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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述強直性肌營養(yǎng)不良癥(DM)是一種多活動受累的常染色體顯性遺傳病。本病可發(fā)生于任何年齡，但多見于青春期后，男多于女。主要癥狀為肌無力、肌萎縮和肌強直。多限于上肢肌和舌肌。肌萎縮與肌強直之間并無明顯的關(guān)系。大部分病人伴有白內(nèi)障、多汗、禿發(fā)、基礎(chǔ)代謝率下降、消瘦、月經(jīng)不調(diào)、陽痿、性欲下降和不孕等。患病率為3-5/10萬，發(fā)病率約為1/8000活嬰，是成人最常見的肌營養(yǎng)不良癥，無明顯地理或種族差異。該病被錄入國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》中。二、癥狀體征與分類1.強直性肌營養(yǎng)不良癥1型(MDI) 發(fā)病率占該病的98%，是一種多活動受累的常染色體顯性遺傳病，基因檢測具有特異性。致病基因DMPK位于染色體19q13.2-19q13.3區(qū)域。該基因三核苷酸(CTG)重復(fù)序列擴增，異常重復(fù)擴增超過100(正常人為5-40)，最高可達11 000次，是診斷的基礎(chǔ)；重復(fù)數(shù)目與癥狀嚴(yán)重性相關(guān)。該基因編碼的蛋白為肌強直性蛋白激酶。基因外顯率為100%。通常在30或40歲時顯現(xiàn)癥狀，兒童早期也可出現(xiàn)。男性多于女性，癥狀較重。肌無力見于全身骨骼肌，前臂肌和手肌無力伴肌萎縮和肌強直，有足下垂及跨閾步態(tài)，行走困難。肌萎縮常累及面肌、咬肌、顳肌和胸鎖乳突?。徊∪嗣嫒菔蓍L。肌強直常在肌萎縮前數(shù)年或同時發(fā)生，僅限于上肢肌、面肌和舌肌。用診錘扣擊肌時出現(xiàn)肌呈持續(xù)收縮，局部有肌球形成，持續(xù)數(shù)秒后恢復(fù)原狀，此體征對診斷本病有重要價值。2．強直型肌營養(yǎng)不良癥2型(MD2) 少見?；蚨ㄎ挥?q21.3染色體；通常為顯性遺傳；發(fā)病與肌強直性蛋白激酶(DMPK)基因無關(guān)，無肌強直性蛋白激酶基因重復(fù)性擴增。臨床特征與MD1相似，表現(xiàn)顯著的肢體遠端肌、面肌、胸鎖乳突肌的肌無力和肌萎縮，伴肌強直，也可有白內(nèi)障、額禿、睪丸萎縮、糖尿病、心臟異常和智力異常等。三、臨床關(guān)鍵點1.該病常染色體顯性遺傳。2.肌無力、肌萎縮及肌強直是該病的特征性臨床表現(xiàn)。3.該病的診斷需要依靠詳細的家族史、體檢可見的肌強直、肌活檢與肌電圖檢查。4.基因診斷是確診的重要手段。5無有效治療方法。6.預(yù)防該病發(fā)生的惟一有效手段是產(chǎn)前診斷。 四、遺傳咨詢1.按照常染色體顯性遺傳方式進行咨詢。2.基因檢查時，先做DM1型（CTG）重復(fù)數(shù)突變分析，如果正常時，再做DM2型（CCTG）重復(fù)數(shù)突變分析，以作最后診斷。3.患者父母一般是患者，再生育時，其子女有1/2的發(fā)病，1/2的為正常人。4.該病有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即發(fā)病年齡逐代提前，臨床癥狀逐代加重，發(fā)病率逐代升高。目前尚無法用孟德爾遺傳規(guī)律解釋。5.如果患者致病基因檢查明確，生育時學(xué)做產(chǎn)前診斷，預(yù)防患兒出生。2019年11月27日
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管玉青主治醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 什么是肌營養(yǎng)不良：肌營養(yǎng)不良，又稱進行性肌營養(yǎng)不良，是一組遺傳因素所致的肌肉變性疾病?！凹I養(yǎng)不良”這個名稱容易給非專業(yè)人員造成誤解，認(rèn)為這組疾病跟營養(yǎng)有關(guān)，其實肌營養(yǎng)不良的發(fā)病跟營養(yǎng)沒有關(guān)系，也不是可以通過補充營養(yǎng)來根治的。要對這一組疾病建立正確的認(rèn)識，我們來看一下它的英文名稱：progressive muscular dystrophy，這里關(guān)鍵的一個詞是dystrophy，我們知道dys-這個詞根是不良、異常的意思，而-trophy是增生、生長的意思，所以muscular dystrophy指的是肌肉生長不良，與營養(yǎng)（nutrition）并無直接關(guān)系。那么，骨骼肌細胞為什么會“生長不良”呢？我們知道，骨骼肌是人體內(nèi)最勞苦功高的一個群體，人體內(nèi)有600余塊骨骼肌，占體重的40%，其功能是按運動神經(jīng)元的指令進行收縮、舒張，產(chǎn)生骨骼運動。人體不同部位的骨骼肌形態(tài)、大小各異，與其功能相適應(yīng)。在骨骼肌細胞的表面、細胞膜、細胞質(zhì)中、細胞核上有多種蛋白成分，他們在結(jié)構(gòu)和功能上都緊密聯(lián)系、互相協(xié)作，從而維持骨骼肌細胞的穩(wěn)定性，使其在反復(fù)的收縮舒張活動中不會遭到破壞。當(dāng)編碼這些蛋白成分的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致相應(yīng)蛋白的表達減少或缺失，骨骼肌細胞的就會失去穩(wěn)定性而逐漸變性、壞死，這就導(dǎo)致了肌營養(yǎng)不良。目前，很多肌營養(yǎng)不良亞型已經(jīng)明確了致病基因及其編碼的蛋白成分，有些肌營養(yǎng)不良的類型是由非編碼區(qū)域的突變引起，尚未明確其相關(guān)蛋白成分，有些則尚未明確其基因突變位點。肌營養(yǎng)不良的病理：經(jīng)典的肌營養(yǎng)不良病理改變包括：骨骼肌細胞大小不均，肌纖維變性、壞死、圓形化，肌間結(jié)締組織增生、脂肪增多，肌細胞吞噬、再生等。臨床具體患者肌活檢的病理改變與病變階段、程度、取材位點有關(guān)，有些肌營養(yǎng)不良類型除上述肌營養(yǎng)不良改變外還有其他特征性病理表現(xiàn)。目前臨床肌活檢強調(diào)取材部位的選擇及規(guī)范的冰凍切片、正規(guī)組織化學(xué)染色、酶組織化學(xué)染色，針對特定蛋白成分的免疫組織化學(xué)染色對某些肌營養(yǎng)不良亞型有確定診斷的意義。流行病學(xué)：肌營養(yǎng)不良的各具體類型都屬于罕見病，不同地區(qū)的流行病學(xué)統(tǒng)計結(jié)果有較大差異。研究較多的Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）發(fā)病率為1/3500活產(chǎn)男嬰。國內(nèi)不同醫(yī)療機構(gòu)對肌營養(yǎng)不良的診斷水平參差不齊，漏診、誤診很普遍，沒有確切的流行病學(xué)資料發(fā)表。肌營養(yǎng)不良的分類有多種體系，以最初報道者命名有的DMD、Beker肌營養(yǎng)不良（BMD）、Miyoshi肌營養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營養(yǎng)不良（EDMD）等；按發(fā)病年齡，有1歲以內(nèi)甚至胎兒期即發(fā)病、兒童少年期起病、成年早期起病、成年期起病的，各有相應(yīng)亞型；按受累肌肉分布，分為假肥大型、面肩肱型、肢帶型、遠端型、眼咽型、眼咽遠端型等；按致病基因，又可分為dystrophinopathy（含DMD、BMD等）、dysferlinopathy（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2B型和Miyoshi遠端型肌營養(yǎng)不良）、calpainopathy（肢帶型肌營養(yǎng)不良2A型） Sarcoglyconopathy(包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2C-2F型)等；按遺傳方式，分為X連鎖隱性遺傳（DMD、BMD、EDMD）、常染色體顯性遺傳（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良1型、強直性肌營養(yǎng)不良、某些遠端型肌營養(yǎng)不良）、常染色體隱性遺傳（包括肢帶型肌營養(yǎng)不良2型、先天性肌營養(yǎng)不良等）。不同的分類系統(tǒng)之間有交叉重疊，易造成混亂，隨著基因診斷的日益普及，越來越多的患者可以在分子生物學(xué)水平得到確診，按致病基因分類是將來的趨勢。肌營養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)：共同表現(xiàn)為緩慢起病、逐漸進展的肌無力和肌萎縮。不同的具體類型各有其特點，有些亞型存在特征性的受累肌群分布模式（如面肩肱型、眼咽型、遠端型肌營養(yǎng)不良等），有些有特征性的伴隨癥狀，如DMD、BMD和某些類型的肢帶型肌營養(yǎng)不良伴有腓腸肌假性肥大，強直性肌營養(yǎng)不良伴有肌強直，EDMD早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，某些先天性肌營養(yǎng)不良伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，有些肌營養(yǎng)不良亞型可伴有早期心臟和呼吸肌受累。值得注意的是同一亞型中不同患者的臨床表現(xiàn)可以有較大差異，甚至在同一個家系中，不同患者的受累程度也可不同。肌營養(yǎng)不良的危險因素：作為一組遺傳性疾病，肌營養(yǎng)不良的危險因素主要有家族中近親結(jié)婚史、親屬中有肌營養(yǎng)不良患者等，需結(jié)合具體致病基因及遺傳方式進行分析。同時，不管何種遺傳方式的疾病，都可以出現(xiàn)新發(fā)突變而導(dǎo)致的散發(fā)病例。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 管玉青文章發(fā)表于《基層醫(yī)生》2015年12月06日11012
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戴毅主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)科 強直性肌營養(yǎng)不良是僅次于Duchenne型肌營養(yǎng)不良的第二常見的肌營養(yǎng)不良類型，為常染色體顯性遺傳，由DMPK基因CTG重復(fù)序列異常增多所致。通常成年后出現(xiàn)臨床表現(xiàn)（亦有嚴(yán)重的先天型，出生即有臨床表現(xiàn)），除肌肉外，還累及身體多個器官系統(tǒng)。肌肉主要的受累表現(xiàn)是肌強直現(xiàn)象和肌肉無力萎縮，病變呈緩慢進展，通常經(jīng)過數(shù)十年后才影響生活質(zhì)量，但一般不影響壽命。如果肌強直現(xiàn)象較為突出，可應(yīng)用美西律、卡馬西平等藥物減少發(fā)作。而肌肉無力萎縮的進程，目前尚缺乏有效治療。除了肌肉，DM1還會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腦白質(zhì)病變、腦萎縮等改變，并可出現(xiàn)智能障礙、性格改變和日間睡眠增多等表現(xiàn)。此前談到，強直性肌營養(yǎng)不良的肌肉病變并不影響患者壽命，但本病伴隨的心臟表現(xiàn)，則可能造成猝死。主要的心臟表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。對于心源性猝死的預(yù)防就在于盡早明確診斷，在確定診斷的基礎(chǔ)上，定期監(jiān)測心電圖，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有上述疾病跡象時，盡早處理，如放置心臟起搏器，就能有效預(yù)防心臟病變造成的不良后果。其他常見的表現(xiàn)還包括早發(fā)白內(nèi)障，糖尿病、雄性激素水平下降、低免疫球蛋白血癥、膽石癥。如果不能及時明確診斷，許多伴隨癥狀將無法得到相應(yīng)處理，甚至造成誤診，對患者和家庭造成不必要的負(fù)擔(dān)。目前我科已可常規(guī)開展DM1的基因檢測，有相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者可考慮就診。2013年03月01日11130
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