帕金森病的藥物治療都有弊端，起效時間、有效時間都會跟著病程進(jìn)而失效，一般在早期需規(guī)范用藥，才能盡可能的延長藥物治療的有效期，切不可為了能達(dá)到最佳治療效果自行加藥，不同的患者病情有差異，用藥需考慮藥物自身特性，另外服用方法、食物、個體差異、其他藥物等也要考慮。常見帕金森病的治療藥物都是怎么吃的？1、美多芭（多巴絲肼片）每天不超過四片，用藥的劑量從小劑量開始，根據(jù)服藥后的癥狀改善情況再調(diào)整。一般需服藥數(shù)天或數(shù)周才見療效，服藥時需要與蛋白質(zhì)隔開，術(shù)前一小時或術(shù)后一個半小時再吃藥。弊端：服藥數(shù)年后，可能會出現(xiàn)“開/關(guān)”現(xiàn)象、異動癥。2、息寧（卡左雙多巴緩釋片）最好控制在4片以內(nèi)，由于是緩釋片，藥效更平穩(wěn)，4-6小時藥效最佳。藥效持久，適宜睡前服用，改善夜間癥狀。3、泰舒達(dá)（吡貝地爾緩釋片）服用后約1小時達(dá)到最佳效果，首次服藥后應(yīng)臥床休息，以免頭暈。服藥期間可能會有嗜睡現(xiàn)象，請不要開車或操作機(jī)械。有輕微興奮，盡量在上午服用，晚上服用常影響睡眠。4、森福羅（鹽酸普拉克索片0.25mg）服用后1-3小時達(dá)到最佳效果，食物會影響起效速度。藥效持久，適宜睡前服用，改善夜間癥狀。5、珂丹（恩他卡朋片）抑制左旋多巴和多巴胺的分解、增加腦內(nèi)多巴胺的含量?必須與左旋多巴制劑同時使用，服用后約1小時達(dá)到最佳效果，不同人差異較大。會出現(xiàn)腹瀉，頭疼，轉(zhuǎn)氨酶升高，所以有肝損害的患者，要嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。6、咪多吡（鹽酸司來吉蘭片）理論上服用后半小時達(dá)到最佳效果，但主觀感受主要取決于其他藥物，會引起失眠。7、金剛烷胺片服用后約2-4小時達(dá)到最佳效果。嚴(yán)重的胃潰瘍、肝病、腎功能不全等患者慎用。盡量在黃昏前服用，避免失眠。8、鹽酸苯海索片服用后約1-2小時達(dá)到最佳效果。如果引起胃部不適，請與食物一起服用。如果服藥后過度口干，最好在飯前服用。飯后服用可通過大量飲水緩解口干。服藥前，可先喝一口水濕潤咽喉部，避免藥物粘到口腔或食管壁上。還需注意的是，患者服藥后家屬要細(xì)心觀察是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，同時要引導(dǎo)患者主動訴說身體不適。嚴(yán)重者要去醫(yī)院求醫(yī)，及時調(diào)整給藥方案。如果患者伴有吞咽困難，一定要注意避免嗆咳、誤吸。

帕金森?。≒D）是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，目前影響著全球超過600萬人。這種疾病主要由于大腦中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的喪失而引起，導(dǎo)致運(yùn)動功能障礙。盡管目前尚無根治方法，但科學(xué)家們一直在探索可能的預(yù)防和治療策略。最近，一項(xiàng)基于美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的煙酸（維生素B3）攝入與帕金森病的風(fēng)險之間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。這一發(fā)現(xiàn)為PD的預(yù)防和治療提供了新的視角。煙酸：一個重要的維生素化學(xué)名稱吡啶-3-甲酸，是一種有機(jī)化合物，化學(xué)式為C6H5NO2，為白色結(jié)晶性粉末，主要存在于動物內(nèi)臟、肌肉組織，水果、蛋黃中也有微量存在，是人體必需的13種維生素之一。煙酸，也被稱為維生素B3，是一種對人體至關(guān)重要的維生素。它在體內(nèi)扮演著多種角色，包括作為線粒體能量代謝的輔酶。線粒體是細(xì)胞內(nèi)的能量工廠，負(fù)責(zé)產(chǎn)生細(xì)胞所需的能量。煙酸的缺乏可能會干擾線粒體的正常功能，從而影響細(xì)胞的能量供應(yīng)。四川大學(xué)華西醫(yī)院的研究人員在《營養(yǎng)學(xué)前沿》期刊上發(fā)表了一篇題為"AssociationbetweendietaryniacinintakeandriskofParkinson’sdiseaseinUSadults：cross-sectionalanalysisofsurveydatafromNHANES2005–2018"的回顧性研究論文。研究亮點(diǎn)膳食煙酸攝入與帕金森病(PD)風(fēng)險比之間的關(guān)聯(lián)。實(shí)線和虛線分別代表預(yù)測值和95%置信區(qū)間。該分析調(diào)整了年齡、性別、種族、婚姻狀況、家庭收入、教育水平、吸煙狀況、體重指數(shù)、中風(fēng)、高血壓、冠心病、糖尿病、能量攝入、碳水化合物攝入、脂肪攝入、蛋白質(zhì)攝入以及是否服用膳食補(bǔ)充劑。這項(xiàng)研究分析了2005年至2018年間，美國成年人的飲食數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)：飲食煙酸攝入與PD風(fēng)險負(fù)相關(guān)：每天每增加10毫克煙酸攝入，PD的風(fēng)險降低23%。特定群體的保護(hù)作用：在教育年限較少、已婚或同居、服用飲食補(bǔ)充劑、非吸煙者以及高血壓、冠心病和中風(fēng)患者中，飲食煙酸攝入與PD風(fēng)險的負(fù)相關(guān)關(guān)系更為顯著。為什么煙酸可能有益？抗氧化作用：煙酸能夠提高谷胱甘肽水平，減少活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而減輕氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激是PD發(fā)展中的關(guān)鍵因素之一。改善線粒體功能：煙酸是線粒體氧化磷酸化的重要輔酶，有助于維持線粒體的正常功能?？寡鬃饔茫和ㄟ^GPR109A受體，煙酸能夠調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，從而減少神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥是PD的另一個重要病理機(jī)制。實(shí)用建議基于這項(xiàng)研究，以下是一些建議，特別是對于帕金森病患者和家屬：增加煙酸攝入：通過飲食或補(bǔ)充劑增加煙酸攝入可能有助于降低PD風(fēng)險。富含煙酸的食物包括肉類、魚類、堅果和豆類。均衡飲食：確保飲食中包含足夠的蛋白質(zhì)、碳水化合物和健康脂肪，以支持整體健康和線粒體功能。避免吸煙：吸煙與多種健康問題有關(guān)，包括增加PD風(fēng)險。戒煙對健康有長期益處。定期體檢：特別是對于有高血壓、糖尿病和心血管疾病家族史的個體，定期體檢有助于早期發(fā)現(xiàn)和管理這些疾病，從而可能降低PD風(fēng)險。保持積極的生活方式：適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動和健康的生活方式有助于維持整體健康，可能對預(yù)防PD有積極作用。雖然這項(xiàng)研究提供了有關(guān)飲食煙酸攝入與帕金森病風(fēng)險之間關(guān)聯(lián)的有希望的證據(jù)，但仍需要更多的研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，并探索其潛在的機(jī)制。對于帕金森病患者和家屬來說，了解這些研究進(jìn)展并采取積極的預(yù)防措施是非常重要的。通過科學(xué)的飲食和生活方式調(diào)整，我們可以為預(yù)防和管理帕金森病邁出重要的一步。希望這些信息能幫助您更好地理解PD，并采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣肀Ｗo(hù)您和您的家人的健康。

總體而言美多芭的近期不良反應(yīng)是比較少的，遠(yuǎn)期不良反應(yīng)需要長期預(yù)防。醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，美多芭的潛在風(fēng)險與劑量密切相關(guān)。國外的研究發(fā)現(xiàn)如果每日服用左旋多巴劑量超過400毫克（相當(dāng)于美多芭2片），長期服用后出現(xiàn)運(yùn)動波動或異動癥的風(fēng)險顯著增加。由于體重、體型和代謝的差異，中國帕金森病服用美多巴的劑量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該低于上述水平。天壇醫(yī)院馮濤團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，中國帕友如果想減少或延遲運(yùn)動波動和異動癥，應(yīng)將每日服用的左旋多巴劑量分別控制在300毫克（美多芭大約1.5片）和400毫克以下，這兩個劑量水平可被視為預(yù)防運(yùn)動波動和異動癥的美多巴“安全劑量”水平。美多芭可能降低血壓是容易被忽略的問題。帕金森病的病變影響到心血管調(diào)節(jié)神經(jīng)，導(dǎo)致帕友有低血壓傾向，特別是在長期站立、行走后出現(xiàn)直立性低血壓，可引起頭暈、反應(yīng)遲鈍、暈厥等。服用美多芭可加劇上述問題。對老年帕友或者中晚期帕友，尤其要密切監(jiān)測服用美多芭后各個體位（平躺后測血壓、坐位測血壓、站立后測血壓）的血壓變化。美多芭劑量越大，低血壓的風(fēng)險越高，因此帕友平時應(yīng)密切監(jiān)測血壓變化，確定低于哪個劑量的美多芭后可避免或減少直立性低血壓，從而知道適合于自己的、對應(yīng)于血壓的“安全劑量”。整體而言，正確服用美多芭是比較安全的。適度控制每日美多芭劑量有助于預(yù)防運(yùn)動波動和異動癥。因此帕金森?？漆t(yī)師和帕友們都應(yīng)該關(guān)注美多芭的“安全劑量”。

帕金森病跟帕金森綜合征是不是一回事？這是很多患者容易混淆的問題，在手術(shù)治療前，兩者是需要嚴(yán)格進(jìn)行評估診斷的。其實(shí)，帕金森和帕金森綜合征雖然癥狀類似，但卻是兩種疾病，它們的病因不同、含義不同、診斷不同、治療方法也不同。1、病因不同帕金森通常是由于中腦黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元減少，黑質(zhì)及紋狀體多巴胺不足等神經(jīng)性變性所致。帕金森綜合征通常是由于感染、外傷、出血等因素導(dǎo)致的椎體外系功能異常所致。2、含義不同帕金森臨床上通?？勺鳛閱为?dú)一類型疾病。而帕金森綜合征是一組癥候群一般不視為單獨(dú)疾病。帕金森綜合征包括多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹、路易體癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性等疾病，帕金森是帕金森綜合征中較為常見的一種類型，占80％左右。3、診斷不同帕金森病影像學(xué)檢查是沒有特征變化的，而帕金森綜合征通過影像檢查是有異常的。帕金森病的臨床診斷一般采用癥狀表現(xiàn)，比如先一側(cè)肢體起病，震顫、僵直、行動遲緩、姿勢異常等運(yùn)動癥狀，隨著時間的推移癥狀發(fā)展到對側(cè)，服用美多芭藥物可以作為診斷。4、治療方法不同針對帕金森綜合征的治療，需要先明確原發(fā)病因再進(jìn)行針對性治療，比如腦外傷引起的帕金森綜合征需要先治療原發(fā)的腦外傷，腦部損傷治愈或控制住后，患者的癥狀也會逐漸改善。但是部分患者的腦部損傷不可逆，帕金森綜合征無法治愈、只能控制病情發(fā)展。但是長期用藥效果會變差，腦深部電刺激手術(shù)治療效果不佳，這也是手術(shù)前要先排除是不是帕金森綜合征的原因。帕金森病的治療，除了用藥，腦深部電刺激手術(shù)治療效果非常好，有效率96%以上，同時還可以結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練、心理指導(dǎo)。5、預(yù)后效果不同帕金森病預(yù)后較帕金森綜合征的效果好?？傊?，大家在治療前，需正確區(qū)分帕金森病與帕金森綜合征，規(guī)范個體化治療才能達(dá)到最佳效果。

非常好，我會更詳細(xì)地擴(kuò)展帕金森病患者體位性低血壓的應(yīng)對措施。##詳細(xì)應(yīng)對措施###1.診斷和監(jiān)測####詳細(xì)診斷流程-癥狀評估：詢問患者是否有頭暈、眼花、乏力、視力模糊等癥狀，特別是在起立或體位變化時。-體位血壓測量：?1.患者平臥休息5分鐘后測量血壓?2.讓患者站立或坐起（如果無法站立）?3.立即測量血壓，然后在1分鐘、3分鐘和5分鐘時再次測量-24小時動態(tài)血壓監(jiān)測：可以全面了解患者日常生活中的血壓變化情況。####持續(xù)監(jiān)測策略-家庭血壓監(jiān)測：教導(dǎo)患者或家屬如何正確使用家用血壓計，并記錄數(shù)據(jù)。-癥狀日記：讓患者記錄癥狀發(fā)生的時間、持續(xù)時間和相關(guān)活動。-定期復(fù)查：建議每3-6個月進(jìn)行一次全面評估。###2.生活方式調(diào)整####體位變換技巧-分段起床法：?1.先在床上坐起1-2分鐘?2.將雙腿垂在床邊1-2分鐘?3.然后緩慢站起，站立1-2分鐘后再行走-抬高床頭：睡眠時將床頭抬高10-20度，有助于減少晨起時的血壓驟降。####飲食調(diào)整-增加鹽分?jǐn)z入：在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)增加鹽分?jǐn)z入，每日可增加到6-8克。-小餐多餐：避免大量進(jìn)食，改為少量多餐，減少餐后血壓下降。-咖啡因攝入：早晨飲用含咖啡因的飲料可能有助于提高血壓，但需遵醫(yī)囑。####運(yùn)動建議-漸進(jìn)性運(yùn)動計劃：從輕度運(yùn)動開始，逐漸增加強(qiáng)度和時間。-水中運(yùn)動：游泳或水中有氧運(yùn)動可減少體位性低血壓的影響。-臥式自行車：使用臥式自行車進(jìn)行有氧運(yùn)動，減少體位變化帶來的影響。###3.藥物調(diào)整####抗帕金森藥物調(diào)整-劑量優(yōu)化：可能需要調(diào)整左旋多巴、多巴胺激動劑等藥物的劑量或給藥時間。-緩釋制劑：考慮使用緩釋制劑，以減少藥物濃度波動導(dǎo)致的血壓變化。####升壓藥物選擇-米多君（Midodrine）：?-作用：α1腎上腺素能受體激動劑，可增加外周血管阻力。?-用法：通常從2.5mg，每日3次開始，可根據(jù)需要逐漸增加至最高10mg，每日3次。?-注意：避免在睡前服用，以防臥位高血壓。-氟氫可的松（Fludrocortisone）：?-作用：增加血容量和血管對兒茶酚胺的敏感性。?-用法：通常從0.1mg每日一次開始，可根據(jù)需要逐漸增加劑量。?-注意：監(jiān)測電解質(zhì)平衡，注意水腫和低鉀血癥的風(fēng)險。###4.其他輔助措施####物理方法-壓力褲或彈力襪：建議使用至少30-40mmHg壓力的彈力襪，從腳踝到大腿。-腹部束帶：使用腹部束帶可以減少腹腔血液積聚，提高回心血量。####急救措施-蹲下或交叉雙腿：當(dāng)感到即將暈厥時，立即蹲下或交叉雙腿并緊縮肌肉，可暫時提高血壓。-攜帶含鹽小食：隨身攜帶高鹽分小食，如咸餅干，在癥狀出現(xiàn)時食用。####環(huán)境調(diào)整-避免高溫環(huán)境：高溫會導(dǎo)致血管擴(kuò)張，加重低血壓，應(yīng)避免長時間處于高溫環(huán)境。-臥室溫度控制：保持臥室涼爽，可以減少夜間和清晨的癥狀。###5.心理支持-患者教育：幫助患者了解體位性低血壓的機(jī)制和管理策略，增強(qiáng)自我管理能力。-家庭支持：教育家庭成員識別癥狀和提供適當(dāng)幫助的方法。-心理咨詢：必要時提供心理咨詢，幫助患者應(yīng)對疾病帶來的心理壓力。通過這些詳細(xì)的應(yīng)對措施，可以全面管理帕金森病患者的體位性低血壓，提高患者的生活質(zhì)量和安全性。重要的是，所有治療和管理策略都應(yīng)在醫(yī)療專業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行，并根據(jù)患者的個體情況進(jìn)行調(diào)整。

在帕金森病治療中，在適當(dāng)?shù)臅r間服藥是取得良好療效的前提。相比于藥物的種類、劑量和組合，服藥時間對療效的重要性常常被帕友們忽略。服藥時間不對，療效將打折扣。對于帕金森病患者來說，美多芭可能是他們再熟悉不過的藥物了。但是，美多芭的服藥時間是有講究的，這你知道嗎？其有何依據(jù)？·美多芭的用藥時間是固定的，一般是飯前1小時或飯后1.5小時服用。研究表明，左旋多巴會和中性氨基酸產(chǎn)生競爭，尤其是在腸道吸收和血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)。當(dāng)進(jìn)食含高蛋白質(zhì)的食物后,會提高血漿中的中性氨基酸的濃度，干擾左旋多巴入腦的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低了左旋多巴療效。因此，美多芭的服用大有講究?！こ擞盟帟r間要與進(jìn)食相間隔外，還要與注意服用美多芭的間隔時間：早期患者服用美多芭后療效一般能維持4-6小時或以上，但隨著病情進(jìn)展，療效的維持時間縮短，每次服藥后療效維持低于4小時甚至更低。如果服藥間隔大于每次服藥后療效維持時間，將會人為地加重病情，導(dǎo)致劑末現(xiàn)象加劇。因此服用美多芭的間隔，應(yīng)是在前一次服藥療效即將消退前大約半小時即服用下一次的美多芭。這樣療效有望保持連續(xù)。但是，對于病情嚴(yán)重，藥效維持時間短的患者，不能單純的縮短間隔時間，而是要在醫(yī)生指導(dǎo)下聯(lián)合用藥或者聯(lián)合手術(shù)干預(yù)，以避免美多芭藥量過大引起的不良反應(yīng)?？傊?，美多芭是治療帕金森病的重要藥物，但正確的服藥方式至關(guān)重要?；颊吆图覍僖欢ㄒ浞至私饷蓝喟诺睦?，遵循醫(yī)生的指導(dǎo)，采用正確的服藥方式，才能讓藥效發(fā)揮到最大，更好地控制病情，提高生活質(zhì)量。

1術(shù)前評測和定位技術(shù)DBS術(shù)前評估及患者篩選1.可穿戴設(shè)備用于客觀化DBS篩查利用可穿戴設(shè)備對帕金森?。≒D）癥狀如震顫、運(yùn)動遲緩等進(jìn)行連續(xù)、動態(tài)、客觀地記錄，以便于對患者進(jìn)行DBS術(shù)前篩查，把握最佳治療時間窗（大數(shù)據(jù)搜集——機(jī)器學(xué)習(xí)——篩選程序——決策DBS手術(shù)）。2.?定量腦電圖用于篩選患者及預(yù)測療效非多巴胺能癥狀較重的患者，其EEG中慢波功率（δ和θ波）更高，認(rèn)知和精神癥狀嚴(yán)重程度與頻譜功率比（δ+θ）/（α1+α2+β）顯著正相關(guān)，患者非多巴胺能癥狀越重，α2頻帶的功能連接性越差。3.肌電圖用于評估和預(yù)測DBS療效肌電圖測量的峰值肌間一致性（Intermuscularcoherence），其強(qiáng)度與肌張力障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，是GPI-DBS治療肌張力障礙療效的候選非侵入性生物標(biāo)志物，有助于預(yù)測DBS對肌張力障礙的療效。4.多模態(tài)捕捉設(shè)備用于評價PD凍結(jié)步態(tài)（FOG）情況本中心通過對進(jìn)行DBS手術(shù)的PD患者植入皮層電極，同步記錄皮層-基底節(jié)局部場電位（LFP）信號，發(fā)現(xiàn)皮層-基底節(jié)間的相位-振幅耦合（PAC）是反應(yīng)FOG嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，并可以被DBS修正?；诖耍覀冞M(jìn)一步提出了全新的“緩沖模型”。該模型提出，DBS一方面可以通過降低基線帶寬，另一方面提高負(fù)荷閾值，從而減少FOG的發(fā)生，是首個闡述DBS治療FOG的系統(tǒng)性模型。DBS核團(tuán)定位技術(shù)1.臨床常見的DBS植入靶點(diǎn)根據(jù)MRI影像和術(shù)中電生理監(jiān)測，通過立體定向方法精準(zhǔn)植入DBS電極，術(shù)后根據(jù)測試選擇最佳觸電，脈沖發(fā)生器產(chǎn)生適宜的刺激強(qiáng)度、脈寬和頻率，通過電刺激調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。2.DBS手術(shù)定位技術(shù)（以STN為例）得益于MRI影像和術(shù)中電生理記錄技術(shù)的進(jìn)步，兩者結(jié)合是目前STN定位的常用、經(jīng)典手段。3.DBS術(shù)前定位序列選擇STN是可視化核團(tuán)，術(shù)前準(zhǔn)確定位核團(tuán)有助于準(zhǔn)確植入電極，根據(jù)Hans等人從評分者間信度、圖像對比噪聲比和信噪比為標(biāo)準(zhǔn)比較不同磁共振序列的性能，其中T2-FLASH2D序列最優(yōu)。4.DBS術(shù)前定位新技術(shù)定量磁化率譜技術(shù)（QSM）和7T磁共振是近年來發(fā)展迅速的磁共振定位技術(shù)，可以更清晰地看到核團(tuán)及其輪廓。5.基于纖維束（DTI）治療原發(fā)性震顫（ET）的核團(tuán)定位技術(shù)DBS治療ET的核團(tuán)選擇，除了經(jīng)典的Vim核團(tuán)以外，還包含PSA/cZI、DRTt等全新定位模式。對于藥物難治性震顫，Vim-DBS可有效改善PD的震顫癥狀，并且療效長期穩(wěn)定。6.基于靜息態(tài)功能磁共振的核團(tuán)選擇在2021年發(fā)表于AnnualsofNeurology的一篇文章中，通過比較STN和GPi所涉及功能網(wǎng)絡(luò)的變化，首次提出不同靶點(diǎn)對腦網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的異同點(diǎn)。其指出STN核團(tuán)可以調(diào)控更廣闊的腦網(wǎng)絡(luò)范圍。2術(shù)中植入和監(jiān)測技術(shù)術(shù)中輔助植入技術(shù)與設(shè)備1.術(shù)中電生理定位：NeuroOmega&HaGuideHaGuide主要特點(diǎn)為定位刺激位點(diǎn)、簡化數(shù)據(jù)記錄和實(shí)時分析、準(zhǔn)確顯示術(shù)中腦內(nèi)電極的位置、分辨STN及亞結(jié)構(gòu)的邊界。?2.術(shù)中LFP引導(dǎo)電極植入：改善運(yùn)動癥狀術(shù)中LFP輔助定位STN核團(tuán)，并根據(jù)β震蕩繪制STN刺激地形圖，β活動強(qiáng)的位置可能是最佳植入點(diǎn)。?3.術(shù)中LFP引導(dǎo)電極植入：情緒相關(guān)刺激位點(diǎn)STN的腹內(nèi)測區(qū)存在升高的θ-α慢波信號，該區(qū)域的刺激可能與患者術(shù)后出現(xiàn)情緒癥狀如沖動控制障礙（ICDs）有關(guān)。?4.LFP與單神經(jīng)元放電活動（SUA）引導(dǎo)的比較：LFP進(jìn)行術(shù)中定位可能優(yōu)于SUA在20個半球中的16個半球中，LFP與SUA信號一致，而在不一致且依據(jù)LFP定位的3個患者中，3月療效高于平均。?5.方向性電極在PD中的運(yùn)用傳統(tǒng)的DBS電極觸點(diǎn)為環(huán)形電極觸點(diǎn)，對電極周圍的環(huán)形區(qū)域進(jìn)行刺激，方向性電極通過將環(huán)狀電極分割為分段電極，從而實(shí)現(xiàn)對不同方向進(jìn)行刺激的目的。（1）提高治療窗：借助LFP中的β頻段能量選擇最優(yōu)的觸電方向，β能量最高的觸點(diǎn)通?？梢詭碜顑?yōu)的治療效率及最大的治療窗。（2）精準(zhǔn)化治療：進(jìn)一步將low/highbeta進(jìn)行細(xì)化，指出丘腦底核STN背前側(cè)的lowbeta活動與僵直遲緩相關(guān)，背內(nèi)測的lowbeta活動則與中軸癥狀相關(guān)。?6.機(jī)器人輔助DBS電極植入機(jī)器人輔助DBS電極植入經(jīng)過一代代更迭升級具有諸多優(yōu)勢，如精度高、耗時短、更安全、設(shè)備一體化等。?7.其他術(shù)中定位技術(shù)：術(shù)中MRI（iMRI）iMRI可以確定電極深入核團(tuán)的位置，作出即時校正，節(jié)省時間，避免二次手術(shù)。?8.術(shù)中定位輔助技術(shù)：術(shù)中可穿戴設(shè)備如在患者腕部放置加速器，形成閉環(huán)刺激。3術(shù)后電極重建與調(diào)控技術(shù)DBS術(shù)后精細(xì)化程控1.術(shù)后電極重建是程控的基礎(chǔ)激活組織體積（VTA）概念的提出為推斷調(diào)控參數(shù)與刺激范圍發(fā)關(guān)系變得有據(jù)可循，同時為指導(dǎo)將來多觸點(diǎn)、方向可控電極的程控提供理論依據(jù)。術(shù)后電極位置重建有助于指導(dǎo)程控觸點(diǎn)的選擇，提高程控效率和質(zhì)量。?2.基于結(jié)構(gòu)連接的STN亞區(qū)分割應(yīng)用概率纖維束追蹤算法計算STN各像素與邊緣皮層、聯(lián)絡(luò)皮層、運(yùn)動皮層的連接強(qiáng)度，將STN分割為感覺運(yùn)動區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)；術(shù)后電極位置與分割影像融合顯示最佳刺激觸點(diǎn)均在感覺運(yùn)動區(qū)范圍以內(nèi)，提示結(jié)構(gòu)連接影像具有輔助STN靶點(diǎn)定位的價值。3.低頻與變頻電刺激治療FOGSTN高頻刺激（130Hz）隨著刺激電壓的升高，F(xiàn)OG有加重傾向；低頻刺激（60Hz）隨著電壓升高或達(dá)到與高頻刺激等電量輸出時，F(xiàn)OG改善效果更好（STN短時刺激對比研究，n=13），但由于低頻刺激對震顫、僵直等癥狀改善不佳，變頻刺激能同時改善步態(tài)和震顫僵直，可能是將來的趨勢。4.遠(yuǎn)程程控實(shí)現(xiàn)患者家中看診患者植入DBS后為了能取得最佳的程控效果，還需要往返醫(yī)院與醫(yī)生進(jìn)行面對面的程控參數(shù)的調(diào)整；對于行動不便的PD患者是很大的一個障礙，長途往返風(fēng)險高，來院候診時間長，路上花費(fèi)高昂，遠(yuǎn)程程控技術(shù)能夠很好地解決這一問題。5.越發(fā)精細(xì)的電極觸點(diǎn)——μDBSμDBS形成任何形狀、任何方向的電場，且不同于既往刺激核團(tuán)，μDBS可針對神經(jīng)纖維束刺激。6.根據(jù)局部場電位-biomarher實(shí)現(xiàn)閉環(huán)程控由于精細(xì)化電極的出現(xiàn)，DBS患者的術(shù)后程控將變得更加費(fèi)時、費(fèi)力。根據(jù)LFP-β活動自動選擇最優(yōu)觸點(diǎn)，并根據(jù)VTA評估刺激范圍，有望實(shí)現(xiàn)閉環(huán)程控。DBS未來的方向——閉環(huán)DBS1.閉環(huán)DBS在PD中的運(yùn)用aDBS系統(tǒng)記錄并分析一個或多個能放映患者臨床狀態(tài)的biomarker，并確定刺激參數(shù)是否需要調(diào)整，其被認(rèn)為是更有效的、刺激相關(guān)不良反應(yīng)更少的、更節(jié)能的。2.閉環(huán)DBS的優(yōu)勢更個體化；更適應(yīng)患者生理狀態(tài)；療效保證的前提下，刺激相關(guān)不良反應(yīng)（言語障礙）更少；“全局”記錄運(yùn)動及非運(yùn)動癥狀；延長電池壽命。3.閉環(huán)DBS的現(xiàn)狀目前，閉環(huán)設(shè)備在癲癇的治療中運(yùn)用最為成熟?；谄又掳B灶放電的反應(yīng)性神經(jīng)刺激（RNS），以及基于心率變化的反應(yīng)性VNS（AspireSR）分別在2013年和2015年獲美國FDA批準(zhǔn)，開始在臨床中應(yīng)用。4.PD-aDBS相關(guān)臨床研究2013—2019年發(fā)表的8篇aDBS臨床研究文章顯示：aDBS在PD中的療效不劣于或優(yōu)于cDBS，且不良反應(yīng)更少，并節(jié)省電池消耗。我們在閉環(huán)DBS方向的研究工作1.閉環(huán)DBS的信號來源：可穿戴設(shè)備及肌電圖、深部核團(tuán)神經(jīng)局部場電位（LFP）、皮層電信號（ECoG）。2.?STN高低頻刺激對PD患者運(yùn)動皮層放電及運(yùn)動功能的影響：在刺激STN的同時記錄皮層ECoG信號，結(jié)果顯示在靜息狀態(tài)下，高頻較低頻刺激能更好地抑制皮層beta能量；而在行走狀態(tài)下低頻較高頻刺激能更好地抑制皮層beta能量。3.帕金森、舞蹈病患者的情緒、記憶、睡眠等非運(yùn)動癥狀的LFP研究：通過設(shè)計任務(wù)范式、及使用多導(dǎo)睡眠檢測設(shè)備，從頭皮腦電（EEG）、皮層電極（ECoG）和深部電極（LFP）多位點(diǎn)分析患者在睡眠、情緒變化及認(rèn)知過程中的LFP變化。4.國產(chǎn)可感知腦深部電刺激系統(tǒng)：既往的DBS設(shè)備只能在術(shù)后短期（外掛期）記錄患者的深部腦電信息；而借助可感知腦深部電刺激系統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)無線傳播腦電信號，術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年仍能采集高質(zhì)量腦電信號。展望：大數(shù)據(jù)與多中心合作的臨床研究?我國患者群龐大，DBS植入中心眾多，多中心研究是未來的發(fā)展趨勢和必然，無論是流行病學(xué)調(diào)查還是大樣本前瞻性臨床研究都是未來合作發(fā)展的方向。未來DBS將進(jìn)入數(shù)字化、精準(zhǔn)化、個體化的時代。

引用本文陳先文,王剛,陳生弟.帕金森病藥物治療研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2024,49(05):542-547.DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003498.運(yùn)動障礙性疾病的治療帕金森病藥物治療研究進(jìn)展陳先文1，王剛2，陳生弟21安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥230022；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200025摘要目前帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）藥物治療依然是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，長期用藥帶來的運(yùn)動并發(fā)癥及神經(jīng)精神癥狀、平衡步態(tài)障礙等問題限制了很多中晚期患者的治療效果。近年來PD藥物治療領(lǐng)域也取得一些進(jìn)展。在癥狀治療方面，一批左旋多巴制劑新劑型和多巴胺受體激動劑新劑型，新型單胺氧化酶-B和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，多種非多巴胺能藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床或即將進(jìn)入臨床。目前雖然尚無疾病修飾治療藥物在臨床使用，但一批針對不同PD發(fā)病機(jī)制靶點(diǎn)疾病修飾治療藥物正在開展早期臨床試驗(yàn)研究，有些藥物顯示較好的應(yīng)用前景。一些已在臨床使用的藥物被再開發(fā)用于PD治療。本文對該領(lǐng)域新進(jìn)展做一綜述。關(guān)鍵詞帕金森??；藥物治療；進(jìn)展帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）目前依靠藥物、有創(chuàng)及無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控、康復(fù)、護(hù)理等多學(xué)科綜合治療，其中藥物治療依然是最主要的治療手段。根據(jù)治療機(jī)制和目的，藥物治療可分為癥狀治療和疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）?，F(xiàn)有抗PD藥物仍然以多巴胺替代治療為主，治療藥物包括左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑（monoamineoxidasetypeBinhibitors，MAOB-I）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（catechol-Omethytransferaseinhibitor，COMT-I）等。多巴胺能藥物主要局限是長期使用出現(xiàn)癥狀波動和異動癥等運(yùn)動并發(fā)癥，對中晚期患者的吞咽障礙、姿勢平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)等中軸癥狀療效不佳。此外，對認(rèn)知功能減退及神經(jīng)精神癥狀等非運(yùn)動癥狀，目前也缺乏有效治療藥物。針對這些不足，近年來一批新型藥物陸續(xù)進(jìn)入臨床上市或正在研發(fā)中[1-4]，包括部分疾病修飾治療的藥物[2-4]。本文擬就PD藥物治療領(lǐng)域最新進(jìn)展做一綜述。1多巴胺能癥狀治療藥物1.1　左旋多巴新劑型卡左雙多巴吸入劑（CVT-301）用于快速改善“關(guān)期”癥狀，吸入后（84mg）大約10min起效，30min癥狀較吸入前明顯改善，不良反應(yīng)少[5]，2018年在美國被批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時補(bǔ)救用藥，歐洲2021年批準(zhǔn)上市?？ㄗ箅p多巴控釋膠囊（IPX066）含不同吸收速度的速釋顆粒和緩釋顆粒，目的是穩(wěn)定左旋多巴血濃度，延長作用時間，以克服左旋多巴半衰期較短的缺陷。與常規(guī)即釋劑型卡左雙多巴比較，IPX066使PD患者關(guān)期時間明顯縮短，在美國已批準(zhǔn)上市。?長效左旋多巴制劑除已在國外上市的用于十二指腸持續(xù)灌注治療的左旋多巴腸凝膠外，還有卡左雙多巴+恩托卡朋腸凝膠正在臨床研究中[6]，其目的是對癥狀波動有更好的改善作用?？善は鹿嘧⒔o藥的左旋多巴注射劑型（ND0612）主要用于改善癥狀波動，Ⅱ期臨床研究顯示ND0612持續(xù)皮下灌注給藥時左旋多巴血濃度較穩(wěn)定，主要不良反應(yīng)是注射局部反應(yīng)，其對癥狀波動作用Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[7]。正在開發(fā)中的左旋多巴劑型有一種特殊工藝制成的卡左雙多巴膠囊（accordionPill，AP-CD/LD）[8]，由不同溶解釋放速度的左旋多巴/卡比多巴微粒覆蓋在多聚化合物薄膜上，薄膜折疊置于膠囊中，口服后膠囊在胃中溶解，薄膜展開，在胃中停留最長時間達(dá)12h，藥物吸收更穩(wěn)定，作用更持久，薄膜在腸道可降解。Ⅱ期臨床研究顯示AccordionPill增加“開期”時間，減少“關(guān)期”時間，未加重異動癥[9]，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。正在研發(fā)階段的其他左旋多巴劑型還有IPX203、DM-1992（DepoMed）[1-3]，開發(fā)思路都是將不同吸收速度的卡左雙多巴混合在膠囊或特殊工藝片劑中，以克服左旋多巴吸收代謝缺陷，提供穩(wěn)定的多巴胺能刺激。1.2　新型多巴胺受體激動劑/拮抗劑及新劑型他伐帕敦（Tavapadon，PF-06649751）是一種選擇性多巴胺D1/D5受體激動劑，Ⅱ期臨床研究顯示其對早期PD患者運(yùn)動癥狀有改善作用[10]，Ⅲ期臨床研究[臨床試驗(yàn)編號（NationalClinicalTrailIdentifierNumber，NCT）04223193]正在測試其對癥狀波動的改善作用。近期不良反應(yīng)與現(xiàn)有多巴受體激動劑類似，長期不良反應(yīng)有待觀察，從理論上推測低血壓和沖動控制障礙等不良反應(yīng)可能會少一些。多巴受體激動劑透皮貼劑用藥方便，作用時間長，避免口服劑型吸收后第一關(guān)卡效應(yīng)，除已上市的羅替戈汀貼劑外，羅匹尼羅透皮貼劑在Ⅲ期臨床研究中顯示療效不劣于羅匹尼羅緩釋片[11]，2019年日本已批準(zhǔn)上市。羅替戈汀緩釋微球（LY03003）是國內(nèi)研發(fā)的注射劑型，由羅替戈汀和一種可降解聚合物聚己內(nèi)酰胺（polyoxazolines）組成，每周注射1次，藥物可持續(xù)作用，1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（NCT04571164）正在測試其對早期未用藥PD患者的療效。阿撲嗎啡除皮下持續(xù)灌注劑型外，還有一種薄膜劑型（APL-130277）[12]，可舌下含服，美國FDA已在2020年批準(zhǔn)用于PD“關(guān)期”臨時補(bǔ)救用藥。1項(xiàng)Ⅱb期臨床研究（NCT04435431）正在評估一種新型多巴胺D3受體拮抗劑美索培坦（mesdopetam）對PD患者異動癥的安全性和療效，此前的臨床前研究顯示美索培坦可改善異動癥而不加重運(yùn)動癥狀。1.3　新型MAO-B抑制劑和COMT抑制劑沙芬酰胺（safinamide）是一種可逆性MAO-B抑制劑，還能通過調(diào)節(jié)鈉、鈣離子通道通透性抑制谷氨酸釋放，是一種多靶點(diǎn)PD輔助治療藥物，與左旋多巴制劑聯(lián)用改善PD癥狀波動[13]，國外已經(jīng)批準(zhǔn)上市，國內(nèi)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)待上市。第一代MAO-B抑制劑司來吉蘭和第二代MAO-B抑制劑雷沙吉蘭雖然可單藥用于早期PD患者，但療效個體差異較大，多數(shù)患者療效不足需要添加其他多巴胺能藥物，目前正在開發(fā)一種普拉克索/雷沙吉蘭復(fù)方制劑（P2B001），2種藥物的劑量較單獨(dú)使用劑量低（普拉克索0.3mg或0.6mg，雷沙吉蘭0.75mg），希望能用于早期PD一線治療并減少不良反應(yīng)，初步臨床研究顯示P2BOO1對改善運(yùn)動癥狀和提高生活質(zhì)量有效[14]，大樣本Ⅲ期臨床研究（NCT03329508）還在進(jìn)行中。傳統(tǒng)抗癲癇藥唑尼沙胺（zonisamide）被認(rèn)為是一種多靶點(diǎn)藥物，可能有抑制MAO-B、調(diào)節(jié)多巴胺代謝及阻滯鈣通道等效應(yīng)，日本的一些臨床研究認(rèn)為唑尼沙胺對減少“關(guān)期”時間有效，已在日本被批準(zhǔn)作為左旋多巴添加治療用于改善PD癥狀波動。COMT抑制劑主要作為輔助藥物與左旋多巴聯(lián)用改善癥狀波動，新一代COMT抑制劑奧皮卡朋（opicapone）半衰期較恩托卡朋長，只需每日1次口服，已在國外上市[15]，國內(nèi)Ⅲ期臨床研究還在進(jìn)行中。至于奧皮卡朋在PD早期開始與左旋多巴聯(lián)用能否預(yù)防運(yùn)動并發(fā)癥，1項(xiàng)奧皮卡朋Ⅲ期臨床研究（NCT04978597）計劃在24周隨機(jī)雙盲對照研究結(jié)束后開放標(biāo)簽研究階段觀察此效應(yīng)。2非多巴胺能癥狀治療藥物2.1　谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)非選擇性N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-Dasparticacid，NMDA）受體拮抗劑金剛烷胺對異動癥和癥狀波動具有改善作用，其緩釋劑型已在國外上市[16]。AV-101（L-4-chlorokynurenin）是一種NMDA受體拮抗劑前體，在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為7-氯犬尿酸（7-chlorokynurenicacid），1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04857359）正在研究其對PD異動癥的治療作用。多種作用于代謝型谷氨酸受體的研發(fā)新藥在臨床前研究中對PD動物模型異動癥有改善作用，但在臨床研究中大多效果不佳[17-18]，其中代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptors5，mGluR5）負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑dipraglurant（ADX48621）在Ⅱa期臨床試驗(yàn)中安全性較好[19]，對異動癥似乎有一定改善效應(yīng)，目前1項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT04857359）正在進(jìn)行中。2.2　5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）遞質(zhì)系統(tǒng)作用于5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的抗PD藥物主要通過靶向5-HT1A和5-HT2A受體起作用。5-HT1A受體激動劑依托拉嗪（eltoprazine）在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中顯示對異動癥有一定改善作用[20]，進(jìn)一步Ⅱb或Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02439203）正在進(jìn)行中。接受藥物治療PD患者，特別是中晚期患者常出現(xiàn)幻覺、錯覺等精神癥狀，傳統(tǒng)抗精神病藥物在改善精神癥狀的同時會帶來PD運(yùn)動癥狀加重等不良反應(yīng)，匹莫范色林（pimavanserin）是一種反向5-HT2A受體激動劑，臨床研究表明其可改善PD幻覺錯覺癥狀而不加重運(yùn)動癥狀，美國在2016年批準(zhǔn)其進(jìn)入臨床。匹莫范色林對其他PD精神癥狀（如沖動控制障礙）的治療作用有待研究。其他尚在開發(fā)中的5-羥色胺能靶向藥物包括5-羥色氨酸（5-hydroxytrypto?phan）、丁螺環(huán)酮/佐米曲坦、沙立佐坦（sarizotan）、NLX-112等，主要研究目標(biāo)是評估其能否改善PD運(yùn)動并發(fā)癥[1-2]。2.3　其他遞質(zhì)系統(tǒng)腺苷A2A受體對多巴胺D2受體激活有調(diào)節(jié)作用，腺苷A2A受體拮抗劑在理論上可抑制基底節(jié)間接通路活動，有助于減輕PD癥狀波動。腺苷A2A受體拮抗劑目前只有伊曲茶堿（istradefylline）進(jìn)入臨床[21]，2013年在日本率先上市，2019年美國批準(zhǔn)上市，用于改善左旋多巴使用者的劑末現(xiàn)象，國內(nèi)尚在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。其他腺苷A2A受體拮抗劑在臨床研究中顯示療效不佳，或因不良終止研發(fā)。膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀在臨床小樣本研究及個案報道對PD患者凍結(jié)步態(tài)有一定效果，目前有1項(xiàng)隨機(jī)對照研究評估卡巴拉汀對PD步態(tài)平衡障礙的改善作用[22]，另一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（CHIEF-PD研究，NCT04226248）擬評估卡巴拉汀對PD運(yùn)動能力和認(rèn)知功能、減少跌倒方面作用。N型膽堿受體α亞單位激動劑AQW051在臨床前研究中對PD猴模型可增強(qiáng)左旋多巴療效并減輕異動癥，但此效應(yīng)未能在1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)得到證實(shí)[23]。M型膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑TAK-071在動物試驗(yàn)中可改善小鼠的注意力和復(fù)雜運(yùn)動控制，有可能對PD步態(tài)障礙有改善作用，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04334317）以評估TAK071對PD患者步態(tài)障礙的療效。去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀及哌甲酯可增強(qiáng)注意力，用于治療注意障礙多動綜合征。PD患者凍結(jié)步態(tài)可能與注意力下降有關(guān)，小樣本臨床觀察研究報道托莫西汀及哌甲酯對PD凍結(jié)步態(tài)有改善作用，有待大樣本雙盲隨機(jī)對照研究證實(shí)。?舒拉諾龍（zuranolone，SAGE-217）是1種GABAA正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，原用于治療抑郁癥，小樣本探索性研究顯示對改善PD震顫有一定作用[24]，但需要大樣本隨機(jī)對照研究證實(shí)。3PD疾病修飾治療藥物PD疾病修飾治療靶點(diǎn)包括多個病理損傷機(jī)制通路[3-4]，如PD相關(guān)致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein）、富含亮氨酸酪氨酸激酶2（leucinerichrepeatkinase2，LRRK2）、葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）相關(guān)通路，氧化應(yīng)激、線粒體損傷、鈣超載、自噬等病理損傷通路。從技術(shù)角度可分為小分子化合物、基因治療、免疫療法等。本文僅對已進(jìn)入Ⅱ期及以上階段臨床試驗(yàn)的候選PD疾病修飾治療藥物做一簡介。3.1　α-突觸核蛋白靶向藥物3.1.1　α-突觸核蛋白免疫治療α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼的140個氨基酸組成蛋白分子，生理功能不明，可能參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸和突觸傳遞調(diào)節(jié)，α-突觸核蛋白寡聚體和纖維聚集對多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用。此外，α-突觸核蛋白通過胞吞和胞吐像朊蛋白一樣在神經(jīng)細(xì)胞間傳播，造成病理損傷在不同腦區(qū)間擴(kuò)散?；诖?，清除細(xì)胞外α-突觸核蛋白有助于阻斷其在細(xì)胞間傳播，延緩PD病理發(fā)展。2種α-突觸核蛋白單抗PRX002和BIIB054在Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示較好的安全性和耐受性[25-26]，可進(jìn)入腦脊液，PRX002Ⅱ期臨床試驗(yàn)（PASADENA研究、PADOVA研究）正在進(jìn)行中，BIIB054治療PDⅡ期臨床試驗(yàn)（SPARK研究）因未達(dá)到改善運(yùn)動癥狀這一主要終點(diǎn)目標(biāo)被終止研發(fā)。Af?fitopePD01和PD03是人工合成模擬α-突觸核蛋白部分氨基酸序列的短肽，屬于靶向α-突觸核蛋白主動免疫治療，初步研究其具有良好安全性和耐受性[27]，準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，歐洲成立合作聯(lián)盟SYMPATH推動α-突觸核蛋白疫苗開發(fā)。3.1.2　抑制α-突觸核蛋白錯誤折疊和聚集在PD動物模型，酪氨酸蛋白激酶Abelson（c-Abl）被激活，抑制Parkin蛋白活性，提示其可能影響α-突觸核蛋白折疊。尼羅替尼（Nilotinib）是第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），已被批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血病治療。1項(xiàng)納入12例PD患者的探索性研究發(fā)現(xiàn)其安全性耐受性良好，且能透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)[28]。初步臨床研究顯示尼羅替尼可增加PD患者腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物含量，降低腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體含量，改善運(yùn)動癥狀[29]。不過上述運(yùn)動癥狀改善及腦脊液代謝物指標(biāo)研究結(jié)果沒有在另一項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究得到證實(shí)[30]。UCB0599（NPT200-11）是1種可透過血腦屏障的口服小分子化合物，可抑制α突觸核蛋白錯誤折疊聚集。在臨床前研究中，長期服用UCB0599α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集減少，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體水平得到逆轉(zhuǎn)，與PD相關(guān)的運(yùn)動功能得到改善[31]。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在健康被試和PD患者中NPT200-11安全性和耐受性良好[32]，目前1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT04658186）正在進(jìn)行中，旨在評估其對PD運(yùn)動功能、認(rèn)知功能及多巴轉(zhuǎn)運(yùn)體功能影像的影響。3.2　葡萄糖腦苷脂靶向藥物GBA是一種溶酶體酶，催化葡萄糖腦苷脂水解為神經(jīng)酰胺和葡萄糖。GBA基因變異可導(dǎo)致戈謝病或PD。與GBA基因變異有關(guān)的PD患者葡萄糖腦苷脂在腦內(nèi)神經(jīng)元聚集，使溶酶體活性下降，線粒體自噬受阻，具有神經(jīng)毒性α-突觸核蛋白寡聚體形成，促進(jìn)PD發(fā)病和病情發(fā)展。與一般原發(fā)性PD比較，GBA基因突變相關(guān)PD進(jìn)展速度更快、更易發(fā)生認(rèn)知損害。增加GBA活性或抑制葡萄糖腦苷脂合成可能有助于延緩PD病情進(jìn)展。氨溴索（ambroxl）是一種化痰藥物，也是一種GBA分子伴侶（chaperone），在GBA突變細(xì)胞模型氨溴索可增強(qiáng)GBA活性和溶酶體功能。在非隨機(jī)無對照AiM-PD研究中，氨溴索被認(rèn)為對伴或不伴GBA突變的PD患者均可改善其運(yùn)動功能[33]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（NCT05778617）正在評估氨溴索對PD患者認(rèn)知及運(yùn)動功能的改善作用。LTI-291是一種GBA變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)GBA活性，Ⅱ期臨床研究顯示GBA突變相關(guān)PD患者對其耐受性良好，血及腦脊液GBA活性提高[34]，其臨床治療效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。PR001A是利用腺相關(guān)病毒載體表達(dá)GBA1基因治療藥物[35]，需要鞘內(nèi)注射。1項(xiàng)Ⅰ/Ⅱa期開放標(biāo)簽試驗(yàn)正在GBA基因變異PD患者評估其安全性和腦內(nèi)表達(dá)能力。葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase，GCS）是合成葡糖腦苷脂的關(guān)鍵酶，臨床前研究發(fā)現(xiàn)用GCS抑制劑可減少α-突觸核蛋白模型小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau聚合體的積聚，改善記憶缺陷，提示GCS抑制劑有可能延緩疾病進(jìn)展。1項(xiàng)GCS抑制劑文魯司他（venglus?tat，GZ/SAR402671）治療PD的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示其具有良好耐受性和安全性并能降低葡萄糖神經(jīng)酰胺的含量，但未達(dá)到主要終點(diǎn)（MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ評分改善）[36]。3.3　神經(jīng)保護(hù)治療藥物3.3.1　胰高血糖素樣肽-1受體激動劑胰島素可能在神經(jīng)元代謝、修復(fù)和突觸傳遞中起著重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性疾病與異常胰島素信號有關(guān)。降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動劑在阿爾茨海默病動物模型和PD動物模型中均發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與增強(qiáng)線粒體功能、促進(jìn)自噬、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)、促進(jìn)聚集蛋白清除有關(guān)。1項(xiàng)GLP-1受體激動劑艾塞那肽（exenatide）治療PDⅡ期臨床研究顯示艾塞那肽可改善PD運(yùn)動癥狀，并在DAT顯像研究中顯示可能具有延緩黑質(zhì)紋狀體多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)變性的效應(yīng)[37]。有Ⅲ期臨床隨機(jī)對照研究（NCT04232969）正在評估其對PD的疾病修飾治療作用。其他GLP-1受體激動劑治療PD的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中，包括司美格魯肽（semaglutide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、LNY01和一種艾塞那肽緩釋劑（PT320）。3.3.2　Sigma-1受體激動劑Sigma-1受體是1種分子伴侶蛋白，廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，主要位于線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，包括調(diào)節(jié)各種受體和離子通道的表達(dá)和活性。激活Sigma-1受體具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子級聯(lián)反應(yīng)、抗炎、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子等神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。Sigma-1受體激動劑誘導(dǎo)自噬、增加蛋白酶體降解能力，被認(rèn)為對神經(jīng)變性疾病特別是帕金森病癡呆可能具有治療作用。1項(xiàng)評估Sigma-1受體激動劑布拉卡美新（blarcamesine，ANAVEX2-73）對帕金森病癡呆治療作用的Ⅱ期臨床研究（NCT03774459）顯示其具有較好的安全性和耐受性，且達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，Anavex公司正在計劃進(jìn)一步臨床研究。3.3.3　抗氧化應(yīng)激藥物抗氧化應(yīng)激藥物鐵螯合劑：帕金森病黑質(zhì)等腦區(qū)有過量鐵沉積，鐵離子加重氧化應(yīng)激損傷及脂質(zhì)過氧化，鐵螯合劑可減少游離鐵，可能對多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用。1項(xiàng)小樣本Ⅱ期臨床研究顯示鐵螯合劑去鐵酮（deferiprone）可改善早期PD患者運(yùn)動癥狀并減少齒狀核和尾狀核鐵含量[38]。1項(xiàng)評價去鐵酮對PD療效的Ⅱ期臨床研究（FAIRPARK-Ⅱ研究）結(jié)果顯示去鐵酮雖然可減少腦內(nèi)鐵含量，但對改善PD患者臨床癥狀有負(fù)面影響[39]。?輔酶Q10類似物：艾地苯醌（idebenone）是一種輔酶Q10類似藥物，也具有抗氧化作用，在PD動物模型可保護(hù)神經(jīng)元，改善運(yùn)動功能。國內(nèi)有3個單位正在開展相關(guān)臨床研究，其中2項(xiàng)臨床研究分別評估艾地苯醌對前驅(qū)期PD向PD轉(zhuǎn)化（SEASEiPPD研究，NCT04152655），快動眼睡眠行為異?；颊呦蛲挥|核蛋白病轉(zhuǎn)化的影響（EITRS研究，NCT04534023），還有一項(xiàng)研究評價艾地苯醌對早期PD運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀的影響（ITEP研究，NCT03727295）。肌苷：尿酸被認(rèn)為具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸人群PD發(fā)病風(fēng)險降低，盡管高尿酸會導(dǎo)致痛風(fēng)和腎結(jié)石。肌苷是一種尿酸前體，SURE-PD研究發(fā)現(xiàn)肌苷可提高PD患者血尿酸水平，可能具有神經(jīng)保護(hù)作用[40]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床研究評估了肌苷對早期PD的疾病修飾治療作用（SURE-PD3研究），但未獲得陽性結(jié)果[41]。?髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）抑制劑：MPO促進(jìn)氧自由基生成，在PD患者神經(jīng)變性腦區(qū)MPO表達(dá)增加，抑制MPO可能會減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究通過11C-PBR28PET成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)MPO抑制劑verdipersta（tAZD3241）可減少PD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活[42]。尚未見對AZD3241進(jìn)一步應(yīng)用于PD神經(jīng)保護(hù)治療的臨床研究計劃公布。3.3.4　其他神經(jīng)保護(hù)治療藥物PD腦內(nèi)和外周都有異常炎性細(xì)胞激活和細(xì)胞因子表達(dá)，炎性機(jī)制和免疫異常在PD發(fā)病機(jī)制中起重要作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)使用非甾體抗炎藥（如布洛芬）的人群PD發(fā)病風(fēng)險降低[43]，還有1項(xiàng)基于社區(qū)人群的病例對照研究發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素）的人群發(fā)生PD的風(fēng)險也降低[44]，提示抗炎藥物和免疫抑制劑可能對PD具有神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究計劃評估硫唑嘌呤對PD運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀的改善作用[45]。二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，能減少細(xì)胞漿和線粒體鈣濃度，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，一些流行病學(xué)調(diào)查顯示這類藥物能降低PD風(fēng)險。1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)評估了鈣離子通道拮抗劑伊沙地平（isradipine）對PD進(jìn)展的影響，結(jié)果顯示無效[46]。?他汀類藥物除降脂作用外，還被認(rèn)為有抗炎抗氧化作用，能減少PD細(xì)胞模型細(xì)胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集，因此對PD可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。1項(xiàng)臨床研究顯示使用洛伐他汀的早期PD患者運(yùn)動癥狀進(jìn)展速度較慢，似乎能延緩病情進(jìn)展[47]。1項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT02787590）擬評估辛伐他汀對PD患者劑末現(xiàn)象的治療作用。線粒體功能障礙是PD重要病理損傷機(jī)制，也是一個有潛力的疾病修飾治療靶點(diǎn)。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是一種在臨床使用多年的肝病治療藥物，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)對線粒體功能有改善作用，1項(xiàng)評估UDCA對PD患者線粒體功能及運(yùn)動癥狀進(jìn)展影響的Ⅱ期臨床研究（NCT03840005）正在進(jìn)行中。降糖藥吡格列酮是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ（PPAR-γ）激動劑，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)胰島素敏感組織代謝活動，能幫助恢復(fù)線粒體功能，但1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評估吡格列酮延緩PD進(jìn)展的作用沒有獲得陽性結(jié)果[48]。4結(jié)語藥物治療仍然是PD最主要的治療手段，目前臨床使用PD治療藥物還是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，一些多巴胺能藥物新劑型及非多巴胺能藥物已在國外上市或正在臨床試驗(yàn)中，而老藥新用則成為一種開發(fā)抗PD藥物的捷徑。疾病修飾治療一直是PD治療的短板，目前有多種新藥處在早期臨床研究階段。需要強(qiáng)調(diào)，以往不少在臨床前研究中顯示具有疾病修飾作用的藥物在臨床試驗(yàn)中未獲得成功，分析其原因可能與選擇的藥物作用靶點(diǎn)缺乏特異性，研究對象篩選標(biāo)準(zhǔn)粗糙，研究終點(diǎn)指標(biāo)不恰當(dāng)，缺乏客觀精準(zhǔn)地評估病情及其進(jìn)展的技術(shù)手段等因素有關(guān)。今后的需要改進(jìn)研究方法和實(shí)驗(yàn)設(shè)計，如對研究對象細(xì)致分層，根據(jù)藥物作用機(jī)制確定研究對象篩選標(biāo)準(zhǔn)（臨床表型、基因型、病程等），研究終點(diǎn)指標(biāo)需要盡可能客觀可量化。隨著PD發(fā)病機(jī)制研究的深入，還有可穿戴設(shè)備、人工智能技術(shù)、PD特異分子標(biāo)志顯像等技術(shù)的發(fā)展，將有助于疾病修飾治療藥物研究治療靶點(diǎn)的優(yōu)化以及病情評估手段精準(zhǔn)化，有希望在不久的將來取得突破。

美多芭是由芐絲肼和左旋多巴等成分制作而成的復(fù)方制劑，是治療帕金森病的常用藥，與其他治療藥物不同，帕金森病患者在服用美多芭時需要先確定自己屬于初始治療還是維持療法，然后才能根據(jù)不同的治療情況來調(diào)整藥量。服用美多芭的時候要遵循這些原則（1）從小劑量開始，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效；（2）個體化治療方案；（3）不盲目加藥，不突然停藥，需終生服藥；（4）單藥治療效果不理想應(yīng)適當(dāng)聯(lián)合用藥。服用左旋多巴的小訣竅（1）適宜空腹服用。此藥如果與蛋白質(zhì)共同進(jìn)食會使藥效大打折扣，因此建議在餐前一小時或餐后一個半小時服用。（2）不建議在服藥期間喝牛奶或進(jìn)食其他含蛋白質(zhì)的食物。不少老人家早餐有喝牛奶的習(xí)慣，但牛奶含蛋白質(zhì)也會影響藥效。美多芭用法用量：1、在初期治療階段，首次推薦劑量是美多芭每次半片至1片，每日3次。（每天合計用量為1.5片—3片）。這個階段具體多長時間尚不明確，一般理解應(yīng)該是幾周，一個月內(nèi)甚至更短。2、第二階段：每周的日服量增加半片-1片，直至達(dá)到適合病人的治療量為止。第二階段就是讓患者自己摸索適合自己的用量。注意事項(xiàng)：①癥狀明顯減輕才叫“適合病人的治療量”；②如何找到患者每天的合適用量（說明書沒說幾片合適，因人因病情而異）最大劑量為每天4片，如果帕金森病患者想服用更多的美多芭來調(diào)理身體，那么就需要在醫(yī)生的確定下才能服用。如您在左旋多巴治療過程中出現(xiàn)以下情況：癥狀波動（包括療效減退、開關(guān)現(xiàn)象、凍結(jié)現(xiàn)象等三種形式）、運(yùn)動障礙（又稱異動癥，常表現(xiàn)為類舞蹈-手足徐動癥不自主運(yùn)動或單調(diào)刻板不自主動作等）、精神癥狀等，考慮可能出現(xiàn)左旋多巴副作用，請您及時就診或聯(lián)系您的主治醫(yī)生進(jìn)行調(diào)整左旋多巴用量。