-
2024年06月11日
39
0
0
-
耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）是一種多發(fā)于中老年人群，以運動癥狀為主要臨床癥狀的神經(jīng)退行性疾病，屬于運動障礙疾病，是僅次于阿爾茲海默癥的第二大常見神經(jīng)退行性疾病。小知識在19世紀初，一位名叫JamesParkinson（詹姆斯·帕金森）的英國內(nèi)科醫(yī)生在他的一些病人身上注意到了一些奇怪的癥狀，如顫抖、僵硬和運動不協(xié)調(diào)等癥狀。1817年，他在《關(guān)于震顫麻痹的研究》（AnEssayontheShakingPalsy）一文中第一次對這種疾病進行了完整的臨床描述，之后就用“帕金森”對這種疾病進行命名。1997年，歐洲帕金森病聯(lián)合會將他的生日，即每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”。在全球范圍內(nèi)，有數(shù)百萬人患有帕金森病，相關(guān)的診斷和治療需要耗費大量醫(yī)療資源?，F(xiàn)在，人工智能有望為醫(yī)生們分憂?！笆侄丁?帕金森？并不是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，帕金森病的主要發(fā)病原因和大腦多巴胺轉(zhuǎn)運體以及黑質(zhì)紋狀體的病變有關(guān)，其最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺（dopamine,DA）能神經(jīng)元變性死亡，但導(dǎo)致帕金森病這一病理改變的確切病因尚不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、還有神經(jīng)系統(tǒng)老化等因素均可能參與這一改變。多巴胺是大腦中含量豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，對于控制肌肉動作、情緒和行為等方面的正常功能至關(guān)重要。它就像一個傳遞信號的信號兵，負責(zé)把神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的命令，適度準確的傳遞給肌肉，指揮肌肉的運動，因此臨床上缺少多巴胺的患者會失去控制肌肉的能力。多巴胺細胞，即合成并釋放多巴胺的神經(jīng)細胞，它們會分泌黑色素，因此解剖時多巴胺細胞集中的區(qū)域是黑色的，稱“黑質(zhì)”。黑質(zhì)是大腦中一個很小的區(qū)域，但對于控制運動和協(xié)調(diào)動作的重要性不容小覷。而帕金森病患者的黑質(zhì)多巴胺細胞數(shù)量減少，導(dǎo)致多巴胺能水平下降。沒有了多巴胺，黑質(zhì)區(qū)域無法向其他大腦區(qū)域傳遞正常的信號，導(dǎo)致運動功能受損，出現(xiàn)運動癥狀。此外，多巴胺被認為與人類的獎賞機制有關(guān)，當大腦分泌多巴胺，能夠讓人處于一種即時的滿足狀態(tài)。多巴胺缺乏會導(dǎo)致患者情緒低落、興奮性降低，因此帕金森患者常常伴有抑郁癥狀。圖1帕金森患者與正常人中腦切片對比圖2帕金森患者與正常人神經(jīng)元傳遞對比很多人認為帕金森病就是“手抖病”，這個看法并不準確：不見得所有的手抖都是帕金森病引起的，如特發(fā)性震顫、老年性震顫、腦炎、甲亢、頸椎壓迫等都會出現(xiàn)手抖；另外，手抖并不是帕金森病最典型的核心癥狀，有的患者甚至根本沒有手抖這個癥狀。帕金森患者在早期可以無任何癥狀，或者誤認為是老年人的正?，F(xiàn)象（如動作緩慢、肢體抖動、行走不穩(wěn)等），只有當多巴胺能神經(jīng)元減少到一定程度時，才會出現(xiàn)比較典型的運動癥狀。靜止性震顫：約70%的患者以震顫為首發(fā)癥狀，多始于一側(cè)上肢遠端，靜止時出現(xiàn)或明顯，隨意運動時減輕或停止，精神緊張時加劇，入睡后消失。手部靜止性震顫在行走時加重。典型的表現(xiàn)是頻率為4～6Hz的“搓丸樣”震顫。部分患者可合并姿勢性震顫?；颊叩湫偷闹髟V為：“我的一只手經(jīng)常抖動，越是放著不動越抖得厲害，干活拿東西的時候反倒不抖了。遇到生人或激動的時候也抖得厲害，睡著了就不抖了?！奔娭保簷z查者活動患者的肢體、頸部或軀干時可覺察到有明顯的阻力，這種阻力的增加呈現(xiàn)各方向均勻一致的特點，類似彎曲軟鉛管的感覺，故稱為“鉛管樣強直”?；颊吆喜⒂兄w震顫時，可在均勻阻力中出現(xiàn)斷續(xù)停頓，如轉(zhuǎn)動齒輪，故稱“齒輪樣強直”?；颊叩湫偷闹髟V為“我的肢體發(fā)僵發(fā)硬?！痹诩膊〉脑缙?，有時肌強直不易察覺到，此時可讓患者主動活動一側(cè)肢體，被動活動的患側(cè)肢體肌張力會增加。運動遲緩：指動作變慢，始動困難，主動運動喪失?；颊叩倪\動幅度會減少，尤其是重復(fù)運動時。根據(jù)受累部位的不同運動遲緩可表現(xiàn)在多個方面。面部表情動作減少，瞬目減少稱為面具臉。說話聲音單調(diào)低沉、吐字欠清。寫字可變慢變小，稱為“小寫征”。洗漱、穿衣和其他精細動作可變的笨拙、不靈活。行走的速度變慢，常曳行，手臂擺動幅度會逐漸減少甚至消失。步距變小。因不能主動吞咽至唾液不能咽下而出現(xiàn)流涎。夜間可出現(xiàn)翻身困難。在疾病的早期，患者常常將運動遲緩誤認為是無力。姿勢步態(tài)障礙：姿勢反射消失往往在疾病的中晚期出現(xiàn)，患者不易維持身體的平衡，稍不平整的路面即有可能跌倒。PD患者行走時常常會越走越快，不易止步，稱為慌張步態(tài)?；颊叩湫偷闹髟V為：“我經(jīng)常越走越快，止不住步。”晚期帕金森病患者可出現(xiàn)凍結(jié)現(xiàn)象，表現(xiàn)為行走時突然出現(xiàn)短暫的不能邁步，雙足似乎粘在地上，須停頓數(shù)秒鐘后才能再繼續(xù)前行或無法再次啟動。凍結(jié)現(xiàn)象常見于開始行走時（始動困難）、轉(zhuǎn)身、接近目標時，或擔(dān)心不能越過已知的障礙物時，如穿過旋轉(zhuǎn)門。除了黑質(zhì)區(qū)域，帕金森病還可能影響其他大腦區(qū)域，包括腦干、皮層和下丘腦。這些區(qū)域與情感、記憶和認知功能密切相關(guān)，這就解釋了為什么有些帕金森病患者會出現(xiàn)記憶障礙和認知功能下降的情況。癥狀如此復(fù)雜，想必你也能明白，為什么帕金森病的確診和治療是難題了。帕金森病現(xiàn)有診斷和治療方法：耗時耗力耗人判斷一個人是否患有帕金森病，目前主要依靠臨床醫(yī)師的臨床觀察、藥物反應(yīng)和主觀量表，如UPDRS帕金森病統(tǒng)一評分量表和Hoehn&Yahr分級評分量表，對帕金森病進行診斷和療效評估。當具備：①靜止性震顫、②肌僵直、③運動減少、④姿勢反射消失中兩項以上癥狀時，會被診斷為帕金森。當前臨床上使用的這些方法，雖然簡單易行，但存在較強的主觀性，受人為因素影響大，非常依賴診斷醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，并且無法消除不同臨床醫(yī)師對同一個病人不同判斷帶來的影響，不利于醫(yī)生對疾病的進展和病程進行判斷。直至目前，還沒有治愈帕金森的有效方法，以藥物、手術(shù)和物理治療為主。藥物治療主要通過多巴胺替代療法，以左旋多巴為“金標準”。當左旋多巴進入腦內(nèi)，被多巴胺能神經(jīng)元攝取，然后轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用。當藥物治療不能達到滿意的效果以及出現(xiàn)手術(shù)適應(yīng)癥時，應(yīng)當考慮手術(shù)治療。神經(jīng)核團毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（DBS）是兩種主要的手術(shù)治療手段。神經(jīng)核團毀損術(shù)即破壞腦內(nèi)特定神經(jīng)核團，從而控制患者癥狀，由于神經(jīng)細胞沒有再生功能，所造成的腦神經(jīng)核團毀損終身難以恢復(fù)，臨床使用逐漸減少。DBS屬于國際推薦治療方法，采用微電極記錄明確電極植入靶點，在腦內(nèi)特定的神經(jīng)核團和神經(jīng)組織中植入電極，通過植入電極釋放一定頻率的脈沖電信號，刺激電極附近的神經(jīng)元或神經(jīng)核團，調(diào)控靶點核團神經(jīng)元，并對其功能產(chǎn)生一定影響，從而緩解疾病癥狀?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的國外研究發(fā)現(xiàn)：對于帕金森病人，病程超過4年，出現(xiàn)運動并發(fā)癥不超過3年的情況下，DBS的療效優(yōu)于藥物治療。DBS具有安全、微創(chuàng)的特點，但和一般的外科手術(shù)不一樣，完成DBS植入手術(shù)并不是治療的結(jié)束，而是治療的開始。圖4X光下的DBS電極，圖片來源：參考資料[3]圖5兩組患者在基線、5、12和24個月時PDQ-39的匯總指數(shù)得分，得分范圍從0到100，取值越低，說明生活質(zhì)量越好，圖片來源:參考資料[4]除了以上提到的神經(jīng)核團毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)兩種植入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)外，還有許多非植入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)可以幫助緩解帕金森病的癥狀，比如節(jié)律性聲音刺激、視覺提示、振動刺激。圖6激光視覺提示對PD患者跌倒頻率的影響，左側(cè)為未使用激光提示，右側(cè)為使用激光提示的每周跌倒頻率的變化，可以觀察到明顯的降低。圖片來源:參考資料[5]這些治療手段可以幫助控制癥狀，但治療方案都依靠專業(yè)醫(yī)師制定和調(diào)整，需要耗費大量醫(yī)療資源和時間。根據(jù)國際帕金森病和運動障礙協(xié)會統(tǒng)計，65歲以上人群PD的患病率大約是1.7%。中國是全球帕金森病患者最多的國家之一，目前大約有300萬患者，預(yù)計到2030年患病人數(shù)將近500萬人，幾乎占到全球患者總數(shù)的一半。但目前，神經(jīng)專科醫(yī)生在國內(nèi)外均相對缺乏，并且我國醫(yī)師總量缺口巨大、分布不均衡，城鄉(xiāng)之間擁有的衛(wèi)生機構(gòu)等級和數(shù)量相差較大，綜合醫(yī)院、專科醫(yī)院和中醫(yī)院大多分布在市級以上城市。尤其是在交通不便的郊區(qū)或農(nóng)村地區(qū)，許多患有帕金森的人無法獲得延續(xù)性治療的機會。帕金森患者醫(yī)療和家庭照護面臨醫(yī)療資源不足、診療缺乏客觀量化工具、遠程監(jiān)管技術(shù)手段落后等重重困局。利用人工智能，助力對抗帕金森病面對治療帕金森病的重重困局，?有人說培養(yǎng)更多神經(jīng)科醫(yī)生，平衡區(qū)域醫(yī)療資源就好了啊。然而，培養(yǎng)一個臨床醫(yī)師是一個漫長而復(fù)雜的過程，需要經(jīng)歷多個階段和環(huán)節(jié)。發(fā)展并利用人工智能輔助診療技術(shù)，就成了打破困局的一種辦法。隨著科技的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，對于疾病的理解和治療方法也在不斷進步。臨床醫(yī)學(xué)、生物工程、計算機、電子機械等多學(xué)科知識交叉融合與創(chuàng)新，使得人工智能技術(shù)在帕金森藥物的靶點快速精確定位以及潛在有效靶點尋找、DBS手術(shù)可視化與參數(shù)確定方面作出了貢獻。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)通常需要基于驅(qū)動疾病的特定靶點和通路，而人工智能方法可以觀察到其他方法觀察不到的細胞特性，且不受帕金森病相關(guān)先前知識的影響，尋找全新的疾病特征，確定帕金森患者的細胞有哪些共性，為后續(xù)的藥物發(fā)現(xiàn)提供基礎(chǔ)。2022年發(fā)表在《NatureCommunications》上的一項研究中，來自美國谷歌研究院等機構(gòu)的科學(xué)家結(jié)合人工智能技術(shù)從帕金森病患者的皮膚中找到了隱藏的疾病細胞特征，而這一發(fā)現(xiàn)能夠為藥物篩選提供基礎(chǔ)，加速新療法的開發(fā)。除此之外，人工智能技術(shù)還嘗試從腦脊液、體液、影像等數(shù)據(jù)中尋找出典型帕金森病的生物標志物。2022年發(fā)表在《NatureMedicine》上的一項研究中，來自麻省理工學(xué)院的研究團隊開發(fā)了一個人工智能模型，僅通過讀取一個人的夜間呼吸特征就可以檢測出帕金森病，該研究也表明人工智能可以獲得傳統(tǒng)手段上無法獲得的臨床見解。圖7人工智能技發(fā)現(xiàn)帕金森病隱藏的疾病細胞特征，圖片來源：參考資料[6]圖8人工智能技術(shù)通過夜間呼吸信號檢測帕金森病，圖片來源：參考資料[7]而移動互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展為帕金森病的治療和照護帶來了新的機遇，通過遠程醫(yī)療有可能為那些本沒有機會或能力接受治療的帕金森病患者提供治療和照護機會，人工智能算法和可穿戴技術(shù)的發(fā)展使得對疾病的長期客觀量化監(jiān)測成為可能。目前，國內(nèi)外可穿戴設(shè)備主要應(yīng)用于運動追蹤和監(jiān)控方面，可以對帕金森病患者的運動進行監(jiān)測和記錄，并生成相應(yīng)的數(shù)據(jù)報告，幫助醫(yī)生更好地診斷和治療帕金森病。在運動癥狀的評估上，它有效地避免了量表評估的主觀性，更準確、更加客觀和系統(tǒng)地判斷疾病的進程。甚至有的可穿戴設(shè)備還可以實現(xiàn)對帕金森病患者藥物劑量的精準輸送。量化診療與智慧監(jiān)護：對抗神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的新武器目前，為對抗帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)疾病，我們正在發(fā)展智慧診療和監(jiān)護技術(shù)，用量化診斷和智慧監(jiān)測干預(yù)技術(shù)復(fù)刻專業(yè)醫(yī)師的診療經(jīng)驗，提高疾病預(yù)警、診斷的準確性和個體化治療的針對性，提高遠程醫(yī)療監(jiān)護能力。中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院智能機械研究所針對帕金森病的量化診療和智慧監(jiān)護開展了深入研究，團隊建立了針對神經(jīng)退行性疾病的運動與認知障礙量化測評平臺，包括步態(tài)測試場地、可穿戴IMU、壓力鞋墊和配套軟件。基于傳感檢測數(shù)據(jù)的機器學(xué)習(xí)建模，建立了帕金森病量化評估模型，研發(fā)了帕金森病運動與認知障礙量化測評系統(tǒng)及可穿戴監(jiān)測干預(yù)設(shè)備，基本實現(xiàn)了震顫、步態(tài)障礙（含凍結(jié)步態(tài)）、認知反應(yīng)障礙的量化評估與可穿戴監(jiān)測管理以及凍結(jié)步態(tài)的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控干預(yù)?？纱┐鞅O(jiān)測管理系統(tǒng)由可穿戴監(jiān)測干預(yù)設(shè)備、客戶端應(yīng)用程序、web端信息管理網(wǎng)站和云服務(wù)器組成，客戶端應(yīng)用程序與可穿戴設(shè)備通過藍牙連接，獲取上肢的慣性傳感信號以及下肢的慣性傳感信號和足底壓力分布信號，完成相應(yīng)測試步驟，即可完成震顫、認知障礙、步態(tài)障礙等的檢測和量化分級，當后臺檢測出異常步態(tài)（如凍結(jié)步態(tài)、慌張步態(tài)等）時，客戶端應(yīng)用程序立即控制激光視覺提示設(shè)備在患者前方投射激光以提供外部視覺誘導(dǎo)，調(diào)整步態(tài)到安全狀態(tài)。圖9運動與認知障礙量化測評平臺圖10研發(fā)的帕金森病可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)成果目前在安徽中醫(yī)藥大學(xué)神研所附屬醫(yī)院、安醫(yī)大二附院等醫(yī)療機構(gòu)試用，用戶反饋良好。目前的應(yīng)用研究表明，通過可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)對帕金森病的運動、認知癥狀進行量化評估，幫助醫(yī)生和患者客觀了解病情現(xiàn)狀，在手杖或步行器上添加激光視覺提示可以適度緩解凍結(jié)步態(tài)發(fā)生，并可能顯著降低伴有凍結(jié)步態(tài)的PD患者發(fā)生跌倒的風(fēng)險。圖11帕金森病可穿戴監(jiān)測管理系統(tǒng)部分臨床試用結(jié)語“良醫(yī)者，常治無病之病，故無??；圣人者，常治無患之患，故無患?！笔澜缛丝诶淆g化趨勢大潮下，帕金森等退行性疾病人群將會越來越多，人工智能可以檢測到細微的變化，輔助診斷，提供個性化治療，甚至發(fā)現(xiàn)從未發(fā)現(xiàn)的藥物或藥物新靶點、生物/數(shù)字標志物，而量化診療與智慧監(jiān)護設(shè)備也有望彌補相應(yīng)的醫(yī)療技術(shù)需求缺口，造福醫(yī)患。也許今天的智能手表對于運動愛好者并不像前幾年那么搶眼，運動App也逐漸常態(tài)化，但對于患者來說，人工智能創(chuàng)新應(yīng)用的春天才啟幕不久。2024年06月09日1401
0
0
-
何綿旺副主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部 （一）帕金森病早期（H＆Y1-2期）帕金森病早期診斷，就需要盡早治療，可以延緩疾病的進展。（1）年齡＜65歲：盡量少用左旋多巴類藥物（不要誤會為不能用，可以小劑量用），多選用的非左旋多巴藥物為：司來吉蘭，雷沙吉蘭，泰舒達，普拉克索，羅匹尼羅，羅替高汀皮貼劑，苯海索等。用藥盡量不要太大劑量。該時期最好多做些鍛煉，如太極拳，舞蹈或體操。（2）年齡≥65歲或者合并癡呆：可以選用左旋多巴類藥物（美多芭，息寧）為主，也可以輔以上面的非左旋多巴類藥物。適當加強鍛煉。（二）帕金森病中期～晚期（H＆Y3-5期）該時期主要是處理三種情況：劑末現(xiàn)象，異動癥和非運動癥狀。（1）劑末現(xiàn)象：是指一劑藥的末端出現(xiàn)癥狀加重。通俗一點表述，就是藥效時間縮短，原來服藥穩(wěn)定，現(xiàn)在藥效縮短（只能維持2-4小時）。該時期可以增加左旋多巴藥物的次數(shù)，或者使用左旋多巴增效劑（珂丹或達靈復(fù)），或者加用長效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑），以延長藥物的持續(xù)時間。藥物控制不佳的，可以采用腦起搏器（DBS）。（2）異動癥：長期大劑量使用左旋多巴藥物部分患者會出現(xiàn)肢體或頭頸部不自主扭動副作用，通常在藥物起效最高峰時出現(xiàn)，是藥物所致異動癥。出現(xiàn)異動癥，左旋多巴藥物應(yīng)改為少量多餐服用，或加用長效的藥物（森福羅緩釋片，力備，優(yōu)普洛皮貼劑）。金剛烷胺和氯氮平對部分異動癥有效。嚴重的異動癥，藥物調(diào)整欠佳，可采用腦起搏器（DBS）手術(shù)治療。（3）非運動癥狀：隨著病情發(fā)展，會出現(xiàn)非運動癥狀，如失眠、便秘、體位性低血壓、焦慮抑郁、記憶力下降，甚至幻覺。這些非運動癥狀主要原因是疾病本身所致，部分原因可能是抗帕金森病藥物所致。一方面需調(diào)整抗帕金森病用藥，另外需到醫(yī)院就診，進行相應(yīng)的藥物治療。表.帕金森氏病Hoehn和Yahr分級評分量表2024年06月08日278
0
1
-
耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 文章來源：中華精神科雜志,?2024,57(4):229-233.作者：滕昌軍朱海濤章文斌張寧?作者單位：南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科?南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院神經(jīng)外科摘要深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）是目前帕金森病的一種常見手術(shù)治療手段，術(shù)后患者可能出現(xiàn)新的情緒及行為問題。本文通過報道1例帕金森病老年患者在DBS術(shù)后出現(xiàn)雙相障礙的個案，提示臨床醫(yī)生應(yīng)加強對該類患者的關(guān)注和干預(yù)。同時，我們結(jié)合文獻對丘腦底核的神經(jīng)功能進行分析和討論，對丘腦底核在帕金森病及雙相障礙中的神經(jīng)病理機制進行思考和探索，促進DBS更好應(yīng)用于臨床。臨床資料?患者男，漢族，67歲，因“帕金森病深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）植入后9個月余，情緒高漲、言行增多與情緒低、少動交替發(fā)作2個月余”于2021年3月22日首次就診于南京腦科醫(yī)院醫(yī)學(xué)心理科門診?；颊?015年無明顯誘因逐漸出現(xiàn)左上肢不自主抖動、僵硬，伴有動作遲緩，同時出現(xiàn)身體前傾，行走不靈活，就診于南京腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診，診斷“帕金森病”，給予口服多巴絲肼片0.125g2次/d、吡貝地爾緩釋片50mg2次/d治療后癥狀改善。2019年3月患者癥狀進一步加重，出現(xiàn)雙上肢不自主抖動，動作緩慢，步態(tài)不穩(wěn)，藥物調(diào)整為多巴絲肼片0.25g2次/d、吡貝地爾緩釋片50mg2次/d治療，肢體抖動及僵硬癥狀改善。2019年8月患者癥狀進一步加重，繼續(xù)服用上述藥物后癥狀改善的時間縮短，劑末現(xiàn)象出現(xiàn)行動遲緩、雙上肢抖動、僵硬，同時伴有面部表情減少。家屬為進一步治療，于2020年6月1日在我院神經(jīng)外科住院并行DBS手術(shù)治療，選擇靶點丘腦底核（左側(cè)坐標：x=108.5，y=98.5，z=117，arc=115.5，ring=66，右側(cè)坐標：x=84，y=98.5，z=117，arc=70，ring=66）。術(shù)中OMEGA電生理記錄雙側(cè)丘腦底核放電波形，左側(cè)電生理波形位于靶上2.5mm至靶下1.5mm，右側(cè)電生理波形位于靶上5.0mm至靶下0.5mm，左側(cè)電極置于靶下1.5mm，右側(cè)電極置于靶下0.5mm。術(shù)中臨時測試顯示電極連接良好。雙側(cè)鎖骨下3cm置入刺激器，型號品馳101A。術(shù)后設(shè)定參數(shù)，患者肢體抖動、僵硬癥狀明顯緩解，情緒穩(wěn)定、睡眠良好，可自行活動，繼續(xù)口服多巴絲肼片0.083g3次/d。術(shù)后在2020年7月24日、10月20日及2021年1月5日進行3次常規(guī)程控以優(yōu)化治療。2021年1月中旬患者出現(xiàn)情緒高漲，自感愉快，面部表情豐富，言語增多，說話快，經(jīng)常跟家人開玩笑，精力旺盛，睡眠需求減少，夜間不睡，外出打漁，同時表現(xiàn)易激惹，家人勸阻時發(fā)脾氣，亂扔?xùn)|西，飲食正常，癥狀持續(xù)近1周。2021年1月22日于神經(jīng)外科重新調(diào)整參數(shù)后上述癥狀逐漸緩解至正常。約1周后患者逐漸出現(xiàn)情緒低沉，整日唉聲嘆氣，覺得自己沒用，生病花費很大，連累女兒，精力下降，行動較少，不愿活動，不愿意外出，與家人交流被動，言語少，也不愿講話。雙上肢抖動癥狀加重，行動遲緩，肢體僵硬、疼痛等不適，飲食及睡眠良好，癥狀持續(xù)約1個月。2021年3月2日患者于神經(jīng)外科住院調(diào)整參數(shù)，隨后肢體抖動消失，肢體僵硬改善，可自行走動，于2021年3月8日出院。2021年3月14日（出院1周）家屬發(fā)現(xiàn)患者言語增多，說話較平時明顯增快、聲調(diào)高，精力增加，主動活動，經(jīng)常外跑，外出時主動與人打招呼，情緒高漲，興奮，表情豐富，食欲好，進食量增加，睡眠需求減少，夜間起來外出鍛煉，想睡但睡不著，總想活動，容易激惹，要求家人都聽自己的，否則就發(fā)脾氣，體重輕度下降，大小便正常。上述癥狀持續(xù)約10d，2021年3月22日至神經(jīng)外科就診，再次調(diào)整參數(shù)；同時建議至醫(yī)學(xué)心理科就診?；颊咚厝招愿褫^溫和，偏外向，對手術(shù)治療能夠接納，患者及家屬均否認既往有精神病病史。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，頸靜脈無怒張，甲狀腺未觸及腫大。兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率92次/min，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：意識清楚，言語欠清晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3mm，對光反射靈敏，眼球各向運動正常，無眼震，視野無缺損。雙側(cè)面紋對稱，伸舌居中，軟腭運動及咽反射存在。四肢肌力5級，四肢肌張力稍增高，四肢靜止性震顫，腱反射（+）?；舴蚵鳎?）、雙側(cè)巴氏征（-），腦膜刺激征（-）。指鼻準、跟膝脛準確，閉目難立征（-），深淺感覺無障礙，睜閉眼試驗正常。輪替動作、快復(fù)動作、聯(lián)帶運動笨拙。實驗室檢查及物理檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能均未見明顯異常，甲狀腺激素、腫瘤標志物、傳染病相關(guān)檢查正常。生化檢查示總膽紅素26.40μmol/L，直接膽紅素7.9μmol/L，間接膽紅素18.5μmol/L。腦電圖檢查未見異常，術(shù)前胸部CT示兩肺部紋理增多，心影增大，雙側(cè)胸膜增厚。術(shù)前頭顱MRI+MRA示多發(fā)腔隙性腦梗死，MRA未見異常。精神檢查：意識清，接觸主動，問答切題，時間、地點、人物定向力正常，否認幻覺、妄想，情緒高漲，表情較豐富、愉悅，自覺愉快感增加，但易激惹及發(fā)脾氣，自覺頭腦反應(yīng)快，語速快、語量多，精力旺盛，睡眠需求減少，意志行為增加，自知力完整，能夠認識到自己言行表現(xiàn)與以往不一致，主動求治。心境障礙問卷（mooddisorderquestionnaire，MDQ）評分7分，楊氏躁狂評定量表（YoungManicRatingScale，YMRS）評分17分。臨床診斷：根據(jù)ICD-10診斷標準及相關(guān)實驗室檢查，軀體疾病診斷：（1）帕金森??；（2）帕金森病DBS術(shù)后。診斷依據(jù)患者相應(yīng)的癥狀、體征，主要表現(xiàn)為肢體抖動、僵硬，行動遲緩，病程發(fā)展呈N型進展，服用左旋多巴治療有效，既往體格檢查可見肌張力增高，四肢靜止性震顫，腦MRI檢查排除繼發(fā)性帕金森病。精神疾病診斷：帕金森病DBS術(shù)后繼發(fā)雙相障礙。診斷依據(jù)為患者老年男性，首次發(fā)作，家族史陰性，因帕金森病接受DBS術(shù)后9個月，本次就診病程2個月余；接受DBS參數(shù)調(diào)整后交替出現(xiàn)抑郁或躁狂癥狀，病史中存在2次躁狂發(fā)作，每次持續(xù)約1周余，以及1次抑郁發(fā)作持續(xù)約1個月，參數(shù)調(diào)整可緩解癥狀；日常生活及社會功能受損。臨床治療根據(jù)《中國雙相障礙防治指南》首次給予富馬酸喹硫平25mg每晚睡前口服，控制情緒、改善睡眠。2021年3月28日（服用富馬酸喹硫平治療第7天）患者及家屬反映睡眠改善，服藥后夜晚睡眠4h左右，情緒仍較高，興奮話多，活動較多，建議富馬酸喹硫平片加量50mg每晚睡前服用，同時建議再次調(diào)整DBS參數(shù)?；颊?021年3月30日再次調(diào)整參數(shù)，并發(fā)現(xiàn)可能存在顱內(nèi)神經(jīng)刺激器延伸導(dǎo)線異常，測電池電阻發(fā)現(xiàn)右側(cè)導(dǎo)線電阻異常增高，考慮右側(cè)延長導(dǎo)線斷裂?；颊?021年3月31日辦理住院，2021年4月1日進行右側(cè)延長導(dǎo)線更換術(shù)并設(shè)定參數(shù)（同2021年3月30日參數(shù)）。2021年6月28日電話隨訪，患者睡眠恢復(fù)至病前水平，情緒較平穩(wěn)，活動正常，與人交流良好，在自家中經(jīng)營棋牌室生意。家屬反映患者目前狀態(tài)良好，情緒、行為活動恢復(fù)至病情水平，已停用富馬酸喹硫平。2022年6月、2023年5月通過電話隨訪，患者及家屬均表示帕金森癥狀及情緒癥狀一直較為穩(wěn)定，日?；顒诱＃丛龠M行參數(shù)調(diào)整，也未再出現(xiàn)情緒、情感問題?；颊叱炭貐?shù)調(diào)整過程見?表1?。討論?本例為老年男性患者，明確患有原發(fā)性帕金森病病史，長期藥物治療癥狀控制欠佳，病情進展后接受以丘腦底核（subthalamicnucleus，STN）為刺激靶點的深部腦刺激（deepbrainstimulation，DBS）手術(shù)治療（STN-DBS）?；颊呒彝ブС趾?，既往無精神疾病病史，不存在明顯應(yīng)激因素，因帕金森病癥狀波動經(jīng)歷數(shù)次DBS參數(shù)調(diào)整，期間出現(xiàn)2次躁狂和1次抑郁交替發(fā)作的雙相障礙表現(xiàn)，后經(jīng)過參數(shù)調(diào)整癥狀緩解，最終因更換右側(cè)導(dǎo)線獲得持續(xù)的穩(wěn)定，未再出現(xiàn)類似情感癥狀。既往研究提示雙相障礙是帕金森病的危險因素之一。系統(tǒng)綜述及Meta分析顯示有雙相障礙病史者發(fā)展為帕金森病的可能性顯著增加，其中雙相Ⅱ型比例更高?［?1?］?，服用鋰鹽或抗精神病藥會增加藥物性帕金森病可能?［?2?］?。左旋多巴被證實可誘發(fā)雙相障礙患者輕/躁狂癥狀，而阻斷多巴胺受體的抗精神病藥能夠有效控制躁狂癥狀?［?3?］?。另有研究顯示，抑郁狀態(tài)下多巴胺受體敏感性下降，向躁狂狀態(tài)的轉(zhuǎn)換中多巴胺受體敏感性增加，但疾病發(fā)展最終會導(dǎo)致多巴胺能活性總體降低?［?4?］?。盡管雙相障礙與帕金森病是不同的兩類疾病，但多巴胺功能異常在兩種疾病病理機制中有著重要的作用和關(guān)聯(lián)。丘腦底核位于丘腦底部、黑質(zhì)背側(cè)，是基底節(jié)區(qū)的重要組成部分，丘腦底核主要接受來自大腦皮質(zhì)的谷氨酸能神經(jīng)纖維、蒼白球外側(cè)部的γ-氨基丁酸能神經(jīng)纖維和黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)纖維的傳入。靈長類動物研究中也發(fā)現(xiàn)接受來自背縫神經(jīng)核的5-羥色胺能神經(jīng)纖維傳入。傳出纖維主要投射到蒼白球外側(cè)部和內(nèi)側(cè)部、黑質(zhì)致密部和網(wǎng)狀部以及腹側(cè)背蓋區(qū)?［?5?］?。丘腦底核是一個被有髓鞘纖維束包繞的封閉核團，作為基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路中唯一的興奮性谷氨酸能核團和關(guān)鍵節(jié)點，被認為是驅(qū)動整個基底神經(jīng)節(jié)活動的起搏器?［?6?］?。丘腦底核可分為3個亞區(qū)，分別為背外側(cè)運動亞區(qū)、腹內(nèi)側(cè)認知亞區(qū)和內(nèi)側(cè)邊緣亞區(qū)，每個亞區(qū)通過不同的輸出核團參與調(diào)節(jié)運動、認知和情緒功能?［?7?］?。研究顯示左側(cè)丘腦底核與右側(cè)額下回、右側(cè)眶額皮質(zhì)、右側(cè)顳上回、左側(cè)蒼白球、左側(cè)杏仁核共同參與情緒韻律的識別?［?8?］?，在情緒加工中具有重要作用，參與情緒的認知重評、自主反應(yīng)、情緒表達和主觀感受等過程?［?7?］?。STN-DBS是當前帕金森病治療的重要外科手段，可持續(xù)改善原發(fā)性帕金森病的運動癥狀?［?9?］?。隨著DBS的廣泛使用，帕金森病術(shù)后患者的精神行為問題在臨床上受到普遍關(guān)注。DBS無法改善患者抑郁、焦慮、淡漠等非運動癥狀，甚至可能惡化或出現(xiàn)新的精神行為問題?［?10?］?。系統(tǒng)綜述提示STN-DBS術(shù)后患者可能出現(xiàn)抑郁（8%）、輕/躁狂（4%）、焦慮（2%）和自殺未遂（0.4%）等問題?［?11?］?。1項為期1年的前瞻性研究顯示，STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)輕/躁狂患者的比例高達16.2%（18/111），主要為男性患者（17/18），其中83%（15/18）的患者電極刺激位點為丘腦底核的腹內(nèi)側(cè)邊緣亞區(qū)?［?12?］?，當電極轉(zhuǎn)向背外側(cè)丘腦底核后躁狂癥狀緩解?［?13?］?。有研究顯示帕金森病患者的淡漠癥狀是后期出現(xiàn)沖動控制障礙的危險因素?［?14?］?，相比以蒼白球為靶點的DBS治療，STN-DBS治療可能加重帕金森病患者淡漠癥狀?［?15?］?。病例報道提示STN-DBS術(shù)后帕金森病患者反復(fù)出現(xiàn)躁狂癥狀，并表現(xiàn)出右側(cè)背外側(cè)前額葉、右側(cè)顳下回、左側(cè)前扣帶回腦血流增加，左側(cè)島葉的腦血流減少?［?16?］?。選擇丘腦底核為靶點的理想狀態(tài)是電極恰好刺激運動亞區(qū)改善運動癥狀，一旦電極刺激腹內(nèi)側(cè)及邊緣亞區(qū)，多巴胺能神經(jīng)突觸激活，通過腹側(cè)被蓋區(qū)投射至腹側(cè)紋狀體，進而會影響情緒邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)功能?［?17?］?。DBS術(shù)后參數(shù)調(diào)控主要依據(jù)對癥狀的控制，以保證療效，參數(shù)主要包括電壓、頻率、脈寬與刺激點。電壓是最常用且最敏感、有效的參數(shù)，在術(shù)后程序控制中占首要地位。脈寬、頻率往往在單純調(diào)節(jié)電壓不能達療效時才被采用。電壓和頻率調(diào)節(jié)刺激強度，只要刺激強度足夠，就可以產(chǎn)生新的動作電位，引起興奮性神經(jīng)遞質(zhì)或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。脈寬反映受刺激的組織面積，脈寬越大，作用面積越大，在產(chǎn)生治療作用的同時副作用也隨之增大。刺激點反映電極上的4個靶點，不同的刺激點刺激核團及周圍區(qū)域，出現(xiàn)療效差異?［?18?］?。既往研究顯示單次刺激更易引起躁狂，切換雙側(cè)模式能促進躁狂緩解?［?19?］?。系統(tǒng)綜述提示腹內(nèi)側(cè)刺激點、單側(cè)刺激、刺激高電壓、早發(fā)性帕金森病和男性患者?［?20?］?是STN-DBS術(shù)后出現(xiàn)躁狂癥狀的相關(guān)因素。DBS作用機制不明，目前認為DBS采用高頻電刺激產(chǎn)生與損毀術(shù)類似的效應(yīng)，通過抑制神經(jīng)元活動，減少刺激輸出?［?18?］?。其抑制機制可能包括細胞放電的抑制，神經(jīng)遞質(zhì)的耗竭，阻斷或興奮抑制性環(huán)路進而功能性阻滯，刺激部位產(chǎn)生神經(jīng)環(huán)路功能效應(yīng)等?［?21?］?。有研究顯示STN-DBS治療帕金森病中的高頻刺激可能會斷開超直接神經(jīng)元與皮質(zhì)環(huán)路的連接?［?22?］?，正?；咨窠?jīng)節(jié)內(nèi)的異常震蕩，重建丘腦和皮質(zhì)對感覺運動皮質(zhì)的信息輸入?［?23?］?。也有研究顯示DBS能增加運動網(wǎng)絡(luò)的整體功能連接，加強丘腦-皮質(zhì)功能連接，降低紋狀體對基底節(jié)、小腦等腦區(qū)的連接?［?24?］?。在強迫癥治療中DBS術(shù)后患者前額葉、前扣帶回的代謝降低?［?25?］?，刺激腹側(cè)情感環(huán)路，改變腹內(nèi)側(cè)前額葉對杏仁核自上而下的控制，使杏仁核對島葉的驅(qū)動力由興奮變?yōu)橐种菩?［?26?］?。DBS也可能導(dǎo)致紋狀體區(qū)多巴胺D2/D3受體結(jié)合率降低，多巴胺釋放增加?［?27?］?，顳葉、邊緣系統(tǒng)和枕葉區(qū)域的5-羥色胺1B受體結(jié)合率增加，5-羥色胺水平降低?［?28?］?。最近1項跨診斷和跨靶點的系統(tǒng)綜述提示DBS術(shù)后刺激部位配體攝取局部增加，也對遠程網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)產(chǎn)生影響?［?29?］?。腦影像學(xué)研究顯示雙相障礙與前額葉-邊緣環(huán)路功能和前額葉-紋狀體環(huán)路功能的活動異常有關(guān)?［?30?］?，躁狂癥狀的腦功能表現(xiàn)為右側(cè)腹側(cè)前額葉皮質(zhì)活動降低，左側(cè)杏仁核、基底節(jié)和前扣帶回活動增加?［?31?］?。大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究認為雙相障礙與默認網(wǎng)絡(luò)、情感網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等核心網(wǎng)絡(luò)之間連接異常有關(guān)?［?32?］?。目前DBS作用機制的研究仍較少，各參數(shù)效應(yīng)及與情感變化之間存在何種關(guān)系仍不清楚，尚需進一步深入研究。但上述研究提示DBS可能通過多種途徑影響大腦活動，進而影響情緒變化。DBS在精神科主要用于難治性抑郁障礙和強迫障礙的治療，且刺激靶點主要集中在膝下前扣帶回、內(nèi)囊前肢、紋狀體和丘腦底核等?［?33?］?，在雙相障礙中應(yīng)用較少?［?34?］?，既往報道的7例雙相抑郁患者?［?35?］?和1例個案患者?［?36?］?，均以膝下前扣帶回為刺激靶點，術(shù)后抑郁癥狀改善，尚未發(fā)現(xiàn)在躁狂癥狀中應(yīng)用?？傊p相障礙和帕金森病的神經(jīng)病理機制、DBS作用機制仍需要更加深入的研究。今后可結(jié)合先進的神經(jīng)影像技術(shù)，積極開展丘腦底核等微小神經(jīng)核團的探索，建立精神和神經(jīng)內(nèi)、外科多學(xué)科合作的研究隊伍，開展跨學(xué)科的神經(jīng)生物學(xué)機制研究，對深入探索疾病機制和新技術(shù)開發(fā)具有重要意義，為未來建立基于DBS的情緒穩(wěn)定治療提供有價值的新見解。此外，本案例也值得廣大臨床精神科和神經(jīng)外科醫(yī)師關(guān)注。雙相障礙作為臨床常見的精神疾病之一，DSM-5中單獨設(shè)立“雙相及相關(guān)障礙”章節(jié)并包含7個類別，強調(diào)物質(zhì)/藥物所致及由于其他軀體疾病所致的雙相及相關(guān)障礙，而本案例提示一種不同的類別，尤其伴隨著DBS等新治療技術(shù)廣泛開展，可能存在一種醫(yī)療狀態(tài)后繼發(fā)性雙相障礙，需要臨床醫(yī)師在病情評估和診斷中注意并充分收集患者的診療信息。同時，神經(jīng)外科醫(yī)師在DBS術(shù)前/術(shù)后的臨床評估中需要全面評估患者心理及情感狀態(tài)，以保證患者獲得最大的收益和治療效應(yīng)，降低不良影響。2024年06月07日1423
0
0
-
葛明旭副主任醫(yī)師 山東省立醫(yī)院 神經(jīng)外科 病人術(shù)前評估的精準可靠？手術(shù)醫(yī)生的醫(yī)術(shù)水平？手術(shù)設(shè)備的高端齊全？……?究竟有哪些因素會影響手術(shù)效果呢？首先，我們要聲明：帕金森病人進行腦起搏器手術(shù)治療的目的，不是根治帕金森病，而是改善帕金森病人的運動功能，提高生活質(zhì)量。下面我們將簡單地說說腦起搏器的手術(shù)效果受下面幾個方面的影響。01疾病診斷一般原發(fā)性帕金森病推薦手術(shù)治療，而對于帕金森綜合癥的病人，手術(shù)效果并不理想。這也是腦起搏器手術(shù)治療專家共識為什么強調(diào)病程4-5年之后考慮手術(shù)治療的原因，必須明確是原發(fā)性帕金森病。02臨床癥狀（1）震顫、僵直可能效果比較好；（2）步態(tài)、行動緩慢效果次之；（3）便秘、說話聲音低等非運動癥狀效果不太理想?？傊瑢γ蓝喟欧磻?yīng)良好的癥狀，一般手術(shù)的效果比較好。如果一個病人的主要癥狀是震顫或者僵直，且曾經(jīng)服藥效果良好，那么到合適的手術(shù)時期，選擇腦起搏器手術(shù)，這樣的病人術(shù)后效果預(yù)計會比較理想。03手術(shù)精準度手術(shù)靶點的準確性是手術(shù)效果好的基礎(chǔ)。帕金森病人的腦起搏器手術(shù)靶點有三個選擇，常規(guī)選擇是STN和GPi，如果病人有較嚴重的步態(tài)障礙，可以考慮PPN核團。準確的術(shù)前計劃以及精準的術(shù)中電極植入是整個療法的基礎(chǔ)；如果電極植入位置發(fā)生偏移，一般不會有很好的術(shù)后效果。04術(shù)后程控和藥物調(diào)整腦起搏器手術(shù)不是一勞永逸的，目的和藥物治療一樣，為了改善帕金森病人的運動癥狀和提高病人的生活質(zhì)量。所以術(shù)后病人依然要進行藥物治療。藥物調(diào)整方案要遵循醫(yī)囑，一般病人術(shù)后藥量都有適當?shù)臏p少。同時對于手術(shù)治療來說，植入只是治療的開始，術(shù)后一定要配合醫(yī)生進行規(guī)律的術(shù)后程控，將腦起搏器的功能發(fā)揮到最大。05康復(fù)與多學(xué)科協(xié)同治療帕金森病進展到中晚期，會有相當高比例的患者面臨起步困難，步態(tài)及平衡障礙，構(gòu)音障礙等問題，藥物和手術(shù)效果都不理想。需要包括神經(jīng)內(nèi)科，神經(jīng)康復(fù)，神經(jīng)電生理，生物醫(yī)學(xué)工程等多學(xué)科組成團隊，協(xié)同參與治療。因此，患者如有關(guān)于步態(tài)平衡、易摔倒、說話不清、吞咽流涎等涉及康復(fù)訓(xùn)練的問題，以及任何有關(guān)腦起搏器手術(shù)、及術(shù)后儀器參數(shù)調(diào)整的問題，均可在好大夫在線網(wǎng)站，咨詢葛明旭主任本人。2024年06月07日196
2
3
-
胡小吾主任醫(yī)師 上海市第四人民醫(yī)院 神經(jīng)外科 啊，如果干細胞成熟了，做過DPS手術(shù)的病人，那當然可以做干細胞了，就是說干細胞成熟以后，呃，你做過DBS的，那也可以，就是說可以進一步用干細胞治療，這個不影響，我們講DBS是可逆的，它不影響今后的治治療方法，呃，但是你剛才講的，那剛才剛他也提到，就是說超聲聚焦，超聲聚焦的話，它是一個不可逆的一個對腦子的一個損傷，所以的話是一個還是一個，呃回損縮的一個范疇，哎，回損素范疇可能會影響今后的治療，所以的話，我們一般不太提倡用超聲聚焦去治療帕因森病，但是你做過DB式的話，你假如說干細胞哪一天成熟了，然后呢，我們完全可以用干細胞來治療，但是很遺憾，干細胞不知道什么時候能忍熟，這個時間可能會很久很久，呃，可能我估計我們的帕有不應(yīng)該，能不會能夠。 等得上這個時候，所以的話，我們千萬不要一等著干細胞去，你干細胞治療我影響我們就是說我們正常的比較成熟的治療方法啊，比較成熟的治療方法，所以的話，我們應(yīng)該利用現(xiàn)有的成熟的治療方法來提高我們帕森病的治療效果，來改善我們帕生病癥狀，不要無目的的去等這個干細胞治療好吧，目前至少說目前干細胞治療還不知道什么時候能夠成熟，也許10年，也許20年，這個現(xiàn)在還不好說，2024年06月02日26
0
0
-
2024年05月23日48
0
0
-
耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 HUMANBRAIN|納米醫(yī)學(xué)在帕金森病治療中的潛在應(yīng)用帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，病人會出現(xiàn)多種運動和非運動癥狀，嚴重者可能會導(dǎo)致殘疾甚至死亡，PD已在全球范圍內(nèi)造成嚴重的社會負擔(dān)。目前藥物治療為PD的首選治療方法，也是其他療法如手術(shù)療法、運動療法和心理療法的治療基礎(chǔ)，但用于治療PD的藥物存在療效較低、細胞毒性較大、副作用嚴重及靶向性較差等問題。隨著納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展，納米材料的應(yīng)用有助于提高PD的藥物療效。2024年4月27日吉林大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉海巖教授團隊于HumanBrain雜志發(fā)表了題為“PotentialapplicationsofnanomedicineinthetreatmentofParkinson’sdisease”的文章，總結(jié)了目前治療PD常用藥物的種類及缺陷，并討論了納米材料在PD治療中的潛在作用，從而指出納米醫(yī)學(xué)作為PD治療新手段的潛力。1.PD的藥物治療現(xiàn)狀PD發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性缺失和α-突觸核蛋白（α-syn）寡聚體的沉積，導(dǎo)致紋狀體和黑質(zhì)中多巴胺合成減少，從而引起運動遲緩、靜止性震顫和肌強直等運動癥狀。為了緩解癥狀，目前臨床主要采用多巴胺替代療法，有多種藥物可發(fā)揮多巴胺替代作用。①左旋多巴可以增加多巴胺含量，是PD最常用的治療藥物。②多巴胺受體激動劑（DAs）可與突觸后多巴胺受體結(jié)合，從而達到治療效果。③B型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑可抑制MAO-B對多巴胺的分解作用，從而提高多巴胺水平。④兒茶酚-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑可抑制左旋多巴在外周的分解，進而增加左旋多巴進入大腦的水平，COMT與左旋多巴同時服用可增加其療效。除多巴胺替代療法外，有些藥物可用于對癥治療。如抗膽堿能藥可用于改善震顫癥狀；金剛烷胺可改善多動、強直和震顫等癥狀。但是目前PD的藥物治療方案僅可改善PD的癥狀，不能從根本上減輕神經(jīng)元的損傷。且隨著PD病程的發(fā)展，患者可能出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”、“劑末現(xiàn)象”等副作用，這兩種副作用是藥效波動與藥力減弱的體現(xiàn)，與藥物的生物利用度低、細胞毒性較高和細胞靶向性差有關(guān)。因此，尋找更有效、副作用小的靶向藥物至關(guān)重要。2.納米醫(yī)學(xué)在PD藥物治療中的潛在應(yīng)用納米材料的物理化學(xué)性質(zhì)，如粒徑、表面電荷和形態(tài)等，在穿過生物屏障方面起著至關(guān)重要的作用。使用納米材料治療疾病主要有兩點優(yōu)勢。首先，納米材料具有靶向性，可以增加藥物在目標部位的沉積，減輕全身毒性。其次，納米材料可以創(chuàng)造一個保護藥物不被降解的納米環(huán)境，從而增加藥物的穩(wěn)定性。圖1.納米材料在PD治療中的潛在應(yīng)用。（1）脂質(zhì)納米材料目前已制備的脂質(zhì)納米材料包括脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米顆粒（SLNs）和脂質(zhì)納米乳液等。有研究者利用氯毒素等具有穿透血腦屏障能力的肽類物質(zhì)來修飾脂質(zhì)體，然后再負載多巴胺，達到了減輕小鼠PD癥狀的效果。納米材料一般通過腹腔注射或靜脈注射給藥，但是已有研究者合成了可以口服的負載羅匹尼羅（一種DA）的SLNs，并且動物實驗證實了其療效。目前已經(jīng)有應(yīng)用于多發(fā)性神經(jīng)病臨床治療的脂質(zhì)納米材料遞送系統(tǒng)，我們期待脂質(zhì)納米材料作為藥物遞送系統(tǒng)早日進入PD的臨床治療。（2）高分子納米材料高分子納米材料主要包括聚酯、聚氨基酯、聚酸酐和聚酰胺。高分子納米材料除了作為藥物遞送載體外，本身還具有神經(jīng)保護作用。如聚乙二醇修飾的二維納米材料片（P-sheets）可通過抑制細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護PD小鼠神經(jīng)元，對中腦黑質(zhì)區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元起到非侵入性的治療作用。而研究發(fā)現(xiàn)聚多巴胺納米顆粒（PDANPs）能夠穿過血腦屏障，本身就可抑制α-syn寡聚體的沉積，因此PDANPs本身就可作為PD的治療藥物，但也可負載左旋多巴進行藥物輸送。（3）無機納米材料金屬納米材料、金屬氧化物納米材料、磁性納米材料和碳納米材料等無機納米顆?？杀挥米鱌D藥物治療的載體或治療劑。金屬和非金屬納米材料都可以有效地遞送藥物。如銀納米粒子可與羅匹尼羅合成羅匹尼羅銀納米復(fù)合物（RPAgNC），動物實驗證實其療效。此外，一種新型非金屬納米材料黑磷（BP）半導(dǎo)體片在近紅外線照射時容易升溫，局部加熱可增加血腦屏障的通透性，因此也被開發(fā)為PD的藥物遞送載體。除作為遞送載體外，一些無機納米粒子還可直接用作治療劑。鉑銅納米材料、銅基納米材料、錳基納米材料等因具有抗氧化活性，可以減輕活性氧對神經(jīng)元細胞造成的氧化損傷，從而發(fā)揮治療作用。而氧化鈰納米材料和鐵基納米材料則被發(fā)現(xiàn)可能通過限制α-syn的異常積聚對PD產(chǎn)生治療作用。（4）新型仿生納米材料以上3類納米材料雖能穿過血腦屏障，但對神經(jīng)元細胞或膠質(zhì)細胞的靶向能力較弱。有研究者選用由狂犬病毒糖蛋白衍生的一段29個氨基酸序列的多肽（RVG29）修飾紅細胞膜（RBCm）進行藥物遞送，RVG29能與乙酰膽堿受體特異性結(jié)合，而乙酰膽堿受體在血腦屏障和神經(jīng)細胞中都有表達，這就實現(xiàn)了腦靶向藥物遞送。還有研究者使用MES23.5神經(jīng)元細胞膜制備新型仿生納米材料CSPQ@CMNPs，利用MES23.5細胞膜上的血管細胞粘連分子1（VCAM-1）和小膠質(zhì)細胞表達的α4β1整合素之間的特異性作用實現(xiàn)靶向小膠質(zhì)細胞的目的。以上工作證明了這些仿生納米材料在PD靶向治療中的巨大潛力。但是，由于納米材料的成本高、制作工藝復(fù)雜等問題，目前還沒有納米材料能進入PD的臨床治療，并且有證據(jù)表明納米材料可能會破壞腸道菌群平衡，這提示我們需要在關(guān)注納米材料有效性的同時更應(yīng)關(guān)注其安全性。因此，納米材料在PD藥物治療的臨床應(yīng)用上任重而道遠。2024年05月18日680
0
0
-
耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 一般來講，如果長期藥物治療的療效明顯減退，或者出現(xiàn)嚴重的運動并發(fā)癥、異動癥等，這個時候才可以考慮進行術(shù)前評估，手術(shù)治療。越來越多的實踐證明和學(xué)者共識，腦起搏器手術(shù)是帕金森病藥物治療的一個有效補充，可以緩解帕金森病的三個主要癥狀:震顫、僵直和行動遲緩。但是手術(shù)治療要有嚴格的適應(yīng)癥和禁忌癥，所以到底適不適合做腦起搏器手術(shù)，需要神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生的全面合作評估才能確定。2024年05月12日911
0
0
-
耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 NeurobiolDis綜述︱以脂質(zhì)代謝失調(diào)為靶點治療阿爾茨海默病和帕金森病的目前進展及未來展望阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease，AD）和帕金森?。≒arkinson'sdisease，PD）是最常見的兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。AD的臨床特征為記憶衰退和認知功能障礙，而PD主要表現(xiàn)為肢體震顫、肌肉僵硬異常、步態(tài)緩慢等運動功能障礙。膽固醇、鞘脂和甘油磷脂代謝異常已被證明可通過刺激淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積和tau蛋白纏結(jié)直接加劇AD的進展。脂質(zhì)代謝異常通過誘導(dǎo)α突觸核蛋白（α-syn)積累、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙以及鐵死亡導(dǎo)致PD。通過針對脂質(zhì)代謝的特定方面，有可能開發(fā)出新的治療方法，幫助恢復(fù)大腦中的代謝平衡，減緩認知和運動能力的下降。近年來，針對脂質(zhì)代謝異常治療AD和PD的研究取得了很大進展，如特定的脂質(zhì)、二甲雙胍、胰島素、過氧化物酶體增殖激活受體(PPARs)激動劑，載脂蛋白E(ApoE)單克隆抗體。近日，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院余鵬/張靜團隊在NeurobiologyofDisease（一區(qū)）上發(fā)表綜述文章，題為“TargetingDysregulatedLipidMetabolismfortheTreatmentofAlzheimer'sDiseaseandParkinson'sDisease:CurrentAdvancementsandFutureProspects”。南昌大學(xué)本科生童濱、巴瑤淇、李正陽為共同第一作者。本文就脂質(zhì)代謝在AD和PD發(fā)病中的作用、脂質(zhì)監(jiān)測的應(yīng)用以及新興的脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥物靶點進行綜述。進一步了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)根源可能，為開發(fā)有效的預(yù)防和治療神經(jīng)退行性疾病的方法鋪平道路。?一、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致ADAD是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，通常影響老年人，可導(dǎo)致神經(jīng)元進行性退化和死亡，特別是在大腦中用于記憶和認知的區(qū)域。聚集的Aβ組成的斑塊和纏結(jié)tau蛋白的扭曲線為該疾病病理學(xué)的標志（見圖1）。膽固醇的上調(diào)增加了β-分泌酶和γ-分泌酶對淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的連續(xù)水解，從而促進Aβ的形成和積聚。此外高膽固醇水平也會通過促進Aβ誘導(dǎo)的線粒體氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，進而導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡。除了膽固醇之外，其他脂質(zhì)如鞘脂、27-羥基膽固醇等的代謝紊亂也會通過各種途徑促進Aβ蛋白的聚集。在AD患者的大腦中，tau蛋白水平升高，其中異常過度磷酸化的tau蛋白占很大比例。磷酸化的tau蛋白失去了支持微管穩(wěn)定性的正常功能，會破壞細胞。脂質(zhì)代謝紊亂可引發(fā)腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而促進參與磷酸化信號級聯(lián)反應(yīng)的不同激酶和磷酸酶的形成和激活。通過這些炎癥機制，脂質(zhì)加工的不平衡可能會提高tau磷酸酶和激酶活性，從而增強異常的tau過度磷酸化。膽固醇代謝也與tau磷酸化水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究表明，降低脂筏內(nèi)的膽固醇水平可以激活依賴于脂筏的Ras/MEK/ERK信號級聯(lián)，導(dǎo)致多個位點的tau蛋白磷酸化。?圖1：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致AD二、脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD神經(jīng)病理學(xué)上，PD的一個決定性特征是被稱為路易體(LB)的蛋白質(zhì)包涵體的存在，主要由α-syn的聚集物組成。PD涉及多種生化過程，包括線粒體或溶酶體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激。近年來的許多研究也逐漸證實，一類特殊的脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性細胞死亡——鐵死亡與PD密切相關(guān)。近年來，研究人員觀察到PD患者脂質(zhì)代謝的變化，包括鞘脂代謝、花生四烯酸代謝和脂肪酸生物合成（見圖2）。GBA1基因突變是PD的主要遺傳危險因素，GBA1突變體降低了β-葡萄糖腦苷酶(GCase)的活性，導(dǎo)致溶酶體功能障礙，從而導(dǎo)致膽固醇和多不飽和脂肪酸(PUFAs)的異常積聚。PUFA水平的升高可能通過上調(diào)α-syn基因的表達，促進α-syn的寡聚化和有毒寡聚物的形成，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的功能，增加PD的風(fēng)險。同時，脂肪酸、心磷脂等脂質(zhì)代謝紊亂參與線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂，在PD發(fā)病中起重要作用。由于腦組織中脂質(zhì)含量高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能特別容易受到脂質(zhì)過氧化引起的氧化損傷，而不受限制的脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標志，鐵死亡在帕金森病中起關(guān)鍵作用。PD患者體內(nèi)積累的PUFAs是這些過氧化過程的主要底物，過氧化過程產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺和溶血磷脂酰膽堿等過氧化底物水平升高可導(dǎo)致細胞氧化損傷，在PD的發(fā)病中有著重要作用。?圖2：脂質(zhì)代謝失調(diào)導(dǎo)致PD三、脂質(zhì)監(jiān)測在AD和PD中的應(yīng)用在此之前，我們總結(jié)了脂質(zhì)代謝與AD和PD之間的關(guān)系。大量研究發(fā)現(xiàn)，AD和PD患者的腦組織和體液中的脂質(zhì)及其代謝物水平與健康個體或特殊疾病患者不同。在AD患者中，研究發(fā)現(xiàn)，患者大腦中主要膜磷脂的程度明顯低于對照組，相關(guān)代謝物增加。監(jiān)測腦細胞細胞膜磷脂變性程度是判斷AD發(fā)展的重要指標。同時，不同種族的AD患者血脂水平檢測結(jié)果也不同。種族背景對AD患者的血脂水平也有影響，血脂監(jiān)測也具有種族意義。對于AD患者來說，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見的睡眠呼吸障礙類型。血漿脂質(zhì)組學(xué)在這兩種類型的患者(一般AD患者與AD合并OSA患者)中存在顯著差異，因此脂質(zhì)監(jiān)測可用于診斷AD和重度OSA患者，從而實現(xiàn)對這些患者的個性化管理。在PD患者的血清中，大多數(shù)脂質(zhì)與對照組相比比例過高，相關(guān)代謝物的差異可以反饋帕金森病的代謝過程。根據(jù)監(jiān)測到的脂質(zhì)變化，可以推斷肉堿穿梭、維生素E代謝、甘油、鞘脂、脂肪酸等20條PD相關(guān)通路發(fā)生了顯著變化。此外，脂質(zhì)譜分析可以將特定的脂質(zhì)組成特征與PD的嚴重程度聯(lián)系起來。統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)用于評估癥狀嚴重程度，分數(shù)越高表明表現(xiàn)越嚴重。研究表明，較高水平的葡萄糖神經(jīng)酰胺(glcer)和二氫球三神經(jīng)酰胺(dhGB3)與UPDRS評分升高和PD癥狀加重呈正相關(guān)。同時，升高的二氫鞘磷脂(dhSM)和血漿乙醇胺(PEp)與較低的UPDRS評分和相對較輕的疾病表現(xiàn)相關(guān)。表1：脂質(zhì)監(jiān)測在AD與PD中的應(yīng)用四、治療方法針對脂質(zhì)代謝為了治療AD和PD，含有多不飽和脂肪酸(PUFAs)的膳食補充劑，特別是二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，已經(jīng)顯示出治療前景補充PUFA可改善AD動物模型海馬突觸可塑性并改善認知缺陷。天然配體(包括9-順式維甲酸和DHA)激活類視黃酸X受體(RXRs)在這些積極作用中發(fā)揮作用。流行病學(xué)上，ω-3PUFA攝入量的增加，尤其是DHA和EPA，與AD風(fēng)險的降低有關(guān)，而ω-3PUFA攝入量的減少則會增加AD風(fēng)險。在這種情況下，一些酶抑制劑通過抑制酶的脂質(zhì)代謝過程發(fā)揮治療作用(見表2)。表2：潛在的藥物針對膳食補充劑和相關(guān)酶載脂蛋白E(APOE)通過固定在細胞膜上的受體，在將膽固醇和其他脂質(zhì)重新分配到神經(jīng)細胞中發(fā)揮重要作用。一項臨床研究表明，APOEε4變異的攜帶者在大腦皮層內(nèi)表現(xiàn)出更高的Aβ積累。APOEε2和APOEε3被發(fā)現(xiàn)能夠清除Aβ，但APOEε4在促進AD和PD過程中的作用似乎有望超過APOEε2和APOEε3的保護作用。通過靶向APOE治療阿爾茨海默病的主要方法包括調(diào)節(jié)APOE的表達水平、結(jié)構(gòu)、受體或與其他分子如淀粉樣蛋白-β的相互作用（見表3）。表3：潛在的靶向APOE和TREM藥物抗糖尿病藥物除了控制血糖外，還具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。由于糖尿病與AD和PD等神經(jīng)退行性疾病具有一定的病理生理相似性，研究人員已經(jīng)探索了現(xiàn)有的抗糖尿病療法是否也可能對這些疾病有益。根據(jù)研究，二甲雙胍是糖尿病的一線治療藥物，它可以穿透血腦屏障，在大腦中積累治療量。二甲雙胍通過激活A(yù)MPK的能力，在AD和PD中具有潛在的神經(jīng)保護作用，因此引起了人們的興趣。此外，作為關(guān)鍵的代謝激素，胰島素可以改善AD和PD患者的大腦認知和突觸可塑性。核受體超家族藥物通過結(jié)合位于基因啟動子區(qū)域的元件特異性序列來控制靶基因的表達，調(diào)節(jié)炎癥、能量平衡以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝。由于它們能夠降低有毒脂質(zhì)產(chǎn)物，具有抗炎特性和潛在的神經(jīng)保護作用，用特異性激動劑激活這些受體對阿爾茨海默病有很大的希望。類維甲酸貝沙羅汀合成激動劑已獲FDA批準用于治療皮膚細胞淋巴瘤，是類維甲酸X受體(RXRs)的一種強效激動劑，已被證明可緩解AD患者的認知障礙?？固悄虿∷幬锱c核受體超家族藥物詳細請查詢原文。五、結(jié)論與展望綜上所述，脂質(zhì)代謝失調(diào)可導(dǎo)致脂質(zhì)積累和氧化應(yīng)激，損害神經(jīng)元，增加AD和PD的風(fēng)險。針對脂質(zhì)途徑中的特定步驟可能提供新的治療策略。未來的研究應(yīng)進一步探索脂質(zhì)代謝與其他神經(jīng)退行性疾病相關(guān)通路(如蛋白質(zhì)聚集和線粒體功能障礙)之間的相互作用。大型臨床試驗也有必要評估調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是否可以緩解疾病癥狀或減緩疾病進展。建議利用PET成像和其他分子成像技術(shù)，縱向監(jiān)測不同治療干預(yù)措施對腦脂質(zhì)代謝的影響。應(yīng)探索多靶點治療策略，以更好地調(diào)節(jié)致病途徑中不同階段的脂質(zhì)代謝。深入了解阿爾茨海默病和帕金森病的脂質(zhì)學(xué)基礎(chǔ)，可以為這些普遍存在的與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供成功的預(yù)防和治療策略。更重要的是，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，性別差異對AD和PD的風(fēng)險有著深遠的影響。因此，未來的研究應(yīng)進一步探討在不同性別的AD和PD患者中的脂質(zhì)失調(diào)。2024年05月09日1898
0
0
帕金森相關(guān)科普號
曹篤醫(yī)生的科普號
曹篤 主治醫(yī)師
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
33粉絲16.4萬閱讀
謝安木醫(yī)生的科普號
謝安木 主任醫(yī)師
青島大學(xué)附屬醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科
428粉絲3.7萬閱讀
黃鵬醫(yī)生的科普號
黃鵬 主治醫(yī)師
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院
功能神經(jīng)外科
75粉絲719閱讀