懷孕后哮喘如何用藥 妊娠期哮喘是指女性妊娠期間出現(xiàn)的支氣管哮喘(以下簡(jiǎn)稱哮喘)，是妊娠期常見(jiàn)的合并癥,發(fā)生率為3.7%～8.4%，其中10%的患者發(fā)生過(guò)活動(dòng)后急性發(fā)作，0.2%的患者持續(xù)存在喘息癥狀。2015年GINA明確指出，有1/3的妊娠哮喘女性在妊娠期間哮喘可能改善，1/3保持不變，1/3可能惡化?；谌焉锇踩缘目紤],妊娠期哮喘的管理及合理用藥顯得尤為重要。 一、妊娠期特殊的生理病理變化與哮喘 妊娠期特殊的生理病理變化影響著哮喘的進(jìn)展,這種影響在哮喘急性發(fā)作時(shí)更加明顯,甚至?xí)?duì)孕婦和胎兒的健康構(gòu)成威脅。妊娠期子宮增大、腹部膨隆,使得上呼吸道阻力增加,膈肌活動(dòng)受限,從而引起肺功能的改變,包括功能殘氣量和補(bǔ)呼氣量減少、氧耗量增加、對(duì)缺氧的敏感性增加等。一項(xiàng)關(guān)于哮喘和非哮喘女性妊娠期間肺功能的前瞻性隊(duì)列研究表明,哮喘和非哮喘組在妊娠期肺功能各指標(biāo)均有下降,以妊娠中期為著,哮喘組肺功能較對(duì)照組下降更明顯。妊娠期可使哮喘惡化的其他因素還包括前列腺素、醛固酮或脫氧皮質(zhì)酮與糖皮質(zhì)激素受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合導(dǎo)致肺對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低;前列腺素F2a介導(dǎo)的支氣管平滑肌收縮;病毒或細(xì)菌性呼吸道感染觸發(fā)哮喘;胃食管反流誘發(fā)哮喘;肺通氣/灌注比的改變;應(yīng)激性增加等。此外,可使哮喘改善的因素包括血清游離皮質(zhì)醇激素介導(dǎo)β腎上腺受體反應(yīng)性增強(qiáng),雌孕激素、前列腺索E介導(dǎo)的支氣管擴(kuò)張等。多種因素的影響使得這一特殊時(shí)期哮喘控制常發(fā)生變化,易發(fā)生哮喘的急性發(fā)作,且妊娠期哮喘急性發(fā)作常發(fā)生在孕中期,分娩時(shí)很少發(fā)作。 嚴(yán)重及反復(fù)發(fā)作的哮喘對(duì)母子均有危害,應(yīng)高度警惕哮喘發(fā)作并做好管理。哮喘妊娠女性更容易發(fā)生病毒感染,一項(xiàng)關(guān)于哮喘和非哮喘孕婦呼吸道病毒感染的前瞻性研究納入168例妊娠哮喘和117例妊娠無(wú)哮喘人群,通過(guò)感冒問(wèn)卷和患者自我報(bào)告,結(jié)合鼻和咽拭子檢測(cè)呼吸道病毒的方式,觀察2組人群妊娠期的病毒感染情況。哮喘組與非哮喘組中分別有 95例和77例隨訪至40周,結(jié)果顯示,哮喘組病毒感染的發(fā)生率是對(duì)照組的1.77倍,而妊妊娠期間 PCR陽(yáng)性感冒的頻率統(tǒng)計(jì)提示,妊娠期常感染的2 類病毒是鼻病毒和偏肺病毒。哮喘的控制不佳與急性發(fā)作能引發(fā)產(chǎn)前產(chǎn)后的其他并發(fā)癥,增加先兆子癇、妊娠高血壓綜合征、妊娠糖尿病、陰道出血和難產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、發(fā)育不良或遲緩、低體重、過(guò)期產(chǎn)等,嚴(yán)重者會(huì)對(duì)母嬰生命構(gòu)成威脅,因此應(yīng)該給予積極的管理與治療。 二、妊娠期哮喘的管理原則 妊娠期支氣管哮喘作為哮喘管理中的特殊情況,在這一特殊時(shí)期既要控制哮喘,使妊娠婦女順利渡過(guò)孕期至分娩,又要避免藥物可能對(duì)胎兒造成危害。 2005年美國(guó)哮喘教育與預(yù)防項(xiàng)目組(NAEPP)的指南是目前國(guó)際上唯一一個(gè)妊娠期哮喘管理的共識(shí),指南系統(tǒng)回顧了1990～2003年應(yīng)用各種哮喘藥物治療妊娠期哮喘婦女的大量文獻(xiàn),進(jìn)而提出妊娠期哮喘藥物治療的一般原則和階梯治療方案。妊娠期哮喘的治療目標(biāo)是提供最佳治療以控制哮喘,維護(hù)孕產(chǎn)婦健康和生活質(zhì)量,保證胎兒正常發(fā)育。藥物治療的首要目的是使患者保持無(wú)癥狀,并使患者在整個(gè)妊娠期保持正常的肺功能。哮喘的管理應(yīng)當(dāng)圍繞評(píng)估和監(jiān)測(cè)哮喘,包括客觀地測(cè)定肺功能、控制加重哮喘的因素、患者宣傳教育、藥物的階梯治療方案4個(gè)方面。 2019年GINA哮喘管理和預(yù)防策略袖珍指南提倡積極治療妊娠哮喘的急性發(fā)作,哮喘控制經(jīng)常在妊娠期間發(fā)生變化、對(duì)于胎兒和母親來(lái)說(shuō),積極治療哮喘的優(yōu)勢(shì)明顯超過(guò)了一般的藥物控制和緩解治療的潛在風(fēng)險(xiǎn),普遍的妊娠期哮喘治療原則為,妊娠期應(yīng)用藥物控制哮喘十分必要,在考慮妊娠期用藥可能對(duì)胎兒產(chǎn)生危害的同時(shí),應(yīng)當(dāng)考慮疾病本身對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育有著更為不利的影響,與哮喘藥物相比,哮喘控制不足對(duì)胎兒的威脅更大。 妊娠期哮喘常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、M受體阻滯劑和茶堿類等,妊娠期間的藥物療效與非妊娠期相同。妊娠開始3個(gè)月抗哮喘治療可能增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn),但妊娠開始3個(gè)月哮喘急性加重,不但會(huì)增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn),還會(huì)增加妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率,對(duì)母嬰危害更大。目前的共識(shí)是未控制的哮喘增加圍產(chǎn)期風(fēng)險(xiǎn)、有必要很好地控制哮喘從而減少風(fēng)險(xiǎn)。先天畸形的發(fā)生率本身就很低。以吸入糖皮質(zhì)激素和吸入β2受體激動(dòng)劑為例,1項(xiàng)研究為調(diào)查孕期抗哮喘藥物對(duì)胎兒先天畸形的影響,從1077項(xiàng)哮喘相關(guān)EUROmediCAT(歐洲出生登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù))研究中納入13項(xiàng)符合研究,追溯1995～2010年的新生兒登記情況,選取70250例先天畸形的患兒資料,研究其母親妊娠期間使用藥物與其先天畸形的關(guān)系。結(jié)果顯示,腭裂和腹裂畸形發(fā)生率在暴露β2受體激動(dòng)劑后風(fēng)險(xiǎn)增加,但個(gè)體發(fā)生率很低.EUROCAT注冊(cè)發(fā)現(xiàn),這2種畸形發(fā)病率為8‰～9‰,即使升高5倍,每次妊娠風(fēng)險(xiǎn)也30%。階梯治療如下，首選:高劑量吸入激素,聯(lián)合吸人長(zhǎng)效 β2受體激動(dòng)劑、如需要可加用口服激素[2mg/(kg .d，1次/周。肺功能: FEV1占預(yù)計(jì)值百分比為60%～80%, PEF變異率>30%。 階梯治療如下， 首選:低劑量吸入激素,聯(lián)合吸入長(zhǎng)效 β2受體激動(dòng)劑或中等劑量吸入激素(如需要、尤其是出現(xiàn)急性哮吸加重時(shí));中等劑量吸入激素聯(lián)合吸人長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑次選:低劑量吸入激素加茶堿或白三烯受體拮抗劑。 3、臨床分級(jí)2級(jí)(輕度持續(xù)) 。癥狀頻率:日間癥狀>2天/周, 但＜1次/天:夜間癥狀>2次/月。肺功能:FEV1占預(yù)計(jì)值百分比≥80%, PEF變異率為20%-30%。階梯治療如下，首選:低劑量吸入激素，次選:色甘酸鈉、白三烯受體拮抗劑或緩釋茶堿(控制血藥濃度在5~12μg/ml) 4、臨床分級(jí)1級(jí)(間隙)，癥狀頻率:日間癥狀≤2天/周,夜間癥狀≤2次/月。肺功能:FEV1占預(yù)計(jì)值百分比≥80%, PEF變異率 30微克/ml時(shí)可引起嚴(yán)重中毒,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度,靜脈使用氨茶堿多用于急性哮喘發(fā)作。妊娠期給予緩釋茶堿是安全的(5～12微克/ml)。 2、多索茶堿 美國(guó)FDA將多索茶堿劃分為C類。其作用和用途與氨茶堿相似,可供口服、肌內(nèi)注射和靜脈注射。國(guó)外監(jiān)測(cè)資料顯示,孕婦早期應(yīng)用本品,其新生兒心血管畸形的發(fā)生率稍高,不排除與母親所患疾病相關(guān)。妊娠期婦女慎用多索茶堿,哺乳期婦女禁用。 (四)白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑孟魯司特和扎魯司特屬妊娠B類藥物,可以減輕輕度、中度持續(xù)哮喘患者的癥狀,它們的應(yīng)用不增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于白三烯調(diào)節(jié)劑的人類妊娠研究很有限,ACOG-ACAAI推薦只有在妊娠哮喘患者對(duì)其他藥物抵抗,并且在妊娠前顯示其具有無(wú)可匹敵的療效,才考慮應(yīng)用白三烯受體拮抗劑。 1.色甘酸鈉 色甘酸鈉是一種非皮質(zhì)激素類抗炎制劑,美國(guó)FDA將其劃分為B類,它不能直接舒張支氣管平滑肌,但對(duì)接觸各種過(guò)敏原引起的即發(fā)和遲發(fā)性哮喘反應(yīng),皆有抑制作用。在分娩前或接觸過(guò)敏原前作為預(yù)防哮喘發(fā)作效果較好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用,孕婦應(yīng)用本品對(duì)胎兒亦安全 2、硫酸鎂 美國(guó)FDA將硫酸鎂劃分為A類,對(duì)β2受體激動(dòng)劑治療無(wú)效的中度和重度哮喘發(fā)作可靜脈滴注硫酸鎂。為目前防治子癇的首選藥。 綜上所述,妊娠期間哮喘發(fā)作加劇比不服用哮喘藥物后果更嚴(yán)重,臨床治療要積極規(guī)范,盡可能通過(guò)非藥物方式治療,需使用藥物控制時(shí)應(yīng)慎重選擇,權(quán)衡疾病嚴(yán)重性和藥物對(duì)母子的利與弊,制訂合適的方案。吸入給藥的方式進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的藥量極少,是妊娠與哺乳期哮喘治療常用的給藥途徑。為了達(dá)到哮喘的控制,妊娠期間哮喘患者可以繼續(xù)原來(lái)吸入的糖皮質(zhì)激素(推薦布地奈德定量氣霧劑或干粉劑),以控制癥狀的最小劑量維持。若出現(xiàn)哮喘癥狀但沒(méi)有進(jìn)行規(guī)范化治療,應(yīng)給予規(guī)則吸入糖皮質(zhì)激素。出現(xiàn)急性發(fā)作時(shí)應(yīng)及時(shí)吸入速效β2受體激動(dòng)劑,以盡快控制癥狀,同時(shí)吸氧,必要時(shí)短期加用全身激素。妊娠期間慎用的藥物包括吸入長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑、腎上腺素、色甘酸鈉等。分娩期哮喘發(fā)作較少,對(duì)平時(shí)規(guī)則使用激素或妊娠期經(jīng)常使用激素者,為了應(yīng)急之需和防止哮喘發(fā)作,可以補(bǔ)充全身激素。如果哮喘得到良好的控制,就不會(huì)增加圍生期和分娩的風(fēng)險(xiǎn),也不會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不良后果。

臨床上的血栓前狀態(tài)包括先天性和獲得性兩種類型。 （1）先天性血栓前狀態(tài)是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突變、蛋白S缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產(chǎn)與Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突變、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相關(guān)。但Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突變?cè)跐h族人群中罕見(jiàn)。 （2）獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。 目前，血栓前狀態(tài)引起自然流產(chǎn)的具體機(jī)制尚未完全明確，普遍認(rèn)為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供應(yīng)下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎或胎兒的發(fā)育不良而流產(chǎn)。

原創(chuàng)蝴蝶書院蝴蝶書院6月8日如何篩查妊娠期甲狀腺疾病？妊娠期甲狀腺功能異常，如甲狀腺功能減退癥(甲減)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、甚至單純甲狀腺自身抗體陽(yáng)性與不良妊娠結(jié)局直接相關(guān)，并可能損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育。妊娠婦女甲狀腺疾病很常見(jiàn)，但是她們或沒(méi)有癥狀或一些不典型癥狀例如疲乏、易困、食欲下降、心慌、焦慮等易與妊娠表現(xiàn)混淆。因此，妊娠期甲亢、甲減和甲狀腺自身免疫異常的診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)。中國(guó)妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病指南建議篩查甲狀腺異常的指標(biāo)包括促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）[1] 。診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立方法特異和妊娠期(早、中、晚期)特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)(TSH、FT4、TT4) 參考范圍。如果不能得到TSH妊娠期特異性參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點(diǎn)值可以通過(guò)以下2個(gè)方法得到：普通人群TSH參考范圍上限下降22％得到的數(shù)值或者4.0ｍＵ/Ｌ[1] 。臨床可參考“妊娠期甲狀腺疾病診治流程圖”對(duì)妊娠期篩查TSH、FT4和TPOAb的患者進(jìn)行診斷和治療。TSH降低怎么辦？妊娠早期血清TSH<妊娠期特異性參考范圍下限(或0.1 ｍＵ/Ｌ)，提示可能存在甲狀腺毒癥。要進(jìn)一步根據(jù)FT4（或FT3）水平，診斷為臨床甲狀腺毒癥或亞臨床甲狀腺毒癥。無(wú)論上述哪種甲狀腺毒癥都要進(jìn)一步鑒別原因：甲亢或一過(guò)性甲狀腺毒癥（GTT）。GTT與胎盤分泌高水平的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂，不主張給予抗甲狀腺藥物（ATD）治療。亞臨床甲亢通常不會(huì)導(dǎo)致妊娠不良結(jié)局，無(wú)需應(yīng)用ATD治療。一旦根據(jù)臨床表現(xiàn)例如彌漫性甲狀腺腫大伴血管鳴、浸潤(rùn)性突眼或TRAb陽(yáng)性或甲狀腺超聲表現(xiàn)建立臨床甲亢的診斷，妊娠期甲亢以Graves病最常見(jiàn)，在過(guò)了ATD致畸敏感期妊娠10周之后，可以根據(jù)臨床癥狀和甲功結(jié)果考慮應(yīng)用ATD治療。妊娠期應(yīng)密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，及時(shí)調(diào)整ATD劑量，甲亢的控制目標(biāo)是應(yīng)用最小有效劑量的PTU或者M(jìn)MI，使血清FT4/TT4接近或者輕度高于參考范圍上限。對(duì)具有高滴度TRAb（通常高于正常參考范圍上限3倍）的甲亢妊娠婦女，要密切監(jiān)測(cè)胎兒和新生兒，以早期發(fā)現(xiàn)新生兒甲亢或甲減。TSH升高怎么辦？妊娠期血清TSH>妊娠期特異性參考范圍上限，要進(jìn)一步評(píng)估FT4。如果血清FT4<妊娠期參考范圍下限，診斷為臨床甲減（甲減）；如果血清FT4在妊娠期特異性參考范圍之內(nèi)，則診斷為亞臨床甲減（SCH）。妊娠期臨床甲減和亞臨床甲減都需要左甲狀腺素（LT4）治療。妊娠期臨床甲減的完全替代劑量可以達(dá)到2.0~2.4μｇ/(kg·d) ，在心臟功能允許的情況下應(yīng)足量起始，盡快達(dá)標(biāo)。SCH根據(jù)血清TSH水平選擇LT4起始劑量（50-100μｇ/d)。治療目標(biāo)均是將TSH控制在妊娠期特異性參考范圍的下１/２或者血清TSH在2.5ｍＵ/Ｌ以下。TSH正常要注意FT4和TPOAb血清TSH正常，需要評(píng)估FT4和TPOAb。如果血清TSH正常只有血清FT4水平低于妊娠期特異性參考范圍下限，可診斷為低甲狀腺素血癥。LT4干預(yù)單純低甲狀腺素血癥改善不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，指南既不推薦也不反對(duì)在妊娠期給予LT4治療。建議查找低甲狀腺素血癥的原因如鐵缺乏、碘缺乏或碘過(guò)量等，對(duì)因治療。但是，鑒于妊娠早期胎兒腦發(fā)育需要母體T4，可以考慮LT4治療，起始劑量每天25~50微克。血清TSH、FT4正常，僅有甲狀腺自身抗體陽(yáng)性稱為甲狀腺功能正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性。應(yīng)用LT4治療甲狀腺功能正常、TPOAb陽(yáng)性、有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女可能有益，而且風(fēng)險(xiǎn)小，給予起始劑量每天25~50微克。參考文獻(xiàn)：[1] 妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南( 第２ 版). 中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-665.

孕產(chǎn)婦因?yàn)榧に刈兓蚣芭枨桓邏阂鹕铎o脈血流回流障礙，尤其是懷孕后期，孕婦腿腫明顯，尤其以左下肢最常見(jiàn)。 孕期婦女有血栓形成三大因素的所有因素，需高度警惕血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 產(chǎn)后血栓脫落引起肺動(dòng)脈栓塞，也是引起產(chǎn)婦死亡的重要原因。 歡迎大家關(guān)注我的今日頭條和微博，微信公眾號(hào)。“信仰挖井人”