隨著人口老齡化，預(yù)計(jì)未來幾十年全球帕金森病負(fù)擔(dān)將加重。帕金森病表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀，以及睡眠、認(rèn)知、情緒、感覺、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。帕金森病預(yù)防措施包括減少環(huán)境毒物暴露，改善生活方式等，目前的藥物療法和外科療法都無法延緩病情進(jìn)展。昨日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表綜述，總結(jié)帕金森病流行病學(xué)、癥狀、病因、臨床病程及藥物和外科治療方法。我們?cè)诖撕喗樵摼C述。要點(diǎn)隨著老年人數(shù)量和比例增加，預(yù)計(jì)未來幾十年帕金森病的全球負(fù)擔(dān)將會(huì)加重。本綜述回顧了自1998年本刊上一次發(fā)表帕金森病綜述以來的研究進(jìn)展，并包括最近引入的與臨床實(shí)踐相關(guān)的概念。兩個(gè)世紀(jì)以來，臨床診斷帕金森病的依據(jù)一直是運(yùn)動(dòng)遲緩伴有靜止性震顫、僵直和姿勢(shì)反射障礙這一典型運(yùn)動(dòng)綜合征，上述癥狀基本都是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)多巴胺能功能障礙的結(jié)果。我們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不斷進(jìn)步，這提示有可能從生物學(xué)角度對(duì)其進(jìn)行定義，但目前仍面臨許多問題。在本綜述中，我們采用了帕金森病的臨床定義。流行病學(xué)帕金森病發(fā)病率和患病率隨著年齡增長逐漸增加，男女比例約為2:1。在各種研究中，發(fā)病率范圍是45歲及以上人群的每10萬人中47~77例至65歲及以上人群的每10萬人中108~212例。帕金森病患病率在45歲及以上人群中約為每10萬人中572例。根據(jù)年齡和性別校正后的死亡率估計(jì)約為60%，高于普通人群的死亡率。定義帕金森病雖然多巴胺能神經(jīng)元缺失導(dǎo)致的帕金森運(yùn)動(dòng)綜合征仍然是診斷疾病的基石，但帕金森病是一種多系統(tǒng)神經(jīng)疾病。非運(yùn)動(dòng)癥狀包括睡眠障礙、認(rèn)知障礙、情緒和情感改變、自主神經(jīng)功能障礙（便秘、泌尿生殖系統(tǒng)疾病和直立性低血壓）以及感覺癥狀（嗅覺減退和疼痛）。非運(yùn)動(dòng)癥狀（尤其是嗅覺減退和快速眼動(dòng)[REM]睡眠行為障礙，后者特征是在REM睡眠期間，張力喪失這一正常情況消失，患者出現(xiàn)像是奔跑或甩動(dòng)的肢體運(yùn)動(dòng)）出現(xiàn)時(shí)間往往比運(yùn)動(dòng)癥狀早數(shù)年，這提示這些癥狀可能是前驅(qū)癥狀。患者的癥狀負(fù)擔(dān)不斷加重，導(dǎo)致失能和功能衰退。國際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)（InternationalParkinsonandMovementDisorderSociety）已發(fā)布帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和帕金森病前驅(qū)期的研究性診斷標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)依賴臨床表現(xiàn)，并輔以特殊影像學(xué)檢查。雖然尚無可確診帕金森病的影像學(xué)檢查，但紋狀體多巴胺系統(tǒng)成像（主要使用123I-ioflupane單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描[SPECT]或18F標(biāo)記的氟多巴正電子發(fā)射斷層掃描）可以區(qū)分帕金森病和原發(fā)性震顫等疾病。尸檢時(shí)，在臨床上定義的帕金森病病例中，高達(dá)90%出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊α-突觸核蛋白（路易體和路易神經(jīng)突，統(tǒng)稱為"路易病理"）在神經(jīng)元內(nèi)累積現(xiàn)象。色素神經(jīng)元（尤其是生成多巴胺的黑質(zhì)神經(jīng)元）缺失被認(rèn)為是帕金森病的另一個(gè)重要特征。雖然臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然有用，但也有局限性。在一個(gè)隊(duì)列中，初次診斷時(shí)的臨床診斷結(jié)果與尸檢結(jié)果的一致率只有28%，但隨著病程延長，一致率上升至89%。病因帕金森病被認(rèn)為有多方面病因，既有遺傳因素，也有非遺傳因素。在約20%的帕金森病患者（單基因帕金森?。┲邪l(fā)現(xiàn)具有較大效應(yīng)量的基因變異。不完全外顯的常染色體顯性帕金森病變異包括LRRK2變異（約占所有病例的1%~2%，占家族性病例的高達(dá)40%），葡糖腦苷脂酶編碼基因GBA1變異（占病例的5%~15%，在具有德系猶太人血統(tǒng)或北非血統(tǒng)的人群中最為常見），以及VPS35和SNCA變異，這兩種變異更加不常見（占病例的<1%）。隱性遺傳性帕金森病變異包括PRKN、PINK1和DJ1，其中大多數(shù)病例在年輕時(shí)發(fā)病。在沒有帕金森病強(qiáng)遺傳危險(xiǎn)因素的人群中，遺傳率估計(jì)為20%~30%，這提示非遺傳因素產(chǎn)生了影響。對(duì)危險(xiǎn)因素的識(shí)別僅限于對(duì)特定人群的觀察，而這些觀察存在多種偏倚。與遺傳風(fēng)險(xiǎn)研究不同的是，大多數(shù)流行病學(xué)研究只調(diào)查少數(shù)幾個(gè)危險(xiǎn)因素，但人們一生中通常有許多潛在暴露，而且就目前已知情況而言，決定風(fēng)險(xiǎn)的可能是這些暴露和遺傳易感性的組合，而不是單一因素。此外，許多與環(huán)境和生活方式相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)并不易測(cè)量。在大多數(shù)研究中，殺蟲劑（如百草枯、魚藤酮、2,4-二氯苯氧乙酸以及幾種有機(jī)氯和有機(jī)磷）或氯化溶劑（如三氯乙烯和四氯乙烯）的住宅或職業(yè)暴露與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)增加≥40%相關(guān)，且呈劑量依賴關(guān)系。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，大量食用乳制品與帕金森病的臨床或病理診斷風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，也與七氯（一種有機(jī)氯殺蟲劑）的腦內(nèi)濃度增加相關(guān)，原因可能是該化合物在牛奶中發(fā)生濃縮。一些研究（并非所有研究）顯示，輕度至中度顱腦損傷與幾十年后發(fā)生帕金森病或REM睡眠行為障礙相關(guān)，患病風(fēng)險(xiǎn)增加31%~400%以上。目前研究結(jié)果不太一致的是，金屬暴露、2型糖尿病、某些炎癥性疾病和感染可能會(huì)增加帕金森病風(fēng)險(xiǎn)。帕金森病風(fēng)險(xiǎn)降低與吸煙、攝入咖啡因和增加體力活動(dòng)相關(guān)。對(duì)遺傳變異相關(guān)機(jī)制進(jìn)行的研究以及對(duì)毒物暴露進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)了遺傳性帕金森病和散發(fā)性帕金森病可能存在的共同異常，包括炎癥、免疫失調(diào)、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)聚集、自噬功能受損以及內(nèi)溶酶體系統(tǒng)功能障礙。疾病自然史和臨床病程遲緩和震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀往往不對(duì)稱。最終，雙側(cè)運(yùn)動(dòng)遲緩、僵直、震顫、步態(tài)和平衡障礙會(huì)導(dǎo)致功能障礙和喪失獨(dú)立能力，這往往是運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知能力下降、跌倒和骨折的綜合影響所致。病情進(jìn)展的時(shí)間進(jìn)程各異。在大多數(shù)帕金森病患者中，非運(yùn)動(dòng)癥狀（包括嗅覺減退、自主神經(jīng)功能障礙和REM睡眠行為障礙）的出現(xiàn)時(shí)間往往比運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙早數(shù)十年。其他自主神經(jīng)異常（包括直立性低血壓、胃腸道蠕動(dòng)障礙、排尿功能障礙、勃起功能障礙和體溫調(diào)節(jié)受損）有可能早期出現(xiàn)，而且往往不斷進(jìn)展。認(rèn)知變化（如視覺空間或執(zhí)行功能障礙）可能是主觀癥狀，其出現(xiàn)時(shí)間有時(shí)早于運(yùn)動(dòng)癥狀，并且隨著帕金森病進(jìn)展，可通過神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的方式確定。每年約有10%的患者出現(xiàn)與輕度認(rèn)知障礙或帕金森病癡呆相關(guān)的認(rèn)知能力下降。治療經(jīng)常運(yùn)動(dòng)、健康飲食、高質(zhì)量睡眠和避免有害暴露與死亡率降低相關(guān)，這為任何疾病階段的帕金森病患者咨詢奠定了基礎(chǔ)。盡管近四十年來一直在開展臨床試驗(yàn)，以尋找可延緩帕金森病進(jìn)展的藥物，但目前尚無任何藥物明確實(shí)現(xiàn)這一目的。在帕金森病確診患者中對(duì)延緩疾病進(jìn)展的治療方法開展的試驗(yàn)已失敗，原因可能是即使在疾病早期階段，也有多達(dá)75%的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元已喪失功能。在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前或僅有疾病生物標(biāo)志物證據(jù)時(shí)進(jìn)行干預(yù)，有可能提高神經(jīng)保護(hù)潛力。迄今為止，以清除α-突觸核蛋白聚集物這一機(jī)制為關(guān)注點(diǎn)的試驗(yàn)結(jié)果不一。具有啟發(fā)性但仍處于早期的胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑研究引起了該領(lǐng)域人們的關(guān)注。由于帕金森病的表現(xiàn)和發(fā)展因人而異，因此癥狀管理必須因人而異，才能達(dá)到最佳效果。在患者意見指導(dǎo)下，由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師、心理健康專家、神經(jīng)外科醫(yī)師、物理治療師、職業(yè)治療師和語言治療師等組成的團(tuán)隊(duì)實(shí)施多學(xué)科療法，并且最好盡早啟動(dòng)。應(yīng)定期重新評(píng)估患者、家屬和看護(hù)人需求，包括預(yù)立醫(yī)療計(jì)劃，以及將某些嚴(yán)重病例轉(zhuǎn)診到臨終關(guān)懷機(jī)構(gòu)。藥物治療1.?運(yùn)動(dòng)癥狀左旋多巴口服制劑是運(yùn)動(dòng)癥狀的主要治療藥物（表1），但在部分患者中，對(duì)震顫的效果可能不如對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和僵直的效果明顯。如果患者服用左旋多巴對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀沒有效果，可能需要重新考慮診斷結(jié)果。服用左旋多巴后的效應(yīng)持續(xù)時(shí)間（開期）通常為數(shù)小時(shí)，平均在4年后開始縮短。開期與關(guān)期（癥狀緩解程度減小的時(shí)期）間隔。這些運(yùn)動(dòng)波動(dòng)可能是由左旋多巴半衰期較短、胃腸道吸收不一致以及多巴胺能神經(jīng)元逐漸退化所造成。通常采用增加總劑量、增加給藥頻率，或者加用或改用緩釋制劑等策略應(yīng)對(duì)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。常見的與劑量相關(guān)的副作用包括運(yùn)動(dòng)障礙（過度不自主運(yùn)動(dòng)）、幻覺或行為問題出現(xiàn)或惡化、直立性低血壓和惡心。表1.?帕金森?。≒D）運(yùn)動(dòng)癥狀治療藥物所列藥物已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，在美國為處方藥。尚無仿制藥的藥物被列為創(chuàng)新藥。CR表示控釋，ER表示緩釋，IR表示速釋，MAO-B表示單胺B，NMDA表示N-甲基-d-天冬氨酸。改善運(yùn)動(dòng)癥狀和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的其他策略包括多巴胺受體激動(dòng)劑單藥治療或與左旋多巴聯(lián)合治療，它具有半衰期比左旋多巴更長這一益處。多巴胺受體激動(dòng)劑目前的用藥率低于以往，原因是其副作用，包括劑量依賴性惡心、嗜睡、睡眠發(fā)作、沖動(dòng)控制障礙和外周水腫。加用兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑或MAO-B抑制劑（可阻斷突觸多巴胺代謝）可增強(qiáng)左旋多巴效應(yīng)。其他非多巴胺能藥物（如金剛烷胺和istradefylline）作為輔助用藥，有時(shí)可改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)并減輕運(yùn)動(dòng)障礙。針對(duì)震顫的抗膽堿能藥物現(xiàn)在的用藥率低于以往，原因是可能導(dǎo)致老年患者認(rèn)知能力惡化。針對(duì)重度或頻繁關(guān)期的多巴胺能療法按需用藥策略包括阿樸嗎啡皮下注射劑或舌下含服制劑以及左旋多巴吸入制劑。通過空腸內(nèi)給藥泵進(jìn)行的左旋多巴連續(xù)腸內(nèi)給藥、阿樸嗎啡皮下給藥或通過皮下注射泵進(jìn)行的左旋多巴給藥也被用于治療晚期帕金森病患者。尚無任何療法可使患者普遍獲益。2.?非運(yùn)動(dòng)癥狀如上所述，非運(yùn)動(dòng)癥狀在很大程度上加重了帕金森病負(fù)擔(dān)，但缺乏指導(dǎo)治療的循證研究，超適應(yīng)證范圍用藥的情況常見（表2）。許多非運(yùn)動(dòng)癥狀會(huì)隨著病情發(fā)展或多巴胺能治療逐漸惡化。使用乙酰膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療后，帕金森病相關(guān)癡呆可能會(huì)略有減輕，但根據(jù)國際帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)進(jìn)行的循證審核，只有利斯的明被列為臨床有用藥物。抑郁癥和焦慮癥可使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑或較少使用的多巴胺受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療，但要注意藥物相互作用和可能出現(xiàn)的5-羥色胺綜合征。幻覺和妄想等精神癥狀可使用pimavanserin或非典型抗精神病藥物（氯氮平或喹硫平）治療。不應(yīng)使用其他多巴胺D2受體阻斷性抗精神病藥物，因?yàn)樗鼈儠?huì)加重帕金森病。認(rèn)知行為療法和心理咨詢是控制精神癥狀的有效非藥物療法。表2.?非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療所列藥物在美國均為處方藥，并已獲得美國FDA批準(zhǔn)，其中只有一種是非處方藥。尚無仿制藥的藥物被列為創(chuàng)新藥。REM表示快速眼動(dòng)。包括直立性低血壓在內(nèi)的自主神經(jīng)癥狀可通過增加液體攝入量、增加食鹽攝入量、穿壓力襪和服用升高血壓藥物（如氟氫可的松、米多君或屈昔多巴）進(jìn)行緩解。疼痛通常是由多種因素引起，可通過優(yōu)化多巴胺能療法進(jìn)行控制，但目前仍亟需支持帕金森病患者疼痛治療的證據(jù)。流涎可通過舌下滴阿托品滴劑或唾液腺注射肉毒桿菌毒素進(jìn)行控制。便秘可通過增加膳食纖維、服用軟便劑或輕瀉藥進(jìn)行控制。睡眠中斷或REM睡眠行為障礙可通過認(rèn)知行為療法、褪黑激素或小劑量氯硝西泮進(jìn)行緩解。外科治療腦深部刺激（DBS）療法需要在顱內(nèi)放置細(xì)導(dǎo)線（腦部一側(cè)或兩側(cè)），通常放置在丘腦下核或蒼白球，并通過延長導(dǎo)線連接到放置在鎖骨下區(qū)域皮下的神經(jīng)刺激器。通過導(dǎo)聯(lián)發(fā)送的電刺激可進(jìn)行調(diào)節(jié)和定制，以針對(duì)患者具體癥狀進(jìn)行長期治療。DBS發(fā)揮效應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，但目前認(rèn)為部分原因是基底神經(jīng)節(jié)的異常功能回路受到干擾，而這些回路是該疾病主要運(yùn)動(dòng)癥狀的罪魁禍?zhǔn)住４_定患者是否適合DBS、植入系統(tǒng)、治療患者和管理設(shè)備通常在專科中心進(jìn)行。大多數(shù)接受DBS治療的患者有藥物控制效果不佳的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，因此需要進(jìn)行手術(shù)治療。DBS可改善患者生活質(zhì)量，緩解運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（開期平均增幅，每天3~4小時(shí)）和不用藥時(shí)的癥狀（不用藥時(shí)UPDRSIII[統(tǒng)一帕金森氏病評(píng)定量表，第III部分]評(píng)分平均改善30%~50%）；還可減少用藥量（劑量平均降幅，50%）（尤其是以最佳改善患者癥狀為目的優(yōu)化刺激參數(shù)設(shè)定，并對(duì)丘腦下核進(jìn)行刺激時(shí)），減少用藥量通常發(fā)生在術(shù)后3~6個(gè)月內(nèi)。鑒于現(xiàn)代手術(shù)的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)（如卒中和感染）很低且效果良好，因此DBS已被批準(zhǔn)在運(yùn)動(dòng)波動(dòng)開始出現(xiàn)時(shí)使用。對(duì)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的益處可持續(xù)長達(dá)15年。帕金森病的大多數(shù)非運(yùn)動(dòng)癥狀（認(rèn)知障礙、情緒變化、情感淡漠和自主神經(jīng)癥狀）和一些運(yùn)動(dòng)癥狀（平衡受損和步態(tài)凍結(jié)）通常不會(huì)因DBS治療而改善，但未來的神經(jīng)調(diào)控策略可能可以更好地解決這些癥狀。DBS的潛在并發(fā)癥包括運(yùn)動(dòng)障礙以及言語、步態(tài)和平衡能力惡化。在極少數(shù)情況下，超出目標(biāo)范圍的刺激會(huì)導(dǎo)致情緒、認(rèn)知或行為改變，而這些變化通常可通過改變DBS程序設(shè)定來改變。使用加熱探針的直接毀損術(shù)（單側(cè)丘腦切開術(shù)或蒼白球切開術(shù)）現(xiàn)在只在極少數(shù)病例中使用。針對(duì)一側(cè)丘腦腹中間核的MRI引導(dǎo)下高頻聚焦超聲無切口毀損術(shù)正越來越多地用于治療帕金森病患者的震顫，但該方法的長期獲益可能有限，而且不能治療帕金森病的其他癥狀。目前也正在探索將超聲應(yīng)用于蒼白球和丘腦下核目標(biāo)區(qū)域。既往應(yīng)用和正在應(yīng)用的基因療法包括將基因介導(dǎo)的病毒載體立體定向灌注到殼核或黑質(zhì)，以促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子（膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和neurturin）的生成；將γ-氨基丁酸灌注到丘腦下核，以改變運(yùn)動(dòng)回路；或?qū)⒎枷阕錶-氨基酸脫羧酶灌注到殼核，以增加多巴胺合成。迄今為止，這些療法尚未獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)。盡管之前多巴胺生成細(xì)胞移植到殼核的努力產(chǎn)生了令人失望的結(jié)果，但使用源自人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的細(xì)胞、同種異體細(xì)胞和源自人類胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞系的新方法仍在開發(fā)中。這些方法的關(guān)注點(diǎn)是通過一次外科手術(shù)改善運(yùn)動(dòng)癥狀，減輕用藥負(fù)擔(dān)，但面臨著安全性、可行性和效果尚未得到證實(shí)這一挑戰(zhàn)。未來方向帕金森病預(yù)防仍然是研究重點(diǎn)。有必要努力解決目前在不同性別、人種、族群、經(jīng)濟(jì)狀況和地區(qū)人群之間存在的不平等，并在全球范圍內(nèi)減少環(huán)境毒物暴露，改善生活方式行為。檢測(cè)基因改變（尤其是對(duì)未經(jīng)過充分研究的人群進(jìn)行檢測(cè)）將給我們帶來新認(rèn)識(shí)。包括遠(yuǎn)程醫(yī)療在內(nèi)的技術(shù)進(jìn)步可以提高醫(yī)療服務(wù)可及性，而人工智能、數(shù)字化評(píng)估、可穿戴設(shè)備和虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)有朝一日可能會(huì)改進(jìn)疾病篩查、監(jiān)測(cè)和治療。異常α-突觸核蛋白的生物標(biāo)志物有助于鑒別臨床界定的帕金森病、路易體癡呆或REM睡眠行為障礙患者與健康對(duì)照及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，具有較高靈敏度和特異性；這些標(biāo)志物也可在單純嗅覺減退患者中檢測(cè)到。檢測(cè)α-突觸核蛋白可能有助于早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元α-突觸核蛋白疾病，這將為早期干預(yù)提供途徑，并為精準(zhǔn)醫(yī)療奠定基礎(chǔ)。結(jié)論帕金森病會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀及體征。過去二十年間，在確定導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)的基因變異、確定不同表型和病理表現(xiàn)、明確生物標(biāo)志物特征、改進(jìn)內(nèi)外科治療以及重新重視生活方式等方面取得了進(jìn)展，從而為帕金森病患者建立了旨在實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療、減輕癥狀和提高生活質(zhì)量的框架。參考文獻(xiàn)TannerCM,andOstremJL.Parkinson’sdisease.NEnglJMed2024;391:442-452.

帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）是世界第二大中樞神經(jīng)退行性疾病，在中老年人群中較常見，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢(shì)障礙。這些運(yùn)動(dòng)癥狀與中腦的多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元丟失密切相關(guān)。目前，左旋多巴（L-dopa）仍然是PD藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn)，其可以有效補(bǔ)充PD患者體內(nèi)的DA水平。PD早期，患者服用左旋多巴效果顯著，因?yàn)镈A能神經(jīng)元能夠有效儲(chǔ)存外源性DA并調(diào)節(jié)其釋放，維持紋狀體內(nèi)DA受體（dopaminereceptor，DAR）的生理功能。然而，長期服用左旋多巴會(huì)出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥（levodopa-induceddyskinesia，LID）。國外研究報(bào)道，接受左旋多巴治療10年后，80%-90%的患者會(huì)出現(xiàn)LID。隨著病情的發(fā)展，左旋多巴使用劑量的增加進(jìn)一步加劇LID，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。文中旨在探討左旋多巴誘導(dǎo)LID的病理生理機(jī)制，就目前國內(nèi)外正在進(jìn)行臨床前研究或臨床試驗(yàn)的治療方法進(jìn)行綜述，希望能為臨床工作提供一些指導(dǎo)。01LID的流行病學(xué)PD患者在應(yīng)用左旋多巴3-5年后開始出現(xiàn)LID，隨著使用左旋多巴劑量的增加，相關(guān)癥狀也會(huì)進(jìn)一步加重，提示左旋多巴是導(dǎo)致LID的直接原因。然而，一項(xiàng)研究（2014）表明LID與PD疾病進(jìn)展的關(guān)系更為密切。另一項(xiàng)研究（2010）也顯示，1期或1.5期PD患者沒有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，而4期或5期患者中有60%出現(xiàn)LID，該研究支持LID的發(fā)病率隨病情加重而增加的觀點(diǎn)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴可能會(huì)以多種方式影響LID的表現(xiàn)，包括給藥制劑的類型和作用模式。LID的另一個(gè)主要發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素是PD的發(fā)病年齡。有研究發(fā)現(xiàn)，年輕患者發(fā)生LID的風(fēng)險(xiǎn)更大，在40-49歲的PD患者中，服用左旋多巴5年后，有70%出現(xiàn)LID；而在50-59歲的PD患者中，有42%出現(xiàn)LID。與男性比較，女性更容易發(fā)生LID。此外，體重較輕和病程中體重減輕患者也會(huì)增加LID的風(fēng)險(xiǎn)。02LID的類型及臨床表現(xiàn)按照與左旋多巴效果時(shí)項(xiàng)的關(guān)系，LID主要分為3種類型：分別是劑峰異動(dòng)（peak-dosedyskinesia，PDSK）、雙相異動(dòng)（diphasicdyskinesia，DDSK）以及“關(guān)期”肌張力障礙（off-perioddystonia）。一般而言，左旋多巴誘發(fā)的LID從最初受PD影響的一側(cè)開始，表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作、肌陣攣、靜坐不能、肌張力障礙，等。舞蹈癥和肌張力障礙通常出現(xiàn)在面部、口腔、軀干和四肢，而其他類型則多見于手足。此外，舞蹈癥主要表現(xiàn)為不自主運(yùn)動(dòng)，特征是無目的、無節(jié)律且生硬；肌張力障礙主要表現(xiàn)為肌肉持續(xù)性收縮；肌陣攣是指全身一塊肌肉或一組肌肉突然抽搐或抽動(dòng)。PDSK是LID的最主要形式，75%-80%的患者會(huì)出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)。PDSK發(fā)生在左旋多巴血藥濃度峰值時(shí)，主要特征表現(xiàn)為舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，但也可能出現(xiàn)四肢、軀干或口面部肌肉的肌張力障礙。雖然通過減少左旋多巴劑量可以緩解癥狀，但是既要保證左旋多巴治療效果，又要避免產(chǎn)生異動(dòng)，兩者之間的平衡難以掌握。DDSK多出現(xiàn)在左旋多巴的血藥濃度出現(xiàn)波動(dòng)時(shí)，主要表現(xiàn)為肌張力障礙，加大劑量可以改善癥狀?！瓣P(guān)期”肌張力障礙通常發(fā)生在左旋多巴血藥濃度水平最低的時(shí)候。由于患者夜間通常不服藥，因此常在早晨清醒時(shí)，體內(nèi)左旋多巴的血藥濃度降至最低，這類LID大多發(fā)生在清晨，表現(xiàn)為最初受PD影響的一側(cè)腳內(nèi)翻或同側(cè)腳趾向下卷曲，對(duì)左旋多巴反應(yīng)良好。值得注意的是，早發(fā)性PD患者也會(huì)出現(xiàn)類似癥狀，臨床醫(yī)生需要將其與LID進(jìn)行區(qū)分。03LID的病理生理機(jī)制當(dāng)大腦功能正常時(shí)，DA通過DA1型受體（D1R）刺激直接通路，并通過DA2型受體（D2R）抑制間接通路。PD患者中，直接和間接通路之間存在不平衡，內(nèi)側(cè)蒼白球（globuspallidusinternus，GPi）過度活躍，抑制了丘腦運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而限制了相應(yīng)運(yùn)動(dòng)區(qū)的活動(dòng)。此時(shí)，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopaminetransporter，DAT）從左旋多巴中攝取外源性DA并將其儲(chǔ)存在突觸前小泡中。因此，PD患者早期在接受左旋多巴治療時(shí)，突觸間隙中的DA水平相對(duì)穩(wěn)定，治療效果較好；隨著疾病進(jìn)入晚期階段，DA能神經(jīng)元和DAT的嚴(yán)重丟失會(huì)導(dǎo)致其儲(chǔ)存DA的能力喪失。當(dāng)患者服用左旋多巴時(shí)，突觸間隙中的DA濃度明顯增加，進(jìn)而誘導(dǎo)LID的發(fā)生。此外，LID的產(chǎn)生機(jī)制還與DAR受到的脈沖式刺激、非DA能神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變、皮質(zhì)-紋狀體突觸可塑性變化密切相關(guān)。3.1DAR水平受到脈沖式刺激與LID的發(fā)生密切相關(guān)患者接受左旋多巴治療時(shí)，其紋狀體中DAR的水平會(huì)發(fā)生變化。研究表明，在出現(xiàn)LID的靈長類動(dòng)物模型中，可以觀察到紋狀體中D1R的密度增加，而D2R的水平并沒有發(fā)生一致變化。表明D1R參與了運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生，而D2R對(duì)其病理影響可能較小。研究發(fā)現(xiàn)，DAR的脈沖式刺激是LID發(fā)生的主要機(jī)制。在非PD患者的大腦中，紋狀體DAR是持續(xù)激活的，而在給PD患者注射左旋多巴后，由于左旋多巴的半衰期較短，會(huì)出現(xiàn)脈沖式刺激，進(jìn)而改變基底節(jié)的輸出，導(dǎo)致最常見的LID形式出現(xiàn)，即PDSK。簡單來說，在PD早期階段，剩余的DA能神經(jīng)元會(huì)儲(chǔ)存來自左旋多巴帶來的過量的外源性DA，大腦中DA水平可以保持穩(wěn)定。隨著病情的發(fā)展和DA能神經(jīng)元的不斷喪失，DA不再能正常儲(chǔ)存和釋放，出現(xiàn)波動(dòng)性釋放，最終大腦中DA水平與血漿中左旋多巴的濃度相對(duì)應(yīng)，對(duì)異常變化的DAR產(chǎn)生脈沖式刺激，導(dǎo)致患者出現(xiàn)癥狀的波動(dòng)。3.2非DA能神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變對(duì)LID的影響正常情況下，左旋多巴在黑質(zhì)DA能神經(jīng)元脫羧為DA，隨后由DAT轉(zhuǎn)運(yùn)至突觸小泡，并儲(chǔ)存在那里。DA釋放到突觸間隙受到D2R和DAT的調(diào)節(jié)。然而，外源性左旋多巴可能會(huì)在5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）神經(jīng)元末梢和去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）能神經(jīng)末梢發(fā)生代謝。雖然5-HT神經(jīng)元末梢能夠?qū)⒆笮喟娃D(zhuǎn)化為DA，并釋放DA，但由于其缺乏D2R和DAT，5-HT神經(jīng)元不能調(diào)節(jié)DA的釋放。隨著PD的進(jìn)展和DA神經(jīng)元的不斷死亡，紋狀體的DA會(huì)從5-HT神經(jīng)元末梢錯(cuò)誤釋放，誘導(dǎo)產(chǎn)生LID。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT神經(jīng)元突觸被破壞后，LID會(huì)被阻斷，抑制5-HT的攝取可以改善LID。NE能神經(jīng)末梢也有類似的作用，它們表達(dá)氨基酸脫羧酶（aminoaciddecarboxylase，AADC），可將左旋多巴轉(zhuǎn)化為DA，導(dǎo)致紋狀體中DA水平的波動(dòng)性變化。此外，有研究支持谷氨酸（glutamicacid，Glu）傳遞在LID發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。不管是LID患者的尸檢或者LID動(dòng)物模型中，都發(fā)現(xiàn)了皮質(zhì)紋狀體Glu能遞質(zhì)異?；钴S。Glu神經(jīng)遞質(zhì)可通過離子型谷氨酸受體（iGluRs）和代謝型受體（mGluRs）刺激神經(jīng)元。有研究提示，iGluRs中N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR）均與LID的病理有很大關(guān)系，而這兩種受體都存在于患有LID的PD患者的紋狀體中。此外，NMDAR的磷酸化狀態(tài)和亞細(xì)胞定位存在異常，也與LID的發(fā)生有關(guān)。目前，金剛烷胺（NMDA受體拮抗劑）是治療LID最有效的藥物，且不會(huì)影響左旋多巴的抗PD效果，這也支持了上述結(jié)論。AMPA拮抗劑雖然效果較差，但也能部分緩解LID。以上結(jié)果均提示，Glu水平升高在LID的進(jìn)展中發(fā)揮作用。近年來，有研究提示阿片肽類包括β-內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽也會(huì)對(duì)LID起到調(diào)節(jié)作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用阿片受體激動(dòng)劑可以減輕LID。此外，內(nèi)源性大麻素（cannabinoid，CB）可與DA、Glu相互作用，調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。CB1受體在GPi內(nèi)部高度表達(dá)，不管是激動(dòng)劑還是拮抗劑對(duì)LID都有減輕作用。3.3皮質(zhì)-紋狀體突觸可塑性變化可影響LID的發(fā)生黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元的缺失可導(dǎo)致多種變化，其導(dǎo)致的突觸可塑性變化也會(huì)影響LID的發(fā)生。生理情況下，皮質(zhì)-紋狀體信號(hào)通路存在雙向突觸可塑性變化，包括長時(shí)程增強(qiáng)（long-termpotentiation，LTP）和長時(shí)程抑制（long-termdepression，LTD），后者具有去除LTP效應(yīng)的能力（即“去增強(qiáng)，DP”），兩者相互作用，維持穩(wěn)定的運(yùn)動(dòng)功能。而在LID大鼠中，皮質(zhì)-紋狀體通路僅表現(xiàn)為單向突觸可塑性，直接通路表現(xiàn)為LTP，間接通路表現(xiàn)為LTD，導(dǎo)致了LID的臨床表現(xiàn)。此外，研究還提示LID中這種功能性的突觸可塑性改變，不僅局限于皮質(zhì)-紋狀體，而是涉及整個(gè)基底節(jié)核團(tuán)，且與運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、學(xué)習(xí)、獎(jiǎng)賞等功能密切相關(guān)。3.4基因型對(duì)于LID的影響也不能忽略左旋多巴會(huì)導(dǎo)致幾個(gè)即早基因發(fā)生快速改變，包括FosB、Arc、Zif268，并引起與LID相關(guān)的轉(zhuǎn)錄持續(xù)激活，這些基因型的改變對(duì)于LID發(fā)生發(fā)展的影響也不能忽略。研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2突變會(huì)推遲LID的出現(xiàn)，而編碼D2R的基因TaqIA多態(tài)性會(huì)增加LID風(fēng)險(xiǎn)。此外，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）的等位基因Val158Met也會(huì)增加LID風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，這些發(fā)現(xiàn)還需要進(jìn)一步的臨床研究驗(yàn)證。04LID的治療策略4.1調(diào)整DA能給藥方式和劑量可以改善LID隨著對(duì)左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥的理解加深，關(guān)于何時(shí)在PD患者病程中開始使用左旋多巴治療一直存在爭議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，個(gè)體化治療最為穩(wěn)妥。因此，對(duì)于運(yùn)動(dòng)癥狀較輕、患左旋多巴相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的青年型PD患者，治療中可推遲、減少左旋多巴的使用。不過由于早期接受左旋多巴治療的患者在長期隨訪中生活質(zhì)量更高，與DAR激動(dòng)劑相關(guān)的不良反應(yīng)更少，因此在新診斷的PD患者中推遲使用左旋多巴治療受到越來越多的質(zhì)疑。一旦發(fā)生LID，需要綜合考慮多個(gè)因素，包括LID發(fā)生的時(shí)間、類型、目前使用的PD治療藥物、PD的分期以及患者的生活質(zhì)量。治療的目標(biāo)是盡可能保持左旋多巴的用量高于抗PD的閾值，但低于誘發(fā)LID閾值，最大限度提高患者的生活質(zhì)量。不同類型的異動(dòng)癥治療方法不同。PDSK是最常見的異動(dòng)癥類型，可以通過調(diào)整左旋多巴的給藥方式進(jìn)行治療。減少單次給藥劑量，增加給藥頻率能有效分散左旋多巴的劑量，減少患者體內(nèi)左旋多巴血藥濃度的波動(dòng)。此外，還可以把左旋多巴的控釋或長效制劑換成速效制劑。如果患者已經(jīng)在服用B型單胺氧化酶（monoamineoxidaseB，MAO-B）或COMT抑制劑，停用這些藥物也可能有所幫助。DDSK的治療更為復(fù)雜，因?yàn)長ID會(huì)在兩個(gè)時(shí)期出現(xiàn)：左旋多巴血藥濃度上升期和左旋多巴血藥濃度下降期。一種調(diào)整方式是減少左旋多巴的劑量，同時(shí)增加DAR激動(dòng)劑的劑量。因?yàn)槎喟桶肥荏w激動(dòng)劑的半衰期較左旋多巴長，在使用時(shí)血藥濃度會(huì)出現(xiàn)較少的波動(dòng)，使得DA能刺激較左旋多巴更穩(wěn)定，同時(shí)防止左旋多巴的水平發(fā)生急劇變化。有研究證明，左旋多巴-卡比多巴腸道凝膠（LCIG）可以改善DDSK。與其他兩種類型的運(yùn)動(dòng)障礙比較，“關(guān)期”肌張力障礙并不常見，且治療起來相對(duì)容易。通過睡前添加長效制劑，或與COMT、MAO-B抑制劑聯(lián)合服用都可以延長左旋多巴的療效，改善癥狀。此外，還可以選擇在睡前服藥，醒來后再次服藥，從而縮短停藥時(shí)間。另外，使用長效DA激動(dòng)劑也可以輔助縮短停藥時(shí)間。研究發(fā)現(xiàn)，使用鹽酸羅匹尼羅片治療的患者發(fā)生LID的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于使用左旋多巴治療的患者。不過盡管對(duì)LID作用顯著，DAR激動(dòng)劑的不良反應(yīng)不容小覷。麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑極易引發(fā)心臟瓣膜、肺部或腹膜纖維化疾?。荒贻pPD患者服用這類藥物后還容易發(fā)生強(qiáng)迫行為或沖動(dòng)控制障礙。此外，DA受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)還包括：精神癥狀，如幻覺、錯(cuò)覺和妄想。除了DAR激動(dòng)劑外，一些新型左旋多巴制劑也可以減輕LID的嚴(yán)重程度，包括XP21279（左旋多巴前體藥物）、CVT-301（吸入式左旋多巴）、左旋多巴/芐絲肼微球（LBM）、ND0612（左旋多巴/卡比多巴皮下給藥系統(tǒng)）和AccordionPill（卡比多巴/左旋多巴胃滯留藥物劑型）。如前所述，COMT和MAO-B抑制劑可以一定程度改善LID。COMT抑制劑，例如恩他卡朋、托卡朋，可減緩左旋多巴和DA的分解，從而減少內(nèi)源性DA水平的波動(dòng)，但是這類藥物只能與左旋多巴聯(lián)合使用。MAO-B抑制劑的作用類似，可減緩左旋多巴分解為DA的速度，優(yōu)點(diǎn)在于它們可以單藥治療。4.2非DA能藥物對(duì)LID的改善作用金剛烷胺是一種NMDA受體拮抗劑，是公認(rèn)治療LID最有效的藥物。2000年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，服用金剛烷胺后，異常不自主運(yùn)動(dòng)量表（AIMS）總分降低了24%，療效顯著，且不會(huì)影響左旋多巴對(duì)PD的治療效果。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，金剛烷胺在治療LID方面的療效可持續(xù)1年以上。由于金剛烷胺是一種NMDA受體拮抗劑，其療效提示基底節(jié)的Glu能輸入過度活躍與LID有關(guān)。因此，業(yè)內(nèi)研究者把目光轉(zhuǎn)移到另一個(gè)與NMDA功能相關(guān)的靶點(diǎn)——Fyn激酶。在PD小鼠模型中，通過RNA干擾療法減少FynmRNA，可有效預(yù)防LID，未來或許可以為預(yù)防LID的發(fā)生提供新的干預(yù)靶點(diǎn)。依托拉嗪是一種5-HT1A/B受體激動(dòng)劑，在PD大鼠模型、獼猴模型上都可以觀察到LID癥狀的改善。然而，其也可能導(dǎo)致左旋多巴的療效略下降，這也是臨床應(yīng)用的顧慮。菲帕麥唑是一種新型非選擇性α-腎上腺素受體拮抗藥，它不僅不會(huì)降低左旋多巴的作用，還能延長左旋多巴的藥效持續(xù)時(shí)間，同時(shí)顯著改善LID。不過在其他關(guān)于菲帕麥唑的研究中，美國患者中LID有所改善，但在印度患者中LID并沒有收獲同樣的效果。此外，在PD早期研究中，可以觀察到乙酰膽堿和DA的不平衡隨著病情的發(fā)展而加劇，最終導(dǎo)致膽堿能中間神經(jīng)元過度活躍。除了對(duì)PD有療效外，毒蕈堿類拮抗劑能減輕LID，尤其是對(duì)年輕患者。然而，其不良反應(yīng)明顯，包括精神錯(cuò)亂、幻覺、口干、記憶障礙和尿潴留等，這些不良反應(yīng)限制了藥物的進(jìn)一步臨床應(yīng)用。另外，煙堿受體分布在γ-氨基丁酸（GABA）能、5-HT能和Glu能中間神經(jīng)元上，這意味它們能夠影響這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而間接影響LID的發(fā)生和發(fā)展。研究提示，一氧化氮（NO）的過度產(chǎn)生也可能在LID的發(fā)生中起到一定作用。PD患者中，含神經(jīng)元型NO合酶的神經(jīng)元和mRNA的表達(dá)水平明顯減少。研究發(fā)現(xiàn)，左旋多巴與NO供體莫西多明同時(shí)應(yīng)用可減輕LID的嚴(yán)重程度。此外，還有一些可用于治療LID的抗癲癇藥物，包括唑尼沙胺、托吡酯和左乙拉西坦。唑尼沙胺通過抑制丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的釋放、抑制MAO-B以及增加DA的合成而發(fā)揮作用。托吡酯可以減少大鼠的LID，但一項(xiàng)臨床研究提示托吡酯會(huì)加重LID。左乙拉西坦能減輕MPTP誘導(dǎo)的獼猴的LID嚴(yán)重程度。不過，抗癲癇藥物對(duì)于LID到底療效如何，仍需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。氯氮平和喹硫平這兩種抗精神病藥物都曾被用于治療LID。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平可有效減輕LID的嚴(yán)重程度，作用機(jī)制尚不清楚，可能與其對(duì)D1、D4和或5-HT2A受體的拮抗作用相關(guān)，指南推薦將其視為有效，不過臨床中仍屬于超適應(yīng)證的使用。另外，鑒于該藥物可能誘導(dǎo)粒細(xì)胞減少，服用過程中需要定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。喹硫平是一種5-HT2A拮抗劑，對(duì)LID的緩解作用微乎其微。4.3非藥物治療選擇對(duì)于從左旋多巴的治療中獲益明顯，通過藥物無法改善LID的患者，綜合評(píng)估后可以嘗試腦深部刺激（deepbrainstimulation，DBS）。DBS治療PD有兩個(gè)主要靶點(diǎn)：丘腦底核（STN）和內(nèi)側(cè)GPi。有研究提示，針對(duì)STN-DBS可使左旋多巴用量減少50%或60%，從而緩解LID。然而，對(duì)133例患者進(jìn)行的評(píng)估顯示，在不減少用藥的情況下，LID也會(huì)出現(xiàn)改善。另外，GPi-DBS對(duì)LID明確有直接緩解的作用。對(duì)于那些不適合接受DBS治療的患者來說，可以考慮持續(xù)皮下注射阿撲嗎啡。阿撲嗎啡是一種DAR激動(dòng)劑，作用于D1R和D2R，半衰期短，見效快，可以通過注射筆定期注射或者輸注泵持續(xù)給藥。綜合來看，較DBS手術(shù)的創(chuàng)傷性更小，價(jià)格上也更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠。另外，一項(xiàng)臨床研究提示，對(duì)PD患者進(jìn)行低頻經(jīng)顱磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）后，患者的PDSK得到了顯著改善，并可持續(xù)24h。遺憾的是，該療法療效短暫，暫時(shí)無法用于LID的長期治療。05結(jié)論LID是PD的常見并發(fā)癥之一，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，治療上較為困難。在藥物的選擇上，臨床需要充分考慮LID的不同類型，在不削弱左旋多巴抗PD治療效果的前提下，從劑量、劑型、給藥頻率等多方面調(diào)整用藥。目前針對(duì)5-HT系統(tǒng)、Glu能、膽堿能等非DA能通路的藥物研究正如火如荼。不過，很多藥物雖然在動(dòng)物模型研究中取得了成功，但仍需要臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，一些新興藥物的不良反應(yīng)也不可忽視。對(duì)于藥物治療無效的患者，綜合評(píng)估后，也可以考慮手術(shù)治療?？傊?，未來應(yīng)該從LID的病理生理機(jī)制出發(fā)，進(jìn)一步改善左旋多巴的藥效學(xué)和生物利用度，為患者提供更有效的治療。中國臨床神經(jīng)科學(xué)?2024年4月第32卷第Z1期

????經(jīng)顱超聲探查中腦黑質(zhì)結(jié)構(gòu)技術(shù)操作簡便、可重復(fù)、耗時(shí)短、無創(chuàng)、無輻射、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、患者易耐受?；诮?jīng)顱超聲探查黑質(zhì)在帕金森病診斷的創(chuàng)新應(yīng)用，其被納入最新的中國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。?檢查方法：1.患者平臥位（如不易移動(dòng)上檢查床，亦可坐位檢查），頭分別轉(zhuǎn)向兩側(cè)。2.探頭可選擇相控陣探頭，亦可選用凸陣探頭。3.通過耳前顳窗探查低回聲蝶形中腦結(jié)構(gòu)，在其內(nèi)黑質(zhì)區(qū)域識(shí)別是否有回聲增高區(qū)，并標(biāo)記面積。??圖1：經(jīng)顱超聲探查中腦黑質(zhì)結(jié)構(gòu)檢查體位圖2：經(jīng)右側(cè)顳窗見低回聲中腦結(jié)構(gòu)，彩色多普勒下大腦后動(dòng)脈繞過中腦有助于識(shí)別???瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科與超聲科合作利用經(jīng)顱超聲進(jìn)行黑質(zhì)高回聲掃查輔助診斷帕金森病，首先證實(shí)經(jīng)顱黑質(zhì)超聲與DAT-SPECT診斷帕金森病的一致性（91.7%），明確經(jīng)顱黑質(zhì)超聲早期診斷帕金森病的黑質(zhì)高回聲評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（≥18mm2），創(chuàng)新應(yīng)用經(jīng)顱黑質(zhì)超聲聯(lián)合嗅覺檢測(cè)提高帕金森病早期診斷正確率，同時(shí)利用經(jīng)顱黑質(zhì)超聲鑒別診斷帕金森病與帕金森疊加綜合征（如多系統(tǒng)萎縮）。通過經(jīng)顱黑質(zhì)超聲單獨(dú)及聯(lián)合診斷，將帕金森病早期診斷正確率從過去的77%提高至90%以上。圖3：顱腦超聲與分子影像SPECT診斷符合率高達(dá)91.7％，更安全、簡便、經(jīng)濟(jì)?圖4：黑質(zhì)異常高回聲區(qū)≥18mm2，有效輔助早期診斷PD圖5：同一患者經(jīng)左右側(cè)顳窗掃查中腦結(jié)構(gòu)，在雙側(cè)黑質(zhì)區(qū)域可見高回聲灶??圖6：圖像局部放大下，對(duì)高回聲進(jìn)行描記獲得面積大小圖7：磁共振影像融合技術(shù)有助超聲下輔助識(shí)別結(jié)構(gòu)★此項(xiàng)檢查技術(shù)難點(diǎn)：經(jīng)顱超聲由于頻率低，顱內(nèi)結(jié)構(gòu)分辨率有限。部分患者不能穿透看見顱內(nèi)結(jié)構(gòu)或者僅顯示部分。進(jìn)而該檢查存在一定的主觀性，同一醫(yī)生不同時(shí)間獲得黑質(zhì)高回聲的圖像存在差異，不易良好復(fù)制。

如果一個(gè)帕金森病患者的癥狀非常典型，這時(shí)候開始藥物治療，這樣能夠提高患者生活質(zhì)量及延緩病情。怎么用藥根據(jù)患者的嚴(yán)重程度適當(dāng)調(diào)整，不要太激進(jìn)。規(guī)范治療需要了解以下問題，才能控制病情發(fā)展過快。帕金森病藥物治療起效慢需要加藥嗎？第一點(diǎn)原因是因?yàn)榧膊∈侵饾u進(jìn)展的，帕金森病目前是不能根治的，癥狀通常進(jìn)行性加重。隨著疾病的發(fā)展，中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元死亡越來越多，所以藥物的效果是會(huì)減退的，這個(gè)時(shí)候通常需要給患者加大藥物來進(jìn)行治療。第二種原因，有可能是患者服藥的時(shí)間不對(duì)，比如服用左旋多巴之類的藥物，如果在進(jìn)餐時(shí)服用會(huì)嚴(yán)重影響藥物吸收的，這種藥物要在餐前1小時(shí)服用。第三點(diǎn)也可能是存在胃腸功能障礙，比如患者出現(xiàn)胃腸蠕動(dòng)減慢，藥物的吸收也是大大減少的，要注意治療胃腸的疾病，促進(jìn)藥物吸收。很多的慢性病長期吃藥都有耐受性的問題，但效果下降，其實(shí)最根本的原因，還是疾病不斷進(jìn)展惡化造成藥物效果下降。所以說劑量越吃越大，藥物本身的成分耐受是一個(gè)次要原因，不是根本的因素。藥物蜜月期后預(yù)防并發(fā)癥過早出現(xiàn)左旋多巴類藥物作為帕金森病治療領(lǐng)域的基礎(chǔ)用藥，早期臨床運(yùn)用效果很好。然而，服用左旋多巴類藥物3-5年后，“開關(guān)現(xiàn)象”或者“異動(dòng)癥”就會(huì)出現(xiàn)。若出現(xiàn)這些副作用，患者需在帕金森病關(guān)愛中心醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整藥物類型及劑量，切勿自行換藥、加大藥量。若患者病情已經(jīng)發(fā)展的很嚴(yán)重，如出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)困難、行走無力等癥狀時(shí)，那么無論患者如何改變服藥方案，都是于事無補(bǔ)的。想要帕金森癥狀得到最好的控制，需要進(jìn)行腦深部電刺激治療。糾正異常姿勢(shì)，增加肢體靈活性對(duì)于帕金森病的患者來說，除了規(guī)律的藥物治療以外，在日常生活中進(jìn)行康復(fù)鍛煉來訓(xùn)練各組肌肉的協(xié)調(diào)性，也至關(guān)重要。很多患者對(duì)日常的飲食和服藥非常重視，但是經(jīng)常忽略康復(fù)訓(xùn)練對(duì)帕金森病的重要作用。早期正規(guī)的帕金森病康復(fù)治療可以適當(dāng)推遲一些藥物的使用，維持更久的生活自理時(shí)限。帕金森病患者不愛運(yùn)動(dòng)，肢體活動(dòng)能力越來越差，還會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疾病，肌肉僵直，動(dòng)作緩慢。而能夠堅(jiān)持鍛煉者，不僅能維持肢體的功能，有的還能進(jìn)一步增強(qiáng)其靈活性。因?yàn)檫m當(dāng)?shù)墓δ苠憻捰兄诒３稚眢w的靈活性、肌肉的強(qiáng)健和關(guān)節(jié)的柔韌性。運(yùn)動(dòng)可以防止肌肉萎縮，減少肌肉的緊張和僵硬，幫助帕金森患者睡眠。鍛煉還能促進(jìn)心肺血液循環(huán)，幫助減壓，給予一種控制身體狀況的成就感。所以帕金森患者可以選擇一些自己喜愛的而又容易的活動(dòng)，嘗試讓這些活動(dòng)成為日常生活的一部分。什么時(shí)間進(jìn)行鍛煉也很重要，應(yīng)該選擇充足的休息并且經(jīng)過藥物治療癥狀得到很好控制的時(shí)候，開始時(shí)可能覺得困難，但只要堅(jiān)持，就會(huì)從長期的鍛煉中獲益。

戒毒指南：DBS“腦起搏器”從源頭解決心癮DBS為了了解市面上治療戒毒的手段，輕有毒忠社團(tuán)派成員去到了蘇州的一家專門研發(fā)腦起搏器的醫(yī)療器械公司。主要產(chǎn)品腦機(jī)接口DBS"腦起搏器"深部腦刺激,通過在腦內(nèi)植入電極，從而實(shí)現(xiàn)‘雙靶點(diǎn)”刺激作用。DBS產(chǎn)生的電刺激脈沖同時(shí)作用于腦內(nèi)兩個(gè)靶點(diǎn)核團(tuán)，通過同時(shí)刺激疾病環(huán)路中兩個(gè)節(jié)點(diǎn)，達(dá)到療效。醫(yī)生對(duì)脈沖發(fā)生器的兩個(gè)通道的頻率、脈寬、幅值及刺激模式進(jìn)行分別調(diào)控，使病人左右腦兩側(cè)病癥得到不同的治療。將病人的狀態(tài)拉回平衡點(diǎn)，舒緩病癥。腦機(jī)接口DBS“腦起搏器”對(duì)于帕金森，藥物成癮，以及強(qiáng)迫癥等疾病都有良好的療效，定期治療可在三年左右治愈。DBS腦機(jī)接口可以治療的疾病領(lǐng)域帕金森癥原發(fā)性震顫精神分裂癥抑郁癥藥物成癮等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙和精神疾病那這樣的技術(shù)如何實(shí)現(xiàn)呢？剖開頭皮組織在頭蓋骨上面鉆一個(gè)小洞，顱孔環(huán)固定好然后脫管針升入穿過核團(tuán)插入導(dǎo)絲，將脫管抽出，鈦釘安裝夾&顱孔電極鎖固定然后蓋上顱孔蓋（模擬頭骨的）導(dǎo)絲的另一段會(huì)沿著顱骨打通皮下組織從脖子直到胸部以上，植入脈沖發(fā)生器（分電池款和可充電款）●?????Wifi藍(lán)牙充電●?????可以通過插在腦部的不同位置治愈不同疾病●?????生物電沒有副作用●?????劇烈晃動(dòng)基本上不會(huì)有移位，非常穩(wěn)固（若有移動(dòng)，可以通過更高的生物電流刺激核團(tuán)從而達(dá)到效果）●?????戒毒成功率非常高（雖然只是臨床階段，給專家極大沖擊力，并沒有變相讓癮君子抹去吸毒回憶，而是讓他們從根源擺脫心癮）●?????提供環(huán)境上的支持（很多癮君子在生理脫毒之后因?yàn)檫€是同樣處于一樣的社交圈，回歸毒品的懷抱。所以A公司有考慮給到戒毒者提供優(yōu)越的戒毒環(huán)境（如海南）讓他們感受到社會(huì)對(duì)他們的接納以及感受快樂的其他渠道。）●?????開關(guān)由醫(yī)生掌控（可以通過程控儀，遠(yuǎn)程醫(yī)療實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)參數(shù)）●?????唯一的風(fēng)險(xiǎn)源于手術(shù)本身（風(fēng)險(xiǎn)極低），還有就是病人的排異現(xiàn)象（概率更低）

前言腦深部電極刺激技術(shù)（deepbrainstimulation,DBS），俗稱“腦起搏器”，在神經(jīng)、精神領(lǐng)域的應(yīng)用探究有10余種疾病。在過去的二十年中，腦深部電極刺激術(shù)?(DBS)?的臨床使用是臨床神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最重要的進(jìn)展之一。作為一種外科手術(shù)工具，DBS可以直接測(cè)量病理性腦活動(dòng)，并可以提供可調(diào)節(jié)的刺激，以治療與電路功能異常相關(guān)的神經(jīng)和精神疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術(shù)，涉及將電極植入大腦內(nèi)的特定位置，并從植入的電池電源中提供恒定或間斷的電流。全球有超過160,000名因各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和非神經(jīng)系統(tǒng)疾病而接受過DBS的患者，并且這一數(shù)字每年都在增加。作為一種科學(xué)工具，DBS可用于研究腦功能障礙的生理基礎(chǔ)，從而能夠識(shí)別和糾正病理性神經(jīng)元信號(hào)，并有助于推動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新并提高安全性和臨床效果。此外，作為高度集中的具有典型毫米級(jí)解剖學(xué)靶點(diǎn)的干預(yù)措施，DBS證明了局部功能障礙和干預(yù)措施可對(duì)全腦網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。DBS作為大腦電路的探針和調(diào)節(jié)劑的這種雙重性導(dǎo)致人們研究了包括影響運(yùn)動(dòng)、邊緣、記憶和認(rèn)知功能的疾病。?DBS發(fā)展史：令人震驚的開端?神經(jīng)刺激療法的開端可以追溯到古埃及時(shí)代，一些雕刻作品表明古代埃及人可能使用電魚來治療疾病。電刺激疼痛最早在公元46年由羅馬的醫(yī)生和藥物學(xué)家ScriboniusLargus描述，他稱電鰩魚的射線沖擊可以用于緩解頭痛和痛風(fēng)。多年來，倒霉的電魚也被用來治療抑郁癥、癲癇和痔瘡。???一般認(rèn)為，現(xiàn)代DBS誕生于1987年。在法國南部的城市格勒諾布爾，神經(jīng)外科醫(yī)生Benabid和神經(jīng)學(xué)家Pollak的團(tuán)隊(duì)第一次報(bào)道了對(duì)丘腦底核施加深部腦刺激后改善了帕金森病人震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直的現(xiàn)象。??但其實(shí)早在上世紀(jì)五六十年代，人體頭部立體定向框架被發(fā)明的不久以后，就開始有了早期的深部腦刺激探索。耶魯大學(xué)的西班牙神經(jīng)學(xué)家Delgado，在1963年演示了如何通過遠(yuǎn)程控制植入斗牛腦部的刺激器降低它們?cè)诟偧紙?chǎng)內(nèi)的沖鋒行為。在1965年他的一次演講中，他曾指出經(jīng)過訓(xùn)練的猴子，可以在面對(duì)另一個(gè)非常沖動(dòng)的對(duì)手時(shí)通過拍擊一個(gè)按鈕引發(fā)刺激，從而降低對(duì)方的攻擊性。?70年代開始，這種通過植入腦部的刺激來減少慢性疼痛的方式開始引起法國和美國DBS最初被用于治療行為障礙和慢性疼痛。然而，DBS運(yùn)動(dòng)障礙領(lǐng)域的安全性和有效性是由Alim-LouisBenabid等人確定的。在上世紀(jì)90年代初，丘腦DBS治療震顫與丘腦毀損術(shù)相比安全許多，這一點(diǎn)已經(jīng)達(dá)到共識(shí)，因而DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于治療特發(fā)性震顫和帕金森病相關(guān)震顫獲得了FDA的批準(zhǔn)。2002年，蒼白球內(nèi)部（globuspallidusparsinterna，GPi）DBS和丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）DBS被用于治療帕金森病。多個(gè)實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)的注意，主要刺激的部位包括丘腦中傳遞感覺信息的部分和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）。也正是在這個(gè)時(shí)候，著名醫(yī)療器械公司美敦力于1975年正式成立了神經(jīng)業(yè)務(wù)部門，并同時(shí)申請(qǐng)注冊(cè)DBS?商標(biāo)。2012年，全世界超過100,000名運(yùn)動(dòng)障礙患者接受美敦力DBS療法。中國神經(jīng)內(nèi)外科專家共同撰寫并發(fā)表《中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識(shí)》。在中國，美敦力3391DBS電極被正式批準(zhǔn)用于治療藥物難治性強(qiáng)迫癥。歐洲、澳大利亞、韓國等多國陸續(xù)批準(zhǔn)癲癇作為DBS治療的適應(yīng)癥。2013年，新英格蘭雜志報(bào)道Earlystim研究結(jié)果，在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的早期，腦起搏器+藥物治療相較于單純的藥物治療，患者能有更大的獲益。DBS設(shè)備實(shí)現(xiàn)同時(shí)刺激與記錄的功能、閉環(huán)DBS系統(tǒng)開始癲癇領(lǐng)域的臨床探索。2020年，DBS系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)無線記錄與3.0T核磁兼容的功能。??DBS發(fā)展走向2021年4月19日，首位接受浙江大學(xué)腦機(jī)接口臨床轉(zhuǎn)化研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)，具有我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的閉環(huán)神經(jīng)刺激器植入手術(shù)的癲癇患者，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院出院。這是一位33歲的女性患者，癲癇病史長達(dá)19年，臨床診斷為藥物難治性癲癇，無法通過致癇灶切除等傳統(tǒng)外科手術(shù)方式獲益。該患者過去每個(gè)月要發(fā)病20多次，在植入閉環(huán)神經(jīng)刺激器后的一個(gè)月僅在系統(tǒng)關(guān)閉做對(duì)比研究時(shí)發(fā)作了1次。???腦深部電刺激（DBS）手術(shù)過程?DBS的住院手術(shù)過程主要是以下幾個(gè)步驟：1.術(shù)前檢查：手術(shù)前掃描核磁共振，利用核磁共振的影像數(shù)據(jù)，制作手術(shù)計(jì)劃；2.手術(shù)前準(zhǔn)備：手術(shù)前一天晚上開始禁食，做好頭部備皮及術(shù)前腸道準(zhǔn)備等；3.手術(shù)日手術(shù)前局麻下安裝頭架，掃描CT或核磁共振；4.全身麻醉下開始手術(shù)：頭部鉆孔，安裝微電極，使用微電極進(jìn)行核團(tuán)放電記錄尋找核團(tuán)位置，進(jìn)行微電極刺激記錄核團(tuán)位置（一般選用蒼白球內(nèi)側(cè)核，GPi核團(tuán)），植入電極初步縫合；5.術(shù)中CT或術(shù)中核磁共振掃描確認(rèn)電極位置準(zhǔn)確；6.胸部植入電池（脈沖發(fā)生器），并連接頭顱電極和電池之間的導(dǎo)線，確認(rèn)整個(gè)線路通暢，縫合切口，手術(shù)完畢。手術(shù)后1周拆線，手術(shù)后2周開啟脈沖發(fā)生器開關(guān)給個(gè)固定的參數(shù)進(jìn)行電刺激，這種開機(jī)給予固定的參數(shù)叫做“程控（Programming）”。很多時(shí)候有手術(shù)醫(yī)生，或者專門負(fù)責(zé)程控的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生或電生理醫(yī)生負(fù)責(zé)。??DBS治療各類疾病進(jìn)展綜述?帕金森綜合癥?(Parkinsondisease)?帕金森?。≒D）是中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、四肢肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩為主要癥狀。隨著我國逐漸步入老齡化社會(huì)，目前我國有超過300萬的帕金森病患者，其發(fā)病率還在逐年增高，帕金森病已成為繼心腦血管病和腫瘤后又一威脅老年人身心健康的“第三大殺手”。帕金森病早期通常采用藥物治療，對(duì)于藥物治療有著3～5年的黃金敏感時(shí)期。但是，隨著時(shí)間推移，藥效會(huì)越來越短，還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。長期以來，帕金森病就是一直困擾老年人的頑疾，人類一直尋不到有效的治療方案。隨著時(shí)代的發(fā)展和醫(yī)學(xué)科技的進(jìn)步，腦深部電刺激技術(shù)的出現(xiàn)為帕金森病患者帶來了奇跡降臨的希望。丘腦底核STN是功能障礙與PD癥狀相關(guān)的關(guān)鍵核團(tuán)，也是過去10年來DBS最常用的目標(biāo)。蒼白球內(nèi)側(cè)核GPi也是一個(gè)共同的目標(biāo)，STN和GPi之間的選擇通常是由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)中的討論所決定，并由患者的臨床情況和需求決定。盡管隨機(jī)研究表明，與GPi刺激相比，STN刺激對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀和多巴胺能藥物減少的影響可能更大，但在STN刺激后，不良的認(rèn)知和情緒影響可能更普遍。大量研究還表明，在STN上的DBS手術(shù)，即使在術(shù)后5或10年也能持續(xù)改善癥狀，盡管由于潛在的退行性疾病的無情發(fā)展可能導(dǎo)致認(rèn)知和步態(tài)下降。?在帕金森的治療中，DBS被稱為“第二次蜜月”(多巴胺能治療是第一次)。長遠(yuǎn)來說，特別是步態(tài)問題，變得很重要和棘手的問題，尤其在疾病的晚期很難解決。有學(xué)者提出了以腦橋核為靶目標(biāo)的DBS手術(shù)，以改善結(jié)冰和姿勢(shì)不穩(wěn)定性，以減少其相關(guān)的跌倒的發(fā)生，但是選擇合適的患者和證明客觀益處的難度已成為該方法廣泛使用的主要障礙。帕金森患者究竟什么時(shí)候應(yīng)該考慮手術(shù)治療尚無明確界定，有證據(jù)表明丘腦底核（STN）DBS術(shù)通過降低STN的過度興奮，從而減少谷氨酸釋放所產(chǎn)生對(duì)黑質(zhì)致密部（SNc）的興奮毒性，延緩帕金森病的進(jìn)展，具有一定神經(jīng)保護(hù)作用。所以，一般認(rèn)為符合手術(shù)適應(yīng)癥的帕金森患者應(yīng)盡早接受DBS治療。帕金森病的手術(shù)治療適用于經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科或者運(yùn)動(dòng)障礙病?？漆t(yī)生在充分、有效的藥物治療后，患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙仍然影響日常的生活或工作。?運(yùn)動(dòng)障礙?(Movementdisorders)?在過去的25年中，DBS已成為治療難治性運(yùn)動(dòng)回路疾病患者(最常見的是帕金森病，肌張力障礙和原發(fā)性震頗)的治療標(biāo)準(zhǔn)。DBS在控制運(yùn)動(dòng)癥狀方面非常有效，但迄今為止DBS的使用常僅限于高收入國家，盡管許多發(fā)展中國家的使用正在上升。對(duì)2002年至2011年美國出院數(shù)據(jù)庫的分析表明，在此期間進(jìn)行了30,000多例DBS手術(shù)。同期，關(guān)于DBS相關(guān)的論文和著作的數(shù)量也急劇增加，1991年至2014年間出版了7,000份。在過去的5年中，DBS在帕金森治療方面的出版物數(shù)量下降，可能代表了學(xué)術(shù)上的逐漸接受，由此完善或改進(jìn)設(shè)備或程序的研究數(shù)量超過了其評(píng)估初始療效的報(bào)告總數(shù)。?肌張力障礙?(Dystonia)?用于肌張力障礙的DBS手術(shù)治療，比其在PD中的應(yīng)用落后了大約十年。幾項(xiàng)以盲法延遲發(fā)作刺激進(jìn)行的假手術(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)現(xiàn)已證明，蒼白球的DBS對(duì)廣泛性和節(jié)段性原發(fā)性(遺傳性和特發(fā)性)肌張力障礙和宮頸肌張力障礙的治療有效，并證明DBS在肌張力障礙的治療中起著重要作用。例如，如今在一些兒童期肌張力障礙中，蒼白球的DBS手術(shù)被認(rèn)為是一線治療。已確定手術(shù)年齡和肌張力障礙持續(xù)時(shí)間是最重要的預(yù)后指標(biāo)。遺傳背景也被認(rèn)為具有重要作用。例如，與DYT6肌張力障礙患者相比，DYT1肌張力障礙患者的獲益可能更好。結(jié)果，有人建議對(duì)可能接受DBS的肌張力障礙患者進(jìn)行基因檢測(cè)，以鑒定最有可能從該程序中受益的患者。后腹外側(cè)GPi已成為肌張力障礙中DBS最確定的目標(biāo)。GPi刺激可顯著改善肌張力障礙的許多表現(xiàn)，且不良反應(yīng)的發(fā)生頻率較低。然而，在節(jié)段性肌張力障礙的患者(尤其是成年人)中發(fā)現(xiàn)對(duì)DBS的反應(yīng)良好的運(yùn)動(dòng)遲緩和步態(tài)問題。這種現(xiàn)象尚未被完全理解，但是它為基底神經(jīng)節(jié)的功能開辟了新的觀點(diǎn)。正在針對(duì)肌張力障礙進(jìn)行研究的DBS的其他目標(biāo)包括STN和丘腦。然而，盡管STN的DBS手術(shù)初步結(jié)果令人鼓舞，但迄今為止其臨床應(yīng)用仍然受到限制。另一個(gè)有趣的靶標(biāo)是感覺運(yùn)動(dòng)性丘腦核團(tuán)，在射頻損傷時(shí)代，它被認(rèn)為是肌張力障礙的標(biāo)準(zhǔn)靶目標(biāo)。未來研究的挑戰(zhàn)之一是確定腹側(cè)丘腦核團(tuán)中的哪個(gè)區(qū)域?qū)⑹荄BS的理想目標(biāo)-前部(即Hassler所說的Voa)，后部(vim)或中間區(qū)域(以前稱為Vop的區(qū)域))。??震顫(Tremor)?原發(fā)性震頗是DBS在1997年被FDA批準(zhǔn)使用的第一個(gè)運(yùn)動(dòng)障礙適應(yīng)癥，并且在眾多研究中證明其功效后，它已成為常規(guī)治療方法。在長期隨訪中，部分患者的生活習(xí)慣，諸如構(gòu)音障礙(dysarthria)和步態(tài)共濟(jì)失調(diào)(gaitataxia)之類的長期不良反應(yīng)的出現(xiàn)，仍然是DBS治療原發(fā)性震顫患者的挑戰(zhàn)。刺激丘腦底核或直接瞄準(zhǔn)該區(qū)域的纖維束是否會(huì)提供更好的長期改善仍不清楚。盡管DBS是安全有效的，但也經(jīng)?？紤]使用諸如射頻消融(radiofrequencyablation)，放射外科以及越來越多的磁共振引導(dǎo)聚焦超聲等病灶療法。丘腦DBS也已用于其他類型的震顫，包括多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)，對(duì)此，一項(xiàng)隨機(jī)盲法試驗(yàn)驗(yàn)證了其巨大的臨床益處。??阿爾茨海默氏病(AlzheimerDiesease)?阿爾茨海默氏病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力和認(rèn)知功能的逐漸下降。盡管在過去的三十年中，我們?cè)诮M織學(xué)，遺傳學(xué)和放射學(xué)上對(duì)AD的病理學(xué)標(biāo)志的理解取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但是在治療上幾乎沒有取得進(jìn)展。當(dāng)前的治療策略旨在提高乙酷膽堿的利用率，逆轉(zhuǎn)已知的生化和代謝紊亂或清除或防止淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積。DBS影響關(guān)鍵邊緣回路傳導(dǎo)活動(dòng)中的能力推動(dòng)了其在AD中的研究。最初的研究報(bào)告說，對(duì)海馬外流途徑(hippocampaloutflowpathway)的刺激導(dǎo)致一些患者代謝不良和認(rèn)知能力下降。已經(jīng)提出了幾種針對(duì)AD的DBS靶目標(biāo)，包括穹隆前部內(nèi)喚皮層和Meynert基底核(NBM)的區(qū)域。迄今為止，大多數(shù)報(bào)告都是前瞻性的，并且已經(jīng)表明，記憶傳導(dǎo)通路中的DBS可能會(huì)導(dǎo)致生理性的、全網(wǎng)絡(luò)范圍的代謝作用，并影響記憶功能的某些方面。一項(xiàng)針對(duì)輕度AD的穹隆DBS的隨機(jī)雙盲II期研究中，在12個(gè)月的主要認(rèn)知結(jié)局指標(biāo)中，并未發(fā)現(xiàn)主動(dòng)刺激與假刺激之間的顯著差異。這項(xiàng)研究確實(shí)顯示了患者年齡和治療結(jié)果之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相互作用，超過65歲的患者在術(shù)后12個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出記憶力和腦代謝改善的趨勢(shì)。因此術(shù)前確定哪些AD患者可能是對(duì)DBS敏感的，哪些患者不宜積極DBS手術(shù)。確實(shí)，影響結(jié)果的因素是DBS臨床應(yīng)用固有的挑戰(zhàn)，這些因素包括神經(jīng)解剖學(xué)基質(zhì)，手術(shù)技術(shù)、導(dǎo)線放置、目標(biāo)人群和結(jié)果測(cè)量的選擇。??精神性疾病(Psychiatricdisorder)?在過去的二十年中，我們?cè)谧畛Ｒ姷纳窠?jīng)系統(tǒng)和精神疾病的病理基礎(chǔ)方面有了飛速發(fā)展為了治療難治性精神病癥狀，已經(jīng)進(jìn)行了一些前瞻性試驗(yàn)來確定離散解剖靶目標(biāo)處的局灶性破壞是否會(huì)影響整個(gè)電路和整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的變化。精神病是高度異質(zhì)的狀況，會(huì)影響多個(gè)重疊傳導(dǎo)通路。這些情況很少(如果有的話)的生物標(biāo)志物來指導(dǎo)治療或結(jié)果，缺乏關(guān)于最佳測(cè)量結(jié)果的共識(shí)。所有這些因素阻礙了嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)的發(fā)展。此外，手術(shù)試驗(yàn)的執(zhí)行受到招募方面的重大挑戰(zhàn)的阻礙。?重度抑郁癥(Maiordepressivedisorder)?重度抑郁是一種常見且具有挑戰(zhàn)性的疾病，可能會(huì)嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，日常功能以及最終預(yù)期壽命。目前正在研究DBS的幾種大腦靶點(diǎn)，以治療抑郁癥，包括與舌下扣帶皮層(SCC)中的Brodmann區(qū)域25相鄰的白質(zhì)，內(nèi)囊前肢(ALIC)，腹側(cè)尾狀核(ventralcaudate)，外側(cè)核(lateralhabenula)和前腦內(nèi)側(cè)束(sIMFB)的上外側(cè)分支。迄今為止，沒有一個(gè)令人信服的事實(shí)證明這些目標(biāo)比其他目標(biāo)更有效且有一些研究人員建議所有這些領(lǐng)域都代表同一情感調(diào)節(jié)回路中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。在所有這些領(lǐng)域中，迄今為止，SCC的為靶目標(biāo)患者數(shù)量最多。但是，在抑郁癥中的兩項(xiàng)針對(duì)在SCC或ALIC靶點(diǎn)的DBS手術(shù)的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究均未成功。?雙向情感障礙?(BipolarDisorder)?患有雙向情感障礙的患者會(huì)在不同的時(shí)間出現(xiàn)極端強(qiáng)烈的情緒狀態(tài)，這些疾病的發(fā)生頻率不及嚴(yán)重抑郁癥低，但會(huì)使人衰弱，并增加自殺風(fēng)險(xiǎn)。很少有患者被納入重度抑郁癥的DBS研究中，但是沒有證據(jù)表明DBS在雙相抑郁癥中的療效不及在單相抑郁癥中。DBS到SCC，伏隔核和SIMFB似乎與雙相情感障礙的治療效果相關(guān)，但尚未完成隨機(jī)，假對(duì)照試驗(yàn)。?強(qiáng)迫癥?(obsessive-compulsivedisorder)?強(qiáng)迫癥?(OCD)是一種破壞性的精神疾病，其特征是嚴(yán)重的性欲減退性強(qiáng)迫癥和焦慮癥。盡管可以使用對(duì)許多患者有效的心理藥物和心理治療策略，但多達(dá)三分之一的患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)一致的治療無反應(yīng)。在1999年，有人提議采用ALIC刺激術(shù)替代不可逆囊切開術(shù)(Capsulotomy)來治療強(qiáng)迫癥，這是DBS最早的精神適應(yīng)癥之一。早期結(jié)果導(dǎo)致靶標(biāo)重新定義為ALIC腹側(cè)區(qū)域(腹膜和腹側(cè)紋狀體)和/或伏隔核。在過去的幾年中，有學(xué)者將靶點(diǎn)向后移動(dòng)，以終末皮層的核團(tuán)為目標(biāo)。與抑郁癥一樣，已經(jīng)提出了多種治療DBS的強(qiáng)迫癥的靶標(biāo)，目前大多數(shù)處于研究階段。在北美、歐洲和其他地方，有關(guān)這些應(yīng)用的研究正在進(jìn)行中。?總結(jié)與展望?DBS的風(fēng)險(xiǎn)與局限性?硬件感染是DBS最常見的并發(fā)癥。常見的并發(fā)癥包括移位、斷裂和感染。鑒于長期植入的性質(zhì)，腦中的電極對(duì)組織有損傷的風(fēng)險(xiǎn)。但是，在FDA批準(zhǔn)前后，長達(dá)70個(gè)月的研究中，未發(fā)現(xiàn)組織損傷。?未來趨勢(shì)?1.電極改進(jìn)?目前常用的DBS電極已經(jīng)是高度標(biāo)準(zhǔn)化的。縮小電極尺寸是實(shí)現(xiàn)刺激的特異性和精密度的持久目標(biāo)。由于較高的外加電壓或電流可導(dǎo)致組織發(fā)熱，DBS電極附近溫度是一個(gè)重要的考慮因素。一種管理溫度的方法是納入熱導(dǎo)電絕緣材料，如碳和以電極為發(fā)熱體的氧化鋁陶瓷接收器。?2.脈沖交叉?脈沖交叉是應(yīng)用兩種不同波形（例如，不同的波形、頻率、振幅和脈沖寬度），治療兩種不同的情況或癥狀。?3.自適應(yīng)閉環(huán)DBS系統(tǒng)?DBS的一個(gè)持續(xù)發(fā)展的方向是全閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)的建立，快速響應(yīng)神經(jīng)變化的系統(tǒng)活動(dòng)。一個(gè)當(dāng)前的例子是癲癇放電的閉環(huán)檢測(cè)，觸發(fā)性阻止信號(hào)向癲癇的病灶傳遞。?4.光遺傳學(xué)?DBS的基本機(jī)制在光遺傳學(xué)上有所研究。光遺傳學(xué)可用于繪制DBS對(duì)神經(jīng)通路的影響圖譜，如刺激或抑制不同靶點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)丘腦神經(jīng)元區(qū)域。??DBS有著深遠(yuǎn)的意義，不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病如PD的治療，也推動(dòng)對(duì)參與的神經(jīng)元群和通路的研究。作為神經(jīng)刺激最成功的例子，DBS將應(yīng)用于更多的適應(yīng)癥的治療，也將進(jìn)一步應(yīng)用于神經(jīng)回路的研究。