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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 戒毒指南：DBS“腦起搏器”從源頭解決心癮DBS為了了解市面上治療戒毒的手段，輕有毒忠社團派成員去到了蘇州的一家專門研發(fā)腦起搏器的醫(yī)療器械公司。主要產(chǎn)品腦機接口DBS"腦起搏器"深部腦刺激,通過在腦內(nèi)植入電極，從而實現(xiàn)‘雙靶點”刺激作用。DBS產(chǎn)生的電刺激脈沖同時作用于腦內(nèi)兩個靶點核團，通過同時刺激疾病環(huán)路中兩個節(jié)點，達到療效。醫(yī)生對脈沖發(fā)生器的兩個通道的頻率、脈寬、幅值及刺激模式進行分別調(diào)控，使病人左右腦兩側(cè)病癥得到不同的治療。將病人的狀態(tài)拉回平衡點，舒緩病癥。腦機接口DBS“腦起搏器”對于帕金森，藥物成癮，以及強迫癥等疾病都有良好的療效，定期治療可在三年左右治愈。DBS腦機接口可以治療的疾病領域帕金森癥原發(fā)性震顫精神分裂癥抑郁癥藥物成癮等運動神經(jīng)障礙和精神疾病那這樣的技術(shù)如何實現(xiàn)呢？剖開頭皮組織在頭蓋骨上面鉆一個小洞，顱孔環(huán)固定好然后脫管針升入穿過核團插入導絲，將脫管抽出，鈦釘安裝夾&顱孔電極鎖固定然后蓋上顱孔蓋（模擬頭骨的）導絲的另一段會沿著顱骨打通皮下組織從脖子直到胸部以上，植入脈沖發(fā)生器（分電池款和可充電款）●?????Wifi藍牙充電●?????可以通過插在腦部的不同位置治愈不同疾病●?????生物電沒有副作用●?????劇烈晃動基本上不會有移位，非常穩(wěn)固（若有移動，可以通過更高的生物電流刺激核團從而達到效果）●?????戒毒成功率非常高（雖然只是臨床階段，給專家極大沖擊力，并沒有變相讓癮君子抹去吸毒回憶，而是讓他們從根源擺脫心癮）●?????提供環(huán)境上的支持（很多癮君子在生理脫毒之后因為還是同樣處于一樣的社交圈，回歸毒品的懷抱。所以A公司有考慮給到戒毒者提供優(yōu)越的戒毒環(huán)境（如海南）讓他們感受到社會對他們的接納以及感受快樂的其他渠道。）●?????開關由醫(yī)生掌控（可以通過程控儀，遠程醫(yī)療實現(xiàn)調(diào)節(jié)參數(shù)）●?????唯一的風險源于手術(shù)本身（風險極低），還有就是病人的排異現(xiàn)象（概率更低）2024年07月28日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 前言腦深部電極刺激技術(shù)（deepbrainstimulation,DBS），俗稱“腦起搏器”，在神經(jīng)、精神領域的應用探究有10余種疾病。在過去的二十年中，腦深部電極刺激術(shù)?(DBS)?的臨床使用是臨床神經(jīng)科學領域最重要的進展之一。作為一種外科手術(shù)工具，DBS可以直接測量病理性腦活動，并可以提供可調(diào)節(jié)的刺激，以治療與電路功能異常相關的神經(jīng)和精神疾病。DBS是一種神經(jīng)外科手術(shù)，涉及將電極植入大腦內(nèi)的特定位置，并從植入的電池電源中提供恒定或間斷的電流。全球有超過160,000名因各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病和非神經(jīng)系統(tǒng)疾病而接受過DBS的患者，并且這一數(shù)字每年都在增加。作為一種科學工具，DBS可用于研究腦功能障礙的生理基礎，從而能夠識別和糾正病理性神經(jīng)元信號，并有助于推動技術(shù)創(chuàng)新并提高安全性和臨床效果。此外，作為高度集中的具有典型毫米級解剖學靶點的干預措施，DBS證明了局部功能障礙和干預措施可對全腦網(wǎng)絡產(chǎn)生深遠影響。DBS作為大腦電路的探針和調(diào)節(jié)劑的這種雙重性導致人們研究了包括影響運動、邊緣、記憶和認知功能的疾病。?DBS發(fā)展史：令人震驚的開端?神經(jīng)刺激療法的開端可以追溯到古埃及時代，一些雕刻作品表明古代埃及人可能使用電魚來治療疾病。電刺激疼痛最早在公元46年由羅馬的醫(yī)生和藥物學家ScriboniusLargus描述，他稱電鰩魚的射線沖擊可以用于緩解頭痛和痛風。多年來，倒霉的電魚也被用來治療抑郁癥、癲癇和痔瘡。???一般認為，現(xiàn)代DBS誕生于1987年。在法國南部的城市格勒諾布爾，神經(jīng)外科醫(yī)生Benabid和神經(jīng)學家Pollak的團隊第一次報道了對丘腦底核施加深部腦刺激后改善了帕金森病人震顫、運動遲緩和肌強直的現(xiàn)象。??但其實早在上世紀五六十年代，人體頭部立體定向框架被發(fā)明的不久以后，就開始有了早期的深部腦刺激探索。耶魯大學的西班牙神經(jīng)學家Delgado，在1963年演示了如何通過遠程控制植入斗牛腦部的刺激器降低它們在競技場內(nèi)的沖鋒行為。在1965年他的一次演講中，他曾指出經(jīng)過訓練的猴子，可以在面對另一個非常沖動的對手時通過拍擊一個按鈕引發(fā)刺激，從而降低對方的攻擊性。?70年代開始，這種通過植入腦部的刺激來減少慢性疼痛的方式開始引起法國和美國DBS最初被用于治療行為障礙和慢性疼痛。然而，DBS運動障礙領域的安全性和有效性是由Alim-LouisBenabid等人確定的。在上世紀90年代初，丘腦DBS治療震顫與丘腦毀損術(shù)相比安全許多，這一點已經(jīng)達到共識，因而DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于治療特發(fā)性震顫和帕金森病相關震顫獲得了FDA的批準。2002年，蒼白球內(nèi)部（globuspallidusparsinterna，GPi）DBS和丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）DBS被用于治療帕金森病。多個實驗團隊的注意，主要刺激的部位包括丘腦中傳遞感覺信息的部分和中腦導水管周圍灰質(zhì)（PAG）。也正是在這個時候，著名醫(yī)療器械公司美敦力于1975年正式成立了神經(jīng)業(yè)務部門，并同時申請注冊DBS?商標。2012年，全世界超過100,000名運動障礙患者接受美敦力DBS療法。中國神經(jīng)內(nèi)外科專家共同撰寫并發(fā)表《中國帕金森病腦深部電刺激療法專家共識》。在中國，美敦力3391DBS電極被正式批準用于治療藥物難治性強迫癥。歐洲、澳大利亞、韓國等多國陸續(xù)批準癲癇作為DBS治療的適應癥。2013年，新英格蘭雜志報道Earlystim研究結(jié)果，在出現(xiàn)運動并發(fā)癥的早期，腦起搏器+藥物治療相較于單純的藥物治療，患者能有更大的獲益。DBS設備實現(xiàn)同時刺激與記錄的功能、閉環(huán)DBS系統(tǒng)開始癲癇領域的臨床探索。2020年，DBS系統(tǒng)實現(xiàn)無線記錄與3.0T核磁兼容的功能。??DBS發(fā)展走向2021年4月19日，首位接受浙江大學腦機接口臨床轉(zhuǎn)化研究團隊研發(fā)，具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的閉環(huán)神經(jīng)刺激器植入手術(shù)的癲癇患者，在浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院出院。這是一位33歲的女性患者，癲癇病史長達19年，臨床診斷為藥物難治性癲癇，無法通過致癇灶切除等傳統(tǒng)外科手術(shù)方式獲益。該患者過去每個月要發(fā)病20多次，在植入閉環(huán)神經(jīng)刺激器后的一個月僅在系統(tǒng)關閉做對比研究時發(fā)作了1次。???腦深部電刺激（DBS）手術(shù)過程?DBS的住院手術(shù)過程主要是以下幾個步驟：1.術(shù)前檢查：手術(shù)前掃描核磁共振，利用核磁共振的影像數(shù)據(jù)，制作手術(shù)計劃；2.手術(shù)前準備：手術(shù)前一天晚上開始禁食，做好頭部備皮及術(shù)前腸道準備等；3.手術(shù)日手術(shù)前局麻下安裝頭架，掃描CT或核磁共振；4.全身麻醉下開始手術(shù)：頭部鉆孔，安裝微電極，使用微電極進行核團放電記錄尋找核團位置，進行微電極刺激記錄核團位置（一般選用蒼白球內(nèi)側(cè)核，GPi核團），植入電極初步縫合；5.術(shù)中CT或術(shù)中核磁共振掃描確認電極位置準確；6.胸部植入電池（脈沖發(fā)生器），并連接頭顱電極和電池之間的導線，確認整個線路通暢，縫合切口，手術(shù)完畢。手術(shù)后1周拆線，手術(shù)后2周開啟脈沖發(fā)生器開關給個固定的參數(shù)進行電刺激，這種開機給予固定的參數(shù)叫做“程控（Programming）”。很多時候有手術(shù)醫(yī)生，或者專門負責程控的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生或電生理醫(yī)生負責。??DBS治療各類疾病進展綜述?帕金森綜合癥?(Parkinsondisease)?帕金森?。≒D）是中老年常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、四肢肌張力增高、運動遲緩為主要癥狀。隨著我國逐漸步入老齡化社會，目前我國有超過300萬的帕金森病患者，其發(fā)病率還在逐年增高，帕金森病已成為繼心腦血管病和腫瘤后又一威脅老年人身心健康的“第三大殺手”。帕金森病早期通常采用藥物治療，對于藥物治療有著3～5年的黃金敏感時期。但是，隨著時間推移，藥效會越來越短，還會產(chǎn)生嚴重的副作用。長期以來，帕金森病就是一直困擾老年人的頑疾，人類一直尋不到有效的治療方案。隨著時代的發(fā)展和醫(yī)學科技的進步，腦深部電刺激技術(shù)的出現(xiàn)為帕金森病患者帶來了奇跡降臨的希望。丘腦底核STN是功能障礙與PD癥狀相關的關鍵核團，也是過去10年來DBS最常用的目標。蒼白球內(nèi)側(cè)核GPi也是一個共同的目標，STN和GPi之間的選擇通常是由多學科團隊中的討論所決定，并由患者的臨床情況和需求決定。盡管隨機研究表明，與GPi刺激相比，STN刺激對運動癥狀和多巴胺能藥物減少的影響可能更大，但在STN刺激后，不良的認知和情緒影響可能更普遍。大量研究還表明，在STN上的DBS手術(shù)，即使在術(shù)后5或10年也能持續(xù)改善癥狀，盡管由于潛在的退行性疾病的無情發(fā)展可能導致認知和步態(tài)下降。?在帕金森的治療中，DBS被稱為“第二次蜜月”(多巴胺能治療是第一次)。長遠來說，特別是步態(tài)問題，變得很重要和棘手的問題，尤其在疾病的晚期很難解決。有學者提出了以腦橋核為靶目標的DBS手術(shù)，以改善結(jié)冰和姿勢不穩(wěn)定性，以減少其相關的跌倒的發(fā)生，但是選擇合適的患者和證明客觀益處的難度已成為該方法廣泛使用的主要障礙。帕金森患者究竟什么時候應該考慮手術(shù)治療尚無明確界定，有證據(jù)表明丘腦底核（STN）DBS術(shù)通過降低STN的過度興奮，從而減少谷氨酸釋放所產(chǎn)生對黑質(zhì)致密部（SNc）的興奮毒性，延緩帕金森病的進展，具有一定神經(jīng)保護作用。所以，一般認為符合手術(shù)適應癥的帕金森患者應盡早接受DBS治療。帕金森病的手術(shù)治療適用于經(jīng)過經(jīng)驗豐富的神經(jīng)內(nèi)科或者運動障礙病?？漆t(yī)生在充分、有效的藥物治療后，患者的運動功能障礙仍然影響日常的生活或工作。?運動障礙?(Movementdisorders)?在過去的25年中，DBS已成為治療難治性運動回路疾病患者(最常見的是帕金森病，肌張力障礙和原發(fā)性震頗)的治療標準。DBS在控制運動癥狀方面非常有效，但迄今為止DBS的使用常僅限于高收入國家，盡管許多發(fā)展中國家的使用正在上升。對2002年至2011年美國出院數(shù)據(jù)庫的分析表明，在此期間進行了30,000多例DBS手術(shù)。同期，關于DBS相關的論文和著作的數(shù)量也急劇增加，1991年至2014年間出版了7,000份。在過去的5年中，DBS在帕金森治療方面的出版物數(shù)量下降，可能代表了學術(shù)上的逐漸接受，由此完善或改進設備或程序的研究數(shù)量超過了其評估初始療效的報告總數(shù)。?肌張力障礙?(Dystonia)?用于肌張力障礙的DBS手術(shù)治療，比其在PD中的應用落后了大約十年。幾項以盲法延遲發(fā)作刺激進行的假手術(shù)隨機對照試驗現(xiàn)已證明，蒼白球的DBS對廣泛性和節(jié)段性原發(fā)性(遺傳性和特發(fā)性)肌張力障礙和宮頸肌張力障礙的治療有效，并證明DBS在肌張力障礙的治療中起著重要作用。例如，如今在一些兒童期肌張力障礙中，蒼白球的DBS手術(shù)被認為是一線治療。已確定手術(shù)年齡和肌張力障礙持續(xù)時間是最重要的預后指標。遺傳背景也被認為具有重要作用。例如，與DYT6肌張力障礙患者相比，DYT1肌張力障礙患者的獲益可能更好。結(jié)果，有人建議對可能接受DBS的肌張力障礙患者進行基因檢測，以鑒定最有可能從該程序中受益的患者。后腹外側(cè)GPi已成為肌張力障礙中DBS最確定的目標。GPi刺激可顯著改善肌張力障礙的許多表現(xiàn)，且不良反應的發(fā)生頻率較低。然而，在節(jié)段性肌張力障礙的患者(尤其是成年人)中發(fā)現(xiàn)對DBS的反應良好的運動遲緩和步態(tài)問題。這種現(xiàn)象尚未被完全理解，但是它為基底神經(jīng)節(jié)的功能開辟了新的觀點。正在針對肌張力障礙進行研究的DBS的其他目標包括STN和丘腦。然而，盡管STN的DBS手術(shù)初步結(jié)果令人鼓舞，但迄今為止其臨床應用仍然受到限制。另一個有趣的靶標是感覺運動性丘腦核團，在射頻損傷時代，它被認為是肌張力障礙的標準靶目標。未來研究的挑戰(zhàn)之一是確定腹側(cè)丘腦核團中的哪個區(qū)域?qū)⑹荄BS的理想目標-前部(即Hassler所說的Voa)，后部(vim)或中間區(qū)域(以前稱為Vop的區(qū)域))。??震顫(Tremor)?原發(fā)性震頗是DBS在1997年被FDA批準使用的第一個運動障礙適應癥，并且在眾多研究中證明其功效后，它已成為常規(guī)治療方法。在長期隨訪中，部分患者的生活習慣，諸如構(gòu)音障礙(dysarthria)和步態(tài)共濟失調(diào)(gaitataxia)之類的長期不良反應的出現(xiàn)，仍然是DBS治療原發(fā)性震顫患者的挑戰(zhàn)。刺激丘腦底核或直接瞄準該區(qū)域的纖維束是否會提供更好的長期改善仍不清楚。盡管DBS是安全有效的，但也經(jīng)?？紤]使用諸如射頻消融(radiofrequencyablation)，放射外科以及越來越多的磁共振引導聚焦超聲等病灶療法。丘腦DBS也已用于其他類型的震顫，包括多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)，對此，一項隨機盲法試驗驗證了其巨大的臨床益處。??阿爾茨海默氏病(AlzheimerDiesease)?阿爾茨海默氏病(AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征是記憶力和認知功能的逐漸下降。盡管在過去的三十年中，我們在組織學，遺傳學和放射學上對AD的病理學標志的理解取得了實質(zhì)性進展，但是在治療上幾乎沒有取得進展。當前的治療策略旨在提高乙酷膽堿的利用率，逆轉(zhuǎn)已知的生化和代謝紊亂或清除或防止淀粉樣蛋白和tau蛋白沉積。DBS影響關鍵邊緣回路傳導活動中的能力推動了其在AD中的研究。最初的研究報告說，對海馬外流途徑(hippocampaloutflowpathway)的刺激導致一些患者代謝不良和認知能力下降。已經(jīng)提出了幾種針對AD的DBS靶目標，包括穹隆前部內(nèi)喚皮層和Meynert基底核(NBM)的區(qū)域。迄今為止，大多數(shù)報告都是前瞻性的，并且已經(jīng)表明，記憶傳導通路中的DBS可能會導致生理性的、全網(wǎng)絡范圍的代謝作用，并影響記憶功能的某些方面。一項針對輕度AD的穹隆DBS的隨機雙盲II期研究中，在12個月的主要認知結(jié)局指標中，并未發(fā)現(xiàn)主動刺激與假刺激之間的顯著差異。這項研究確實顯示了患者年齡和治療結(jié)果之間的統(tǒng)計學顯著相互作用，超過65歲的患者在術(shù)后12個月時表現(xiàn)出記憶力和腦代謝改善的趨勢。因此術(shù)前確定哪些AD患者可能是對DBS敏感的，哪些患者不宜積極DBS手術(shù)。確實，影響結(jié)果的因素是DBS臨床應用固有的挑戰(zhàn)，這些因素包括神經(jīng)解剖學基質(zhì)，手術(shù)技術(shù)、導線放置、目標人群和結(jié)果測量的選擇。??精神性疾病(Psychiatricdisorder)?在過去的二十年中，我們在最常見的神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病的病理基礎方面有了飛速發(fā)展為了治療難治性精神病癥狀，已經(jīng)進行了一些前瞻性試驗來確定離散解剖靶目標處的局灶性破壞是否會影響整個電路和整個網(wǎng)絡的變化。精神病是高度異質(zhì)的狀況，會影響多個重疊傳導通路。這些情況很少(如果有的話)的生物標志物來指導治療或結(jié)果，缺乏關于最佳測量結(jié)果的共識。所有這些因素阻礙了嚴格設計的臨床試驗的發(fā)展。此外，手術(shù)試驗的執(zhí)行受到招募方面的重大挑戰(zhàn)的阻礙。?重度抑郁癥(Maiordepressivedisorder)?重度抑郁是一種常見且具有挑戰(zhàn)性的疾病，可能會嚴重影響生活質(zhì)量，日常功能以及最終預期壽命。目前正在研究DBS的幾種大腦靶點，以治療抑郁癥，包括與舌下扣帶皮層(SCC)中的Brodmann區(qū)域25相鄰的白質(zhì)，內(nèi)囊前肢(ALIC)，腹側(cè)尾狀核(ventralcaudate)，外側(cè)核(lateralhabenula)和前腦內(nèi)側(cè)束(sIMFB)的上外側(cè)分支。迄今為止，沒有一個令人信服的事實證明這些目標比其他目標更有效且有一些研究人員建議所有這些領域都代表同一情感調(diào)節(jié)回路中的關鍵節(jié)點。在所有這些領域中，迄今為止，SCC的為靶目標患者數(shù)量最多。但是，在抑郁癥中的兩項針對在SCC或ALIC靶點的DBS手術(shù)的多中心隨機對照試驗研究均未成功。?雙向情感障礙?(BipolarDisorder)?患有雙向情感障礙的患者會在不同的時間出現(xiàn)極端強烈的情緒狀態(tài)，這些疾病的發(fā)生頻率不及嚴重抑郁癥低，但會使人衰弱，并增加自殺風險。很少有患者被納入重度抑郁癥的DBS研究中，但是沒有證據(jù)表明DBS在雙相抑郁癥中的療效不及在單相抑郁癥中。DBS到SCC，伏隔核和SIMFB似乎與雙相情感障礙的治療效果相關，但尚未完成隨機，假對照試驗。?強迫癥?(obsessive-compulsivedisorder)?強迫癥?(OCD)是一種破壞性的精神疾病，其特征是嚴重的性欲減退性強迫癥和焦慮癥。盡管可以使用對許多患者有效的心理藥物和心理治療策略，但多達三分之一的患者對標準的指導一致的治療無反應。在1999年，有人提議采用ALIC刺激術(shù)替代不可逆囊切開術(shù)(Capsulotomy)來治療強迫癥，這是DBS最早的精神適應癥之一。早期結(jié)果導致靶標重新定義為ALIC腹側(cè)區(qū)域(腹膜和腹側(cè)紋狀體)和/或伏隔核。在過去的幾年中，有學者將靶點向后移動，以終末皮層的核團為目標。與抑郁癥一樣，已經(jīng)提出了多種治療DBS的強迫癥的靶標，目前大多數(shù)處于研究階段。在北美、歐洲和其他地方，有關這些應用的研究正在進行中。?總結(jié)與展望?DBS的風險與局限性?硬件感染是DBS最常見的并發(fā)癥。常見的并發(fā)癥包括移位、斷裂和感染。鑒于長期植入的性質(zhì)，腦中的電極對組織有損傷的風險。但是，在FDA批準前后，長達70個月的研究中，未發(fā)現(xiàn)組織損傷。?未來趨勢?1.電極改進?目前常用的DBS電極已經(jīng)是高度標準化的?？s小電極尺寸是實現(xiàn)刺激的特異性和精密度的持久目標。由于較高的外加電壓或電流可導致組織發(fā)熱，DBS電極附近溫度是一個重要的考慮因素。一種管理溫度的方法是納入熱導電絕緣材料，如碳和以電極為發(fā)熱體的氧化鋁陶瓷接收器。?2.脈沖交叉?脈沖交叉是應用兩種不同波形（例如，不同的波形、頻率、振幅和脈沖寬度），治療兩種不同的情況或癥狀。?3.自適應閉環(huán)DBS系統(tǒng)?DBS的一個持續(xù)發(fā)展的方向是全閉環(huán)神經(jīng)刺激技術(shù)的建立，快速響應神經(jīng)變化的系統(tǒng)活動。一個當前的例子是癲癇放電的閉環(huán)檢測，觸發(fā)性阻止信號向癲癇的病灶傳遞。?4.光遺傳學?DBS的基本機制在光遺傳學上有所研究。光遺傳學可用于繪制DBS對神經(jīng)通路的影響圖譜，如刺激或抑制不同靶點的運動丘腦神經(jīng)元區(qū)域。??DBS有著深遠的意義，不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病如PD的治療，也推動對參與的神經(jīng)元群和通路的研究。作為神經(jīng)刺激最成功的例子，DBS將應用于更多的適應癥的治療，也將進一步應用于神經(jīng)回路的研究。2024年07月28日585
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劉亞麗主治醫(yī)師 蘭州大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森病的藥物治療都有弊端，起效時間、有效時間都會跟著病程進而失效，一般在早期需規(guī)范用藥，才能盡可能的延長藥物治療的有效期，切不可為了能達到最佳治療效果自行加藥，不同的患者病情有差異，用藥需考慮藥物自身特性，另外服用方法、食物、個體差異、其他藥物等也要考慮。常見帕金森病的治療藥物都是怎么吃的？1、美多芭（多巴絲肼片）每天不超過四片，用藥的劑量從小劑量開始，根據(jù)服藥后的癥狀改善情況再調(diào)整。一般需服藥數(shù)天或數(shù)周才見療效，服藥時需要與蛋白質(zhì)隔開，術(shù)前一小時或術(shù)后一個半小時再吃藥。弊端：服藥數(shù)年后，可能會出現(xiàn)“開/關”現(xiàn)象、異動癥。2、息寧（卡左雙多巴緩釋片）最好控制在4片以內(nèi)，由于是緩釋片，藥效更平穩(wěn)，4-6小時藥效最佳。藥效持久，適宜睡前服用，改善夜間癥狀。3、泰舒達（吡貝地爾緩釋片）服用后約1小時達到最佳效果，首次服藥后應臥床休息，以免頭暈。服藥期間可能會有嗜睡現(xiàn)象，請不要開車或操作機械。有輕微興奮，盡量在上午服用，晚上服用常影響睡眠。4、森福羅（鹽酸普拉克索片0.25mg）服用后1-3小時達到最佳效果，食物會影響起效速度。藥效持久，適宜睡前服用，改善夜間癥狀。5、珂丹（恩他卡朋片）抑制左旋多巴和多巴胺的分解、增加腦內(nèi)多巴胺的含量?必須與左旋多巴制劑同時使用，服用后約1小時達到最佳效果，不同人差異較大。會出現(xiàn)腹瀉，頭疼，轉(zhuǎn)氨酶升高，所以有肝損害的患者，要嚴密監(jiān)測肝功能。6、咪多吡（鹽酸司來吉蘭片）理論上服用后半小時達到最佳效果，但主觀感受主要取決于其他藥物，會引起失眠。7、金剛烷胺片服用后約2-4小時達到最佳效果。嚴重的胃潰瘍、肝病、腎功能不全等患者慎用。盡量在黃昏前服用，避免失眠。8、鹽酸苯海索片服用后約1-2小時達到最佳效果。如果引起胃部不適，請與食物一起服用。如果服藥后過度口干，最好在飯前服用。飯后服用可通過大量飲水緩解口干。服藥前，可先喝一口水濕潤咽喉部，避免藥物粘到口腔或食管壁上。還需注意的是，患者服藥后家屬要細心觀察是否出現(xiàn)不良反應，同時要引導患者主動訴說身體不適。嚴重者要去醫(yī)院求醫(yī)，及時調(diào)整給藥方案。如果患者伴有吞咽困難，一定要注意避免嗆咳、誤吸。2024年07月25日107
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 總體而言美多芭的近期不良反應是比較少的，遠期不良反應需要長期預防。醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，美多芭的潛在風險與劑量密切相關。國外的研究發(fā)現(xiàn)如果每日服用左旋多巴劑量超過400毫克（相當于美多芭2片），長期服用后出現(xiàn)運動波動或異動癥的風險顯著增加。由于體重、體型和代謝的差異，中國帕金森病服用美多巴的劑量標準應該低于上述水平。天壇醫(yī)院馮濤團隊的研究發(fā)現(xiàn)，中國帕友如果想減少或延遲運動波動和異動癥，應將每日服用的左旋多巴劑量分別控制在300毫克（美多芭大約1.5片）和400毫克以下，這兩個劑量水平可被視為預防運動波動和異動癥的美多巴“安全劑量”水平。美多芭可能降低血壓是容易被忽略的問題。帕金森病的病變影響到心血管調(diào)節(jié)神經(jīng)，導致帕友有低血壓傾向，特別是在長期站立、行走后出現(xiàn)直立性低血壓，可引起頭暈、反應遲鈍、暈厥等。服用美多芭可加劇上述問題。對老年帕友或者中晚期帕友，尤其要密切監(jiān)測服用美多芭后各個體位（平躺后測血壓、坐位測血壓、站立后測血壓）的血壓變化。美多芭劑量越大，低血壓的風險越高，因此帕友平時應密切監(jiān)測血壓變化，確定低于哪個劑量的美多芭后可避免或減少直立性低血壓，從而知道適合于自己的、對應于血壓的“安全劑量”。整體而言，正確服用美多芭是比較安全的。適度控制每日美多芭劑量有助于預防運動波動和異動癥。因此帕金森?？漆t(yī)師和帕友們都應該關注美多芭的“安全劑量”。2024年07月25日370
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張建斌副主任醫(yī)師 山東省立第三醫(yī)院 神經(jīng)外科 在帕金森病治療中，在適當?shù)臅r間服藥是取得良好療效的前提。相比于藥物的種類、劑量和組合，服藥時間對療效的重要性常常被帕友們忽略。服藥時間不對，療效將打折扣。對于帕金森病患者來說，美多芭可能是他們再熟悉不過的藥物了。但是，美多芭的服藥時間是有講究的，這你知道嗎？其有何依據(jù)？·美多芭的用藥時間是固定的，一般是飯前1小時或飯后1.5小時服用。研究表明，左旋多巴會和中性氨基酸產(chǎn)生競爭，尤其是在腸道吸收和血腦屏障轉(zhuǎn)運環(huán)節(jié)。當進食含高蛋白質(zhì)的食物后,會提高血漿中的中性氨基酸的濃度，干擾左旋多巴入腦的轉(zhuǎn)運，從而降低了左旋多巴療效。因此，美多芭的服用大有講究?！こ擞盟帟r間要與進食相間隔外，還要與注意服用美多芭的間隔時間：早期患者服用美多芭后療效一般能維持4-6小時或以上，但隨著病情進展，療效的維持時間縮短，每次服藥后療效維持低于4小時甚至更低。如果服藥間隔大于每次服藥后療效維持時間，將會人為地加重病情，導致劑末現(xiàn)象加劇。因此服用美多芭的間隔，應是在前一次服藥療效即將消退前大約半小時即服用下一次的美多芭。這樣療效有望保持連續(xù)。但是，對于病情嚴重，藥效維持時間短的患者，不能單純的縮短間隔時間，而是要在醫(yī)生指導下聯(lián)合用藥或者聯(lián)合手術(shù)干預，以避免美多芭藥量過大引起的不良反應?？傊?，美多芭是治療帕金森病的重要藥物，但正確的服藥方式至關重要?；颊吆图覍僖欢ㄒ浞至私饷蓝喟诺睦?，遵循醫(yī)生的指導，采用正確的服藥方式，才能讓藥效發(fā)揮到最大，更好地控制病情，提高生活質(zhì)量。2024年07月15日235
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 1術(shù)前評測和定位技術(shù)DBS術(shù)前評估及患者篩選1.可穿戴設備用于客觀化DBS篩查利用可穿戴設備對帕金森病（PD）癥狀如震顫、運動遲緩等進行連續(xù)、動態(tài)、客觀地記錄，以便于對患者進行DBS術(shù)前篩查，把握最佳治療時間窗（大數(shù)據(jù)搜集——機器學習——篩選程序——決策DBS手術(shù)）。2.?定量腦電圖用于篩選患者及預測療效非多巴胺能癥狀較重的患者，其EEG中慢波功率（δ和θ波）更高，認知和精神癥狀嚴重程度與頻譜功率比（δ+θ）/（α1+α2+β）顯著正相關，患者非多巴胺能癥狀越重，α2頻帶的功能連接性越差。3.肌電圖用于評估和預測DBS療效肌電圖測量的峰值肌間一致性（Intermuscularcoherence），其強度與肌張力障礙的嚴重程度相關，是GPI-DBS治療肌張力障礙療效的候選非侵入性生物標志物，有助于預測DBS對肌張力障礙的療效。4.多模態(tài)捕捉設備用于評價PD凍結(jié)步態(tài)（FOG）情況本中心通過對進行DBS手術(shù)的PD患者植入皮層電極，同步記錄皮層-基底節(jié)局部場電位（LFP）信號，發(fā)現(xiàn)皮層-基底節(jié)間的相位-振幅耦合（PAC）是反應FOG嚴重程度的重要指標，并可以被DBS修正?；诖?，我們進一步提出了全新的“緩沖模型”。該模型提出，DBS一方面可以通過降低基線帶寬，另一方面提高負荷閾值，從而減少FOG的發(fā)生，是首個闡述DBS治療FOG的系統(tǒng)性模型。DBS核團定位技術(shù)1.臨床常見的DBS植入靶點根據(jù)MRI影像和術(shù)中電生理監(jiān)測，通過立體定向方法精準植入DBS電極，術(shù)后根據(jù)測試選擇最佳觸電，脈沖發(fā)生器產(chǎn)生適宜的刺激強度、脈寬和頻率，通過電刺激調(diào)控神經(jīng)網(wǎng)絡。2.DBS手術(shù)定位技術(shù)（以STN為例）得益于MRI影像和術(shù)中電生理記錄技術(shù)的進步，兩者結(jié)合是目前STN定位的常用、經(jīng)典手段。3.DBS術(shù)前定位序列選擇STN是可視化核團，術(shù)前準確定位核團有助于準確植入電極，根據(jù)Hans等人從評分者間信度、圖像對比噪聲比和信噪比為標準比較不同磁共振序列的性能，其中T2-FLASH2D序列最優(yōu)。4.DBS術(shù)前定位新技術(shù)定量磁化率譜技術(shù)（QSM）和7T磁共振是近年來發(fā)展迅速的磁共振定位技術(shù)，可以更清晰地看到核團及其輪廓。5.基于纖維束（DTI）治療原發(fā)性震顫（ET）的核團定位技術(shù)DBS治療ET的核團選擇，除了經(jīng)典的Vim核團以外，還包含PSA/cZI、DRTt等全新定位模式。對于藥物難治性震顫，Vim-DBS可有效改善PD的震顫癥狀，并且療效長期穩(wěn)定。6.基于靜息態(tài)功能磁共振的核團選擇在2021年發(fā)表于AnnualsofNeurology的一篇文章中，通過比較STN和GPi所涉及功能網(wǎng)絡的變化，首次提出不同靶點對腦網(wǎng)絡調(diào)控的異同點。其指出STN核團可以調(diào)控更廣闊的腦網(wǎng)絡范圍。2術(shù)中植入和監(jiān)測技術(shù)術(shù)中輔助植入技術(shù)與設備1.術(shù)中電生理定位：NeuroOmega&HaGuideHaGuide主要特點為定位刺激位點、簡化數(shù)據(jù)記錄和實時分析、準確顯示術(shù)中腦內(nèi)電極的位置、分辨STN及亞結(jié)構(gòu)的邊界。?2.術(shù)中LFP引導電極植入：改善運動癥狀術(shù)中LFP輔助定位STN核團，并根據(jù)β震蕩繪制STN刺激地形圖，β活動強的位置可能是最佳植入點。?3.術(shù)中LFP引導電極植入：情緒相關刺激位點STN的腹內(nèi)測區(qū)存在升高的θ-α慢波信號，該區(qū)域的刺激可能與患者術(shù)后出現(xiàn)情緒癥狀如沖動控制障礙（ICDs）有關。?4.LFP與單神經(jīng)元放電活動（SUA）引導的比較：LFP進行術(shù)中定位可能優(yōu)于SUA在20個半球中的16個半球中，LFP與SUA信號一致，而在不一致且依據(jù)LFP定位的3個患者中，3月療效高于平均。?5.方向性電極在PD中的運用傳統(tǒng)的DBS電極觸點為環(huán)形電極觸點，對電極周圍的環(huán)形區(qū)域進行刺激，方向性電極通過將環(huán)狀電極分割為分段電極，從而實現(xiàn)對不同方向進行刺激的目的。（1）提高治療窗：借助LFP中的β頻段能量選擇最優(yōu)的觸電方向，β能量最高的觸點通?？梢詭碜顑?yōu)的治療效率及最大的治療窗。（2）精準化治療：進一步將low/highbeta進行細化，指出丘腦底核STN背前側(cè)的lowbeta活動與僵直遲緩相關，背內(nèi)測的lowbeta活動則與中軸癥狀相關。?6.機器人輔助DBS電極植入機器人輔助DBS電極植入經(jīng)過一代代更迭升級具有諸多優(yōu)勢，如精度高、耗時短、更安全、設備一體化等。?7.其他術(shù)中定位技術(shù)：術(shù)中MRI（iMRI）iMRI可以確定電極深入核團的位置，作出即時校正，節(jié)省時間，避免二次手術(shù)。?8.術(shù)中定位輔助技術(shù)：術(shù)中可穿戴設備如在患者腕部放置加速器，形成閉環(huán)刺激。3術(shù)后電極重建與調(diào)控技術(shù)DBS術(shù)后精細化程控1.術(shù)后電極重建是程控的基礎激活組織體積（VTA）概念的提出為推斷調(diào)控參數(shù)與刺激范圍發(fā)關系變得有據(jù)可循，同時為指導將來多觸點、方向可控電極的程控提供理論依據(jù)。術(shù)后電極位置重建有助于指導程控觸點的選擇，提高程控效率和質(zhì)量。?2.基于結(jié)構(gòu)連接的STN亞區(qū)分割應用概率纖維束追蹤算法計算STN各像素與邊緣皮層、聯(lián)絡皮層、運動皮層的連接強度，將STN分割為感覺運動區(qū)、聯(lián)絡區(qū)和邊緣區(qū)；術(shù)后電極位置與分割影像融合顯示最佳刺激觸點均在感覺運動區(qū)范圍以內(nèi)，提示結(jié)構(gòu)連接影像具有輔助STN靶點定位的價值。3.低頻與變頻電刺激治療FOGSTN高頻刺激（130Hz）隨著刺激電壓的升高，F(xiàn)OG有加重傾向；低頻刺激（60Hz）隨著電壓升高或達到與高頻刺激等電量輸出時，F(xiàn)OG改善效果更好（STN短時刺激對比研究，n=13），但由于低頻刺激對震顫、僵直等癥狀改善不佳，變頻刺激能同時改善步態(tài)和震顫僵直，可能是將來的趨勢。4.遠程程控實現(xiàn)患者家中看診患者植入DBS后為了能取得最佳的程控效果，還需要往返醫(yī)院與醫(yī)生進行面對面的程控參數(shù)的調(diào)整；對于行動不便的PD患者是很大的一個障礙，長途往返風險高，來院候診時間長，路上花費高昂，遠程程控技術(shù)能夠很好地解決這一問題。5.越發(fā)精細的電極觸點——μDBSμDBS形成任何形狀、任何方向的電場，且不同于既往刺激核團，μDBS可針對神經(jīng)纖維束刺激。6.根據(jù)局部場電位-biomarher實現(xiàn)閉環(huán)程控由于精細化電極的出現(xiàn)，DBS患者的術(shù)后程控將變得更加費時、費力。根據(jù)LFP-β活動自動選擇最優(yōu)觸點，并根據(jù)VTA評估刺激范圍，有望實現(xiàn)閉環(huán)程控。DBS未來的方向——閉環(huán)DBS1.閉環(huán)DBS在PD中的運用aDBS系統(tǒng)記錄并分析一個或多個能放映患者臨床狀態(tài)的biomarker，并確定刺激參數(shù)是否需要調(diào)整，其被認為是更有效的、刺激相關不良反應更少的、更節(jié)能的。2.閉環(huán)DBS的優(yōu)勢更個體化；更適應患者生理狀態(tài)；療效保證的前提下，刺激相關不良反應（言語障礙）更少；“全局”記錄運動及非運動癥狀；延長電池壽命。3.閉環(huán)DBS的現(xiàn)狀目前，閉環(huán)設備在癲癇的治療中運用最為成熟?；谄又掳B灶放電的反應性神經(jīng)刺激（RNS），以及基于心率變化的反應性VNS（AspireSR）分別在2013年和2015年獲美國FDA批準，開始在臨床中應用。4.PD-aDBS相關臨床研究2013—2019年發(fā)表的8篇aDBS臨床研究文章顯示：aDBS在PD中的療效不劣于或優(yōu)于cDBS，且不良反應更少，并節(jié)省電池消耗。我們在閉環(huán)DBS方向的研究工作1.閉環(huán)DBS的信號來源：可穿戴設備及肌電圖、深部核團神經(jīng)局部場電位（LFP）、皮層電信號（ECoG）。2.?STN高低頻刺激對PD患者運動皮層放電及運動功能的影響：在刺激STN的同時記錄皮層ECoG信號，結(jié)果顯示在靜息狀態(tài)下，高頻較低頻刺激能更好地抑制皮層beta能量；而在行走狀態(tài)下低頻較高頻刺激能更好地抑制皮層beta能量。3.帕金森、舞蹈病患者的情緒、記憶、睡眠等非運動癥狀的LFP研究：通過設計任務范式、及使用多導睡眠檢測設備，從頭皮腦電（EEG）、皮層電極（ECoG）和深部電極（LFP）多位點分析患者在睡眠、情緒變化及認知過程中的LFP變化。4.國產(chǎn)可感知腦深部電刺激系統(tǒng)：既往的DBS設備只能在術(shù)后短期（外掛期）記錄患者的深部腦電信息；而借助可感知腦深部電刺激系統(tǒng)，可以實現(xiàn)無線傳播腦電信號，術(shù)后數(shù)月甚至數(shù)年仍能采集高質(zhì)量腦電信號。展望：大數(shù)據(jù)與多中心合作的臨床研究?我國患者群龐大，DBS植入中心眾多，多中心研究是未來的發(fā)展趨勢和必然，無論是流行病學調(diào)查還是大樣本前瞻性臨床研究都是未來合作發(fā)展的方向。未來DBS將進入數(shù)字化、精準化、個體化的時代。2024年07月13日169
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胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 呃，設備上面參數(shù)，呃是呃是是不是有上限，設備的參數(shù)的話，上限的話都是醫(yī)生給你設定的啊，醫(yī)生給你設定你這個上限是多少是多少，但是我們就是建議大家的話，要在家里調(diào)的話，微調(diào)不要大范圍的調(diào)，好吧，不要大范圍調(diào)微調(diào)那調(diào)上去好，那你就往上調(diào)，調(diào)上去不好，那你還是用鋁類的參數(shù)啊，鋁類的脈寬，我講鋁類的電壓剛才前面講過，達到最好效果的前提下，最低的電壓最低邁寬，你假如說現(xiàn)在2.5電壓，你調(diào)到2.7伏，哎明顯好轉(zhuǎn)了，你就2.7伏，你調(diào)上去還是跟流量2.51樣的話，那你開始用。 2.5伏。2024年06月23日12
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 引用本文陳先文,王剛,陳生弟.帕金森病藥物治療研究進展[J].重慶醫(yī)科大學學報,2024,49(05):542-547.DOI：10.13406/j.cnki.cyxb.003498.運動障礙性疾病的治療帕金森病藥物治療研究進展陳先文1，王剛2，陳生弟21安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，合肥230022；2上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200025摘要目前帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）藥物治療依然是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，長期用藥帶來的運動并發(fā)癥及神經(jīng)精神癥狀、平衡步態(tài)障礙等問題限制了很多中晚期患者的治療效果。近年來PD藥物治療領域也取得一些進展。在癥狀治療方面，一批左旋多巴制劑新劑型和多巴胺受體激動劑新劑型，新型單胺氧化酶-B和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，多種非多巴胺能藥物陸續(xù)進入臨床或即將進入臨床。目前雖然尚無疾病修飾治療藥物在臨床使用，但一批針對不同PD發(fā)病機制靶點疾病修飾治療藥物正在開展早期臨床試驗研究，有些藥物顯示較好的應用前景。一些已在臨床使用的藥物被再開發(fā)用于PD治療。本文對該領域新進展做一綜述。關鍵詞帕金森?。凰幬镏委?；進展帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）目前依靠藥物、有創(chuàng)及無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控、康復、護理等多學科綜合治療，其中藥物治療依然是最主要的治療手段。根據(jù)治療機制和目的，藥物治療可分為癥狀治療和疾病修飾治療（diseasemodifyingtherapy，DMT）?，F(xiàn)有抗PD藥物仍然以多巴胺替代治療為主，治療藥物包括左旋多巴制劑、多巴胺受體激動劑、B型單胺氧化酶抑制劑（monoamineoxidasetypeBinhibitors，MAOB-I）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（catechol-Omethytransferaseinhibitor，COMT-I）等。多巴胺能藥物主要局限是長期使用出現(xiàn)癥狀波動和異動癥等運動并發(fā)癥，對中晚期患者的吞咽障礙、姿勢平衡障礙、凍結(jié)步態(tài)等中軸癥狀療效不佳。此外，對認知功能減退及神經(jīng)精神癥狀等非運動癥狀，目前也缺乏有效治療藥物。針對這些不足，近年來一批新型藥物陸續(xù)進入臨床上市或正在研發(fā)中[1-4]，包括部分疾病修飾治療的藥物[2-4]。本文擬就PD藥物治療領域最新進展做一綜述。1多巴胺能癥狀治療藥物1.1 左旋多巴新劑型卡左雙多巴吸入劑（CVT-301）用于快速改善“關期”癥狀，吸入后（84mg）大約10min起效，30min癥狀較吸入前明顯改善，不良反應少[5]，2018年在美國被批準用于PD“關期”臨時補救用藥，歐洲2021年批準上市?？ㄗ箅p多巴控釋膠囊（IPX066）含不同吸收速度的速釋顆粒和緩釋顆粒，目的是穩(wěn)定左旋多巴血濃度，延長作用時間，以克服左旋多巴半衰期較短的缺陷。與常規(guī)即釋劑型卡左雙多巴比較，IPX066使PD患者關期時間明顯縮短，在美國已批準上市。?長效左旋多巴制劑除已在國外上市的用于十二指腸持續(xù)灌注治療的左旋多巴腸凝膠外，還有卡左雙多巴+恩托卡朋腸凝膠正在臨床研究中[6]，其目的是對癥狀波動有更好的改善作用?？善は鹿嘧⒔o藥的左旋多巴注射劑型（ND0612）主要用于改善癥狀波動，Ⅱ期臨床研究顯示ND0612持續(xù)皮下灌注給藥時左旋多巴血濃度較穩(wěn)定，主要不良反應是注射局部反應，其對癥狀波動作用Ⅲ期臨床試驗正在進行中[7]。正在開發(fā)中的左旋多巴劑型有一種特殊工藝制成的卡左雙多巴膠囊（accordionPill，AP-CD/LD）[8]，由不同溶解釋放速度的左旋多巴/卡比多巴微粒覆蓋在多聚化合物薄膜上，薄膜折疊置于膠囊中，口服后膠囊在胃中溶解，薄膜展開，在胃中停留最長時間達12h，藥物吸收更穩(wěn)定，作用更持久，薄膜在腸道可降解。Ⅱ期臨床研究顯示AccordionPill增加“開期”時間，減少“關期”時間，未加重異動癥[9]，Ⅲ期臨床試驗正在進行中。正在研發(fā)階段的其他左旋多巴劑型還有IPX203、DM-1992（DepoMed）[1-3]，開發(fā)思路都是將不同吸收速度的卡左雙多巴混合在膠囊或特殊工藝片劑中，以克服左旋多巴吸收代謝缺陷，提供穩(wěn)定的多巴胺能刺激。1.2 新型多巴胺受體激動劑/拮抗劑及新劑型他伐帕敦（Tavapadon，PF-06649751）是一種選擇性多巴胺D1/D5受體激動劑，Ⅱ期臨床研究顯示其對早期PD患者運動癥狀有改善作用[10]，Ⅲ期臨床研究[臨床試驗編號（NationalClinicalTrailIdentifierNumber，NCT）04223193]正在測試其對癥狀波動的改善作用。近期不良反應與現(xiàn)有多巴受體激動劑類似，長期不良反應有待觀察，從理論上推測低血壓和沖動控制障礙等不良反應可能會少一些。多巴受體激動劑透皮貼劑用藥方便，作用時間長，避免口服劑型吸收后第一關卡效應，除已上市的羅替戈汀貼劑外，羅匹尼羅透皮貼劑在Ⅲ期臨床研究中顯示療效不劣于羅匹尼羅緩釋片[11]，2019年日本已批準上市。羅替戈汀緩釋微球（LY03003）是國內(nèi)研發(fā)的注射劑型，由羅替戈汀和一種可降解聚合物聚己內(nèi)酰胺（polyoxazolines）組成，每周注射1次，藥物可持續(xù)作用，1項Ⅲ期臨床研究（NCT04571164）正在測試其對早期未用藥PD患者的療效。阿撲嗎啡除皮下持續(xù)灌注劑型外，還有一種薄膜劑型（APL-130277）[12]，可舌下含服，美國FDA已在2020年批準用于PD“關期”臨時補救用藥。1項Ⅱb期臨床研究（NCT04435431）正在評估一種新型多巴胺D3受體拮抗劑美索培坦（mesdopetam）對PD患者異動癥的安全性和療效，此前的臨床前研究顯示美索培坦可改善異動癥而不加重運動癥狀。1.3 新型MAO-B抑制劑和COMT抑制劑沙芬酰胺（safinamide）是一種可逆性MAO-B抑制劑，還能通過調(diào)節(jié)鈉、鈣離子通道通透性抑制谷氨酸釋放，是一種多靶點PD輔助治療藥物，與左旋多巴制劑聯(lián)用改善PD癥狀波動[13]，國外已經(jīng)批準上市，國內(nèi)已完成Ⅲ期臨床試驗待上市。第一代MAO-B抑制劑司來吉蘭和第二代MAO-B抑制劑雷沙吉蘭雖然可單藥用于早期PD患者，但療效個體差異較大，多數(shù)患者療效不足需要添加其他多巴胺能藥物，目前正在開發(fā)一種普拉克索/雷沙吉蘭復方制劑（P2B001），2種藥物的劑量較單獨使用劑量低（普拉克索0.3mg或0.6mg，雷沙吉蘭0.75mg），希望能用于早期PD一線治療并減少不良反應，初步臨床研究顯示P2BOO1對改善運動癥狀和提高生活質(zhì)量有效[14]，大樣本Ⅲ期臨床研究（NCT03329508）還在進行中。傳統(tǒng)抗癲癇藥唑尼沙胺（zonisamide）被認為是一種多靶點藥物，可能有抑制MAO-B、調(diào)節(jié)多巴胺代謝及阻滯鈣通道等效應，日本的一些臨床研究認為唑尼沙胺對減少“關期”時間有效，已在日本被批準作為左旋多巴添加治療用于改善PD癥狀波動。COMT抑制劑主要作為輔助藥物與左旋多巴聯(lián)用改善癥狀波動，新一代COMT抑制劑奧皮卡朋（opicapone）半衰期較恩托卡朋長，只需每日1次口服，已在國外上市[15]，國內(nèi)Ⅲ期臨床研究還在進行中。至于奧皮卡朋在PD早期開始與左旋多巴聯(lián)用能否預防運動并發(fā)癥，1項奧皮卡朋Ⅲ期臨床研究（NCT04978597）計劃在24周隨機雙盲對照研究結(jié)束后開放標簽研究階段觀察此效應。2非多巴胺能癥狀治療藥物2.1 谷氨酸遞質(zhì)系統(tǒng)非選擇性N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-Dasparticacid，NMDA）受體拮抗劑金剛烷胺對異動癥和癥狀波動具有改善作用，其緩釋劑型已在國外上市[16]。AV-101（L-4-chlorokynurenin）是一種NMDA受體拮抗劑前體，在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為7-氯犬尿酸（7-chlorokynurenicacid），1項Ⅲ期臨床試驗（NCT04857359）正在研究其對PD異動癥的治療作用。多種作用于代謝型谷氨酸受體的研發(fā)新藥在臨床前研究中對PD動物模型異動癥有改善作用，但在臨床研究中大多效果不佳[17-18]，其中代謝型谷氨酸受體5（metabotropicglutamatereceptors5，mGluR5）負向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑dipraglurant（ADX48621）在Ⅱa期臨床試驗中安全性較好[19]，對異動癥似乎有一定改善效應，目前1項Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗（NCT04857359）正在進行中。2.2 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）遞質(zhì)系統(tǒng)作用于5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)的抗PD藥物主要通過靶向5-HT1A和5-HT2A受體起作用。5-HT1A受體激動劑依托拉嗪（eltoprazine）在臨床Ⅱ期試驗中顯示對異動癥有一定改善作用[20]，進一步Ⅱb或Ⅲ期臨床試驗（NCT02439203）正在進行中。接受藥物治療PD患者，特別是中晚期患者常出現(xiàn)幻覺、錯覺等精神癥狀，傳統(tǒng)抗精神病藥物在改善精神癥狀的同時會帶來PD運動癥狀加重等不良反應，匹莫范色林（pimavanserin）是一種反向5-HT2A受體激動劑，臨床研究表明其可改善PD幻覺錯覺癥狀而不加重運動癥狀，美國在2016年批準其進入臨床。匹莫范色林對其他PD精神癥狀（如沖動控制障礙）的治療作用有待研究。其他尚在開發(fā)中的5-羥色胺能靶向藥物包括5-羥色氨酸（5-hydroxytrypto?phan）、丁螺環(huán)酮/佐米曲坦、沙立佐坦（sarizotan）、NLX-112等，主要研究目標是評估其能否改善PD運動并發(fā)癥[1-2]。2.3 其他遞質(zhì)系統(tǒng)腺苷A2A受體對多巴胺D2受體激活有調(diào)節(jié)作用，腺苷A2A受體拮抗劑在理論上可抑制基底節(jié)間接通路活動，有助于減輕PD癥狀波動。腺苷A2A受體拮抗劑目前只有伊曲茶堿（istradefylline）進入臨床[21]，2013年在日本率先上市，2019年美國批準上市，用于改善左旋多巴使用者的劑末現(xiàn)象，國內(nèi)尚在進行Ⅲ期臨床試驗。其他腺苷A2A受體拮抗劑在臨床研究中顯示療效不佳，或因不良終止研發(fā)。膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀在臨床小樣本研究及個案報道對PD患者凍結(jié)步態(tài)有一定效果，目前有1項隨機對照研究評估卡巴拉汀對PD步態(tài)平衡障礙的改善作用[22]，另一項Ⅲ期臨床研究（CHIEF-PD研究，NCT04226248）擬評估卡巴拉汀對PD運動能力和認知功能、減少跌倒方面作用。N型膽堿受體α亞單位激動劑AQW051在臨床前研究中對PD猴模型可增強左旋多巴療效并減輕異動癥，但此效應未能在1項Ⅱ期臨床試驗得到證實[23]。M型膽堿受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑TAK-071在動物試驗中可改善小鼠的注意力和復雜運動控制，有可能對PD步態(tài)障礙有改善作用，目前正在進行Ⅱ期臨床試驗（NCT04334317）以評估TAK071對PD患者步態(tài)障礙的療效。去甲腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀及哌甲酯可增強注意力，用于治療注意障礙多動綜合征。PD患者凍結(jié)步態(tài)可能與注意力下降有關，小樣本臨床觀察研究報道托莫西汀及哌甲酯對PD凍結(jié)步態(tài)有改善作用，有待大樣本雙盲隨機對照研究證實。?舒拉諾龍（zuranolone，SAGE-217）是1種GABAA正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，原用于治療抑郁癥，小樣本探索性研究顯示對改善PD震顫有一定作用[24]，但需要大樣本隨機對照研究證實。3PD疾病修飾治療藥物PD疾病修飾治療靶點包括多個病理損傷機制通路[3-4]，如PD相關致病基因α-突觸核蛋白（α-synuclein）、富含亮氨酸酪氨酸激酶2（leucinerichrepeatkinase2，LRRK2）、葡萄糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）相關通路，氧化應激、線粒體損傷、鈣超載、自噬等病理損傷通路。從技術(shù)角度可分為小分子化合物、基因治療、免疫療法等。本文僅對已進入Ⅱ期及以上階段臨床試驗的候選PD疾病修飾治療藥物做一簡介。3.1 α-突觸核蛋白靶向藥物3.1.1 α-突觸核蛋白免疫治療α-突觸核蛋白是由SNCA基因編碼的140個氨基酸組成蛋白分子，生理功能不明，可能參與細胞內(nèi)物質(zhì)運輸和突觸傳遞調(diào)節(jié)，α-突觸核蛋白寡聚體和纖維聚集對多巴胺能神經(jīng)元具有毒性作用。此外，α-突觸核蛋白通過胞吞和胞吐像朊蛋白一樣在神經(jīng)細胞間傳播，造成病理損傷在不同腦區(qū)間擴散。基于此，清除細胞外α-突觸核蛋白有助于阻斷其在細胞間傳播，延緩PD病理發(fā)展。2種α-突觸核蛋白單抗PRX002和BIIB054在Ⅰ期臨床試驗顯示較好的安全性和耐受性[25-26]，可進入腦脊液，PRX002Ⅱ期臨床試驗（PASADENA研究、PADOVA研究）正在進行中，BIIB054治療PDⅡ期臨床試驗（SPARK研究）因未達到改善運動癥狀這一主要終點目標被終止研發(fā)。Af?fitopePD01和PD03是人工合成模擬α-突觸核蛋白部分氨基酸序列的短肽，屬于靶向α-突觸核蛋白主動免疫治療，初步研究其具有良好安全性和耐受性[27]，準備進行Ⅱ期臨床試驗，歐洲成立合作聯(lián)盟SYMPATH推動α-突觸核蛋白疫苗開發(fā)。3.1.2 抑制α-突觸核蛋白錯誤折疊和聚集在PD動物模型，酪氨酸蛋白激酶Abelson（c-Abl）被激活，抑制Parkin蛋白活性，提示其可能影響α-突觸核蛋白折疊。尼羅替尼（Nilotinib）是第二代非受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），已被批準用于慢性粒細胞白血病治療。1項納入12例PD患者的探索性研究發(fā)現(xiàn)其安全性耐受性良好，且能透過血腦屏障進入腦內(nèi)[28]。初步臨床研究顯示尼羅替尼可增加PD患者腦脊液中多巴胺代謝產(chǎn)物含量，降低腦脊液α-突觸核蛋白寡聚體含量，改善運動癥狀[29]。不過上述運動癥狀改善及腦脊液代謝物指標研究結(jié)果沒有在另一項隨機對照臨床研究得到證實[30]。UCB0599（NPT200-11）是1種可透過血腦屏障的口服小分子化合物，可抑制α突觸核蛋白錯誤折疊聚集。在臨床前研究中，長期服用UCB0599α-突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)α-突觸核蛋白聚集減少，紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體水平得到逆轉(zhuǎn)，與PD相關的運動功能得到改善[31]。Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)在健康被試和PD患者中NPT200-11安全性和耐受性良好[32]，目前1項Ⅱ期臨床研究（NCT04658186）正在進行中，旨在評估其對PD運動功能、認知功能及多巴轉(zhuǎn)運體功能影像的影響。3.2 葡萄糖腦苷脂靶向藥物GBA是一種溶酶體酶，催化葡萄糖腦苷脂水解為神經(jīng)酰胺和葡萄糖。GBA基因變異可導致戈謝病或PD。與GBA基因變異有關的PD患者葡萄糖腦苷脂在腦內(nèi)神經(jīng)元聚集，使溶酶體活性下降，線粒體自噬受阻，具有神經(jīng)毒性α-突觸核蛋白寡聚體形成，促進PD發(fā)病和病情發(fā)展。與一般原發(fā)性PD比較，GBA基因突變相關PD進展速度更快、更易發(fā)生認知損害。增加GBA活性或抑制葡萄糖腦苷脂合成可能有助于延緩PD病情進展。氨溴索（ambroxl）是一種化痰藥物，也是一種GBA分子伴侶（chaperone），在GBA突變細胞模型氨溴索可增強GBA活性和溶酶體功能。在非隨機無對照AiM-PD研究中，氨溴索被認為對伴或不伴GBA突變的PD患者均可改善其運動功能[33]。1項Ⅲ期臨床研究（NCT05778617）正在評估氨溴索對PD患者認知及運動功能的改善作用。LTI-291是一種GBA變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可增強GBA活性，Ⅱ期臨床研究顯示GBA突變相關PD患者對其耐受性良好，血及腦脊液GBA活性提高[34]，其臨床治療效應有待進一步研究。PR001A是利用腺相關病毒載體表達GBA1基因治療藥物[35]，需要鞘內(nèi)注射。1項Ⅰ/Ⅱa期開放標簽試驗正在GBA基因變異PD患者評估其安全性和腦內(nèi)表達能力。葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase，GCS）是合成葡糖腦苷脂的關鍵酶，臨床前研究發(fā)現(xiàn)用GCS抑制劑可減少α-突觸核蛋白模型小鼠海馬體α-突觸核蛋白、泛素和tau聚合體的積聚，改善記憶缺陷，提示GCS抑制劑有可能延緩疾病進展。1項GCS抑制劑文魯司他（venglus?tat，GZ/SAR402671）治療PD的Ⅱ期臨床試驗顯示其具有良好耐受性和安全性并能降低葡萄糖神經(jīng)酰胺的含量，但未達到主要終點（MDS-UPDRSⅡ、Ⅲ評分改善）[36]。3.3 神經(jīng)保護治療藥物3.3.1 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑胰島素可能在神經(jīng)元代謝、修復和突觸傳遞中起著重要作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性疾病與異常胰島素信號有關。降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）受體激動劑在阿爾茨海默病動物模型和PD動物模型中均發(fā)現(xiàn)對神經(jīng)有保護作用，其機制可能與增強線粒體功能、促進自噬、抑制小膠質(zhì)細胞激活及炎癥反應、促進聚集蛋白清除有關。1項GLP-1受體激動劑艾塞那肽（exenatide）治療PDⅡ期臨床研究顯示艾塞那肽可改善PD運動癥狀，并在DAT顯像研究中顯示可能具有延緩黑質(zhì)紋狀體多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)變性的效應[37]。有Ⅲ期臨床隨機對照研究（NCT04232969）正在評估其對PD的疾病修飾治療作用。其他GLP-1受體激動劑治療PD的Ⅱ期臨床研究正在進行中，包括司美格魯肽（semaglutide）、利拉魯肽（liraglutide）、利司那肽（lixisenatide）、LNY01和一種艾塞那肽緩釋劑（PT320）。3.3.2 Sigma-1受體激動劑Sigma-1受體是1種分子伴侶蛋白，廣泛表達于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中，主要位于線粒體相關內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，調(diào)節(jié)多種細胞功能，包括調(diào)節(jié)各種受體和離子通道的表達和活性。激活Sigma-1受體具有調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子級聯(lián)反應、抗炎、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子等神經(jīng)保護效應。Sigma-1受體激動劑誘導自噬、增加蛋白酶體降解能力，被認為對神經(jīng)變性疾病特別是帕金森病癡呆可能具有治療作用。1項評估Sigma-1受體激動劑布拉卡美新（blarcamesine，ANAVEX2-73）對帕金森病癡呆治療作用的Ⅱ期臨床研究（NCT03774459）顯示其具有較好的安全性和耐受性，且達到主要終點和次要終點，Anavex公司正在計劃進一步臨床研究。3.3.3 抗氧化應激藥物抗氧化應激藥物鐵螯合劑：帕金森病黑質(zhì)等腦區(qū)有過量鐵沉積，鐵離子加重氧化應激損傷及脂質(zhì)過氧化，鐵螯合劑可減少游離鐵，可能對多巴胺能神經(jīng)元有保護作用。1項小樣本Ⅱ期臨床研究顯示鐵螯合劑去鐵酮（deferiprone）可改善早期PD患者運動癥狀并減少齒狀核和尾狀核鐵含量[38]。1項評價去鐵酮對PD療效的Ⅱ期臨床研究（FAIRPARK-Ⅱ研究）結(jié)果顯示去鐵酮雖然可減少腦內(nèi)鐵含量，但對改善PD患者臨床癥狀有負面影響[39]。?輔酶Q10類似物：艾地苯醌（idebenone）是一種輔酶Q10類似藥物，也具有抗氧化作用，在PD動物模型可保護神經(jīng)元，改善運動功能。國內(nèi)有3個單位正在開展相關臨床研究，其中2項臨床研究分別評估艾地苯醌對前驅(qū)期PD向PD轉(zhuǎn)化（SEASEiPPD研究，NCT04152655），快動眼睡眠行為異?；颊呦蛲挥|核蛋白病轉(zhuǎn)化的影響（EITRS研究，NCT04534023），還有一項研究評價艾地苯醌對早期PD運動癥狀及非運動癥狀的影響（ITEP研究，NCT03727295）。肌苷：尿酸被認為具有抗氧化應激效應，流行病學研究發(fā)現(xiàn)高尿酸人群PD發(fā)病風險降低，盡管高尿酸會導致痛風和腎結(jié)石。肌苷是一種尿酸前體，SURE-PD研究發(fā)現(xiàn)肌苷可提高PD患者血尿酸水平，可能具有神經(jīng)保護作用[40]。1項Ⅲ期臨床研究評估了肌苷對早期PD的疾病修飾治療作用（SURE-PD3研究），但未獲得陽性結(jié)果[41]。?髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）抑制劑：MPO促進氧自由基生成，在PD患者神經(jīng)變性腦區(qū)MPO表達增加，抑制MPO可能會減輕氧化應激及炎性反應，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。1項Ⅱ期臨床研究通過11C-PBR28PET成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)MPO抑制劑verdipersta（tAZD3241）可減少PD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞激活[42]。尚未見對AZD3241進一步應用于PD神經(jīng)保護治療的臨床研究計劃公布。3.3.4 其他神經(jīng)保護治療藥物PD腦內(nèi)和外周都有異常炎性細胞激活和細胞因子表達，炎性機制和免疫異常在PD發(fā)病機制中起重要作用。流行病學研究發(fā)現(xiàn)使用非甾體抗炎藥（如布洛芬）的人群PD發(fā)病風險降低[43]，還有1項基于社區(qū)人群的病例對照研究發(fā)現(xiàn)使用免疫抑制劑（硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素）的人群發(fā)生PD的風險也降低[44]，提示抗炎藥物和免疫抑制劑可能對PD具有神經(jīng)保護作用。1項Ⅱ期臨床研究計劃評估硫唑嘌呤對PD運動癥狀和非運動癥狀的改善作用[45]。二氫吡啶類鈣離子通道拮抗劑，能減少細胞漿和線粒體鈣濃度，抑制氧化應激反應，一些流行病學調(diào)查顯示這類藥物能降低PD風險。1項Ⅲ期臨床試驗評估了鈣離子通道拮抗劑伊沙地平（isradipine）對PD進展的影響，結(jié)果顯示無效[46]。?他汀類藥物除降脂作用外，還被認為有抗炎抗氧化作用，能減少PD細胞模型細胞內(nèi)α-突觸核蛋白聚集，因此對PD可能具有神經(jīng)保護作用。1項臨床研究顯示使用洛伐他汀的早期PD患者運動癥狀進展速度較慢，似乎能延緩病情進展[47]。1項Ⅱ期臨床研究（NCT02787590）擬評估辛伐他汀對PD患者劑末現(xiàn)象的治療作用。線粒體功能障礙是PD重要病理損傷機制，也是一個有潛力的疾病修飾治療靶點。熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是一種在臨床使用多年的肝病治療藥物，實驗研究發(fā)現(xiàn)對線粒體功能有改善作用，1項評估UDCA對PD患者線粒體功能及運動癥狀進展影響的Ⅱ期臨床研究（NCT03840005）正在進行中。降糖藥吡格列酮是高選擇性的激動過氧化物酶小體生長因子活化受體-γ（PPAR-γ）激動劑，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)胰島素敏感組織代謝活動，能幫助恢復線粒體功能，但1項Ⅱ期臨床試驗評估吡格列酮延緩PD進展的作用沒有獲得陽性結(jié)果[48]。4結(jié)語藥物治療仍然是PD最主要的治療手段，目前臨床使用PD治療藥物還是以多巴胺替代治療為主線的癥狀治療，一些多巴胺能藥物新劑型及非多巴胺能藥物已在國外上市或正在臨床試驗中，而老藥新用則成為一種開發(fā)抗PD藥物的捷徑。疾病修飾治療一直是PD治療的短板，目前有多種新藥處在早期臨床研究階段。需要強調(diào)，以往不少在臨床前研究中顯示具有疾病修飾作用的藥物在臨床試驗中未獲得成功，分析其原因可能與選擇的藥物作用靶點缺乏特異性，研究對象篩選標準粗糙，研究終點指標不恰當，缺乏客觀精準地評估病情及其進展的技術(shù)手段等因素有關。今后的需要改進研究方法和實驗設計，如對研究對象細致分層，根據(jù)藥物作用機制確定研究對象篩選標準（臨床表型、基因型、病程等），研究終點指標需要盡可能客觀可量化。隨著PD發(fā)病機制研究的深入，還有可穿戴設備、人工智能技術(shù)、PD特異分子標志顯像等技術(shù)的發(fā)展，將有助于疾病修飾治療藥物研究治療靶點的優(yōu)化以及病情評估手段精準化，有希望在不久的將來取得突破。2024年06月14日829
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韓彥明主任醫(yī)師 蘭州大學第二醫(yī)院 神經(jīng)外科 美多芭是由芐絲肼和左旋多巴等成分制作而成的復方制劑，是治療帕金森病的常用藥，與其他治療藥物不同，帕金森病患者在服用美多芭時需要先確定自己屬于初始治療還是維持療法，然后才能根據(jù)不同的治療情況來調(diào)整藥量。服用美多芭的時候要遵循這些原則（1）從小劑量開始，緩慢遞增，盡量用較小劑量取得滿意療效；（2）個體化治療方案；（3）不盲目加藥，不突然停藥，需終生服藥；（4）單藥治療效果不理想應適當聯(lián)合用藥。服用左旋多巴的小訣竅（1）適宜空腹服用。此藥如果與蛋白質(zhì)共同進食會使藥效大打折扣，因此建議在餐前一小時或餐后一個半小時服用。（2）不建議在服藥期間喝牛奶或進食其他含蛋白質(zhì)的食物。不少老人家早餐有喝牛奶的習慣，但牛奶含蛋白質(zhì)也會影響藥效。美多芭用法用量：1、在初期治療階段，首次推薦劑量是美多芭每次半片至1片，每日3次。（每天合計用量為1.5片—3片）。這個階段具體多長時間尚不明確，一般理解應該是幾周，一個月內(nèi)甚至更短。2、第二階段：每周的日服量增加半片-1片，直至達到適合病人的治療量為止。第二階段就是讓患者自己摸索適合自己的用量。注意事項：①癥狀明顯減輕才叫“適合病人的治療量”；②如何找到患者每天的合適用量（說明書沒說幾片合適，因人因病情而異）最大劑量為每天4片，如果帕金森病患者想服用更多的美多芭來調(diào)理身體，那么就需要在醫(yī)生的確定下才能服用。如您在左旋多巴治療過程中出現(xiàn)以下情況：癥狀波動（包括療效減退、開關現(xiàn)象、凍結(jié)現(xiàn)象等三種形式）、運動障礙（又稱異動癥，常表現(xiàn)為類舞蹈-手足徐動癥不自主運動或單調(diào)刻板不自主動作等）、精神癥狀等，考慮可能出現(xiàn)左旋多巴副作用，請您及時就診或聯(lián)系您的主治醫(yī)生進行調(diào)整左旋多巴用量。2024年06月14日89
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2024年06月11日39
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