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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 早發(fā)性帕金森病臨床變異性|疑難探究導(dǎo)讀：帕金森?。≒arkinson’sdisease）是全球第二大神經(jīng)退行性疾病，其主要病理改變是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進行性丟失，從而導(dǎo)致運動癥狀的出現(xiàn)，如運動遲緩、靜止性震顫等；而疾病中大腦其他區(qū)域的病變則導(dǎo)致了非運動癥狀，如嗅覺障礙、精神癥狀等。單基因突變可導(dǎo)致PD，其中早發(fā)性常染色體隱性遺傳PD（AREOPD）是臨床和遺傳異質(zhì)的——它最常由PRKN、PINK1和DJ-1基因突變引起，特別是在有陽性家族史或/血緣關(guān)系的患者中，具有緩慢疾病進展等特殊表型。發(fā)病年齡小于50歲的帕金森病被稱為早發(fā)型帕金森病（early-onsetParkinson’sdisease，EOPD），發(fā)病年齡在21～50為青年型帕金森?。▂oung-onsetParkinson’sdisease，YOPD），21歲以前發(fā)病的被稱為少年型帕金森?。╦uvenileparkinsonism，JP）。EOPD除有帕金森病的一般臨床特點外,還有其自身特點,如癥狀晨輕暮重及睡眠后癥狀減輕、肌張力障礙、早期易出現(xiàn)嚴重的多巴誘導(dǎo)的運動障礙等。早發(fā)型PD常有家族聚集傾向，與parkin基因（也稱為PARK2基因）突變密切相關(guān)。Parkin基因編碼的蛋白作為一種E3泛素連接酶參與到泛素蛋白酶體路徑中，催化對異常蛋白的泛素化標記，促進蛋白酶體對異常蛋白的降解。parkin基因的突變能夠削弱連接酶的活性，從而導(dǎo)致parkin的底物蛋白在細胞內(nèi)堆積，這些異常蛋白的堆積對神經(jīng)元細胞，特別是多巴胺能細胞有明顯的毒害作用。早發(fā)型帕金森病較少見，發(fā)病率占帕金森病人數(shù)的5％～10％，在歐美國家中約為5％，在日本約占10％。其與晚發(fā)型帕金森病相似，發(fā)病率隨著年齡的增加而增加。具有明確的遺傳易感性和家族聚集性，多數(shù)具有陽性家族史，提示遺傳因素在其中起到重要作用。目前已有20多個基因明確定位，包括常染色體顯性和隱性遺傳兩種主要遺傳方式。常染色體顯性遺傳基因常見的如SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35等。常染色體隱性遺傳基因常見的如Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6等。易感基因：不直接致病，在正常人群中也可檢出，但是其存在增加PD的發(fā)生風(fēng)險，例如GBA、MAPT、SNCA等。多個易感基因攜帶者發(fā)生PD的風(fēng)險顯著增高，提示多個微效基因的疊加效應(yīng)。突變的譜和頻率因人群而異，全球多樣化的研究對于全面了解帕金森病的遺傳結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。一項亞洲早發(fā)型PD研究35名患者（21.7%）攜帶致病或可能致病的變異體，包括（按頻率遞減順序）:GBA1、PRKN、PINK1、DJ-1、LRRK2和ATP13A2。在13例患者（8.1%）中發(fā)現(xiàn)了GBA1中的致病性/可能致病性變異，在PRKN和PINK1中也常見（分別為11/161=6.8%和6/161=3.7%）。在有家族史（48.5%）或診斷年齡≤40歲（34.8%）的人群中，總體檢出率甚至更高。PRKN外顯子7缺失和PINK1p.Leu347Pro變異似乎在馬來患者中很常見。在PD相關(guān)基因中發(fā)現(xiàn)了許多新的變異。PLA2G6相關(guān)神經(jīng)退行性病變（PLA2G6-associatedneurodegeneration，PLAN）是由PLA2G6基因突變引起的一組罕見的常染色體隱性遺傳的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。PLA2G6基因突變相關(guān)臨床表型包括：肌張力障礙-帕金森綜合征、常染色體隱性遺傳早發(fā)型PD、早發(fā)型PD、散發(fā)性帕金森病。PLA2G6基因突變具有早發(fā)型PD的特征，以肌張力障礙為突出表現(xiàn)，一般可分為3種亞型：嬰兒神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良型、非典型神經(jīng)軸索營養(yǎng)不良型、常染色體隱性早發(fā)性帕金森病。早發(fā)型PD好發(fā)于成年早期，常伴有肌張力障礙、認知功能減退、精神行為異常、構(gòu)音障礙和錐體束征等，頭顱磁共振成像可見腦萎縮，鐵沉積較為少見。該病的致病機制目前仍未明確。由于PLA2G6基因合并EOP臨床異質(zhì)性高，不同患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后各不相同，因此早期診斷的難度較大。SYNJ1在1994年被首次鑒定為在整個進化過程中高度保守的大腦特異性蛋白，它可能參與了突觸囊泡內(nèi)吞作用和再循環(huán)。SYNJ1的突變與兩種不同的表型有關(guān)：EOPD和具有頑固性癲癇發(fā)作的嚴重神經(jīng)變性障礙，即SYNJ1突變的患者顯示出高度可變的表型。因此來自法國和美國的研究人員在460個索引案例中對基因測序結(jié)果進行了數(shù)據(jù)挖掘，以識別SYNJ1相關(guān)早發(fā)性PD的臨床變異性。研究人員鑒定出一例家族性病例和兩例散發(fā)性病例：該家族性病例攜帶一例純合子錯義突變和SYNJ1突變，但是沒有額外的家庭成員可以用來確定這兩個突變的親代階段。Sanger測序?qū)υ摬±募蚁颠M行了種族隔離分析，結(jié)果如下圖所示。另一方面對于上文描述的病例，在進行了基因和外顯子分析后都沒有發(fā)現(xiàn)PD相關(guān)基因的其他罕見的純合子或雙等位基因的有害變異。由于SYNJ1突變在公共數(shù)據(jù)庫中很少見或不存在，并且在物種間高度保守，所以研究人員認為這一出現(xiàn)的基因突變有可能是破壞性的。研究人員進一步確定了該突變位于功能結(jié)構(gòu)域。報告顯示上述家族性病例是一名25歲的男子，在2歲時發(fā)燒后出現(xiàn)全身強直陣攣發(fā)作，使用丙戊酸鈉和卡馬西平治療；患者精神運動發(fā)育正常，6歲開始上學(xué)；9歲時出現(xiàn)認知能力下降導(dǎo)致學(xué)業(yè)中斷；20歲時患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙；21歲時出現(xiàn)左臂肌肉無力和遠端更明顯的肌張力障礙姿勢，下肢運動逐漸減慢，限制了患者可以行走的距離；幾個月后隨即出現(xiàn)遠端靜止性震顫，隨后延伸至對側(cè)上肢；出現(xiàn)這些癥狀后，患者在服用低劑量左旋多巴后，運動癥狀部分改善；25歲時進行的臨床檢查顯示，其伴有間歇性休息和雙上肢姿勢震顫、頭部震顫和步態(tài)減慢等癥狀，同時流口水過多，但沒有眼動運動一場或椎體體征，另外患者的認知障礙導(dǎo)致其無法進行認知，MRI顯示正常，腦電圖EEG顯示5Hz/s慢活動，無癲癇異常。第一例散發(fā)性病例是35歲的塞內(nèi)加爾男子，他在20歲時表現(xiàn)出錐體外動-僵硬綜合征；在35歲進行的神經(jīng)學(xué)檢查中，觀察到雙側(cè)靜止性震顫。第二例散發(fā)性病例是一名61歲的法國女性，無帕金森病家族史；在其39歲時出現(xiàn)步態(tài)緩慢、下巴震顫，隨后進展為面部和頸部肌張力障礙；43歲時被診斷出PD；一年后患者出現(xiàn)雙側(cè)、不對稱、左旋多巴反應(yīng)性錐體外系綜合征以及中度運動障礙，但CT結(jié)果掃描正常；在確診18年后，該患者在服藥時出現(xiàn)嚴重構(gòu)音障礙和輕度吞咽困難。臨床表現(xiàn)上，早發(fā)型PD運動癥狀與晚發(fā)型帕金森病基本相似，包括運動遲緩、震顫、肌強直。治療后更容易出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的運動并發(fā)癥。在非運動癥狀方面，認知功能損害出現(xiàn)較晚，容易發(fā)生情緒障礙（如抑郁、焦慮、易激惹等）及行為障礙（如強迫性增加藥量、沖動控制障礙、刻板行為等）。除了帕金森病的上述基本特征之外，早發(fā)型PD患者常具有一些與特定基因相關(guān)的特征，例如，Parkin基因突變者疾病進展緩慢，常見肌張力障礙和對稱性癥狀，睡眠獲益明顯；PINK1常以肌張力障礙為首發(fā)癥狀；ATP13A2基因突變者容易伴發(fā)痙攣、核上性凝視麻痹、癡呆、面-咽喉-手指震顫、視幻覺和眼肌陣攣，快速進展到臥床；PLA2G6基因突變者常以非運動癥狀或認知功能減退為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)帕金森綜合征表現(xiàn)，可伴有肌張力障礙、共濟失調(diào)、構(gòu)音障礙及錐體束征，進展快，容易出現(xiàn)運動并發(fā)癥。綜上所述，早發(fā)型PD的臨床癥狀容易與其他多種綜合征混淆，雖然比典型的遲發(fā)性帕金森?。≒D）更罕見，并且經(jīng)常與青少年型帕金森病重疊，但正確診斷早發(fā)型PD的具體病因?qū)τ跒榛颊咛峁┻m當(dāng)?shù)淖稍?、家庭和工作?guī)劃以及選擇最合適的對癥或病因治療至關(guān)重要。了解影響PD風(fēng)險、發(fā)病和進展的遺傳因素對于開發(fā)可能減緩或阻止疾病進展的治療方法至關(guān)重要。迄今為止，許多基因和GWAS位點已被確定有助于PD的發(fā)展。我們需要繼續(xù)尋找遺傳風(fēng)險因素，同時也需要做出一致、協(xié)調(diào)的努力，以了解這些發(fā)現(xiàn)在分子和生物學(xué)水平上的后果。對遺傳和功能信息的了解將是確定病因相關(guān)療法的關(guān)鍵。臨床特征、放射學(xué)和實驗室檢查結(jié)果對指導(dǎo)鑒別診斷至關(guān)重要。因此依據(jù)臨床癥狀表現(xiàn)的同時，需要結(jié)合基因檢測進行診斷，有助于對患者進行早期干預(yù)治療。目前帕金森病的治療以藥物為主，復(fù)方左旋多巴制劑是常用的藥物之一，早期臨床效果較好。2024年03月23日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病精神?。簭默F(xiàn)象到神經(jīng)生物學(xué)機制?帕金森病（PD）精神?。≒DP）是一系列與PD相關(guān)的錯覺、幻覺和妄想，在其疾病過程中表現(xiàn)出來。精神病現(xiàn)象可以從PD的最早階段開始表現(xiàn)，并可能從輕微的幻覺發(fā)展到結(jié)構(gòu)化的幻覺和妄想。起初，PDP(帕金森病精神病)被認為是與多巴胺藥物使用相關(guān)的并發(fā)癥。然而，隨后的研究提供了證據(jù)表明，PDP是由PD本身引起的大腦改變的進展，加上使用多巴胺藥物，共同作用的結(jié)果。注意力控制系統(tǒng)、感覺處理、邊緣結(jié)構(gòu)、默認模式網(wǎng)絡(luò)和丘腦皮質(zhì)連接的聯(lián)合功能障礙提供了一個概念框架，解釋了如何新進入的刺激被錯誤地分類，以及如何異常的層次化預(yù)測處理能產(chǎn)生錯誤的感知，這些感知侵入到意識流中。過去十年中，從疾病的初始階段就發(fā)布了關(guān)于PDP現(xiàn)象學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的新數(shù)據(jù)，以及參與PDP(帕金森病精神病)啟動和進展的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。在本文中，我們討論了最新的臨床、神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)化學(xué)證據(jù)，這些證據(jù)可以幫助早期識別PD中的精神病現(xiàn)象，并為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點和策略提供信息。本文發(fā)表在NatureReviewsNeurology雜志。（可添加微信號19962074063或18983979082獲取原文及補充材料，另思影提供免費文獻下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，另思影腦影像分析業(yè)務(wù)，如感興趣也可咨詢)關(guān)鍵點：帕金森?。≒D）精神病（PDP）包括一系列與PD在其整個過程中相關(guān)的錯覺、幻覺和妄想。PDP不僅歸因于多巴胺藥物的使用，還歸因于與疾病相關(guān)的固有中斷，這導(dǎo)致了控制視覺感知、多模態(tài)感覺整合、現(xiàn)實監(jiān)控和注意力的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。PD中的輕微和結(jié)構(gòu)化幻覺與包括包括楔葉、楔前葉、枕中回、舌回和梭狀回、邊緣上回、角回、前扣帶皮層、海馬區(qū)和丘腦在內(nèi)的皮層萎縮模式相關(guān)。功能性神經(jīng)影像學(xué)研究表明，PDP與注意力網(wǎng)絡(luò)的自上而下處理失敗、默認模式網(wǎng)絡(luò)與視覺網(wǎng)絡(luò)的異常耦合以及丘腦與后腦區(qū)域的脫離相關(guān)，導(dǎo)致默認模式網(wǎng)絡(luò)的異常解抑制。皮質(zhì)膽堿能去神經(jīng)和視覺通路、內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)和島葉中5-HT2A血清素受體結(jié)合水平的升高在視覺幻覺的發(fā)展中起著突出作用。PDP治療的一個重要進展是開發(fā)了減少皮層突觸后5-HT2A受體活性的藥物，其中皮馬萬色林最為顯著。引言：???帕金森?。≒D）精神?。≒DP）被定義為與PD在其整個病程中相關(guān)的錯覺、幻覺和妄想的譜系，隨著疾病的進展，出現(xiàn)不同類型的幻覺和妄想。我們對PDP的當(dāng)前理解基于對疾病現(xiàn)象的詳細描述以及對大腦結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)性的研究。???最初，PDP與使用左旋多巴有關(guān)，多巴胺激動劑的引入進一步加強了這種因果聯(lián)系。其他因素，如高齡、認知能力下降和抑郁，已作為獨立變量出現(xiàn)，增加了發(fā)展精神病癥狀的可能性。例如，F(xiàn)énelon及其同事在2000年發(fā)表的一篇關(guān)鍵文章確定了認知障礙作為PDP的獨立因果因素，與多巴胺藥物的使用和劑量無關(guān)，盡管這項研究中只有一位出現(xiàn)幻覺的患者沒有使用左旋多巴。???對含有前左旋多巴時代幻覺描述的歷史文獻的回顧揭示了，患有推測為PD的患者經(jīng)歷了視覺和聽覺幻覺，特別是與抑郁和癡呆相關(guān)的。在另一項特別針對PD早期階段藥物未經(jīng)治療的患者中視覺癥狀的存在和性質(zhì)的研究中，30名患者中有8人報告出現(xiàn)幻覺，盡管他們的視覺敏銳度和認知能力正常。使用結(jié)構(gòu)、代謝和功能技術(shù)對視覺幻覺進行成像，揭示了皮層萎縮和功能障礙的模式，這支持了這些幻覺源于疾病本身引起的大腦改變的進展的假設(shè)，這與使用多巴胺藥物相結(jié)合。在過去的十年中，關(guān)于PDP的現(xiàn)象學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)以及涉及精神病癥狀出現(xiàn)和進展的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的新數(shù)據(jù)已經(jīng)發(fā)表。????本文中，我們考慮了最新的臨床、神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)化學(xué)證據(jù)，這些證據(jù)可能有助于早期識別PD患者中的精神病現(xiàn)象，并通知新的治療靶點和策略的發(fā)現(xiàn)。特別關(guān)注于通過神經(jīng)影像學(xué)研究揭示的，PD患者疾病過程中各個階段可能出現(xiàn)的多種形式的精神病現(xiàn)象的神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)性。PDP(帕金森病精神病)現(xiàn)象學(xué)與診斷標準?輕微幻覺????輕微幻覺通常在PD的早期階段表現(xiàn)出來，有時甚至在運動癥狀出現(xiàn)之前。在系統(tǒng)研究PD中存在幻覺和過境幻覺的發(fā)生的最初研究之一中，216名患者中有55名（25.5%）出現(xiàn)輕微幻覺。PD中的輕微幻覺包括各種類型的幻覺現(xiàn)象，這些現(xiàn)象通常是視覺性質(zhì)的。存在幻覺，也稱為存在感，指的是生動的感覺，感覺某人（通常是人而不是動物）在近距離內(nèi)，經(jīng)常是在患者的肩膀后面，而沒有任何明顯的感覺線索顯示出那種存在。過境幻覺被體驗為瞬間圖像或短暫感覺或視覺，如模糊的陰影、行走的人或移動的動物或物體在視野的周邊側(cè)面通過，通常從后面向前靠近患者的肩膀移動。視覺錯覺被定義為對對象或生物的短暫而瞬間的錯誤感知，這與客觀現(xiàn)實不同。一些研究發(fā)現(xiàn)這三種類型的輕微幻覺有共享的神經(jīng)底質(zhì)；然而，觸發(fā)每種癥狀的刺激的不同性質(zhì)，加上觀察到它們可以獨立表現(xiàn)，強調(diào)了需要進一步研究來全面探索每種體驗的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。???關(guān)于輕微幻覺的頻率和早期發(fā)生的證據(jù)促使國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所（NINDS）和國家精神衛(wèi)生研究所（NIMH）制定了PDP的修訂診斷標準。根據(jù)這些標準，PDP(帕金森病精神病)的特征是一種獨特的幻覺和妄想臨床特征，這與在其他精神障礙中觀察到的特征不同，如物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病或精神分裂癥。使用NINDS–NIMH標準，F(xiàn)énelon等人在一組連續(xù)的PD門診患者中記錄了精神病癥狀的全范圍。他們發(fā)現(xiàn)，輕微幻覺是PD中精神病表現(xiàn)的最常見形式，隨后的研究已經(jīng)證實了這些發(fā)現(xiàn)。Fénelon等人展示了在標準中包括輕微幻覺使得幻覺的總體頻率從43.0%增加到60.0%，38.7%的患者至少有一次輕微幻覺。???一項關(guān)于新診斷的、未經(jīng)藥物治療的PD患者（50名）和100名健康對照個體幻覺的頻率和現(xiàn)象學(xué)的前瞻性研究提供了PD退行性過程觸發(fā)的大腦機制在幻覺發(fā)展中的相關(guān)性支持。PD患者中輕微幻覺的頻率顯著高于對照組（42%對比5%，P?2024年03月10日803
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陳偉主任醫(yī)師 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 由于帕金森病的進展性特點，根據(jù)其進展的不同時期選擇不同的治療方式，積極應(yīng)對。最新《中國帕金森病治療指南》指出：最關(guān)鍵的變化就是強調(diào)“早發(fā)現(xiàn)早治療早受益”。另一種極端的患者則是一心求快拼命吃藥，只要感覺自己癥狀加重后便自行加藥，起初自己的僵硬、遲緩等癥狀會有所改善，但不久就會由不動變?yōu)槎鄤?還會伴隨出現(xiàn)煩躁、幻覺等副作用。導(dǎo)致遠期治療效果越來越差,甚至?xí)霈F(xiàn)難以為繼的局面。帕金森病由輕到重發(fā)展分為五期，從肢體癥狀發(fā)展為認知和行為障礙。01第一階段帕金森病主要影響運動神經(jīng)系統(tǒng)，其癥狀會隨著時間推移逐漸緩慢出現(xiàn)。第一階段帕金森病癥狀為手部震顫、肢體僵硬、步態(tài)異常等。02第二階段帕金森病從第一階段進展到第二階段，可能需要數(shù)年，甚至十?dāng)?shù)年之久。進展到第二階段的帕金森病，運動神經(jīng)系統(tǒng)障礙更為明顯，病情可擴展至雙側(cè)軀干，主要表現(xiàn)為雙側(cè)手部震顫、晨僵加重、肢體僵硬加重、無法正常邁步，運動功能有明顯減退。03第三階段帕金森病第二階段到第三階段的過渡時間，對比第一階段到第二階段有明顯縮短，可能在半年到數(shù)年左右。第三階段帕金森病的運動神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)受損嚴重，并出現(xiàn)平衡功能變差、動作緩慢、走路前沖步態(tài)等異常表現(xiàn)，甚至翻身都需要他人幫助才能完成。04第四階段進入第三階段后，帕金森病黑質(zhì)神經(jīng)元死亡、丟失的速度明顯加快。過渡到第四階段，可能只需要數(shù)月左右。第四階段帕金森病不僅合并了嚴重運動神經(jīng)系統(tǒng)障礙，同時也可出現(xiàn)認知和行為障礙，比如飲食困難、睡眠治療差、表情單板等都是常見情況，在嚴重情況下，可能會出現(xiàn)生活無法自理、運動艱難等問題。05第五階段從第四階段過渡到第五階段，大約需要幾個月的時間。進展到第五階段的帕金森病，屬于帕金森病晚期，雖然不會直接威脅到生命，但此時帕金森病已經(jīng)喪失了生活自理能力，比如無法自行站立、不能正常吞咽和咀嚼等，需要家人全天候協(xié)助活動。????值得注意的是，從Ⅰ期到Ⅱ期，疾病進展相對緩慢，是治療的黃金時期。如果這個階段不引起重視，不及時治療，往后病情會急劇加重。????從Ⅱ期之后，如果各種藥效時間縮短，控制效果差，這個時候就可以采用腦深部電刺激療法。對于帕金森病患者來說，手術(shù)時機的選擇是比較重要的。一般情況下帕金森病患者在藥物治療蜜月期后，等到藥物已經(jīng)到山窮水盡的地步，已經(jīng)影響到正常生活的患者，才考慮手術(shù)治療，導(dǎo)致患者朋友出現(xiàn)比較嚴重的并發(fā)癥，目前我院建議指導(dǎo)診斷明確的帕金森病在臨床中建議還是要盡早手術(shù)，這樣既可以最大程度地改善病人的癥狀，提高生活質(zhì)量，又可以延緩帕金森病的病情進展。????陳偉教授介紹：不少患者鑒于對手術(shù)有所顧慮，大多選擇在中末期進行手術(shù)，其實這并不可取，過早進行手術(shù)或者盲目延遲手術(shù)都是不明智的，手術(shù)時間過晚，對運動功能的改善不僅效果不佳，而且患者的腦部損傷也比較大，此時細胞代償能力已不大如前，此時手術(shù)已為時已晚，盡早手術(shù)能有利于患者身體各項機能的恢復(fù)。???另外，年齡和病程也是選擇治療方式的重要因素。一般而言，年齡較輕的患者術(shù)后能有更為明顯生活質(zhì)量和僵直癥狀的改善，更少的認知并發(fā)癥以及更為緩慢的中軸癥狀的惡化。對大多數(shù)帕金森病患者來說，病程達到四年左右，特別是出現(xiàn)藥物療效已明顯下降或出現(xiàn)嚴重的運動波動或異動癥，是考慮接受腦深部電刺激術(shù)（腦起搏器）植入的最佳時機。2024年02月23日99
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 年終大盤點|2023帕金森病十大科學(xué)研究進展論壇導(dǎo)讀：帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)是由英國醫(yī)生詹姆斯帕金森(JamesParkinson)在1817年一篇關(guān)于震顫性麻痹的文章中提出的，是世界上發(fā)病率僅次于阿爾茲海默癥的第二常見慢性神經(jīng)退行性疾病。帕金森病患者占總?cè)丝诘?1%～2%，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、僵直和運動遲緩。隨著老齡化社會來臨，帕金森病的患病率逐年增長，發(fā)展形勢十分嚴峻，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后危害我國中老年人健康的“第三大殺手”。中國帕金森病治療指南（第四版）指出，到2030年，我國帕金森病患者數(shù)將達500萬，幾乎占到全球患者數(shù)的一半?；疾∪藬?shù)的激增將給各國的衛(wèi)生體系帶來巨大挑戰(zhàn)。近年來，得益于基因檢測技術(shù)、影像學(xué)技術(shù)、人工智能等技術(shù)的迅猛發(fā)展，帕金森病診斷性生物標志物的開發(fā)，已經(jīng)取得許多實質(zhì)性的研究進展。為此神經(jīng)科學(xué)論壇每年一度評選出2023年帕金森病十大科學(xué)研究進展，以期促進中國帕金森病診療事業(yè)迅速發(fā)展。1.NATMed：?神經(jīng)假體設(shè)備助力帕金森病患者再行走來自瑞典洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的科研團隊2023年11月在《NatureMedicine》雜志發(fā)表論文，研究者們開發(fā)了一種神經(jīng)植入假體裝置，通過硬膜外刺激（EES）腰骶部背根神經(jīng)，大幅度緩解PD導(dǎo)致的運動障礙。試驗中一名有30年P(guān)D病史的患者已經(jīng)使用了該裝置2年，曾經(jīng)無法自主行走，如今已經(jīng)能夠單獨戶外散步數(shù)公里。參與這項研究的PD患者是一位62歲的男性，他有30年P(guān)D病史，約20年前接受了DBS治療，也使用了多巴胺替代療法。但是這沒能逆轉(zhuǎn)他的疾病，到參加試驗之前，他每天都會跌到5-6次，并不得不因為身體原因停止工作長時間待在家里。令人欣喜的是，傳感器已經(jīng)能夠達到很好的效果，患者的運動障礙大幅度改善，步態(tài)已經(jīng)很接近健康人的行走模式。與動物實驗一致，患者的EES+DBS聯(lián)用也一定程度上提升了效果。研究者們專門針對凍結(jié)步態(tài)設(shè)計了一個包括頻繁轉(zhuǎn)彎、躲避障礙、穿過狹窄空間的行走任務(wù)，可見在EES開啟時，患者的凍結(jié)步態(tài)幾乎完全消失。過去的2年中，患者每天使用EES達到8小時，僅在長時間坐著和睡覺時關(guān)閉EES?，F(xiàn)在，他能夠在EES的幫助下，在自然中散步幾公里。原文索引：Milekovic,T.,Moraud,E.M.,Macellari,N.etal.AspinalcordneuroprosthesisforlocomotordeficitsduetoParkinson’sdisease.NatMed(2023).https://doi.org/10.1038/s41591-023-02584-12.SCIAdv：parkin基因突變導(dǎo)致帕金森病新機制來自美國西北大學(xué)費恩柏格醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種基因parkin的突變會導(dǎo)致家族性帕金森病的新機制。這一發(fā)現(xiàn)為帕金森病治療開辟了一條新途徑。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年7月21日的ScienceAdvances期刊上。線粒體是細胞能量的主要生產(chǎn)者，而溶酶體則負責(zé)回收細胞正常功能過程中積累的細胞碎片。這些細胞器在我們的大腦中尤為重要，因為神經(jīng)元高度依賴線粒體產(chǎn)生能量，而由于神經(jīng)元的活動，它們會產(chǎn)生大量的細胞碎片，這些碎片必須由溶酶體清除。研究者發(fā)現(xiàn)parkin基因突變會導(dǎo)致人體細胞中的兩個關(guān)鍵工作者---溶酶體和線粒體---之間的聯(lián)系中斷。溶酶體通過提供線粒體功能所需的關(guān)鍵代謝物來幫助線粒體。線粒體必須輸入許多基本成分，但人們對其中一些代謝物的來源并不十分清楚。另一方面，溶酶體是細胞中的回收工廠，因此會產(chǎn)生許多可供線粒體等其他細胞器使用的分解產(chǎn)物。原文索引：PengW,etal.Parkinregulatesaminoacidhomeostasisatmitochondria-lysosome(M/L)contactsitesinParkinson'sdisease.SciAdv.2023Jul21;9(29):eadh3347.doi:10.1126/sciadv.adh3347.?3.Neuron：發(fā)現(xiàn)激活帕金森病神經(jīng)元中Parkin新機制來自美國西北大學(xué)的研究人員挑戰(zhàn)了人們這種觸發(fā)帕金森病產(chǎn)生的普遍看法。研究者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元突觸的功能障礙導(dǎo)致了多巴胺的缺失，并先于神經(jīng)變性出現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)有望為治療這種疾病開辟了一條新途徑。相關(guān)研究結(jié)果于2023年9月15日在線發(fā)表在Neuron期刊上。帕金森病患者占總?cè)丝诘?%～2%，主要表現(xiàn)為靜止性震顫、僵直和運動遲緩。這些運動癥狀是由于中腦中的多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失造成的。多巴胺能神經(jīng)元（dopaminergicneuron）的退化被普遍認為是導(dǎo)致帕金森病的首要原因。研究已證實，PINK1或Parkin的兩個拷貝都發(fā)生突變的人會因為線粒體自噬功能失效而患上帕金森病。在這項研究者研究了源自患者的中腦神經(jīng)元，這一點至關(guān)重要，因為小鼠和人類的多巴胺能神經(jīng)元具有不同的生理機能，在小鼠神經(jīng)元上的發(fā)現(xiàn)無法轉(zhuǎn)化到人類身上。研究發(fā)現(xiàn)在各種遺傳形式的帕金森病中，多巴胺能突觸的功能都不正常。這項新的研究以及Krainc實驗室近期的其他研究解決了該領(lǐng)域的一個主要空白：與帕金森病有關(guān)的不同基因是如何導(dǎo)致人類多巴胺能神經(jīng)元退化的。這項研究發(fā)現(xiàn)了激活患者神經(jīng)元中Parkin的新機制。如今，需要開發(fā)能刺激這一通路的藥物，校正突觸功能障礙，并希望能預(yù)防帕金森病中的神經(jīng)元變性。原文索引：SongP,etal.Parkinson'sdisease-linkedparkinmutationdisruptsrecyclingofsynapticvesiclesinhumandopaminergicneurons.Neuron.2023Dec6;111(23):3775-3788.e7.doi:10.1016/j.neuron.2023.08.018.?4.SCIAdv：高強度鍛煉有望延緩帕金森病的病程來自意大利圣心天主教大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)高強度鍛煉可以減緩帕金森病的病程。他們還發(fā)現(xiàn)鍛煉對大腦可塑性產(chǎn)生積極影響的新機制。這一結(jié)果可能為新的非藥物療法鋪平道路。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年7月14日的ScienceAdvances期刊上。先前的研究已表明高強度的體育鍛煉與一種關(guān)鍵生長因子---腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF）---的產(chǎn)生增加有關(guān)。這些作者能夠在早期帕金森病動物模型中通過為期四周的跑步機訓(xùn)練再現(xiàn)這種現(xiàn)象，并首次展示了這種神經(jīng)營養(yǎng)因子如何決定體育鍛煉對大腦的有益影響。在這項研究中采用多學(xué)科方法，運用不同技術(shù)測量神經(jīng)元存活、大腦可塑性、運動控制和視覺空間認知的改善情況，為鍛煉的神經(jīng)保護作用提供了實驗支持。在每天的跑步機訓(xùn)練中觀察到的主要效果是減少病理性α-突觸核蛋白（alpha-synuclein）聚集物的擴散，其中在帕金森病中這些聚集物導(dǎo)致特定大腦區(qū)域（黑質(zhì)致密部和紋狀體---構(gòu)成所謂的黑質(zhì)紋狀體通路）中神經(jīng)元的漸進式功能障礙，這對運動控制至關(guān)重要。??體育鍛煉的神經(jīng)保護作用與釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的神經(jīng)元的存活以及紋狀體神經(jīng)元呈現(xiàn)多巴胺依賴性可塑性的能力有關(guān)。因此，依賴于黑質(zhì)紋狀體活動的運動控制和視覺空間學(xué)習(xí)能力在接受高強度訓(xùn)練的動物中得以保留。這項研究還發(fā)現(xiàn)BDNF的水平會隨著鍛煉而增加，它能與谷氨酸的NMDA受體相互作用，使紋狀體中的神經(jīng)元對刺激做出有效反應(yīng)，其效果會持續(xù)到運動練習(xí)之后。原文索引：MarinoG,etal.IntensiveexerciseamelioratesmotorandcognitivesymptomsinexperimentalParkinson'sdiseaserestoringstriatalsynapticplasticity.SciAdv.2023Jul14;9(28):eadh1403.doi:10.1126/sciadv.adh1403.5.JAMANeuro：孤獨感會增加患帕金森病風(fēng)險來自美國佛羅里達州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊通過對近50萬參與者長達15年的隨訪發(fā)現(xiàn)，孤獨感與PD風(fēng)險增加37%有關(guān)?？紤]了人口社會學(xué)因素、社會經(jīng)濟地位、社會孤立、PD多基因風(fēng)險評分、吸煙、運動、BMI、糖尿病、高血壓、卒中、心肌梗死、抑郁癥和精神科就診經(jīng)歷因素后，孤獨感仍與PD風(fēng)險增加25%有關(guān)。研究成果發(fā)表在2023年11月1日的JAMANeurology期刊上。這項研究使用了英國生物庫的參與者數(shù)據(jù)，是否感到孤獨是由參與者通過問卷自己報告的。研究共納入491603例參與者，年齡介于38-73歲，54.4%為女性。在15.58年的隨訪中，2822例參與者被診斷出PD，其中2273例報告未感到孤獨，549例報告感到孤獨。主要分析表明，與未報告孤獨的參與者相比，報告孤獨的參與者患PD的風(fēng)險提高37%，這種關(guān)聯(lián)在不同的風(fēng)險評估模型中基本保持一致，基礎(chǔ)模型（模型1）校正了年齡和性別，后續(xù)的模型2-5除此之外還額外校正了教育程度和湯森剝奪指數(shù)、社會孤立、PD多基因風(fēng)險評分、吸煙和運動，比較它們的結(jié)果可以看出，以上這些混雜因素并沒有顯著減弱孤獨感與PD風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)?；谘芯康陌l(fā)現(xiàn)，孤獨感可能通過多種途徑增加PD風(fēng)險，例如代謝、炎癥和神經(jīng)內(nèi)分泌途徑，他們猜測，也可能存在其他的介導(dǎo)因素，例如小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。未來，需要更多的研究確定孤獨感增加PD風(fēng)險的機制，以及其他有價值的研究方向，包括PD發(fā)生前后孤獨感的變化，這對理解孤獨感作為PD的風(fēng)險因素以及潛在的后遺癥具有意義。原文索引：TerraccianoA,LuchettiM,KarakoseS,StephanY,SutinAR.LonelinessandRiskofParkinsonDisease.JAMANeurol.2023Nov1;80(11):1138-1144.doi:10.1001/jamaneurol.2023.3382.6.Nature：改進細胞療法有望引發(fā)帕金森病治療新變革來自美國麻省總醫(yī)院和麥克林醫(yī)院等的研究人員將一種稱為調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的免疫細胞作為神經(jīng)元細胞療法的補充手段，減少了嚙齒類動物模型接受這種細胞療法后發(fā)生的不良反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月12日在線發(fā)表在Nature期刊上。自20世紀80年代以來，細胞療法一直面臨著一個重大障礙：移植細胞存活率低?？茖W(xué)家們提出了多種機制來解釋細胞死亡，并進行了各種改進以提高細胞存活率。三年前，Kim及其研究團隊在對一名散發(fā)性帕金森病患者的首次個性化細胞療法中證實，個性化細胞療法可用于替代多巴胺神經(jīng)元。然而，他們的研究結(jié)果僅限于單個患者，有限的移植細胞存活率仍然是一個關(guān)鍵挑戰(zhàn)。在這項新的研究中，研究者假設(shè)Treg細胞能維持免疫平衡、抑制炎癥并防止免疫排斥---能與神經(jīng)元共同移植，以減輕針刺創(chuàng)傷并提高細胞存活率和促進疾病恢復(fù)。為了驗證這一點，首先在先前驗證的帕金森病小鼠和大鼠模型中移植了中腦多巴胺能神經(jīng)元。他們觀察了這種手術(shù)過程如何導(dǎo)致腦組織急性炎癥和不良免疫反應(yīng)，稱之為“針刺創(chuàng)傷（needletrauma）”。Treg細胞不僅提高了移植多巴胺能神經(jīng)元的存活率，還顯著抑制了宿主大腦中非多巴胺能細胞（包括反應(yīng)性炎癥細胞）的生長。這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因為與細胞移植相關(guān)的一個潛在危險往往是不良、潛在有害細胞的生長。細胞療法最重要的標準是安全性。針刺創(chuàng)傷導(dǎo)致了嚴重的腦細胞死亡。然而，Treg細胞能夠抑制它們的死亡，以及不利的神經(jīng)炎癥和進入損傷部位的不需要的外周免疫細胞。原文索引：ParkTY,etal.Co-transplantationofautologousTreg?cellsinacelltherapyforParkinson'sdisease.Nature.2023Jul;619(7970):606-615.doi:10.1038/s41586-023-06300-4.7.NATMed：智能手表有助于提前預(yù)測帕金森病來自英國卡迪夫大學(xué)的研究人員一項研究顯示可穿戴設(shè)備（智能手表）可以在帕金森病出現(xiàn)標志性癥狀前7年識別出帕金森病，并可以做出臨床診斷。這表明被動采集的運動追蹤數(shù)據(jù)或能作為預(yù)測帕金森病未來發(fā)展的早期指標，這些數(shù)據(jù)或能實現(xiàn)相對低成本且無創(chuàng)的大規(guī)模人群篩查。研究成果2023年7月3日發(fā)表在NatureMedicine期刊上。目前，全世界有超過600萬人患有帕金森病，每年還有約60000名新患者確診?；颊叽竽X中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元喪失，影響運動和認知，導(dǎo)致出現(xiàn)震顫、肌肉僵硬、意識模糊和癡呆等癥狀。作為一種神經(jīng)退行性疾病，帕金森病在確診時神經(jīng)系統(tǒng)變性通常已持續(xù)多年，此時約有50%-70%的運動功能相關(guān)神經(jīng)元已經(jīng)受到影響。提早發(fā)現(xiàn)有帕金森病風(fēng)險的個體或能讓更多受試者加入為該疾病設(shè)計保護性療法的臨床研究。研究團隊利用英國生物樣本庫（UKBiobank）采集年齡在40-69歲的103712人的數(shù)據(jù)，這些參與者在2013-2016年期間佩戴了7天的醫(yī)療級智能手表。這些智能手表在7天時間內(nèi)連續(xù)測量佩戴者的平均加速度（運動加速）。然后研究團的將其與另一組已被診斷出帕金森病的參與者的數(shù)據(jù)對比。?研究發(fā)現(xiàn)與運動加速和睡眠質(zhì)量相關(guān)的特定模式與帕金森病的未來發(fā)病和/或現(xiàn)有確診有關(guān)。白天的平均運動加速在帕金森病確診前的幾年里會減慢，而帕金森病確診患者的睡眠障礙比其他臨床疾病患者更嚴重，比如其他神經(jīng)退行性疾病和運動障礙。相比常用的臨床標志物，如來自生活方式、遺傳學(xué)、血液生化學(xué)和患者報告癥狀的指標，使用來自運動追蹤設(shè)備的數(shù)據(jù)訓(xùn)練的人工智能（AI）模型能更好地區(qū)分臨床診斷和預(yù)診斷的帕金森病。使用人工智能（AI）可以從智能手表數(shù)據(jù)中識別出將來會患上帕金森病的人，該模型在預(yù)測一個人是否會患上帕金森病方面，比任何其他風(fēng)險因素或其他公認的疾病早期跡象都要準確，而且還能預(yù)測將來被診斷出帕金森病的時間。原文索引：SchalkampAK,PeallKJ,HarrisonNA,SandorC.Wearablemovement-trackingdataidentifyParkinson'sdiseaseyearsbeforeclinicaldiagnosis.NatMed.2023Aug;29(8):2048-2056.doi:10.1038/s41591-023-02440-2.?8.NatCommun：基因干細胞為帕金森病治療帶來新希望來自丹麥奧胡斯大學(xué)的研究人員通過敲除人多能干細胞中的轉(zhuǎn)錄因子——GBX2和CDX1/2/4，構(gòu)建了譜系限制未分化干細胞（LR-USCs），這些干細胞能夠具有更強的生成特定神經(jīng)細胞——多巴胺能神經(jīng)元的能力。在帕金森病大鼠模型中，產(chǎn)生了更強、更持久的治療效果。研究成果2023年12月5日發(fā)表在NatureCommunications期刊上。研究團隊使用了基因敲除方法來限制細胞命運并防止向非中腦多巴胺能（mesDA）神經(jīng)元的分化，以增強向mesDA神經(jīng)元的分化。具體而言，研究團隊專注于早期發(fā)育階段，當(dāng)主要的譜系選擇被做出時，確定了對這些譜系至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子決定因子——GBX2和CDX1/2/4，而它們對于mesDA命運則不是必需的。通過誘導(dǎo)非多巴胺譜系表達的譜系決定基因發(fā)生功能缺失突變，產(chǎn)生了可以在未分化多能狀態(tài)下擴增的干細胞，并在分化時限制其潛力。研究團隊將其命名為——譜系限制未分化干細胞（LR-USCs）。重要的是，LR-USC在體外和體內(nèi)的中腦和后腦條件下生成了顯著更多的mesDA神經(jīng)元。研究團隊對多能干細胞進行了基因工程改造，敲除GBX2和CDX1/2/4，以防止它們轉(zhuǎn)分化為錯誤類型的神經(jīng)細胞。新改造的干細胞具有更強的生成特定神經(jīng)細胞——多巴胺能神經(jīng)元的能力。該研究還進一步證明，這種基因工程改造的干細胞改善了帕金森病大鼠模型的運動恢復(fù)。在大鼠模型身上進行的實驗表明，培養(yǎng)干細胞的數(shù)量和純度對治療效果和持續(xù)時間至關(guān)重要。這一突破治療帕金森病患者的治療帶來了一種潛在的新方法。原文索引：MaimaitiliM,etal.Enhancedproductionofmesencephalicdopaminergicneuronsfromlineage-restrictedhumanundifferentiatedstemcells.NatCommun.2023Dec5;14(1):7871.doi:10.1038/s41467-023-43471-0.9.Cell：基因治療可選擇性操控帕金森病神經(jīng)環(huán)路來自中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院的研究人員及其合作者開發(fā)出一種基因治療策略，可選擇性地操縱受帕金森病影響的神經(jīng)回路，從而在嚙齒類動物和非人靈長類動物中減輕帕金森病的核心運動癥狀。相關(guān)研究結(jié)果于2023年11月2日在線發(fā)表在Cell期刊上。在帕金森病中，多巴胺耗竭會導(dǎo)致這種直接通路的活動減退和這種間接通路的活動過度，從而引起多種運動癥狀。基于左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）的治療有助于恢復(fù)這種多巴胺系統(tǒng)的功能，是治療帕金森病的主要方法。遺憾的是，幾乎所有長期接受左旋多巴治療的患者都會出現(xiàn)運動并發(fā)癥，比如運動波動和運動障礙。因此，精確、高效和穩(wěn)定的治療方法非常必要。由于黑質(zhì)網(wǎng)狀部接受來自D1-MSN的密集投射，而沒有接受來自D2-MSN的投射，這些作者提出，可以通過向黑質(zhì)網(wǎng)狀部注射高效逆向腺相關(guān)病毒（adeno-associatedvirus,AAV）來選擇性標記D1-MSN，然后通過在這種逆向AAV中引入神經(jīng)元活動調(diào)節(jié)元件來專門操縱D1-MSN。研究者開發(fā)了一種新型AAV衣殼AAV8R12，用于對紋狀體中的D1-MSN進行高效逆向標記，還開發(fā)了一種新的啟動子G88P2/3/7，具有很強的D1-MSN活性。這種基因治療策略利用化學(xué)效應(yīng)物rM3D配合全身給送的激活藥物，能夠特異性激活D1-MSN，從而驅(qū)動D1-MSN介導(dǎo)的直接通路。在帕金森病靈長類動物模型中，給送這種靶向D1-MSN的神經(jīng)回路特異性基因療法后，運動遲緩、僵硬和震顫等典型運動癥狀得到了極大改善。例如，運動遲緩大大減少，震顫完全消失，運動技能得到恢復(fù)。與左旋多巴治療非特異性地激活大腦和外周器官中的多巴胺系統(tǒng)不同，這種新方法精確地操縱了D1-MSN介導(dǎo)的直接通路。與左旋多巴治療相比，這種操縱神經(jīng)回路的基因療法不僅療效顯著，而且起效更快、持續(xù)時間更長。單次給送后癥狀緩解持續(xù)時間超過24小時，而左旋多巴的典型治療窗口期為6小時。在長期（即八個月以上）應(yīng)用基因療法后，左旋多巴治療后出現(xiàn)的運動障礙等運動并發(fā)癥消失了。除了顯示出治療帕金森病的潛力外，這種操縱神經(jīng)回路的基因療法還為未來開發(fā)治療其他腦部疾病的基于神經(jīng)回路的靶向治療策略鋪平了道路。原文索引：ChenY,etal.Circuit-specificgenetherapyreversescoresymptomsinaprimateParkinson'sdiseasemodel.Cell.2023Nov22;186(24):5394-5410.e18.doi:10.1016/j.cell.2023.10.004.10.SCIAdv：微塑料污染會增加患帕金森病風(fēng)險來自杜克大學(xué)杜克神經(jīng)變性和神經(jīng)治療中心的一項研究指出陰離子型聚苯乙烯納米塑料與人類α-突觸核蛋白的高親和力結(jié)合促進了α-突觸核蛋白的聚集，并在小鼠模型中顯示了潛在的神經(jīng)系統(tǒng)影響，提出了微塑料可能與帕金森病風(fēng)險相關(guān)的新觀點。相關(guān)研究成果2023年11月17日發(fā)表在ScienceAdvances期刊上。如今我們的日常生活中充滿了各種各樣的塑料制品，隨著塑料的廣泛使用和大規(guī)模生產(chǎn)，一種微小但潛在威脅的存在逐漸引起了人們的關(guān)注，那就是微塑料。微塑料是指直徑小于5毫米的塑料顆粒，甚至包括了更小的納米級顆粒。它們不同于我們通?？吹降拇髩K塑料廢棄物，因為它們微小的足以逃離肉眼的視線。然而，正是這些微小的顆?？赡軜?gòu)成了環(huán)境和生態(tài)系統(tǒng)的潛在威脅。為了確定陰離子型納米塑料污染物對α-突觸核蛋白聚集是否具有催化作用，作者使用高濃度的α-突觸核蛋白單體蛋白與聚苯乙烯納米塑料混合，檢測α-突觸核蛋白聚集的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在α-突觸核蛋白單體蛋白的存在下，與聚苯乙烯納米塑料混合后，幾天內(nèi)即可在溶液中觀察到模糊的白色泡沫狀界面，6天后整體呈渾濁狀態(tài)。利用負染透射電子顯微鏡（TEM）檢查后發(fā)現(xiàn)，3天內(nèi)就可從單個塑料顆粒中觀察到多個α-突觸核蛋白纖維，與陰離子型聚苯乙烯納米塑料的效應(yīng)相反，使用類似實驗的帶電石墨烯納米顆粒對α-突觸核蛋白的聚集產(chǎn)生抑制作用，暗示了不同成分的納米顆粒與α-突觸核蛋白的相互作用可能存在一定的特異性。分子動力學(xué)模擬顯示出了α-突觸核蛋白與陰離子型納米塑料能夠形成穩(wěn)定的復(fù)合物，且這種復(fù)合物的形成時特異性結(jié)合的結(jié)果，中性和陽離子型納米塑料沒有形成類似的穩(wěn)定復(fù)合物。這項深入探討了小型α-突觸核蛋白纖維和陰離子聚苯乙烯納米塑料在神經(jīng)系統(tǒng)中的相互作用的研究進展揭示了它們在神經(jīng)元內(nèi)的分布、運輸模式以及對α-突觸核蛋白聚集的潛在影響。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了我們對納米塑料對神經(jīng)系統(tǒng)健康可能產(chǎn)生的潛在風(fēng)險的關(guān)注。盡管研究還處于初步階段，但這為未來深入了解微塑料對神經(jīng)疾病風(fēng)險的影響提供了重要線索。這對于我們理解環(huán)境污染與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系，以及采取措施來減緩這一潛在風(fēng)險具有重要啟示。原文索引：LiuZ,etal.AnionicnanoplasticcontaminantspromoteParkinson'sdisease-associatedα-synucleinaggregation.SciAdv.2023Nov15;9(46):eadi8716.doi:10.1126/sciadv.adi8716.2024年01月02日2983
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病，是一場最坎坷的修煉!??曾幾何時，我們匆匆的忙碌的在正常人堆里行走，自己行色匆匆的行走在馬路上，為了搶工作進度，為了所謂的使命和擔(dān)當(dāng)和價值感，不惜一天飛兩個城市。穿著筆挺西服口若懸河講著自己的商業(yè)模式，多少人像“教父”一樣指點江山激揚文字，可是哪知道，十年后的今天你擠在一張小的床上，翻身都困難，半夜三點半你突然發(fā)現(xiàn)你旁邊沒人，你只能給你的親人和護工打電話讓他拉你一把，你此時心里喊著“123，起來吧”可是身體更是無動于衷，因為此時你沒有多巴胺，身體根本不聽使喚，你那個急呀，罵呀都沒用，僵直型帕金森讓你在夜里充滿歇斯底里的憤怒，一床被子手都拉不起來，手那時候僵硬無力的像個木頭根本不聽你指揮，那個恨啊咬牙切齒，可是病魔馬上給你顏色看，你坐不起來站不起來，帕金森爺爺說“你叫個屁，你動都動不了，我可以馬上弄死你，我就是不給你多巴胺“于是帕金森爺爺繼續(xù)讓你僵直，最后被子快捂住你的臉，呼吸急促、你無力拉被子，生命危險降至低點，你唯一能坐做的就是呼救”來人啊、幫我拉一下被子，救命”，多么恐怖場面，以前那種人生優(yōu)越感突然就沒了，曾經(jīng)的那種舍我其誰的英雄主義氣概在帕爺爺面前不堪一擊！啥都不是！所以人定勝天嗎？帕爺爺一床被子都能捂死你，人類在疾病帕金森爺爺面前在他看來我們就是一個”卒子“，人類不值得任何炫耀，生病是常態(tài)，但是很多人可能連生病的準備都沒有，五年不到就做了DBS。以為能治愈，最后做完了才知道也只是控制病情！????曾幾何時我們?nèi)松皶?dāng)擊水三千里自信人生二百年，其實得了帕金森以后才知道人生做個沒有病的普通人真好，正常人狀態(tài)時候多么令人羨慕，走路爬山對于我們卻如此難！做一些精細的活如穿針引線更是難上加難！這個世界好像把我們遺忘了！????”輕輕的我來了正如我輕輕的來“，這是何等的小家碧玉的情懷，可是我們在帕金森病以后，你再也不會有這樣的家國情懷，對于顫抖型帕友當(dāng)無法制止的抖動讓你根本就很難想象身體讓你會絕望，可能我們五年前身體正常時候，你從未破天荒的想過會遇到帕金森這樣難纏的病，開始得了帕金森只是小抖，或者一側(cè)跛行，三到五年后，帕爺爺開始露出兇狠的爪牙，走路越來越慢，身體越來越僵硬直到凍結(jié)步態(tài)玩死你！抖動幅度越來越高！以前你可以開車跨越美麗的山山水水，甚至開車環(huán)游世界的廣袤無垠的綠色世界，而現(xiàn)在的你可能沒有力氣打方向盤，異動的腿部讓你踩油門像彩棉花糖極其危險，所有的一切變得越來越無能為力，只能放棄開車，這時你的行走路徑不停宿小，緊接著你的朋友圈應(yīng)酬也越來越少，因為你不想別人把你當(dāng)需要幫助的病人，異動和僵硬讓你感覺到吃一頓安靜的不掉米粒飯好幸福!我們看來是還活著，但是心比什么都痛！我們行走在了人類的邊緣，不得不面對無法治愈的事實，也就是說帕爺爺要和你呆一輩子。?????帕金森病，是一場最坎坷的修煉，道場就是病魔控制的身體，修煉的是我們的靈魂，得病時間越長，修煉的科目越多，發(fā)展速度越快，修煉你內(nèi)心的定力越高??！雖然我們有很多帕友為伴，但是修煉這個事情沒人能代替我們自己!既然帕爺爺已經(jīng)侵略到我們身體，有種生不如死的感覺，不如坦然面對接受他，直至最后科技戰(zhàn)勝他！????相信相信的力量！帕友們，2023最后一天，紀念2023跨越2024，加油共勉！2024年12月31日1926
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 深度談?wù)勁两鹕〉慕┯仓委熃┯彩侵讣∪庾兊媒┯不虿混`活。如果這種情況發(fā)生在臉部肌肉上，則稱為面部掩膜或帕金森氏癥面具。這是帕金森氏癥的主要癥狀之一。肌肉僵硬可能發(fā)生在身體的不同部位，包括手臂、腿部、頸部、背部，甚至較小的面部肌肉。僵硬可能發(fā)生在身體的一側(cè)或兩側(cè)。當(dāng)您的肌肉和關(guān)節(jié)僵硬時，會導(dǎo)致疼痛和不適。誰會僵硬？如果你有帕金森病，你很可能會在某個時候出現(xiàn)僵硬和僵硬。事實上，每10名PD患者中就有9名受到不同程度的僵硬影響。1,2有些人可能認為這是肌肉或關(guān)節(jié)緊繃，而另一些人可能會感到酸痛或疼痛。對于一些人來說，僵硬可能發(fā)生在帕金森病診斷前數(shù)年，但通常歸因于許多人隨著年齡的增長而出現(xiàn)的輕微疼痛。1,2為什么帕金森病會導(dǎo)致僵硬？帕金森病會損害大腦的各個區(qū)域。然而，在帕金森病中，大腦中產(chǎn)生多巴胺的部位受到嚴重破壞。多巴胺是一種化學(xué)信使（神經(jīng)遞質(zhì)），參與協(xié)調(diào)體內(nèi)的運動。當(dāng)多巴胺水平受到影響時，就會出現(xiàn)僵硬和僵硬。3僵硬的影響肌肉和關(guān)節(jié)僵硬會以多種方式影響您的日常生活。有些日子，它可能只是腰部緊繃。其他日子，這可能意味著很難扣上襯衫的扣子。每個人都是不同的，僵硬以不同的方式影響帕金森病患者。僵硬會影響您生活的一些方式包括：3平衡，減少走路時擺動手臂的能力睡眠，難以翻身或保持舒適的姿勢外觀，給你一個面具般的臉部外觀肌肉一直工作而感到疲勞緊繃、緊張的肌肉引起的疼痛如何診斷？在體格檢查期間，醫(yī)生會在您放松時移動您的手和手臂，以測試您的手腕和肘部的柔韌性。醫(yī)生會尋找持續(xù)很長時間的剛度（稱為鉛管剛度）或僅在您移動時間歇性發(fā)生的剛度（齒輪剛度）。2僵硬如何影響帕金森病患者？僵硬是指僵硬或不靈活的肌肉。它會阻止你的肌肉伸展和放松，這可能導(dǎo)致疼痛、肌肉痙攣和平衡問題。如果您遇到僵硬，您可能會遇到以下問題：擺動手臂，因為你的肌肉太緊太僵硬轉(zhuǎn)身，從椅子上站起來，在床上翻身執(zhí)行日常任務(wù)，例如書寫或向上按鈕咀嚼和吞咽。僵硬的面部肌肉會使咀嚼和吞咽變得更加困難呼吸和說話清晰。僵硬也會影響胸部肌肉，使它們變?nèi)?。這可能導(dǎo)致呼吸問題和胸部感染等問題。呼吸困難也會影響聲音的音調(diào)和響度，并使發(fā)音更加困難'癥狀您可能無法將手臂或腿移動得很遠，這意味著您將采取較短的步數(shù)，并且在走路時可能不會擺動手臂。這可能導(dǎo)致平衡問題，即使它不會影響大腦中的“平衡中心”。您可能會發(fā)現(xiàn)很難做一些需要小而小心的動作的事情，例如扣襯衫的紐扣。當(dāng)您的醫(yī)療保健提供者試圖移動您的手臂或腿時，它可能會以生澀的“齒輪”方式移動。與其讓你的動作感覺“流暢”，不如說它們發(fā)生在幾個生澀的步驟中。軸向強直可能會導(dǎo)致脊柱彎曲，并可能彎腰。不幸的是，這種彎腰的姿勢會導(dǎo)致更多的僵硬和僵硬，也會增加跌倒的風(fēng)險。您可能在正常的面部表情方面有問題，導(dǎo)致類似面具的空白表情。反過來，這種表情會影響你的人際關(guān)系，因為你的面部表情可能會向你所愛的人暗示，你對基于肢體語言的情況有不同的感受。身體另一側(cè)的自主運動（強化）會加重僵硬。例如，當(dāng)您使用右臂時，左臂和肩膀的僵硬可能會加劇。疼痛和肌肉痙攣可能發(fā)生在已經(jīng)存在的“緊繃感”之上。肌肉的持續(xù)緊張會導(dǎo)致疼痛。面部掩膜/帕金森氏癥面膜（嗅覺減退）僵硬也會阻止您的面部肌肉像以前那樣工作。這會使面部動作比以前更慢、更僵硬，并限制您的面部表情數(shù)量。當(dāng)這種情況發(fā)生時，有時看起來你有一個茫然的表情，即使你實際上正在經(jīng)歷一種強烈的情緒。醫(yī)學(xué)術(shù)語是嗅覺減退，但它通常被稱為帕金森氏癥面具或面部掩面。戴帕金森氏癥口罩是一種常見癥狀。如果有人不能再用他們的面部肌肉來表達自己，這并不意味著他們情緒低落或抑郁。一些帕金森氏癥患者有冷漠和動機問題，這意味著他們可能不會像以前那樣對情緒做出反應(yīng)。在某些情況下，這似乎存在聯(lián)系，但它可能是帕金森氏癥的兩個常見方面，同時發(fā)生。什么可以幫助減少僵硬？體力活動；保持身體活躍可以幫助加強肌肉，提高靈活性和活動性。您可能會發(fā)現(xiàn)低強度的身體活動，例如肌肉伸展或基于椅子的運動有助于緩解僵硬和酸痛。其他有助于改善運動和柔韌性的低強度活動包括瑜伽、普拉提和太極拳。在開始新的體育活動或鍛煉之前，您應(yīng)該咨詢了解帕金森氏癥的物理治療師。簡單的僵硬練習(xí)即使在做一些小活動時，比如走到另一個房間，每次站立時也要伸展身體。根據(jù)你站立的穩(wěn)定性，將一只手臂或兩只手臂伸到天花板上，以獲得更好的伸展，尤其是在你更僵硬的一側(cè)。如果您已經(jīng)坐了一段時間，請左右扭動身體2-3次，然后前后擺動每條腿。這將幫助您在走到任何地方之前放松下來。物理療法。物理療法可能有助于緩解肌肉痙攣。物理治療師可以教您緩解抽筋和使肌肉運動更容易的方法。例如，伸展運動和鍛煉以改善姿勢和柔韌性。這有助于減少任何僵硬和酸痛。他們還可以教您在家中安全移動和避免絆倒危險的方法。如果您感到僵硬或不靈活，這一點很重要，因為它會使您更容易跌倒。我們建議尋找專門治療帕金森氏癥的物理治療師。言語和語言治療。言語和語言治療可能有助于鍛煉以保持面部肌肉的靈活性。這可以幫助改善帕金森氏癥口罩等癥狀。如果您感到胸部肌肉僵硬，言語和語言治療師可以教您呼吸練習(xí)。這有助于放松和加強胸部肌肉，改善呼吸和吞咽困難。按摩療法。一些帕金森氏癥患者告訴我們，他們發(fā)現(xiàn)按摩療法是一種有用的放松方式。按摩可以幫助緩解僵硬和痙攣，并減輕肌肉疼痛。哪些治療方法可以幫助緩解僵硬？左旋多巴或左旋多巴與另一種帕金森病藥物的組合可用于治療強直。其他類型的藥物也可用于治療這種癥狀，包括抗膽堿能藥和MAO-B抑制劑.如果您擔(dān)心僵硬，請咨詢您的全科醫(yī)生、?？漆t(yī)生或帕金森病護士。MAO-B抑制劑藥物的類型以下是MAO-B抑制劑藥物的類型。通用名稱以粗體書寫，品牌名稱以項目符號書寫。服用MAO-B抑制劑藥物：雷沙吉蘭、司來吉蘭和沙芬酰胺雷沙吉蘭Azilect（片劑）司來吉蘭Eldepryl（片劑）Zelapar（溶解在舌頭上的片劑）沙芬酰胺Xadago（片劑）MAO-B抑制劑如何起作用？MAO-B抑制劑可以幫助您的神經(jīng)細胞更好地利用它們所擁有的多巴胺。B型單胺氧化酶是一種酶，它會錯誤地吸收大腦未使用的多巴胺。MAO-B抑制劑會阻止這種酶，以便有更多的多巴胺可用于治療您的癥狀。MAO-B抑制劑需要兩到三周才能起作用，當(dāng)您停止使用這種藥物時，它們需要兩到三周才能停止工作。沖擊帕金森病的肌肉僵硬會影響您生活的方方面面。在正常的一天中，僵硬會使行走和轉(zhuǎn)彎變得困難，從而影響活動能力，停止的姿勢會破壞使用地標進行安全導(dǎo)航的正常方式。即使從椅子上站起來或在床上翻身也很困難。僵硬會干擾正常的交流，因為戴著面具的面孔會讓別人不確定你對談話的情緒反應(yīng)，也會改變你書面文字的外觀。值得慶幸的是，治療可以改善大多數(shù)人的生活質(zhì)量。然而，想想平凡的一天，是一個很好的提醒，治療不僅僅是使用藥物來幫助緩解癥狀，還有幫助適應(yīng)無法控制的癥狀的方法。它包括對家人和朋友進行帕金森病的教育，從難以解釋面部表情到預(yù)防跌倒的重要性。與嚴重的關(guān)節(jié)炎類似，帕金森病通常會對日常生活和活動產(chǎn)生影響，這是您在被診斷之前不會想到的。適應(yīng)除了藥物外，還有一些生活方式的調(diào)整可以幫助您應(yīng)對疾病的身體限制。您可能希望考慮其中一種可用的助行器。許多人應(yīng)對的一個常見困難是起身和離開椅子。升降椅特別有助于將您提升到使這更容易的水平。我該如何幫助自己？盡管僵硬，但盡量保持活躍，因為這將幫助您保持靈活性、移動性和獨立性。定期鍛煉還可以幫助增強肌肉，減輕通常伴隨僵硬的疼痛和疼痛。以下建議可能會有所幫助：只要你有能力，就繼續(xù)你的正常作息和日?；顒印Ｗ裱唵蔚腻憻捰媱?，以保持肌肉的靈活性和強壯性。調(diào)整您的日常作息，以便在您感覺最不僵硬時（通常是藥物效果良好時）做一些可能會使肌肉疲勞的事情。取下或牢固固定可能被絆倒的松散地毯，并重新布置家具，使其更容易在家中走動。保持積極的態(tài)度——這可以幫助解決各種困難。許多人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了有助于僵硬和活動能力的活動和鍛煉——他們自己的個人“應(yīng)對策略”。雖然這些并不適合所有人，但觀看一些關(guān)于應(yīng)對策略?-技巧和竅門的視頻剪輯可能會幫助你發(fā)現(xiàn)和發(fā)展自己的策略，例如雜耍以避免僵硬。2023年12月17日3568
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2023年12月13日156
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病研究的里程碑事件帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其主要癥狀為運動障礙和肌肉僵硬。雖然該疾病在20世紀初期就被發(fā)現(xiàn)了，但是直到近年來，我們對帕金森病的了解才有了重大突破，以下是帕金森病研究的5個里程碑事件。從發(fā)現(xiàn)到發(fā)展，我們相信未來會有更多的突破，為帕金森病患者帶來更好的生活。1.1912年，英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森首次描述了帕金森病2.1960年代，研究發(fā)現(xiàn)帕金森病與多巴胺缺乏有關(guān)3.1970年代，左旋多巴的應(yīng)用4.1990年代，遺傳因素的發(fā)現(xiàn)5.近年來，神經(jīng)保護策略的研究總之，帕金森病研究的里程碑事件包括詹姆斯·帕金森的首次描述、多巴胺缺乏的發(fā)現(xiàn)、左旋多巴的應(yīng)用、遺傳因素的發(fā)現(xiàn)以及神經(jīng)保護策略的研究。這些進展不僅提高了我們對帕金森病的認識，還為患者的治療帶來了新的希望。隨著研究的深入，我們相信未來會有更多的突破，為帕金森病患者帶來更好的生活。2023年11月27日3928
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 初探——帕金森病帕金森病又稱震顫麻痹，最早由英國內(nèi)科醫(yī)生JamesParkinson系統(tǒng)描述。帕金森病是一種常見中老年的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病率與年齡正相關(guān)，主要表現(xiàn)為全身肌緊張增高、隨意運動減少、面部表情呆板，常伴有靜止性震顫（坐著放松時手不自主的抖）?帕金森病不是老年癡呆（阿爾茨海默癥）臨床表現(xiàn)：帕金森病又稱震顫麻痹，主要以運動癥狀為主，表現(xiàn)為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫、姿勢步態(tài)異常等，在中晚期的帕金森病患者可出現(xiàn)記憶力下降、癡呆、幻覺等非運動癥狀，但仍以運動癥狀為主；阿爾茨海默?。夯颊咴缙跁霈F(xiàn)認知功能的障礙、記憶力衰退、語言障礙等，晚期則出現(xiàn)精神行為的障礙，大小便失禁，行動不便，而沒有帕金森病那樣的運動癥狀。一個是疾病后期可能會記憶力下降、癡呆；一個是疾病早期就記憶力下降、癡呆。?發(fā)病機制：雖然兩種病的癥狀都出現(xiàn)在“頭腦”中，但帕金森病是腦內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元缺失，導(dǎo)致腦內(nèi)的多巴胺減少，從而引起帕金森病的癥狀；而阿爾茨海默病是以顳葉內(nèi)側(cè)海馬為主的全腦神經(jīng)元缺失而導(dǎo)致的疾病，影像學(xué)檢查帕金森病患者頭顱MRI上一般沒有明顯異常改變，而阿爾茨海默病在頭顱MRI上可見以顳葉、海馬為主的腦萎縮。一個是腦內(nèi)局部的某種神經(jīng)元減少所致的；一個是腦內(nèi)局部所有神經(jīng)元都減少所致。?初步了解一下帕金森：目前的部分研究成果哪里受損了為什么受損了受損后的影響如何治療目前的部分研究成果：????帕金森病是由于雙側(cè)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性所致，引起直接通路的活動減弱而間接通路活動增強，運動皮層活動減少，導(dǎo)致肌緊張過強，隨意運動過少。受損的部位：????基底神經(jīng)節(jié)是位于皮層下一組運動核團的總稱，基底神經(jīng)節(jié)傳出纖維主要是通過丘腦到達額葉皮層、前運動皮層和運動皮層，與大腦皮層形成回路，間接控制運動。?1.基底神經(jīng)節(jié)的組成：????主要包括黑質(zhì)、紋狀體、丘腦底核。???紋狀體由尾核、殼核和蒼白球構(gòu)成。尾核和殼核在發(fā)生上較新，稱新紋狀體；蒼白球可分為內(nèi)側(cè)和外側(cè)兩部分，在發(fā)生上較古老，稱為舊紋狀體。黑質(zhì)可分為致密部和網(wǎng)狀部兩部分。2.基底神經(jīng)節(jié)與大腦皮層間的回路：基底神經(jīng)節(jié)接受大腦皮層的纖維投射，其傳出纖維經(jīng)丘腦腹前核和腹外側(cè)核接替后返回大腦皮層，構(gòu)成基底神經(jīng)節(jié)與大腦皮層之間的回路，分為直接通路和間接通路兩條途徑。?受損原因：????病毒感染、損傷的線粒體均可釋放出碎裂的DNA片段而激活STING引發(fā)神經(jīng)炎癥從而引起黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元凋亡，并可能由此導(dǎo)致帕金森發(fā)病?！猌hao,M.,Wang,B.,Zhang,C.?etal.TheDJ1-Nrf2-STINGaxismediatestheneuroprotectiveeffectsofWithaferinAinParkinson’sdisease.CellDeathDiffer?28,?2517–2535?(2021)????多巴胺能夠促進α-突觸核蛋白的聚集，而這種異常聚集首先使得位于紋狀體的多巴胺突觸發(fā)生退化死亡。之后，死亡會順著神經(jīng)纖維，蠶食位于黑質(zhì)的多巴胺神經(jīng)元胞體。但對于帕金森病，目前科學(xué)家還不清楚，為什么單單黑質(zhì)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元無法逃出劫難，而同樣處于中腦的腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元卻對帕金森病相對不敏感？????兩個腦區(qū)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元在蛋白分子表達上，確有不同。對帕金森敏感的黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元，鈣結(jié)合蛋白少、多巴胺轉(zhuǎn)運體多、D2受體多，而腹側(cè)被蓋區(qū)卻剛好相反，鈣結(jié)合蛋白多、多巴胺轉(zhuǎn)運體少、D2受體少，這里面蘊藏的深層次原因還需進一步研究?！狟iostream?受損后的影響：1.直接通路及其作用：直接通路途徑指大腦皮層廣泛區(qū)域—新紋狀體一蒼白球內(nèi)側(cè)部一丘腦腹前核和腹外側(cè)核一大腦皮層運動區(qū)。????大腦皮層發(fā)出的神經(jīng)纖維釋放谷氨酸興奮新紋狀體；而從新紋狀體到蒼白球內(nèi)側(cè)部，以及從蒼白球內(nèi)側(cè)部再到丘腦腹前核和腹外側(cè)核的纖維都是釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸，即新紋狀體抑制蒼白球內(nèi)側(cè)部，而蒼白球內(nèi)側(cè)部又抑制丘腦。因此，當(dāng)新紋狀體活動增加時，丘腦和大腦皮層的活動增加，這種現(xiàn)象稱為去抑制（等于興奮作用）總體上：直接通路激活后對大腦皮層產(chǎn)生興奮作用2.間接通路及其作用：間接通路途徑為大腦皮層廣泛區(qū)域一新紋狀體一蒼白球外側(cè)部一丘腦底核一蒼白球內(nèi)側(cè)部一丘腦腹前核和腹外側(cè)核一大腦皮層運動區(qū)。這條通路同樣存在去抑制現(xiàn)象，新紋狀體到蒼白球外側(cè)部、蒼白球外側(cè)部到丘腦底核的投射纖維都是抑制性的，當(dāng)新紋狀體活動增加時，丘腦底核的活動加強。丘腦底核到達蒼白球內(nèi)側(cè)部的纖維為興奮性的（遞質(zhì)是谷氨酸），蒼白球內(nèi)側(cè)部興奮，抑制丘腦腹前核和腹外側(cè)核，使大腦皮層的活動減少。因此，間接通路的作用與直接通路完全相反，對抗直接通路對丘腦和大腦皮層的興奮作用。?黑質(zhì)-新紋狀體多巴胺能投射系統(tǒng)，由黑質(zhì)致密部發(fā)出，投射至新紋狀體中分別表達D1受體和D2受體的中型多棘神經(jīng)元。黑質(zhì)神經(jīng)纖維釋放多巴胺時，可激活D1受體，受體增強直接通路的活動，也可激活D2受體，受體抑制間接通路的活動，對大腦皮層的運動功能起興奮作用。?目前治療策略：???臨床上采用左旋多巴能明顯改善帕金森病患者肌肉強直和動作緩慢等癥狀。???此外，M受體拮抗劑東莨菪堿或安坦等也可改善帕金森病的癥狀，但對靜止性震顫均無明顯療效，提示靜止性震顫可能與丘腦腹外側(cè)核等結(jié)構(gòu)的功能異常有關(guān)。2023年11月24日4679
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李衛(wèi)國主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 神經(jīng)外科 知“帕”不怕|專家?guī)阏J識帕金森“異動癥”藥物治療帕金森病，最有效果的就是復(fù)合左旋多巴制劑，對震顫，僵直，行動遲緩都有良好改善，但服用五年左右，會出現(xiàn)副作用，我們稱為“異動癥”。什么是“異動癥”“異動癥”常表現(xiàn)為軀干、肢體的不自主的或舞蹈樣多動或肌張力失常。有以下三種類型：(1)峰劑量的異動癥或肌張力失常是異動癥最常見的形式。(2)關(guān)期異動癥或肌張力失常。在每劑左旋多巴療效消退時出現(xiàn)，以腿、足痙攣較多見。(3)雙相異動癥：上述兩種異動癥在同一患者中出現(xiàn)，比較難處理。那么出現(xiàn)帕金森病“異動癥”該怎么辦？此種副作用可能出現(xiàn)在藥物效果最好的時候，也可能出現(xiàn)在藥物馬上要失效的時候，即一天之內(nèi)可能反復(fù)出現(xiàn)多次。單純依靠藥物調(diào)整，很難糾正這種副作用，減少左旋多巴制劑固然可以減輕舞蹈樣動作，但原有的帕金森癥狀必然會加重。一旦出現(xiàn)異動癥，臨床處理很麻煩，最好的辦法當(dāng)然推遲其發(fā)生，目前早期預(yù)防策略主要為起始治療使用多巴胺激動劑。多巴胺受體激動劑CALM-PD研究證實：與左旋多巴起始治療相比，多巴胺受體激動劑起始治療可以延遲和減少異動癥的發(fā)生。其次，要科學(xué)規(guī)范地用藥，臨床上有些患者卻忽視這點，不去醫(yī)院由專業(yè)醫(yī)生對其病情進行判斷調(diào)藥，擅自調(diào)整劑量和換藥，今天聽別人說這種藥有效就去試，那種藥好就去加。服藥時間不規(guī)律，不管用藥間隔時間、用藥劑量，只要自己狀態(tài)好就行。這也是導(dǎo)致異動癥出現(xiàn)比較常見的原因。如果異動癥是嚴重的，影響到了生活自理，經(jīng)過藥物的調(diào)整也不能解決，可以考慮行外科微創(chuàng)手術(shù)治療。微創(chuàng)腦起搏器DBS手術(shù)成為治療帕金森病的首選有效治療方法，不僅十分顯著地改善了帕金森病患者的運動癥狀、十分明顯地提高了生活質(zhì)量，而且，這種治療具有長期的有效性與安全性，與不進行手術(shù)的患者比較，疾病的進展也可減慢。2023年11月10日234
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