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岳劍寧主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-上海 疼痛科 什么是偏頭痛偏頭痛，屬于原發(fā)性頭痛，往往腦部核磁共振等神經(jīng)系統(tǒng)檢查沒有異常。表現(xiàn)為反復發(fā)作性的、多為單側(cè)的中重度搏動性頭痛，通常伴有惡心、嘔吐以及對光或聲音的敏感等癥狀。偏頭痛可以發(fā)生在任何年齡段，多數(shù)情況下在青春期第一次發(fā)病。青春期后，女性患病率顯著高于男性，在40歲前后達到高峰。我國18~65歲人群中，偏頭痛患病率為9.3%。也就是說，近1/10的中青年正深受著偏頭痛的折磨。引起偏頭痛的內(nèi)外因01內(nèi)因1、遺傳因素：偏頭痛具有遺傳易感性，約60%的偏頭痛患者有家族史，如果一個人患偏頭痛，則其親屬出現(xiàn)偏頭痛的風險是一般人群的3~6倍。2、代謝和內(nèi)分泌因素：女性多于男性，在青春期或月經(jīng)期容易發(fā)作，而妊娠期或絕經(jīng)后發(fā)作減少或不再發(fā)作。02外因勞累、熬夜、受涼、感冒或休息不好，進食辛辣、刺激性食物，咖啡因、濃茶等也會誘發(fā)頭痛。無先兆偏頭痛問無先兆偏頭痛它是最常見的偏頭痛類型，約占80%，反復發(fā)作，持續(xù)時間在4~72小時。主要表現(xiàn)為頭部單側(cè)或雙側(cè)跳痛，中度或重度疼痛，伴有嘔吐、畏光、畏聲等癥狀，日常的體力活動（如步行、爬樓梯）會加劇頭痛，休息可以緩解。問有先兆偏頭痛在發(fā)作前的幾小時或前兩天，可能有反復打哈欠、倦怠、注意力不集中，甚至是便秘、水腫、食欲改變、頸部僵硬等前驅(qū)癥狀。頭痛發(fā)作前，會有明顯的先兆癥狀，如眼前閃光，水波紋，視野缺損等，一般持續(xù)5~30分鐘緩解方法揉太陽穴：每天清晨醒來后和晚上臨睡以前，用雙手中指按兩側(cè)太陽穴轉(zhuǎn)圈揉動，先順時針揉7~8圈，再反方向揉7~8圈，這樣反復幾次，連續(xù)數(shù)日，偏頭痛可以大為減輕。梳摩痛點：將雙手的十個指尖，放在頭部最痛的地方，像梳頭那樣進行輕度的快速按摩，每次梳摩100個來回，每天早、中、晚飯前各做1次，可達到止痛目的。熱水泡手泡腳：偏頭痛發(fā)作時，可將雙手或雙腳浸沒于一盆熱水中（水溫以手入水后能忍受為宜），堅持浸泡半個小時左右，可讓手足部血管擴張，腦部血液相應減少，從而使痛感逐漸減輕。熱敷后頸：可用熱毛巾敷在后頸部，緩解頸部肌肉緊張，加速血液循環(huán)及代謝功能，疼痛就會大為緩解了。多吃含鎂食物：偏頭痛人群應經(jīng)常吃些含鎂比較豐富的食物，如核桃、花生、大豆、海帶、橘子、杏仁、雜糧和各種綠葉蔬菜等，這對緩解偏頭痛癥狀有一定作用。躺下睡一覺：偏頭疼發(fā)作時，不妨在光線較暗、四周安靜的房間里休息一會兒，一般來說，只要能睡上半個小時，頭痛就會有所減緩。溫馨提示：偏頭痛很多人都經(jīng)歷過，做好日常防護會大大減少發(fā)作，如果您的偏頭痛上述方法仍不能有效減輕，可以到疼痛科就診，考慮藥物治療結(jié)合微創(chuàng)手術的方法，會大大提高臨床治愈率。02月24日
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左聯(lián)副主任醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛，就是那種雖然反復發(fā)作，但一直查不出問題的頭痛，典型的表現(xiàn)為單側(cè)、搏動性的中、重度頭痛，會伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲，持續(xù)4~72小時，影響到日常生活與工作。雖然偏頭痛的患病人群男女皆有，但是女性患有偏頭痛的概率更高，流行病學顯示世界范圍內(nèi)17%女性患有偏頭痛。當然不是。有調(diào)查顯示，在我國18-65歲這部分人群中，偏頭痛患者的男女比例居然達到了1:2.2，在發(fā)病高峰年齡段，女性發(fā)病率是男性的2-3倍[1]。毫不夸張地說，偏頭痛可能在女性朋友生命中很多重要階段找上門，比如說月經(jīng)周期，妊娠期、產(chǎn)后，還有更年期。其中經(jīng)期的發(fā)病率是最高的,而且癥狀也最重,而在妊娠期和絕經(jīng)期后頭痛又會減輕。[2]第一，與激素水平有關。當女性朋友處在不同生理階段中，雌激素水平的變化比較大，這是導致偏頭痛發(fā)作的一個很關鍵的因素，那么雌激素水平變化是如何引起偏頭痛發(fā)生的呢？研究發(fā)現(xiàn)，雌激素影響偏頭痛的發(fā)病機制，可能是通過改變CGRP（降鈣素基因相關肽）的產(chǎn)生和水平間接起作用，從而影響到女性朋友們偏頭痛的發(fā)病。雌激素還對神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放起調(diào)節(jié)作用如在偏頭痛發(fā)病機制中同樣起重要作用的5-羥色胺（5-HT）[2]，不過大家也不用太焦慮，隨著大量偏頭痛研究進展的出現(xiàn)，降鈣素基因相關肽（CGRP）已經(jīng)被作為了新型治療靶點[1]，我們可以采取更多針對性的治療手段。第二，與遺傳因素有關。有一種基因叫做雌激素受體基因，在偏頭痛的發(fā)病機制中，它的遺傳變異及易感性也在其中發(fā)揮了作用，[2]這里我們就不闡述過多了。第三，與壓力有關。壓力是容易引起偏頭痛的一個誘因。[3]我們的女性朋友可能會因為承擔太多來自家庭和工作方面的任務，給自己施加了太多壓力，從而引發(fā)了偏頭痛。在生活中，養(yǎng)成規(guī)律的作息習慣，吃營養(yǎng)均衡的膳食，學會調(diào)節(jié)壓力等等，以實現(xiàn)縮短頭痛時間，減少頭痛發(fā)作頻率，減輕頭痛程度和伴隨癥狀，并減少對生活的影響。也可以前往醫(yī)院的頭痛門診尋求醫(yī)生的專業(yè)幫助。參考文獻：[1]?中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會,中國研究型醫(yī)院學會頭痛與感覺障礙專業(yè)委員會.中國偏頭痛診治指南(2022版)[J].中國疼痛醫(yī)學雜志,2022,28(12):881-898.[2]?李軍,牛爭平.不同生理階段女性偏頭痛病人體內(nèi)激素水平變化對頭痛發(fā)作的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2020,18(11):1728-1732.[3]?于生元,萬琪,王偉,朱兵,李瑛,楊駿,周冀英,趙凌,趙吉平,趙宏,徐斌.偏頭痛非藥物防治中國專家共識[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2021,16(1):1-5.2024年12月09日118
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褚鶴齡副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 2個月前，門診來了這樣一位患者，王女士，今年31歲，從15歲開始來例假時出現(xiàn)頭痛，一般都是單側(cè)，跳著痛，比較劇烈，只能休息，會伴有惡心、嘔吐、怕光等癥狀。近幾年發(fā)作頻繁，睡不好、勞累就會發(fā)作，每月可以發(fā)作好幾次。醫(yī)生診斷為“偏頭痛”，吃了很多止痛藥物效果不明顯。3個月前經(jīng)朋友介紹，做了發(fā)泡試驗和經(jīng)食道心臟超聲，證實存在卵圓孔未閉（PFO），做了封堵手術。手術以后頭痛奇跡般地好轉(zhuǎn)了，3個月也沒有發(fā)作。她非常高興，認為偏頭痛就此治愈了，又恢復了平時的工作和生活。然而，好景不長，就診的一周內(nèi)再次出現(xiàn)兩次發(fā)作。她又陷入了苦惱，就來到我的門診就診，反復詢問“到底需不需要做卵圓孔封堵術？偏頭痛怎樣才能治好？”這是一個很經(jīng)典的病例，王女士的問題也是很多偏頭痛患者和臨床醫(yī)生所困惑的。今天就來和大家討論這一有爭議的話題——PFO和偏頭痛的關系。首先給大家介紹一下什么是卵圓孔。通俗來講，卵圓孔是長在左右心房房間隔上的小孔，是胚胎時期就存在的心臟血管結(jié)構（圖1.白色箭頭位置），一般情況下會在1歲以內(nèi)閉合，如果3歲以上仍然沒有閉合就稱為卵圓孔未閉（PFO）。在人群中會有20%~30%的人存在PFO，但大多數(shù)情況下PFO并不會引起臨床癥狀。也就是說，絕大多數(shù)人都不會受到PFO的影響。那么，PFO的存在到底會給心臟帶來什么樣的影響呢？我們都知道，左心房是動脈血，右心房是靜脈血，左心房需要更大的壓力將動脈血輸送到全身各處。如果存在PFO，少部分血液將由左向右分流，也就是左心房的一部分動脈血流向了右心房的靜脈血，但此時一般不會對身體產(chǎn)生影響。在某些情況下，比如打噴嚏、高強度運動、咳嗽、憋氣等動作，右心房的壓力會增大，右心房的靜脈血就會少部分分流到左心房再輸送到各個器官。而靜脈血不含氧氣且可能含有微血栓，混合的血液輸送到大腦可能引起缺血性腦卒中。靜脈血中還含有很多未被代謝的物質(zhì)如5-羥色胺，5-羥色胺在腦組織濃度過高時會可能會促發(fā)偏頭痛。值得注意的是，不明原因卒中合并偏頭痛患者PFO的發(fā)生率高達約80%，偏頭痛患者中發(fā)生PFO的概率比正常人高3倍，但是目前PFO和偏頭痛的關系仍然是不明確的。有些回顧性和病例對照研究提示PFO和偏頭痛可能存在某種病理生理上的聯(lián)系，特別是有先兆的偏頭痛。如果經(jīng)過臨床嚴謹?shù)脑\斷提示偏頭痛是右向左分流導致，通過PFO封堵可能會帶來潛在的獲益。但是偏頭痛的病因十分復雜，可能PFO只是眾多因素中的一個，解決PFO并不一定能阻止其他因素誘發(fā)偏頭痛。國際上有幾項有關偏頭痛合并PFO是否需要封堵手術的大型臨床研究，結(jié)果均顯示，PFO封堵手術并不能減少偏頭痛的發(fā)作。也有一些研究表明，PFO封堵可能改善有先兆偏頭痛合并腦血管病患者的偏頭痛癥狀，如果經(jīng)過臨床診斷偏頭痛是PFO單一致病因素引起的，那么這部分患者將從PFO封堵術中獲益?？赡苡行┡笥褧枺疑磉呌衅^痛的病人，做了PFO封堵術頭痛就好了，這是為什么呢？當然，PFO為偏頭痛發(fā)作主要因素的病人，封堵術是有效果的。由于偏頭痛和心理因素密切相關，有些病人堅信PFO手術可以治療偏頭痛，手術后緊張焦慮情緒好轉(zhuǎn)，偏頭痛發(fā)作也相應減輕。同時，有很多病人做了手術之后，生活、飲食都變得比較規(guī)律，引起偏頭痛的誘因自然就減少了，這種情況多見于剛做完手術的一段時間。就像開頭提到的王女士，手術前工作壓力大，經(jīng)常熬夜，做了手術就請假休息了一段時間，自己也比較注意，所以前3個月沒有偏頭痛發(fā)作。但她以為偏頭痛已經(jīng)治愈，又恢復了平時的生活方式，偏頭痛就再次發(fā)作了。我為她詳細講解了偏頭痛和PFO的關系，告知調(diào)整生活方式，避免可能的誘發(fā)因素，并使用藥物預防，后來她的偏頭痛控制得比較理想。2024年由中華醫(yī)學會心血管病分會，中華心血管病雜志編委會組織發(fā)布的《卵圓孔未閉規(guī)范化診療中國專家共識》、2021年美國AHS《共識聲明：將新型偏頭痛療法納入臨床實踐的更新》、2021年法國FHS《成人偏頭痛的診斷和治療指南》、2023年英國SIGN《偏頭痛藥物治療指南》，均指出偏頭痛患者藥物治療和生活方式干預仍然是主要策略，藥物治療主要分為急性期治療和預防治療。那么，什么時候需要做PFO封堵手術呢？一般來說，PFO相關卒中患者，經(jīng)過評估手術的風險及獲益后，建議行PFO封堵術。對于既往無PFO相關卒中的偏頭痛患者，PFO封堵術不建議作為偏頭痛的常規(guī)治療手段。對于受到偏頭痛嚴重困擾，經(jīng)過規(guī)范化的藥物治療后效果仍然不理想，且經(jīng)過臨床醫(yī)師判斷封堵帶來的獲益大于風險時可以采取PFO封堵治療偏頭痛。2024年09月25日320
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張亮副主任醫(yī)師 青島大學附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 經(jīng)常碰到一部分患者把自己的頭痛歸因于頸椎。理由是經(jīng)常頭痛發(fā)作前都有頸部的僵硬不適或疼痛感，有的人頭痛結(jié)束后還有頸椎不舒服的感覺。做一個頸部的核磁或CT往往會有頸椎的曲度變直或椎間盤的輕度突出。于是非常樸素的觀念就形成了：頸椎不好引起了我的偏頭痛。有道理嗎？首先我們看一下偏頭痛癥狀的統(tǒng)計。偏頭痛作為一種疾病，它不只是頭痛。它的發(fā)作可以分為四個期，在前驅(qū)和發(fā)作后期中會有頸部的不適。其次，我們了解一下它的部分生理機制。偏頭痛的病理生理涉及三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活。這是什么東東？它起自三叉神經(jīng)節(jié)和上頸髓后根的一些負責感覺的神經(jīng)元組成。這些感覺神經(jīng)元投射信號支配較大的腦血管、軟腦膜血管、硬腦膜和大的靜脈竇。這也是偏頭痛中血管搏動感的部分原因。腦前部結(jié)構大部分由三叉神經(jīng)的眼支支配，而后部結(jié)構更多通過上頸段的神經(jīng)根支配?？梢岳斫鉃槲覀兲弁吹男盘柺谴笾率强窟@兩部分來傳導的。這些神經(jīng)的疼痛信號傳導到腦內(nèi)時先到三叉神經(jīng)高頸髓復合體這個地方匯合。信號在此匯合會激活這整個結(jié)構，該種情況可解釋偏頭痛在發(fā)作前后會有一些頸部僵硬疼痛的情況。所以偏頭痛患者的頸部不適不是頸椎病引起的，而是偏頭痛這個疾病發(fā)作時的一個癥狀而已。2024年04月29日80
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席焱海主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 脊柱外科 眼眶疼是頸椎引起的還是偏頭疼，眼眶疼一般來說頸椎不太會引起眼眶疼的，呃，這個就是神經(jīng)分部，神經(jīng)分部是這樣的，我們這個頸椎啊，頸椎它的神經(jīng)分布啊，一般是頸椎從頸部以下的啊，是頸椎管，當然頸就是上位頸椎啊，它可能會分布一些耳大神經(jīng)啊，啊整整大神經(jīng)，耳小神啊，這些可能會到這個前面，前面后側(cè)，側(cè)面?zhèn)惹昂蠓桨∨叮@不是哎，側(cè)面和這個后方可能有一些這種神經(jīng)可能會。 啊，會有不舒服好吧，但是你在這個完全的前方的，就面部，面部這一塊神經(jīng)主要還是腦神經(jīng)支配的啊，我們說的這個眼神經(jīng)啊，動眼眼神經(jīng)啊，這種舌神經(jīng)啊，有的人說手啊，這個舌頭麻了，對吧，舌頭麻了，哎呀，醫(yī)生，我舌頭麻了是不是頸椎引起的，這個舌神經(jīng)也是腦支配的啊，不太會，就是顏面正面這一塊，可能更多的還是腦神經(jīng)支配的。2024年04月24日50
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褚鶴齡副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 偏頭痛（Migraine）是一種常見而又頑固的疾病，相信很多人都聽說過，但它并不是字面上“偏側(cè)頭痛”那么簡單。換言之，偏頭痛并非一定只有一側(cè)頭痛，而單側(cè)頭痛也不都是偏頭痛。很多人深受偏頭痛的困擾，發(fā)作時劇烈疼痛，且反復發(fā)作，并容易合并其他頭痛。其實，偏頭痛是可以得到良好控制的，但前提就是必須清楚地了解它。下面就來簡單介紹一下偏頭痛的相關知識以及如何科學防治偏頭痛。一、什么是偏頭痛？偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛，常表現(xiàn)為反復發(fā)作的、單側(cè)或雙側(cè)的劇烈頭痛。它不僅僅是頭部疼痛那么簡單，頭痛時還可能伴隨惡心、嘔吐、光和聲音會引起不適等。一般而言，女性發(fā)病率是男性的2-3倍。偏頭痛有遺傳易感性，60%的偏頭痛患者有家族史。偏頭痛分為先兆型和無先兆型偏頭痛。先兆型偏頭痛患者在頭痛發(fā)生前，會有一連串感覺、視覺的改變，如眼前看到黑點或曲折的線條，過一會兒就出現(xiàn)偏頭痛癥狀。無先兆型偏頭痛最常見，毫無征兆，說來就來，突然發(fā)生。二、偏頭痛的病因分析???偏頭痛的病因較為復雜，可能與遺傳、內(nèi)分泌、飲食、睡眠、情緒等多方面因素有關。某些食物，如奶酪、巧克力、紅酒等，以及睡眠不足、壓力過大都可能誘發(fā)偏頭痛。也有研究表明，卵圓孔未閉和偏頭痛發(fā)病密切相關。但值得注意的是，偏頭痛病因和誘因往往是多重的，僅僅解決其中的一個或一些可能并不能有效治療偏頭痛。三、偏頭痛的診斷偏頭痛的診斷主要依據(jù)患者的病史和臨床表現(xiàn)。醫(yī)生會詳細詢問患者的頭痛特點、伴隨癥狀以及發(fā)作頻率等，并結(jié)合體檢和相關檢查（如頭部CT、MRI等）排除其他可能導致頭痛的疾病。可以根據(jù)下圖的幾個問題對偏頭痛進行簡單篩查。無先兆型偏頭痛的診斷標準也給大家列出來，但一定要由?？漆t(yī)生來做出診斷。四、偏頭痛的治療措施偏頭痛的治療包括藥物治療和非藥物治療：藥物治療：藥物包括發(fā)作期治療和預防發(fā)作治療。發(fā)作期治療藥物：包括特異性藥物治療和非特性藥物治療。非特異性藥物包括布洛芬，阿司匹林，對乙酰氨基酚等；特異性藥物治療包括麥角胺類、曲普坦類、降鈣素基因相關肽（CGRP）受體拮抗劑以及阻斷CGRP作用的單抗類藥物，這類藥物為新近上市，其療效和安全性可能高于其他藥物。預防發(fā)作藥物：包括鈣離子拮抗劑，如氟桂利嗪；β受體阻滯劑，如美托洛爾、普萘洛爾；抗癲癇藥物，如丙戊酸鈉、托吡酯等。需要注意的是，可能其中的大多數(shù)藥物說明書中并沒有偏頭痛的適應癥，但療效都是經(jīng)過多個臨床研究證實，并受到國內(nèi)外指南推薦的。所以如果醫(yī)生根據(jù)病情開具了這類藥物也不需要有所顧慮。非藥物治療：包括認知行為療法、物理療法等。此外，調(diào)整生活方式，如保持規(guī)律的作息、適當?shù)倪\動等也有助于減輕偏頭痛的發(fā)作。五、偏頭痛的生活調(diào)整在日常生活中，偏頭痛患者可以通過以下方式調(diào)整生活習慣，減少發(fā)作頻率：飲食調(diào)整：避免食用可能誘發(fā)偏頭痛的食物，如奶酪、巧克力、紅酒等。同時，保持均衡的飲食，攝入足夠的維生素和礦物質(zhì)。環(huán)境調(diào)整：減少長時間暴露在強光或噪音中，保持居住和工作環(huán)境安靜、舒適。工作調(diào)整：避免長時間緊張工作，適時休息和放松。合理安排工作和生活，避免過度勞累。六、偏頭痛的心理調(diào)適心理調(diào)適對于偏頭痛的治療和預防同樣重要。以下是一些心理調(diào)適建議：認知調(diào)整：正確認識偏頭痛，了解其成因和治療方法。避免過度焦慮和恐慌，保持積極的心態(tài)。情緒管理：學會管理情緒，避免情緒波動過大。社交支持：與家人和朋友保持良好的溝通，尋求他們的理解和支持。在困難時期，他們的陪伴和關心可以幫助你更好地應對偏頭痛帶來的困擾?？傊ㄟ^了解偏頭痛的病因、癥狀、診斷和治療方法，以及采取積極的生活調(diào)整和心理調(diào)適措施，我們可以更好地應對這一常見的頭痛，提高生活質(zhì)量和工作效率。同時，如果頭痛癥狀持續(xù)加重或影響日常生活，請及時就醫(yī)尋求專業(yè)幫助。2024年04月22日695
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 偏頭痛慢性化：機制與臨床論壇導讀：偏頭痛是一種由神經(jīng)血管功能紊亂所致的原發(fā)性頭痛，其具有單側(cè)性、搏動性、程度中到重度、日?；顒蛹又氐忍攸c，常伴有惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。世界衛(wèi)生組織2016年全球疾病負擔調(diào)查研究結(jié)果顯示，偏頭痛是人類第二位的致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。根據(jù)偏頭痛每月頭痛天數(shù)及其他特點，可分為發(fā)作性偏頭痛（episodicmigraine,EM）和慢性偏頭痛（chronicmigraine,CM）。CM與EM相比，其對藥物反應更差，更易存在心理或軀體的，如抑郁、焦慮，消化不良、前列腺疾病、腸易激綜合征、癲癇、慢性鼻竇炎等多種疾病，給病人、家庭帶來更為嚴重的經(jīng)濟和社會負擔。早年的流行病學研究提示每年大約有3%的EM轉(zhuǎn)化為CM，2017年Scher等的隨訪研究表明，3個月內(nèi)就有3.4%的EM病人轉(zhuǎn)化為CM，如何防止偏頭痛的慢性化是醫(yī)學領域的一重大難點。本文從周圍敏化、中樞敏化、皮質(zhì)興奮性異常、疼痛調(diào)控網(wǎng)絡異常、分子機制等方面對偏頭痛慢性化機制進行了綜述。?1.周圍敏化?傷害性感受器痛覺閾值降低是周圍敏化的關鍵。痛覺傳導通路一級神經(jīng)元—三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminalganglion,TG）接受來自硬腦膜血管的傷害性感覺傳入沖動。血管擴張造成痛覺沖動傳入可引起頭痛；反復刺激后，傷害性感受器閾值降低，分布于血管的三叉神經(jīng)纖維敏感性增高，此過程為周圍敏化。此過程中，局部組織內(nèi)非神經(jīng)細胞（成纖維細胞、肥大細胞、中性粒細胞、單核細胞和血小板等）和初級傳入纖維末梢釋放大量的化學物質(zhì)，也參與了傷害性感受器的激活與敏化過程。?傷害性感受器作為痛覺傳導通路的起始，頭痛發(fā)作前閾值降低、敏感性增加，頭痛發(fā)作間期其閾值恢復正常。在肥胖、抑郁狀態(tài)、應激等各種情況影響下，偏頭痛反復、高頻發(fā)作，則令其敏感性及興奮性無法恢復到起始水平，感受閾值降低并維持在某一較低水平，某些生理變化如壓力、激素水平及睡眠節(jié)律變化，即可能誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。瞬時受體電位香草酸亞型1（transientreceptorpotentialvanilloid1,TRPV1）是一種非選擇性的陽離子通道，主要分布于傷害性感覺神經(jīng)元，這些神經(jīng)元的軸索主要是無髓鞘的C類纖維。?TRPV1受體在感覺神經(jīng)元中表達，引起降鈣素基因相關肽（calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）和P物質(zhì)釋放，引起對致痛物質(zhì)的敏感性增高，提示CM存在周圍敏化。肉毒素A可使大鼠三叉神經(jīng)節(jié)TRPV1陽性神經(jīng)元減少，提示TRPV1可能是CM的潛在治療靶點。?2.中樞敏化?中樞敏化是偏頭痛慢性化的機制核心概念，這一概念最早由Woolf教授提出，是神經(jīng)反復損傷、炎癥或疼痛刺激引起的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺信息傳導通路中神經(jīng)元可塑性變化，表現(xiàn)為三叉神經(jīng)脊束核（spinaltrigeminalnucleus,STN）的閾值降低、興奮性增高等。一級神經(jīng)元激活后，沖動由一級神經(jīng)元繼續(xù)傳至位于腦干的二級神經(jīng)元—STN，此級神經(jīng)元敏化可產(chǎn)生頭皮疼痛或皮膚異常性疼痛。動物研究顯示在誘導CM大鼠模型過程中，通過注炎癥湯來模擬三叉神經(jīng)血管或硬腦膜傷害感受器反復激活，通過透射電子顯微鏡觀察到三叉神經(jīng)脊束核尾核（trigeminalnucleuscaudate,TNC）突觸超微結(jié)構變化。?沖動繼續(xù)上傳至位于丘腦的三級神經(jīng)元—丘腦傷害感受性神經(jīng)元，最終出現(xiàn)三級神經(jīng)元普遍敏化，這一階段會出現(xiàn)顱外痛覺超敏（即軀干或四肢的異常疼痛）。中樞敏化的標志即出現(xiàn)痛覺過敏和觸誘發(fā)痛（allodynia），丘腦可能參與偏頭痛慢性化后頭皮誘發(fā)痛的產(chǎn)生。很多CM的預防性藥物，如托吡酯、丙戊酸鈉和CGRP受體拮抗劑，對丘腦的調(diào)節(jié)證實了其在偏頭痛慢性化中的作用。?目前認為偏頭痛慢性化過程與中樞敏化機制密不可分。除了神經(jīng)可塑性外，近期研究還發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)神經(jīng)元的相互作用與慢性疼痛有關，未來可針對神經(jīng)膠質(zhì)在偏頭痛及其進展中的作用進一步研究。炎癥性反應可加速中樞致敏，研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作可產(chǎn)生多種炎性因子，如緩激肽、組胺、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）、前列腺素E等，這些炎癥因子可使谷氨酸的興奮性氨基酸受體激活并介導細胞毒性反應。盡管N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）作為一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性氨基酸受體，與生理性疼痛的關系不大，但在周圍組織或神經(jīng)受損時，NMDAR尤其是NR2B受體處于一種長時程增強狀態(tài)，在病理性疼痛中發(fā)揮主要作用。?有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛反復發(fā)作，可造成由NR2B介導的TNC突觸可塑性變化，加速中樞敏化，促進偏頭痛慢性化及維持。近年周冀英教授團隊研究慢性偏頭痛大鼠模型TNC區(qū)域小膠質(zhì)細胞P2X4受體及ASIC受體的表達均上調(diào)，可能通過影響神經(jīng)元的激活,從而參與偏頭痛慢性化過程中的中樞敏化,但其具體機制有待進一步研究。藥物過量使用也可導致中樞敏化。?阿片類藥物可通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細胞，促進炎癥細胞因子的釋放和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的活性增加，致使中樞敏化，進而誘導藥物過量使用性頭痛。而急性發(fā)作時止痛不足導致的急性治療藥物過量攝入也是偏頭痛慢性化發(fā)展的原因之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期過量使用曲坦類鎮(zhèn)痛藥可引起5-HT能受體表達下調(diào)和中樞抑制途徑的改變，產(chǎn)生中樞敏化，導致持續(xù)性頭痛。?3.皮質(zhì)興奮性異常?越來越多的證據(jù)表明偏頭痛系中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而非單純的血管性病變。CM大多由無先兆偏頭痛轉(zhuǎn)化而來，皮質(zhì)興奮性異常，特別是枕葉皮質(zhì)興奮性升高，被認為是偏頭痛慢性化的一種重要機制。無先兆偏頭痛發(fā)作間期皮層適應性缺損，興奮性、易感性升高，發(fā)作期皮層呈適應性改變，而CM發(fā)作間期亦呈適應性改變、興奮性升高，與EM發(fā)作期改變相同，可能CM發(fā)作間期表現(xiàn)出視覺皮層持續(xù)的興奮性改變與腦干功能異常有關，即與皮質(zhì)下抑制環(huán)路活性降低有關。?Leiken等采用腦磁圖定量分析了CM兒童在5Hz～2884Hz范圍的腦磁信號，分析了其皮質(zhì)興奮性。與健康對照組相比，慢性偏頭痛兒童低頻（5Hz～100Hz）運動誘發(fā)磁場（movement-elicitedmagneticfields,MEFs）的潛伏期明顯延長，頻率（100Hz～200Hz）和（2200Hz～2800Hz）MEFs頻譜功率增加；磁源性分析顯示CM和EM兒童均有第一軀體運動區(qū)和其他腦區(qū)的激活，但CM兒童同側(cè)感覺運動皮質(zhì)、輔助運動區(qū)、枕區(qū)和深部腦區(qū)激活比例明顯高于EM兒童，進一步證明偏頭痛是一種皮質(zhì)興奮性異常所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，偏頭痛的慢性化可能與皮層興奮性升高、神經(jīng)反應延遲和擴散以及大腦深部的異常激活有關。?Jia等對八項觀察腦結(jié)構變化的臨床研究、五項觀察腦功能變化臨床研究進行了系統(tǒng)評價和薈萃分析，結(jié)果顯示大腦多個區(qū)域存在皮質(zhì)激活與灰質(zhì)體積減少，其程度與偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間與發(fā)作頻率相關。但是CM病人腦結(jié)構改變的機制仍有待闡明，這種功能/結(jié)構改變與偏頭痛慢性化之間的因果關系有待進一步研究。?4.疼痛調(diào)控網(wǎng)絡異常?中腦導水管周圍灰質(zhì)（periaqueductalgray,PAG）是疼痛調(diào)控系統(tǒng)的關鍵部位，在疼痛信息上行傳遞過程中可被激活，并將疼痛信息處理后向上傳遞至丘腦及皮質(zhì)；同時PAG也是下行疼痛抑制系統(tǒng)的重要組成部分。PAG區(qū)腦干神經(jīng)元在偏頭痛頻繁發(fā)作時反復激活，CGRP等炎癥因子基因過度表達，出現(xiàn)持續(xù)性、漸進性損害，PAG功能持續(xù)紊亂，頭痛敏感性逐漸增高，疼痛抑制作用逐漸減弱，進而導致腦干二級神經(jīng)元活動增強。?影像學研究發(fā)現(xiàn)，CM病人較EM病人PAG區(qū)出現(xiàn)明顯的鐵沉積，鐵沉積部位可產(chǎn)生過多的過氧化自由基，導致線粒體功能障礙，最終導致神經(jīng)元變性、凋亡、壞死，出現(xiàn)病理生理學基礎上的形態(tài)學改變，加重疼痛抑制系統(tǒng)功能障礙，PAG區(qū)鐵沉積可能是EM向CM進展的影像學標志。?5.分子機制?偏頭痛的臨床特點異質(zhì)性和慢性化后的偏頭痛特征的弱化給臨床醫(yī)師帶來了巨大的診斷和治療挑戰(zhàn)。目前尚缺乏有效的生物標志物，近期的研究已經(jīng)確定了幾個涉及偏頭痛慢性化可能相關的分子。?1）CGRP與偏頭痛慢性化?CGRP受體位于與偏頭痛發(fā)病有關的所有部位，包括皮層、丘腦、三叉神經(jīng)、脊髓I層和背根神經(jīng)節(jié)。偏頭痛發(fā)作時CGRP水平升高，間歇期和治療后CGRP水平下降。CGRP輸注可誘發(fā)偏頭痛病人頭痛發(fā)作，阻斷或移除CGRP可以終止偏頭痛急性發(fā)作并預防偏頭痛,大量偏頭痛研究證實CGRP是偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展中的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。一系列針對CGRP或其受體的藥物目前正在臨床試驗中，有望為偏頭痛和CM的治療和預防帶來曙光。?2）5-HT與偏頭痛慢性化?多年來研究已經(jīng)證實5-HT在偏頭痛的病理生理學中的重要作用，特別是在下行疼痛調(diào)節(jié)通路中，且目前5-HT1B/1D受體激動劑仍為僅有的偏頭痛特異性治療藥物，外周5-HT分別通過5-HT1B受體和5-HT1D受體發(fā)揮血管收縮和抗炎作用，而頻繁的頭痛發(fā)作和藥物濫用可引起5-HT水平下降和5-HT受體上調(diào)，使痛覺過敏加重，加速偏頭痛慢性化進程。?3）垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽與偏頭痛慢性化?近期研究報道了偏頭痛病人發(fā)作間期垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（pituitaryadenylatecyclaseactivatingpolypeptide,PACAP）水平降低，動物研究發(fā)現(xiàn)，在反復的慢性硬膜炎刺激后，大鼠血漿和三叉神經(jīng)節(jié)中PACAP含量降低，三叉神經(jīng)節(jié)中PACAP相關受體表達增加。這種由頻繁頭痛引起的PACAP減少以及隨后相關受體的上調(diào)可能在偏頭痛進展中起重要作用。但Cernuda-Morollón等檢測了86位女性CM病人，35位女性EM病人和32位健康女性血清和血管活性腸肽水平，發(fā)現(xiàn)女性CM病人血管活性腸肽水平較EM和健康對照升高，而PACAP水平在三組無明顯差異，提示PACAP水平尚不能作為CM的標記物。PACAP在偏頭痛慢性化中的確切作用有待進一步研究。?4）其他?另有一些研究表明偏頭痛慢性化與腫瘤壞死因子-α、食欲素A等有關，但目前研究較少，其確切作用機制尚不明確。女性、社會經(jīng)濟地位低、肥胖、基線頭痛頻率高、藥物過量使用、頭痛緩解和預防不足、應激事件等危險因素，焦慮與抑郁等共病可促進EM進展為CM。一項國內(nèi)研究表明，控制體重、減少頭痛發(fā)作頻率、縮短病程、改善心境狀態(tài)與睡眠質(zhì)量，有可能延緩偏頭痛的慢性進展。?偏頭痛慢性化過程涉及多種機制，這一過程絕不僅僅是發(fā)作頻率及持續(xù)時間的變化，而是一個從量變到質(zhì)變的過程，從多種生理生化機制開始，后續(xù)產(chǎn)生疼痛傳導通路的一系列變化，進而出現(xiàn)形態(tài)學改變。這種形態(tài)學改變不僅作為偏頭痛慢性化過程的結(jié)果，也反過來對其生理生化基礎產(chǎn)生一定影響，而這一過程所涉及是一個相互交叉、相互影響的功能網(wǎng)絡，當然其中仍有很多問題需要進一步研究、明確。2024年04月01日1802
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