是傳遞大腦信號(hào)的信使），它們參與了我們的精神活動(dòng)和運(yùn)動(dòng)，包括認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、沖動(dòng)和愉悅感等等。當(dāng)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死了，那么靠多巴胺調(diào)節(jié)的神經(jīng)功能也會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。所以在帕金森病人身上會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能問(wèn)題，包括靜止性震顫、行動(dòng)遲緩、肌肉僵直、姿勢(shì)不穩(wěn)易摔倒等等。在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前，帕金森病患者通常會(huì)先出現(xiàn)一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，如嗅覺(jué)減退、睡眠障礙、便秘、抑郁、焦慮、直立性高血壓等。帕金森病的發(fā)現(xiàn)???帕金森病是由英國(guó)醫(yī)生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson，1755年4月11日-1824年12月21日，他也是一名地質(zhì)學(xué)家，古生物學(xué)家和社會(huì)活動(dòng)家）在1817年最早詳細(xì)記錄下來(lái)的，當(dāng)時(shí)他把這個(gè)疾病的癥狀稱為震顫性麻痹。后來(lái)法國(guó)的神經(jīng)學(xué)家和解剖病理學(xué)家沙爾科（Jean-MartinCharcot,1825年11月29日-1893年8月16日）對(duì)這個(gè)疾病進(jìn)行了詳細(xì)的研究，并在1872年把這個(gè)疾病命名為帕金森病，以紀(jì)念詹姆斯·帕金森醫(yī)生。現(xiàn)在，每年的4月11日，也就是帕金森醫(yī)生的生日被作為世界帕金森病日，用來(lái)喚起大家對(duì)這個(gè)疾病的關(guān)注。（因?yàn)榕两鹕t(yī)生1824年去世了，而現(xiàn)存最早的照片是1826年拍攝的，所以只能找到帕金森醫(yī)生的簽名看看。）???代表帕金森病的是一朵紅白相間的郁金香，被稱為帕金森之花。這是荷蘭的一位園藝家培養(yǎng)出來(lái)的，這位園藝家自己就是帕金森病患者，為了感謝帕金森醫(yī)生對(duì)這個(gè)疾病的細(xì)心觀察從而帶動(dòng)了醫(yī)學(xué)界對(duì)帕金森病的研究，他就將這株郁金香命名為詹姆斯·帕金森之花。從此這朵郁金香就被作為帕金森病的象征。帕金森之花????帕金森病通常被認(rèn)為是一種老年病。全世界范圍內(nèi)，大概每100個(gè)65歲以上的老年人中就有2-4個(gè)人會(huì)得此病，是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病人數(shù)僅次于阿爾茲海默癥的疾病。世界衛(wèi)生組織官網(wǎng)信息顯示，據(jù)2019年的估計(jì)數(shù)據(jù)，全球的患病人數(shù)大概在850萬(wàn)人左右，男性患者多于女性患者。隨著人口老齡化的加劇，帕金森病患者也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。帕金森病的病因是什么？???雖然帕金森病已經(jīng)被研究了兩百多年，但其病因非常復(fù)雜，到現(xiàn)在還沒(méi)有假說(shuō)被確證。有三個(gè)方面的因素被認(rèn)為與帕金森病的形成有關(guān)：年齡、環(huán)境和遺傳因素。年齡越大越容易得帕金森病。環(huán)境因素包括頭部創(chuàng)傷（頭部創(chuàng)傷是外部力量造成的，所以也算環(huán)境因素），暴露在殺蟲劑和除草劑中可能會(huì)增加患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)。遺傳因素是指一些基因的改變也會(huì)導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)增加，現(xiàn)在至少有23個(gè)基因和遺傳位點(diǎn)被認(rèn)為與帕金森病有關(guān)系。這些基因突變中的某一些會(huì)導(dǎo)致攜帶這種突變的人在比較年輕的時(shí)候就患病。遺傳因素中被研究的最多的是?-突觸核蛋白（?-synuclein），這個(gè)蛋白在病人的神經(jīng)元中凝聚成團(tuán)，被稱為路易小體（Lewybody），最后神經(jīng)元死亡，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致大腦中出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。帕金森病的治療???由于帕金森病是神經(jīng)細(xì)胞死亡導(dǎo)致的，而死亡的細(xì)胞沒(méi)有辦法復(fù)活，因此帕金森病目前還沒(méi)有辦法治愈，只能通過(guò)針對(duì)疾病的癥狀進(jìn)行緩解治療。最常用也是最優(yōu)選的方法是補(bǔ)充多巴胺。因?yàn)榕两鹕∈钱a(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞死亡了，所以我們可以通過(guò)給大腦補(bǔ)充多巴胺來(lái)一定程度上維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的正常工作。???如果補(bǔ)充多巴胺沒(méi)有辦法緩解癥狀，可以嘗試使用腦深部電極刺激（DBS），也就是不通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)這種化學(xué)分子，而是直接使用電流對(duì)大腦進(jìn)行刺激產(chǎn)生信號(hào)。DBS可以直接測(cè)量病理性腦活動(dòng)，并提供可調(diào)節(jié)的刺激，可以治療和電生理功能相關(guān)的神經(jīng)和精神類疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術(shù)，涉及將電極植入大腦中的特定位置，并從植入人體的電池電源中提供電流。???細(xì)胞療法是使用新的細(xì)胞去替代大腦中死亡的細(xì)胞，是一種具有潛力的治療策略。最早的嘗試是將胚胎的腦組織移植到病人的大腦中，這些來(lái)自胚胎的神經(jīng)組織可以在病人中發(fā)揮功能?，F(xiàn)在，干細(xì)胞可以來(lái)自皮膚細(xì)胞，這些細(xì)胞在培養(yǎng)過(guò)程中加入特定的生長(zhǎng)因子就可以變成干細(xì)胞，然后再加入相關(guān)的因子讓它們分化成可以產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)細(xì)胞，再移植到病人的大腦中。除了皮膚細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生干細(xì)胞，干細(xì)胞還可以從骨髓、脂肪、以及臍帶組織獲得。帕金森病的細(xì)胞療法目前還處于研究階段。

羅替高汀是經(jīng)典的多巴胺受體激動(dòng)劑，作為美多芭、息寧等左旋多巴類藥物的協(xié)同用藥，可有效緩解中晚期帕金森病患者的震顫、遲緩、僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀，改善關(guān)期困境，受到國(guó)內(nèi)外帕金森病治療指南的推薦。緩釋微球技術(shù)利用先進(jìn)工藝可以將藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成直徑在5～250μm之間的微型球體。這一劑型有很多優(yōu)勢(shì)。給藥后高分子微球降解，穩(wěn)定釋放受載藥物，避免出現(xiàn)血藥濃度大幅波動(dòng)，藥效平穩(wěn)，減小了毒副作用。此外，這種技術(shù)可以降低給藥頻率，提高藥物的生物利用度，患者更容易接受。羅替高汀的微球制劑，每周用藥一次，用藥便捷，可以持續(xù)、穩(wěn)定的刺激多巴胺受體，符合CDS治療理念，是帕金森病患者長(zhǎng)期管理的一個(gè)良好選擇。目前已經(jīng)成為容易獲得的國(guó)內(nèi)治療帕金森病的新型藥物。

選取適齡的小鼠使用三溴乙醇腹腔注射進(jìn)行麻醉，之后使用剃毛器剃除頭部毛發(fā)，使用立體定位儀定位目標(biāo)皮層。然后使用高速顱骨鉆，鉆出一個(gè)大約0.2mm2的小洞，隨后使用微量注射控制臺(tái)和微量注射泵將相關(guān)腺相關(guān)病毒注射到目標(biāo)皮層的第五層，速度設(shè)置為40nL/min，注射完成后留針10-15min，以防止病毒泄露至其他區(qū)域。病毒注射完成后，涂抹碘伏殺菌，然后將頭皮縫合，放回到鼠籠，等待病毒表達(dá)及相關(guān)處理。雙光子在體鈣成像實(shí)驗(yàn)由于需要做小鼠活體清醒時(shí)鈣成像實(shí)驗(yàn)，所以該實(shí)驗(yàn)分為兩步進(jìn)行。在第一天準(zhǔn)備階段，首先選取實(shí)驗(yàn)小鼠腹腔注射三溴乙醇進(jìn)行麻醉，使用剃毛器剃除頭部毛發(fā)，之后使用手術(shù)剪去除頭皮組織，并使用酒精棉球擦拭除去顱骨表面結(jié)締組織，向小鼠眼睛涂抹卡波姆滴眼液。隨后將兩根固定棒以恰當(dāng)?shù)木嚯x平行粘在小鼠顱骨上，進(jìn)一步使用牙科水泥進(jìn)行加固。等待固定完成后，將小鼠放回鼠籠飼養(yǎng)。第二天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)階段，在正式實(shí)驗(yàn)之前將小鼠提前固定適應(yīng)0.5-1h，然后使用高速顱骨鉆在目標(biāo)腦區(qū)制作一個(gè)圓形成像區(qū)域，小心去除顱骨，避免出血，保留硬腦膜，隨后蓋上蓋玻片并使用膠水封閉縫隙。等待膠水凝固后，用ACSF小心清洗蓋玻片表層，去除污漬后滴加超純水后，就可以進(jìn)行雙光子成像。成像時(shí)在Time?series模式下以2Hz的速度進(jìn)行圖像采集。所采集得到的圖像使用ImageJ軟件進(jìn)行分析。轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)加速轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)被用來(lái)檢測(cè)小鼠的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)能力。該實(shí)驗(yàn)使用Rotamex?Rotarod系統(tǒng)，參數(shù)設(shè)置為：最小速度2rmp，最大速度為80rmp，加速度為5，單方向轉(zhuǎn)動(dòng)。共分為三天進(jìn)行，在每天中午進(jìn)行三次測(cè)量，每次開始之前使用酒精擦拭除去味道，并將小鼠放于2rmp轉(zhuǎn)棒上適應(yīng)1min，然后開始計(jì)時(shí)直到小鼠掉落或者小鼠抱杠旋轉(zhuǎn)3圈為止，最后統(tǒng)計(jì)每只小鼠三次時(shí)間取平均值代表該小鼠當(dāng)天運(yùn)動(dòng)能力。曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)被用于檢測(cè)小鼠焦慮情緒及自主運(yùn)動(dòng)能力。該實(shí)驗(yàn)使用50cm×50cm×50cm的透明曠場(chǎng)，曠場(chǎng)中心區(qū)域?yàn)椋?5cm×25cm），使用動(dòng)物行為分析軟件來(lái)跟蹤記錄和分析小鼠在曠場(chǎng)中10min的運(yùn)動(dòng)軌跡及時(shí)間。使用中心區(qū)域停留時(shí)間來(lái)衡量小鼠的焦慮水平，在曠場(chǎng)內(nèi)總移動(dòng)距離衡量小鼠自主運(yùn)動(dòng)能力。爬桿實(shí)驗(yàn)爬桿實(shí)驗(yàn)是用來(lái)檢測(cè)小鼠的肢體協(xié)調(diào)能力的實(shí)驗(yàn)之一。該實(shí)驗(yàn)是將一直徑為2.5cm的乒乓小球固定于一根長(zhǎng)為70cm、直徑為1cm的竹竿頂端，并在竹竿上纏紗布防止打滑。將小鼠置于球頂，使其沿著垂直竹竿從上向下爬動(dòng)，記錄所使用時(shí)間，共進(jìn)行三次，每次間隔5min。在正式開始之前一天，讓小鼠學(xué)習(xí)2-3次。平衡木實(shí)驗(yàn)（橫桿跑動(dòng)實(shí)驗(yàn)）平衡木實(shí)驗(yàn)（橫桿跑動(dòng)實(shí)驗(yàn)）被用來(lái)檢測(cè)小鼠平衡能力和運(yùn)動(dòng)能力。該實(shí)驗(yàn)在一昏暗安靜房間進(jìn)行，使用一寬3cm，長(zhǎng)70cm的扁平木板，并在平衡木一端連接一干凈小鼠的鼠籠，整個(gè)裝置距離地面高100cm。將小鼠放到平衡木另一端，記錄小鼠從平衡木一端穿越到鼠籠所用的時(shí)間，共進(jìn)行三次，每次間隔5min。在正式實(shí)驗(yàn)開始之前，訓(xùn)練小鼠3-5次。埋珠實(shí)驗(yàn)埋珠實(shí)驗(yàn)被用于檢測(cè)小鼠的焦慮水平及刻板行為。該實(shí)驗(yàn)在一安靜環(huán)境下進(jìn)行，將小鼠單獨(dú)放入一個(gè)實(shí)驗(yàn)箱，鋪滿高5cm的墊料，并放入15顆大理石珠，共放3排，每排5顆，測(cè)試10min，然后人工統(tǒng)計(jì)掩埋體積>50%的大理石珠數(shù)量，共進(jìn)行三次。巴恩斯迷宮實(shí)驗(yàn)巴恩斯迷宮被用于評(píng)估小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。該實(shí)驗(yàn)在安靜黑暗環(huán)境下進(jìn)行，使用一個(gè)直徑為60cm，厚度為15mm的圓形乳白色亞克力板制作而成，在其邊緣1cm處均勻分布有12個(gè)直徑為5cm的圓洞，同時(shí)配備有兩個(gè)五面的開放性黑色盒子，規(guī)格分別為20cm×8cm×8cm及10cm×10cm×10cm，一個(gè)為起始盒，一個(gè)為躲避盒，整個(gè)裝置被放置于距離地面100cm高的可旋轉(zhuǎn)的支柱上。使用動(dòng)物行為分析軟件來(lái)跟蹤記錄和分析小鼠的運(yùn)動(dòng)軌跡及時(shí)間。具體實(shí)驗(yàn)步驟如下：第一天正式實(shí)驗(yàn)開始前兩個(gè)小時(shí)提前將小鼠安置于黑暗安靜環(huán)境中，并依次單獨(dú)置于躲避盒內(nèi)適應(yīng)2min。將實(shí)驗(yàn)小鼠從黑暗環(huán)境取出，放置于位于迷宮中央的黑色起始盒內(nèi)。移開起始盒，開始追蹤小鼠軌跡。當(dāng)小鼠身體完全進(jìn)入躲避盒，則計(jì)為成功逃避，并讓小鼠在躲避盒內(nèi)停留30s，每次最多觀察4min。若在此期間，小鼠未能夠成功找到躲避盒，則將小鼠人為放入躲避盒內(nèi)并停留30s。每只動(dòng)物開始前都要使用酒精對(duì)迷宮進(jìn)行除味。之后第2-5天實(shí)驗(yàn)步驟均同上，除去單獨(dú)放入躲避盒內(nèi)適應(yīng)，且要保證都在同一時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行，并且每天訓(xùn)練時(shí)最好將迷宮隨機(jī)轉(zhuǎn)動(dòng)數(shù)個(gè)洞的位置，但要確保躲避盒始終固定在同一方位，以防止小鼠依靠氣味而非記憶來(lái)確定躲避盒的位置。實(shí)驗(yàn)參數(shù)：找到安全盒的潛伏期（時(shí)間）和在此之前的錯(cuò)誤次數(shù)（小鼠把頭伸向或嗅探任何一個(gè)非目標(biāo)洞記為一次）。新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)是利用小鼠對(duì)于新奇物體的探索行為而設(shè)計(jì)的檢測(cè)學(xué)習(xí)記憶的方法。實(shí)驗(yàn)分為兩天進(jìn)行，第一天是學(xué)習(xí)階段和短期記憶階段，第二天是長(zhǎng)期記憶階段。在實(shí)驗(yàn)開始的前一天，將小鼠置于實(shí)驗(yàn)箱（50cm×50cm×50cm）中飼養(yǎng)以提前適應(yīng)實(shí)驗(yàn)盒子。在第一天學(xué)習(xí)階段，在實(shí)驗(yàn)箱的左上角和右上角放置完全相同的兩個(gè)柱形隔離籠，快速將小鼠面向兩隔離籠，放置于底部中間位置，然后啟動(dòng)追蹤記錄軟件，使小鼠在箱內(nèi)自由探索10min。之后將小鼠取出，單獨(dú)置于一鼠籠，等待30min以進(jìn)行短期記憶測(cè)試。在短期記憶階段，在將試驗(yàn)箱右上角的物體換為以新奇物體，然后按照學(xué)習(xí)階段方法將小鼠放入箱內(nèi)使其自由探索5min。間隔24h后，進(jìn)行第二天的長(zhǎng)期記憶階段，與第一天短期記憶階段實(shí)驗(yàn)相同。實(shí)驗(yàn)使用動(dòng)物行為分析軟件記錄并分析小鼠各個(gè)階段的探索過(guò)程及對(duì)不同物體的探索時(shí)間。注意：實(shí)驗(yàn)要保證在安靜環(huán)境下進(jìn)行，并且每一只小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)前都要使用酒精對(duì)試驗(yàn)箱及物體進(jìn)除味。高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)是用于檢測(cè)小鼠焦慮樣情緒的實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)使用十字形迷宮，包含兩個(gè)開放臂，兩個(gè)閉合臂，相間排列，開放臂為44cm×12cm，閉合臂膀?yàn)?4cm×12cm×30cm，整個(gè)裝置離地高100cm。測(cè)試之前，使用酒精擦拭除去殘留氣味。測(cè)試時(shí)，將小鼠放入到中心區(qū)域，使頭朝向開放臂，并用動(dòng)物行為分析軟件記錄和分析小鼠在10min的運(yùn)動(dòng)軌跡及時(shí)間。使用開放臂的停留時(shí)間與總時(shí)間的比值來(lái)衡量小鼠的焦慮水平。病毒介導(dǎo)的突觸核蛋白過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)缺陷，但對(duì)運(yùn)動(dòng)、焦慮或空間記憶的影響很小在MPTP誘導(dǎo)的早期PD模型中，運(yùn)動(dòng)皮層的樹突有著顯著升高的轉(zhuǎn)化率，并且其鈣活動(dòng)也增加了三倍以上。在注射AAV-SNCA和AAV-mCherry的同時(shí)，等比例混入了鈣指示劑AAV-CaMKIIα-GCaMP6s到運(yùn)動(dòng)皮層的第五層，等病毒表達(dá)21天后進(jìn)行鈣成像。聚核蛋白過(guò)表達(dá)導(dǎo)致皮質(zhì)過(guò)度活躍