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師建國主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-廣東 線上診療科 ?鹽酸苯海索（BenzhexolHydrochloride）又稱"安坦"，屬于抗膽堿能藥物，常用于治療震顫麻痹，藥物引起的錐體外系反應(yīng)（EPS），故可有效地緩解抗精神病藥物引起的震顫、靜坐不能及流涎等藥物不良反應(yīng)。2003年6月25日，苯海索正式獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，用于治療各種類型的帕金森綜合征（PDS）。精神科臨床工作中，苯海索如同「咖啡伴侶」一般，常與抗精神病藥聯(lián)用，用于改善甚至預防此類藥物所致錐體外系反應(yīng)（EPS）。但是藥三分毒，敏感個體使用苯海索也可出現(xiàn)藥物本身的一些不良反應(yīng)，包括口干、視物模糊、心動過速、惡心、嘔吐、尿潴留、便秘等，若長期應(yīng)用還可能導致出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺、意識混濁。【藥理作用】苯海索是一種中樞抗膽堿抗帕金森病藥，作用機制為選擇性阻斷紋狀體膽堿能神經(jīng)通路，從而有利于恢復腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森癥狀。大腦的紋狀體神經(jīng)核團中存在兩種主要的神經(jīng)遞質(zhì)，一種是抑制性遞質(zhì)“多巴胺(DA)”；另一種就是興奮性遞質(zhì)“乙酰膽堿（ACH）”，兩者之間是一種制衡的關(guān)系。當人體大腦出現(xiàn)PD病理改變的時候，多巴胺會減少，但乙酰膽堿含量就較正常狀態(tài)下無明顯變化，其結(jié)果會出現(xiàn)兩種遞質(zhì)之間的失衡。這時候會出現(xiàn)運動遲緩、僵硬、震顫、步態(tài)障礙等PD的癥狀。我們通過：增加外源性左旋多巴（L-Dopa）藥物增強神經(jīng)元活性，重新達到大腦神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，這是一種金標準的治療手段；減少DA的降解是另外一鐘治療手段，可以間接的提高DA在突觸間隙的濃度。使用抗膽堿能藥物，是通過減少乙酰膽堿的產(chǎn)生，使其與多巴胺在低水平上保持相對平衡從而改善癥狀。鹽酸苯海索就是代表性的抗膽堿能藥物。中樞抗膽堿抗帕金森病藥，作用在于選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路，而對外周作用較小，從而有利于恢復帕金森病患者腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者的帕金森病癥狀。遲發(fā)性運動障礙（TD）的機制尚不明確，目前的幾種假說：突觸后多巴胺受體的上調(diào)和超敏反應(yīng)有關(guān)；藥物直接損害GABA能神經(jīng)元、膽堿能中間神經(jīng)元；氧化應(yīng)激、遺傳等。藥物性PDS的共同機制：多巴胺受體刺激減少（圖）——原因：藥物阻斷了多巴胺受體；藥物抑制多巴胺合成或釋放；藥物直接損害多巴胺神經(jīng)元，以及其它遞質(zhì)/受體的紊亂（如5-HT受體、膽堿能中間神經(jīng)元-可調(diào)節(jié)多巴胺釋放）。為什么高齡的人容易出現(xiàn)：可能和年齡相關(guān)的藥代動力學下降以及腦萎縮相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元減少有關(guān)——推測：上述患者本身是高齡、腦萎縮狀態(tài)，癡呆（神經(jīng)變性病）病因未加以干預，所以才導致更容易出現(xiàn)藥物誘導PDS。藥物性PDS的共同機制：多巴胺受體刺激減少（圖）——原因：藥物阻斷了多巴胺受體；藥物抑制多巴胺合成或釋放；藥物直接損害多巴胺神經(jīng)元，以及其它遞質(zhì)/受體的紊亂（如5-HT受體、膽堿能中間神經(jīng)元-可調(diào)節(jié)多巴胺釋放）。為什么高齡的人容易出現(xiàn)：可能和年齡相關(guān)的藥代動力學下降以及腦萎縮相關(guān)的多巴胺神經(jīng)元減少有關(guān)——推測：上述患者本身是高齡、腦萎縮狀態(tài)，癡呆（神經(jīng)變性?。┎∫蛭醇右愿深A，所以才導致更容易出現(xiàn)藥物誘導PDS。圖：多巴胺系統(tǒng)分為直接通路（興奮性）和間接通路（抑制性）——黑質(zhì)產(chǎn)生多巴胺，作用于直接通路（興奮性D1受體）和間接通路（抑制性D2受體）的受體。所以多巴胺不管作用于間接通路還是直接通路的結(jié)果都是起到“興奮運動”的作用。【適應(yīng)證】苯海索用于藥物引起的錐體外系疾患以及帕金森?。≒D）、帕金森綜合征（PDS）。表1.一代/二代抗精神病藥與PDS發(fā)生的風險表2.藥物所致錐體外系反應(yīng)（EPS）表3.“藥物性PDS”和“遲發(fā)性綜合征的定義及流行病學比較表4.中、高風險誘發(fā)PDS的藥物種類表5.多種多巴胺受體拮抗劑（DRBA）誘導運動障礙的臨床特征表6.藥物性PDS與散發(fā)性帕金森?。≒D）鑒別表7.藥物性PDS與TD鑒別【用法用量】藥物誘發(fā)的錐體外系疾患：一日2～4mg，分2～3次服用，以后視需要及耐受情況逐漸增加至5～10mg。老年患者應(yīng)酌情減量。帕金森病、帕金森綜合征：開始一日1～2mg，以后每3～5日增加2mg,至療效最好而又不出現(xiàn)副反應(yīng)為止，一般一日不超過10mg，分3～4次服用，須長期服用。極量一日20mg。苯海索口服后吸收快而完全，可透過血腦屏障，口服1小時起效，作用持續(xù)6-12小時。藥源性PDS應(yīng)對方法減量/停藥/換藥：當更換抗精神病藥物不可行時，其他策略包括:(1)在臨床可能的情況下逐漸降低抗精神病藥物劑量，(2)添加抗膽堿能藥物（如苯海索，但可能損害認知且增加TD發(fā)生風險），或(3)添加非抗膽堿能藥物，如金剛烷胺。2018年更新了對遲發(fā)性運動障礙（TD）的治療推薦：逐漸暫?？鼓憠A能藥物；換藥；抗精神病藥以外的輔助治療：A級：VMAT2抑制劑：valbenazine（纈苯那嗪）和deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪）；B級：銀杏葉提取物、氯硝西泮；C級：金剛烷胺、蒼白球深部腦刺激（DBS）?！静涣挤磻?yīng)】常見口干、視物模糊等；偶見心動過速、惡心、嘔吐、尿潴留、便秘等；長期應(yīng)用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺、意識混濁。老年患者或大劑量使用者，常見眼內(nèi)壓增高所致的眼痛，及過敏性皮疹。直立性低血壓等較少見?！窘伞壳喙庋?、尿潴留、前列腺肥大患者禁用。【注意事項】心血管功能不全者、肝腎功能不全者、高血壓患者、腸梗阻病史者、重癥肌無力患者應(yīng)慎用本藥。老年人長期應(yīng)用容易促發(fā)青光眼。伴有動脈硬化者，對常用量的抗帕金森病藥容易出現(xiàn)精神錯亂、定向障礙、焦慮、幻覺及精神病樣癥狀，應(yīng)慎用。長期使用本藥者，停藥后可出現(xiàn)戒斷癥狀，包括焦慮、心動過速、直立性低血壓、因睡眠治療差而導致的頹廢，還可發(fā)生錐體外系綜合征及一過性精神癥狀惡化。與食物同服或在飯后服用可減輕胃部刺激。本藥可導致嗜睡及頭痛，故用藥期間不宜從事駕駛等活動。本藥可減少出汗及熱量散失，故用藥者不宜暴露在炎熱環(huán)境下?！舅幬锵嗷プ饔谩勘舅幣c乙醇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥合用時，可使中樞抑制作用加強。本藥與金剛烷胺、抗膽堿藥、單胺氧化酶抑制藥帕吉林及丙卡巴肼合用時，可加強抗膽堿作用，并可發(fā)生麻痹性腸梗阻。本藥與單胺氧化酶抑制劑合用，可導致高血壓。本藥與制酸藥或吸附性止瀉劑合用時，可減弱本藥的效應(yīng)。本藥與吩噻嗪類藥物合用時，本藥可降低其吸收，拮抗其對行為和精神的抑制作用，減少這些藥物導致的錐體外系癥狀，同時本藥的不良反應(yīng)增加。與氟哌啶醇合用時，可引起抗膽堿作用增強，遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生率增加。本藥與強心苷類合用可使后者在胃腸道停留時間延長，吸收增加，易于中毒。藥物性PDS預后：停藥后大部分會緩解，10%左右可能在數(shù)周數(shù)年內(nèi)持續(xù)或緩慢恢復；但仍有20%左右會持久存在甚至進展癥狀，提示多巴胺系統(tǒng)的不可逆損害，可能與藥物對神經(jīng)元的直接損害有關(guān)。然而近年來，圍繞苯海索的使用也出現(xiàn)了很多爭議，包括濫用、撤藥癥狀及認知副作用等。作為解藥，苯海索自身也有不良反應(yīng)。苯海索的長期并用或許并不是必須的，長期使用可能增加患者的醫(yī)療負擔，甚至還引起認知損傷等不良反應(yīng)?？鼓憠A突然停藥時，會有膽堿能反跳現(xiàn)象，會出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲減退、全身不適、腹瀉等癥狀，還會出汗、焦慮、激動、失眠和運動障礙(運動不能、靜坐不能、巴金森氏癥)。因此長期使用抗膽堿能藥物撤藥須慢，否則極易引起反跳現(xiàn)象，出現(xiàn)帕金森綜合征及刺激癥狀加重。苯海索針對EPS療效確鑿，可有效解除患者痛苦，這也造成了該藥的濫用，主要包括：預防性地使用、長期合并使用、應(yīng)患者或家屬的要求而用藥。因此，苯海索的長期聯(lián)合使用也宜慎重，因其可能會產(chǎn)生一些不良后果，如增加遲發(fā)性運動障礙（TD）發(fā)生率、影響抗精神病藥物血濃度及導致患者的心理依賴性等。即便需要聯(lián)用，也應(yīng)在3個月內(nèi)逐步撤去。部分病人經(jīng)7-10天的適應(yīng)，EPS可自行消失。參考文獻1.徐偉?圖文并茂｜藥源性帕金森綜合征和遲發(fā)性綜合征的鑒別、治療及新進展?醫(yī)脈通神經(jīng)科?2023-05-1118:01:17發(fā)布于北京醫(yī)脈通神經(jīng)科官方賬號2.方貽儒,王祖承,黃繼忠,謝斌,王士清,蘇炳華,蔡秋艷.苯海索(安坦)與抗精神病藥有必要長期合用嗎[J].上海精神醫(yī)學,1994,03:129-132.3.黃月花,張凱明,劉燕玉.慢性精神分裂癥患者對苯海索的撤藥反應(yīng)[J].臨床合理用藥雜志,2018,09:65-66.4.肖林,楊燕,楊男.國內(nèi)抗精神病藥物聯(lián)用苯海索調(diào)查研究的匯總分析[J].實用藥物與臨床,2018,03:345-349.5.周義湘,陳雪麗,黃穎華.精神?？漆t(yī)院806例住院患者苯海索應(yīng)用調(diào)查與分析[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2017,11:1540-1542.6.陸林.沈漁邨精神病學[M].第8版.人民衛(wèi)生出版社.2018.7.師建國主編.實用臨床精神病學.張曉紅.第四章軀體治療.北京:科學出版社,2009,111-2458.2020年版中國帕金森病治療指南（第四版）.中華神經(jīng)科雜志,2020,53(12):973-986東莨菪堿（scopolamine）：視幻覺、行為紊亂、視力模糊、意識障礙等。9.趙靖平，施慎遜.中國精神分裂癥防治指南（第二版）[M].中華醫(yī)學電子音像出版社.2015.10.?StahlSM.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications(4thed).CambridgeUniversityPress.201311.苯海索說明書12.QIS,YINP,WANGL,etal.PrevalenceofParkinson'sDisease:ACommunity-BasedStudyinChina[J].MovDisord,2021,36(12):2940-2944.13.ElenaEVaimanetal.,PathophysiologicalMechanismsofAntipsychotic-InducedParkinsonism.Biomedicines.2022Aug18;10(8):201014.RobertAHauseretal.,Differentiatingtardivedyskinesia:avideo-b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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 溯洄從之——環(huán)路特異性化學遺傳干預開創(chuàng)帕金森病治療新策略蒹葭蒼蒼白露為霜所謂伊人在水一方溯洄從之道阻且長引言帕金森?。≒arkinsondisease,PD）是第二大神經(jīng)退行性疾病。1817年，英國病理學家JamesParkinson首次報道了這種疾病，該病以主動運動功能障礙、運動遲緩、自發(fā)性靜息震顫、佝僂和步態(tài)異常為典型特征。流行病學調(diào)查顯示，我國65歲以上人群患病率為1.7%，全國約有270~300萬患者，而到2030年預計將增加到500萬人，是一個不容忽視的公眾健康問題。最近，一項來自中國科學院深圳先進技術(shù)研究院路中華/戴輯/鮑進團隊的研究開創(chuàng)了一種全新的“溯洄從之”的環(huán)路特異性化學遺傳干預手段，沿軸突逆行標記并特異性操控一類神經(jīng)元，成功在小鼠和食蟹猴上緩解PD癥狀，為PD的治療帶來了一縷新的曙光。自PD發(fā)現(xiàn)后的兩百多年來，眾多杰出的科學家投身于PD的病理和臨床研究，使得我們對于這種疾病的認識逐漸完善，到上世紀九十年代初，基底神經(jīng)節(jié)（basalganglia，BG）中運動控制的環(huán)路模型逐漸清晰。在這個經(jīng)典模型中，紋狀體存在兩種分別表達D1和D2型多巴胺受體（Drd1/2）的中型多棘神經(jīng)元（mediumspinyneurons，MSN）。D1-MSNs介導了促進運動的直接通路，而D2-MSNs介導了抑制運動的間接通路。直接和間接通路分別扮演了“油門”和“剎車”的角色，二者互相協(xié)調(diào)控制運動功能。PD患者的間接通路往往被過度激活，而直接通路被過度抑制，這種失衡導致患者的運動一直被“踩住剎車”，因而出現(xiàn)各種運動障礙。既然如此，一個直接的干預手段就是特異性地激活直接通路，給患者的運動控制“踩下油門”。事實上，如外科手術(shù)般精準的特異性干預手段也是從事神經(jīng)疾病和環(huán)路功能研究的科學家們的共同追求。在嚙齒動物模型中，我們可以通過遺傳改造轉(zhuǎn)入細胞特異性重組酶系統(tǒng)實現(xiàn)靶向干預，然而這種方法在人類身上行不通。幸運的是，控制不同功能的神經(jīng)環(huán)路往往有著不同的連接結(jié)構(gòu)，這種環(huán)路本身的結(jié)構(gòu)差異也可能成為靶向干預的基礎(chǔ)。直接通路D1-MSNs的軸突特異性地投射到內(nèi)側(cè)蒼白球（internalglobuspallidus，GPi）和黑質(zhì)網(wǎng)狀部（substantianigraparsreticulata，SNr）；而間接通路的D2-MSNs則特異性地投射到外側(cè)蒼白球（externalglobuspallidus，GPe）。理論上我們可以利用這種軸突投射的差異，從SNr接收的軸突末梢“逆流而上”，靶向地“抓住”紋狀體中的D1-MSNs，而不影響D2-MSNs。在這一思路的指導下，研究團隊基于定向進化的策略開發(fā)了一套高效AAV逆向標記系統(tǒng)，可以高效地從SNr沿著軸突逆向標記紋狀體D1-MSNs，由于D2-MSNs的軸突末梢遠在GPe，D2-MSNs將不會被標記。隨后在改造的全新MSN強啟動子G88P2/3/7的幫助下，被標記的D1-MSNs可以穩(wěn)健表達化學遺傳元件hM3Dq。通過靜脈注射氯氮平-N-氧化物（CNO），就可以誘導表達了hM3Dq的D1-MSNs特異性激活，而D2-MSNs不受影響（圖2），從而靶向激活直接通路，改善運動癥狀。圖2食蟹猴黑質(zhì)注射AAV8R12后D1-MSNs的穩(wěn)健標記結(jié)果實驗結(jié)果表明，在小鼠SNr單側(cè)注射經(jīng)改造的AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq病毒后，大部分被標記的神經(jīng)元位于紋狀體中，且所有被標記的神經(jīng)元均為Drd1陽性。離體腦片電生理記錄顯示，給予CNO后，AAV8R12-G88P3-HA-hM3Dq-2A-EYFP轉(zhuǎn)導的MSNs的興奮性增強，而不影響基礎(chǔ)放電率或靜息膜電位，表明該策略可以特異性地興奮紋狀體D1-MSNs。然而，出乎意料的是，在行為學上并沒有觀察到給藥后預期的對側(cè)旋轉(zhuǎn)增加，反而出現(xiàn)了對側(cè)旋轉(zhuǎn)減少，這表明直接通路被抑制或者間接通路被激活。研究團隊發(fā)現(xiàn)這是病毒注射位點SNr的神經(jīng)元被順帶標記導致的。SNr是基底神經(jīng)節(jié)主要的抑制性輸出核團，在生理條件下，SNr持續(xù)向下游的丘腦和運動皮層輸出緊張性抑制信號，同時它也接受來自紋狀體MSN的抑制性輸入，當直接通路的D1-MSNs激活時，會增加對SNr的抑制，從而解除SNr對下游丘腦和運動皮層的抑制。如果被順帶標記的SNr被化學遺傳激活，顯然會增加運動抑制，這與我們的目的完全相悖。為了解決這個問題，我們必須避免SNr被順帶激活，這樣我們又回到了那個棘手的問題面前——如何特異性地操控神經(jīng)元。幸運的是，研究團隊找到了一個精妙的解決辦法?；瘜W遺傳操控元件普遍是改造的GPCR，依賴于不同的G蛋白激活不同的第二信使來發(fā)揮改變神經(jīng)元活動的功能。hM3Dq使用鈣離子作為第二信使，而鈣信號可以改變絕大多數(shù)神經(jīng)元的活性，包括SNr神經(jīng)元。另一種化學遺傳元件rM3Ds像Drd1一樣使用cAMP作為第二信使，在表達Drd1受體的MSN中可以有效激活神經(jīng)元，但是在SNr中難以發(fā)揮功能。這樣一來，就可以避免SNr被順帶激活。隨后的實驗結(jié)果表明，AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP表達后確實可以通過小鼠全身注射CNO特異性地操控D1-MSNs神經(jīng)元而不影響SNr，并且在行為學上可以產(chǎn)生穩(wěn)定的預期效果（圖3）。圖3化學遺傳激活D1-MSNs影響小鼠運動難能可貴的是，研究團隊沒有止步于小鼠實驗，他們還在靈長類動物食蟹猴上檢測了這套環(huán)路特異性化學遺傳操控系統(tǒng)的效果。將AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP單側(cè)注射到食蟹猴的SNr后，大部分被標記的神經(jīng)元位于紋狀體，且所有被標記的紋狀體神經(jīng)元均為Drd1陽性；麻醉狀態(tài)下的在體電生理記錄表明D1-MSNs可以在局部或全身給予CNO的情況下被激活；行為學實驗也出現(xiàn)了強烈的對側(cè)旋轉(zhuǎn)增加現(xiàn)象，與預期相符。這些結(jié)果表明這套操控系統(tǒng)確實可以達到特異性干預直接通路D1-MSNs，影響運動的功能（圖4）。圖4化學遺傳激活D1-MSNs影響靈長類動物運動隨后，為了研究該方法應(yīng)用于PD治療的有效性和安全性，研究人員首先通過雙側(cè)紋狀體注射6-羥基多巴胺（6-OHDA）的方式，消除成年小鼠黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，誘導帕金森模型。然后注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP到小鼠SNr，通過給予CNO激活rM3Ds，特異性地激活直接通路，成功實現(xiàn)了PD小鼠癥狀的有效緩解，包括運動遲緩表型的緩解（圖5D–5F），轉(zhuǎn)棒實驗中的運動能力改善（圖5G）等。腦片全細胞膜片鉗記錄顯示，注射AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP的小鼠D1-MSNs興奮性增高，而對照組注射AAV8R12-G88P7-EYFP的小鼠D1-MSNs興奮性不變，帕金森病表型也未能得到緩解（圖5H–5K）。這些結(jié)果表明，靶向激活BG直接通路與逆行AAV介導的化學遺傳干預可以有效地改善帕金森病嚙齒動物模型的癥狀。圖5化學遺傳激活D1-MSN逆轉(zhuǎn)小鼠帕金森病癥狀盡管許多潛在的干預措施在嚙齒動物模型上都被證實有效，但是它們中的大部分都未能通過臨床試驗。因此，研究人員在靈長類PD模型中評估了該方法的臨床潛力。首先在成年食蟹猴上通過MPP+注射的方式，構(gòu)建典型的靈長類PD模型。造模后的食蟹猴表現(xiàn)出運動遲緩、震顫、僵硬和姿態(tài)異常等癥狀。在SNr注射并表達AAV8R12-G88P7-rM3Ds-2A-EYFP后，使用地氯氮平（deschloroclozapine，DCZ）激活食蟹猴腦中的rM3Ds（DCZ是一種有效的跨血腦屏障rM3DS激動劑，與CNO相比，脫靶結(jié)合更少），發(fā)現(xiàn)DCZ可以誘導MPP+造模的食蟹猴神經(jīng)元活性增加（圖6D–6H）。系統(tǒng)性給予DCZ能逆轉(zhuǎn)受試猴的典型PD癥狀（圖6I–6S），并且使得自發(fā)活動能力增加至注射MPP+之前的水平（圖6K–6O）。另外，DCZ明顯減輕或消除震顫行為（圖6J,6P–6R），使得食蟹猴的運動能力顯著恢復（圖6J，6S）。非常重要的是，該研究證實此方法能在長達8個月的時間里穩(wěn)定維持運動改善的療效（圖6T–6X）。這些數(shù)據(jù)有力地證實了該方法在逆轉(zhuǎn)靈長類帕金森病模型的核心疾病表型中的安全性和有效性。圖6D1-MSNs的化學遺傳學激活逆轉(zhuǎn)了食蟹猴的帕金森癥狀考慮到服用左旋多巴（Levodopa,L-Dopa）是目前PD臨床治療的首選，該研究還比較了靶向激活BG直接通路與左旋多巴的治療效果。結(jié)果顯示，雖然兩種方法對帕金森癥狀的逆轉(zhuǎn)效果相似（圖7A），但在給藥的初始階段，DCZ介導的靶向激活顯示出更快的治療效果（圖7B）。在藥物達到穩(wěn)定療效后，DCZ延長了單位劑量治療后的療效窗口，在給藥后至少24小時都能持續(xù)緩解運動癥狀（圖7C），遠長于臨床觀察到的左旋多巴治療窗口。在藥物注射后24小時采集腦脊液樣本，沒有在腦脊液中檢測到DCZ（圖7D），這表明靶向干預后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動態(tài)發(fā)生了變化或殘留在受體上的DCZ顯著延長了治療效果。此外，與長期服用左旋多巴不同，該方法沒有引起類似異動癥的行為（圖7E）。關(guān)鍵的是，延長服用左旋多巴的時間（4個月）并不影響DCZ的療效（圖7F-7L）。這些結(jié)果證實了靶向激活BG直接通路與逆行AAV介導的化學遺傳學方法在靈長類PD模型中的有效性，并支持其用于治療人類PD的潛力。圖7在靈長類動物中的安全性和有效性結(jié)語干預的特異性不足是目前PD治療面臨的重要問題，作為PD治療首選的左旋多巴對中樞非BG多巴胺系統(tǒng)和外周多巴胺系統(tǒng)的影響導致了許多副作用。本研究提出的靶向D1-MSN的環(huán)路特異性化學遺傳方法可以精準調(diào)節(jié)BG直接通路，而不影響體內(nèi)其他多巴胺途徑，從而避免左旋多巴引起的副作用。除此之外，這種操縱神經(jīng)環(huán)路的方法不僅效果顯著，而且起效更快、持續(xù)時間更長，具備良好的臨床應(yīng)用潛力。在設(shè)計上，本研究提出的基于環(huán)路結(jié)構(gòu)特異性靶向操縱神經(jīng)元和環(huán)路的手段簡明且富有邏輯美感。眾所周知，結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，對于環(huán)路而言亦是如此，功能的差異往往與環(huán)路連接結(jié)構(gòu)的區(qū)分相偶聯(lián)。如果我們“溯洄從之”，從下游的投射末梢“順藤摸瓜”找到上游特定類群的神經(jīng)元，就有可能實現(xiàn)特異性地干預。這種開創(chuàng)性的策略有可能改變PD治療的格局，并為開發(fā)針對其他重大腦疾病的特異性的、基于環(huán)路的治療策略提供新的啟發(fā)。但是我們也應(yīng)該注意到，這種新干預手段距離真正的臨床應(yīng)用還有相當長的路要走，AAV載體的安全性以及更長久時間內(nèi)的療效維持都還是懸而未決的問。正所謂“溯洄從之，道阻且長”，科學探究的道路正是這樣曲折而漫長，在坎坷之中堅定地向前進展。路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。參考文獻1.Chen,Yefeietal.“Circuit-specificgenetherapyreversescoresymptomsinaprimateParkinson'sdiseasemodel.”?Cell?vol.186,24（2023）:5394-5410.e18.doi:10.1016/j.cell.2023.10.0042.DeLong,MahlonR,andThomasWichmann.“BasalGangliaCircuitsasTargetsforNeuromodulationinParkinsonDisease.”?JAMAneurology?vol.72,11（2015）:1354-60.doi:10.1001/jamaneurol.2015.23973.Przedborski,Serge.“Thetwo-centuryjourneyofParkinsondiseaseresearch.”?Naturereviews.Neuroscience?vol.18,4（2017）:251-259.doi:10.1038/nrn.2017.254.韓濟生等《神經(jīng)科學第四版》北京大學醫(yī)學出版社ISBN978-7-5659-2725-62024年02月09日1936
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杜秀玉主任醫(yī)師 上海市中醫(yī)醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病這個名字來自于西方醫(yī)學，目前帕金森病的確診標準是按照西醫(yī)的國際診斷標準，他有一個嚴格的診斷程序。在中醫(yī)里面并沒有帕金森病這個詞語，帕金森病在中醫(yī)被稱為“顫病”或者“顫拘病”，在中醫(yī)學里面并沒有帕金森病的準確定義。所以說，目前沒有西醫(yī)背景的中醫(yī)是無法準確診斷出帕金森病這個疾病的。但是這并不影響中醫(yī)對于帕金森病的治療。因為中醫(yī)和西醫(yī)兩個醫(yī)學體系對帕金森病的認識角度是不一樣的。目前帕金森病的治療有西醫(yī)治療、中醫(yī)治療以及中西醫(yī)結(jié)合治療三類療法。那究竟哪種方法是最好的呢？我們知道帕金森病的癥狀非常多，不僅是顫抖、僵直和運動遲緩，還包括嗅覺減退、失眠、便秘、出汗、體位性低血壓、疼痛、焦慮、抑郁等等。還有患者本身合并其他一些基礎(chǔ)疾病。所以說基本上沒有兩個癥狀完全相同的帕金森病患者。每個患者對于不同的療法治療反應(yīng)都是不一樣的。有些患者對西藥反應(yīng)非常好，療效非?？隙鞔_。有些患者口服中藥之后，自我感覺良好。有些患者采用中西醫(yī)結(jié)合療法，控制病情穩(wěn)定。所以，單純就每一種療法而言，沒有最好也沒有更好。只有適合患者本人的方法，才是最好的！比如在發(fā)病的初期，有些患者單純依靠小劑量美多芭就可以把病情控制得很穩(wěn)定，那么就不需要再額外增加其他別的藥物，也沒有必要考慮中西醫(yī)結(jié)合治療。有些患者長時間服用中藥，把病情控制的比較穩(wěn)定，也沒有太多的副作用，那么對他而言，中藥就是最好的。有些接受手術(shù)治療的患者，病情有了極大的改善，那么手術(shù)對他來講是值得的。所以在帕金森病的治療中個性化治療是一種非常重要的理念。最后，勸告每一位帕金森病患者，看帕金森病不要去跟風，也不要迷信某一種療法，能改善自身癥狀的療法就是最好的療法。2024年02月06日166
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病的翻身困難(IBM)中西醫(yī)治療每當黑夜降臨的時候，我們帕金森病人其實最擔心的是睡眠差，因為睡眠時間約占一天的三分之一，睡眠障礙對帕金森病患者的生活質(zhì)量有巨大影響。還擔心一個問題就是晚上翻身困難，我的抗帕12年，有二段?翻身困難的時間，第一次是五年前的冬天，那時候輕微的開始，做了同濟醫(yī)院的神經(jīng)干細胞移植，得到了很大改善。中軸現(xiàn)象向前沖也有很大改善，最近天氣寒冷，身體翻身困難開始，非常痛苦！這次是最嚴重的一次，夜不能寐。但是這次也比較巧合的解決了。等會分享我的方法。我們一起來科普下翻身困難的這個現(xiàn)象，翻身困難又叫?床活動障礙?（IBM）是患者在夜間睡眠期間難以有意移動身體的癥狀特征。IBM是帕金森?。≒D）最常見的夜間癥狀之一，可能導致極度疼痛甚至死亡;科學家得出的結(jié)論是，IBM的程度與PD患者疾病持續(xù)時間、運動障礙和睡眠質(zhì)量下降等癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)，并且有證據(jù)表明IBM可能能夠作為PD發(fā)展的前驅(qū)特征。IBM可能是夜間多巴胺濃度低的結(jié)果，脊髓束功能下降、肌肉扭矩問題和衰老。因此，治療多以持續(xù)增加患nn度為主，而腦深部刺激（DBS）對IBM也有緩解作用。帕金森病的主要臨床特征包括運動障礙，如進行性運動遲緩和靜止性震顫，以及非運動癥狀，如自主神經(jīng)功能障礙、感覺異常和睡眠障礙（Jankovic，2008）。睡眠時間約占一天的三分之一，睡眠障礙對帕金森病患者的生活質(zhì)量有巨大影響。作為一種睡眠障礙，床活動障礙?（IBM）是指患者在夜間睡眠期間無法自由移動身體，包括翻身和起床困難（Sringean等人，2016年），尤其是軸向運動困難（Louter等人，2013?年;Bhidayasiri等人，2017?年）。然而，目前對PD的大多數(shù)研究都集中在日間運動和非運動障礙上;帕金森病的重要夜間癥狀尚未引起公眾關(guān)注。與健康人不同，臥床活動不便（IBM）患者需要用手抓住床沿起床，起床的整個過程需要更多的步驟和時間（圖1）。圖?1.（A-F），帕金森病患者覺醒困難示意圖。IBM的治療，西醫(yī)目前有五種方法治療（干細胞技術(shù)和基因新技術(shù)除外）1.連續(xù)多巴胺能藥物遞送夜間運動功能減退的治療應(yīng)側(cè)重于整夜維持穩(wěn)定的多巴胺水平（Bhidayasiri等人，2016c）。使用長效藥物或連續(xù)短效藥物來控制癥狀已被證明是可行的，被稱為連續(xù)多巴胺能遞送。?2.靜脈輸注多巴胺能藥物左旋多巴是多巴胺的前體，仍然是帕金森病治療的基石。然而，長期口服治療導致左旋多巴血漿濃度的波動，并且通常與運動并發(fā)癥的發(fā)展有關(guān)，從而限制了其臨床使用。連續(xù)輸注被認為是治療帕金森病和運動波動患者的最佳給藥途徑。對左旋多巴的早期研究表明，左旋多巴顯著緩解夜間運動功能減退或清晨運動能力不全。然而，僅在睡前加用單劑量多巴胺能藥物不太可能足以消除夜間運動功能減退癥狀。上述研究大多發(fā)現(xiàn)，隨著藥物濃度的降低，藥物作用減弱，后半夜折騰次數(shù)明顯減少。這表明，為了獲得持續(xù)的治療效果，需要整夜持續(xù)給藥多巴胺能藥物。通過連續(xù)皮下注射較低濃度的多巴胺能藥物來快速達到高而穩(wěn)定的左旋多巴血漿濃度是可行的，這可以顯著改善對?PDSS-2的反應(yīng)的夜間癥狀;此外，當多巴胺能藥物的持續(xù)遞送不可行時，長效多巴胺激動劑可能是一種替代選擇。值得關(guān)注的一點是，這種替代藥物需要模擬生理性夜間多巴胺水平（低于白天多巴胺水平），以避免與高夜間多巴胺能刺激相關(guān)的不良反應(yīng)，包括失眠和精神病。因此，在臨床環(huán)境中需要仔細考慮夜間多巴胺水平，以平衡改善運動功能的益處和潛在不良反應(yīng)的缺點。3.皮下注射阿撲嗎啡阿撲嗎啡是一種有效的長效多巴胺受體激動劑。研究已經(jīng)能夠定量證明，在夜間連續(xù)皮下輸注阿撲嗎啡后，PD患者的睡眠質(zhì)量有所改善和夜間運動功能減退，肌張力障礙減少和翻身次數(shù)、速度和程度顯著改善4.左旋多巴/卡比多巴腸內(nèi)輸注和皮下注射在晚期帕金森病中，腸內(nèi)左旋多巴/卡比多巴凝膠輸注優(yōu)于口服治療最近的一項相關(guān)薈萃分析表明，至少有一項研究觀察到，在3、6、12、18和24個月時，左旋多巴/卡比多巴凝膠輸注對PDSS-2評分有臨床顯著改善，在6個月和12個月時對ESS評分有臨床顯著改，這表明腸內(nèi)左旋多巴/卡比多巴凝膠輸注可能會顯著改善PD患者的IBM癥狀。關(guān)于左旋多巴/卡比多巴連續(xù)皮下注射的裝置，以色列制藥公司NeuroDerm開發(fā)了一種小型胰島素泵狀泵樣泵，用于24小時皮下注射ND0612（左旋多巴和卡比多巴聯(lián)合藥物的液體制劑）ND0612正處于III期臨床試驗中，已被證明對PD患者的運動障礙有效;此外，它也被認為對IBM有治療作用。??5.?羅替戈汀貼劑羅替戈汀貼劑是一種非麥角多巴胺能受體激動劑，具有透皮遞送系統(tǒng)，允許羅替戈汀在24小時內(nèi)連續(xù)穩(wěn)定地釋放，以持續(xù)多巴胺能給藥。當使用多巴胺能藥物的連續(xù)給藥方法時，羅替戈汀貼劑基于夜間活動參數(shù)（例如床上翻身的次數(shù)和程度）的顯著改善，顯著改善夜間和清晨運動癥狀;因此，羅替戈汀的療效已被客觀證明6.腦深部刺激手術(shù)幾項隨機臨床試驗表明，DBS可能與夜間癥狀的改善有關(guān)，包括DBS組總體UPDRS第II部分和第IV部分評分改善的趨勢。這些研究沒有專門評估帕金森病的夜間癥狀;然而，所有研究都評估了UPDRS第II部分和第IV部分，其中包括對患者在床上翻身和調(diào)整衣物的能力以及任何睡眠障礙的評估西醫(yī)是把翻身困難定義為三級以上的中晚期發(fā)病現(xiàn)象，其實是非常嚴峻的，其實這種非運動癥狀中醫(yī)是能緩解的，我在最近兩個月經(jīng)歷了痛苦的翻身困難，我為了保守治療實在很無奈不得不求助于中醫(yī)，我看了中醫(yī)的書，我的舌苔偏紅色少許白，陰虛寒濕所致，帕金森病多年，本就肝腎陰血不足，日久損傷陽氣，并久病必瘀，虛風內(nèi)動，肢體筋膜失養(yǎng)，出現(xiàn)肢體震顫，行動遲緩。我看到下面這方子和我比較像，我在考慮藥物沒有相克和危害性后就試用了。請大家千萬別模仿！我在網(wǎng)上看到一個方子，“我走路十分緩慢，行走很不方便，雙手僵硬非常不靈活，還伴有不自主的震顫，這些使我極度困難，生活完全不能自理，真是痛苦萬分。”近日，湖南中醫(yī)研究所葛金文教授接診了一位帕金森病患者彭奶奶。老人受帕金森病困擾多年，行動十分不便，平常坐下、站起都需要花費非常多的時間，并且伴有肢體不自主的震顫，曾輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院治療，癥狀并沒有明顯的改善，為尋求中西醫(yī)結(jié)合治療前來就診。葛金文教授詳細詢問患者病史，患者以“面部表情淡漠、肢體震顫、凍步、行走不穩(wěn)、運動遲緩”為主要癥狀，舌暗紅，苔黃，脈細弦。葛金文教授中醫(yī)辨病為“顫證”，辨證為陰虛血瘀、虛風內(nèi)動，擬方補肝腎、化瘀血、息肝風，處方：生地10g、熟地黃10g、墨旱蓮15g、酒女貞子15g、鹽杜仲10g、燙狗脊10g、炒僵蠶10g、炒蒺藜10g、鉤藤15g（后入）、燙水蛭5g、炒地龍15g、川芎15g、當歸10g、燀桃仁10g、川牛膝10g、淫羊藿10g、黃芪30g、麩炒蒼術(shù)10g、黃柏10g、砂仁5g后入、醋北柴胡10g、甘草片5g，日一劑，早晚溫服。一周以后患者前來復診，十分欣喜的來到診室，“感謝葛教授，我喝了7副中藥后雙手的震顫明顯減少了，走路平穩(wěn)了很多，做各種動作都變快了很多，心情也變好了”，彭奶奶還特意在診室快速來回走了幾次。我吃了15副基本晚上翻身困難好多了，第二副就有效果，我是陰虛我就用了，陽虛就別用了，所以千人千方是有道路的，大家不可亂用，關(guān)于如何辨別陰虛陽虛請醫(yī)生辯證看看。我說這個案例僅僅想告訴大家，中醫(yī)是能治療帕金森非運動癥狀的，并不是讓大家用這個方子，我在此聲明！文章結(jié)尾，希望大家積極抗帕，多交流，多分享1現(xiàn)在社群比較多，多希望大家傳遞正能量，也希望您多轉(zhuǎn)發(fā)我的文章，讓更多帕友看到，這其實是一種求生抱團的方法！最后我送大家一個視頻，身體僵硬的人如何翻身？2024年02月04日6032
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 呃，泰速達跟生婦羅有什么區(qū)別，吃哪個好？泰速達跟生婦羅的話效果比較全面啊，對非運動癥狀也效果也比較好，特舒達的話，呃，對抖動的癥狀比較好，對其他癥狀的話沒有生副乳效果好，另外呢，生復羅的話，呃相對說胃部的副作用，就胃腸道副作用比反比較輕一些，然后太素達的話，胃腸道副作用反應(yīng)比較重，往往吃了以后會吐嘔吐，但吃了時間長了以后的話會好一些，所以的話導致就是說我們吃生婦侖的人，生婦羅的人呢多一點，吃泰索達的人呢少一些，就簡單講，你假如說正餐為主的，建議你吃碳素達，假如說非正餐為主的，那你可以吃生婦乳。 然后碳素他吃了以后，假如嘔吐的厲害的話，你可以先吃半片，然后呢，吃的時間飯后吃，吃的時間長了以后，胃部副作用消失以后呢，再改成一片，一天三次，都是飯后吃。2024年01月21日60
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