問題1妊娠期甲狀腺自身抗體陽性率如何？甲狀腺自身抗體陽性的診斷標準是TPOAb的滴度超過試劑盒提供的參考值上限。單純甲狀腺自身抗體陽性不伴有血清TSH和FT4異常，也稱為甲功正常的甲狀腺自身抗體陽性。TPOAb或TgAb在非選擇性妊娠婦女中的陽性率為2%-17%?？贵w的陽性率因種族而異。膳食中碘的攝入也與妊娠期抗甲狀腺抗體陽性相關。國內(nèi)一項研究表明妊娠婦女的尿碘濃度與抗體陽性率呈U型曲線關系。一項來自比利時的研究發(fā)現(xiàn)，在治療不孕的婦女中，8%的婦女TPOAb和TgAb均為陽性，而5%僅有TgAb，4%僅有TPOAb陽性。僅有TgAb陽性的婦女血清TSH明顯高于甲狀腺抗體陰性的婦女。僅用TPOAb反映甲狀腺自身免疫情況可能會遺漏一小部分僅TgAb陽性的婦女，目前，絕大多數(shù)研究僅通過測定TPOAb評價甲狀腺自身免疫及臨床結(jié)局。問題2：單純甲狀腺自身抗體陽性婦女妊娠期甲狀腺功能可能出現(xiàn)哪些損害？在妊娠期甲狀腺激素需求增加的情況下，已經(jīng)受到自身免疫損傷的甲狀腺不能產(chǎn)生足夠的甲狀腺激素進而出現(xiàn)亞臨床甲減或者臨床甲減。Glinoer等進行的一項前瞻性研究，87例甲功正常(TSH ≤4 mU/L)、TPOAb和/或TgAb陽性的妊娠婦女，甲狀腺抗體滴度在妊娠前三個月最高，妊娠期下降了約60%，但是，有近20%的婦女妊娠期TSH>4mU/L；Negro等另一項前瞻性研究證實，在甲功正常而甲狀腺自身抗體陽性婦女中，TSH水平隨著妊娠進展而逐漸增高，從平均1.7 mU/L (第12周）至3.5 mU/L (足月），有19%的婦女在分娩時TSH水平高于正常值[27]。這些研究證實，抗體陽性患者在妊娠前三個月，殘留的甲狀腺功能仍然可以滿足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病態(tài)的甲狀腺因為失代償可出現(xiàn)亞臨床甲減或者臨床甲減。問題3：對甲功正常甲狀腺自身抗體陽性的妊娠婦女如何監(jiān)測？由于甲功正常、甲狀腺抗體陽性的婦女TSH升高的風險增加，因此應加強甲狀腺功能的監(jiān)測，每4周檢查一次，直至妊娠中期。如果發(fā)現(xiàn)TSH升高幅度超過了妊娠特異參考范圍，應該及時給予治療[13]。TPOAb可以通過胎盤。分娩時臍帶血TPOAb水平與妊娠晚期母體TPOAb濃度強相關。然而，無論母體的TgAb或TPOAb都與胎兒的甲狀腺功能障礙無關。推薦5-1:甲狀腺自身抗體陽性的診斷標準是TPOAb或TgAb的滴度超過試劑盒提供的參考值上限。單純甲狀腺自身抗體陽性不伴有血清TSH異常，也稱為甲功正常的甲狀腺自身抗體陽性。（推薦級別A）推薦5-2：甲功正常、TgAb或TPOAb陽性的妊娠婦女應該在發(fā)現(xiàn)妊娠時檢測血清TSH，至整個妊娠中期應每4-6周監(jiān)測一次。（推薦級別A）問題4：甲狀腺自身抗體陽性與流產(chǎn)之間有聯(lián)系嗎？自然流產(chǎn)是指妊娠時間不足28周而自動終止妊娠的結(jié)局。Stagnaro-Green研究組首次報道了流產(chǎn)和甲狀腺自身抗體之間的關系。甲狀腺自身抗體（TPOAb和/或 TgAb）陽性的患者流產(chǎn)風險增加2倍（17% vs 8.4%，p=0.011）[28]。Glinoer研究組報道TPOAb陽性妊娠婦女流產(chǎn)風險增加4倍（13.3% vs. 3.3%，p<0.001）[29]。Sezer研究組在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽性婦女的流產(chǎn)率沒有增加（28.6% vs 20%，P=NS）。然而，他們發(fā)現(xiàn)與足月妊娠婦女相比，有較高滴度TgAb的妊娠婦女易發(fā)生流產(chǎn)。一項包括8項病例對照研究和10項隨訪研究的薈萃分析獲得了甲狀腺自身抗體和自然流產(chǎn)之間的關系發(fā)生流產(chǎn)OR值分別是2.30, （95% CI 1.8~2.95）和2.55（95% CI 1.42-4.57）[30]。英國倫敦女王瑪麗大學對甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)關系的31項研究進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，其中19項是隊列研究，12項是病例對照研究，涉及研究對象12,126例。28項研究證實甲狀腺抗體與流產(chǎn)顯著相關?？贵w陽性組的流產(chǎn)發(fā)生風險升高（隊列研究OR 3.90；95% CI 2.48-6.12；病例對照研究OR 1.80 ；95% CI 1.25-2.60）。問題5：甲狀腺自身抗體陽性與復發(fā)性流產(chǎn)之間有聯(lián)系嗎？復發(fā)性流產(chǎn)定義為連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)或發(fā)生3次及以上次的自然流產(chǎn)。Irivani研究組的病例對照研究發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)（3次或更多）的患者TgAb和/或TPOAb陽性率顯著增高（OR 2.24, 95% CI 1.5~3.3）。Kutteh發(fā)現(xiàn)，與200名健康對照組比較，700名TPOAb和/或TgAb陽性婦女復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率增高（14.5% vs. 22.5%，P=0.01）。Pratt研究組報道復發(fā)性流產(chǎn)的甲狀腺自身抗體陽性婦女，再次發(fā)生流產(chǎn)的風險升高；但是Esplin研究組發(fā)現(xiàn)復發(fā)性流產(chǎn)婦女和健康對照組之間TPOAb和/或TgAb陽性率沒有差別[31-35]。一項包括8篇文獻、460名甲狀腺抗體陽性患者和1923名對照者的薈萃分析提示，甲狀腺抗體陽性與復發(fā)性流產(chǎn)顯著相關（OR2.3；95% CI 1.5-3.5）。問題6：L-T4干預治療能減少甲功正常甲狀腺自身抗體陽性患者的流產(chǎn)風險嗎？對妊娠期甲功正常TPOAb陽性的RCT研究數(shù)據(jù)有限。Negro及其同事將甲狀腺功能正常（TSH <4.2mU/L）、TPOAb陽性婦女隨機分為L-T4治療組及非治療組，這項干預研究顯示L-T4治療后早產(chǎn)率（從22%下降到7%）及流產(chǎn)率（從14%下降到3.5%）均顯著下降。 而本研究的局限性包括小樣本、L-T4起始治療的平均時間較晚 (平均10.3周），一些妊娠不良結(jié)局已發(fā)生。在一項非隨機回顧性研究中，Lepoutre等人分析了65例TPOAb陽性妊娠婦女，產(chǎn)前檢查時血清TSH值為1-3.5 mU/L。其中的34例婦女妊娠10周時起始每日50μg L-T4治療，其余均未治療。L-T4治療組沒有一例發(fā)生流產(chǎn)，但是31例未經(jīng)治療的婦女，5例（16%）發(fā)生了流產(chǎn)。雖然些數(shù)據(jù)支持Negro等人的研究結(jié)果，并提示L-T4治療可能有益，但機制不明。最近的一項meta分析匯總了這些研究的結(jié)果，分析顯示，對TPOAb陽性、甲功正常的婦女給予L-T4治療并未改善受孕率（RR 1.75，95% CI 0.90-3.38），但能提高活產(chǎn)率（RR 2.76，95%CI1.20-6.44）。L-T4干預可能使TPOAb陽性、甲功正常的復發(fā)性流產(chǎn)婦女流產(chǎn)率下降，而應用小劑量L-T4（25-50微克/日）安全。因此，復發(fā)性流產(chǎn)的患者，尤其既往流產(chǎn)原因不明者，在妊娠早期可以考慮應用L-T4。推薦5-3： L-T4治療降低TPOAb陽性、甲功正常的首次妊娠的婦女流產(chǎn)的發(fā)生風險證據(jù)不足。然而，應用L-T4治療甲狀腺功能正常、TPOAb陽性有不明原因流產(chǎn)史的妊娠婦女，可能有潛在的受益，而且風險小。在這種情況下，可以起始每日25-50微克的L-T4治療。（推薦級別B）問題7：甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)是否相關？ 早產(chǎn)是指妊娠28~37周之間發(fā)生分娩。甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)相關性的研究結(jié)果不一。Glinoer等前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)甲功正常、TPOAb或TgAb陽性的婦女早產(chǎn)發(fā)生率明顯升高（16% vs. 8%，P<0.005）[29]；Ghafoor等對1500名甲功正常婦女進行評估發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性婦女比TPOAb陰性婦女的早產(chǎn)發(fā)生率顯著增高（26.8% vs. 8.0%，P <0.01）；Haddow報告甲狀腺抗體陽性婦女的產(chǎn)前胎膜早破明顯增加，而早產(chǎn)的發(fā)生率沒有增加[40]。后者的數(shù)據(jù)顯示，極早產(chǎn)（孕32周前發(fā)生的早產(chǎn)）和甲狀腺自身抗體陽性之間有關[OR 值1.73（1.00~2.97）]。Karakosta等人發(fā)現(xiàn)，妊娠早期TPOAb和/或TgAb陽性、甲功正常的婦女（TSH＜2.5 mU/L）自發(fā)性早產(chǎn)的風險增加（RR 1.7，95% CI 1.1-2.8）。Kumru等人發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性早產(chǎn)（＜37周）在TPOAb陽性、甲狀腺功能正常的（TSH＜2.6mU/L）的婦女中更易發(fā)生（OR 2.5；95% CI 1.06-5.89）。Negro等人發(fā)現(xiàn)，未治療的抗體陽性婦女比抗體陰性的婦女早產(chǎn)發(fā)生風險升高（RR 12.18，95% CI 7.93-18.7）。三項大型前瞻性隊列研究未發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體陽性與早產(chǎn)風險顯著相關。英國學者分析了甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)關系的5項研究，涉及研究對象12,566例，結(jié)果提示抗體陽性組早產(chǎn)發(fā)生率升高2倍（OR 2.907，95% CI 1.17-3.68），L-T4治療可以使早產(chǎn)發(fā)生危險減少69% [128]。2011年的一項包括七項研究的薈萃分析，有23000名參與者，發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身免疫和早產(chǎn)相關（OR 1.6；95% CI：1.44-1.94）。另一篇薈萃分析納入11項前瞻性隊列研究，包括35467名參與者，TgAb和/或TPOAb陽性的婦女發(fā)生小于37周早產(chǎn)的相對危險度是1.41（95% CI 1.08-1.84）。在亞組分析中，TPOAb陽性，而不是TgAb陽性與早產(chǎn)相關。總之，這些數(shù)據(jù)表明，甲狀腺自體抗體陽性與早產(chǎn)風險增加相關。問題8：L-T4干預甲狀腺自身抗體對早產(chǎn)有效嗎？Negro等的前瞻性干預試驗[41]，與甲功正常TPOAb陰性婦女相比，甲功正常TPOAb陽性婦女早產(chǎn)風險增加（22.4% vs. 8.2%，P<0.01）。TPOAb陽性者隨機分為L-T4治療組和未經(jīng)治療組，根據(jù)TSH水平調(diào)整L-T4劑量。L-T4治療組早產(chǎn)發(fā)生率明顯低于非干預組（7% vs. 22.4%，P<0.05）。由于目前僅有一項研究，應用L-T4降低早產(chǎn)的證據(jù)尚不充分。問題9：甲功正常，甲狀腺自身抗體陽性的妊娠婦女硒治療有益嗎？一些研究發(fā)現(xiàn)硒能夠使非妊娠婦女TPOAb濃度降低，但也有陰性結(jié)果的報道。Negro等人發(fā)現(xiàn)，甲功正常、TPOAb陽性的妊娠婦女隨機給予200μg/日硒治療，與未治療組相比不僅妊娠期間TPOAb濃度降低，產(chǎn)后甲狀腺功能異常的發(fā)生率顯著下降（P ＜0.01）。值得注意的是，該研究未測尿碘，而尿碘是一個潛在的混雜因素，因為碘營養(yǎng)狀態(tài)可能影響硒對甲狀腺的作用。然而，另一項在輕度碘缺乏的英國妊娠婦女中進行的隨機臨床試驗，發(fā)現(xiàn)給予硒60μg/日，并未影響TPOAb的濃度或TPOAb的陽性率。因此，關于是否妊娠期 補充硒的結(jié)果存在爭議，因此不能給出任何推薦，尤其是不同的地區(qū)碘和/或硒攝入量的并不相同。此外，硒治療可以增加罹患2型糖尿病的風險。因此，權(quán)衡利弊當前不支持TPOAb陽性的婦女妊娠期常規(guī)補硒。推薦5-4 妊娠期不推薦TPOAb陽性的婦女補硒治療。（推薦級別C）問題10： 甲功正常甲狀腺自身抗體陽性是否影響后代？有研究報道了甲狀腺自身免疫和兒童發(fā)育的關系。國內(nèi)的一個巢式病例-對照研究發(fā)現(xiàn)，在后代年齡為25-30個月時，甲功正常TPOAb陽性的婦女比抗體陰性的婦女后代的PDI和MDI水平較低。Williams 等人研究了97名足月婦女及她們的后代，評估后代在5.5歲時的認知功能。TgAb陽性的婦女，她們的后代感知能力和運動評分較低。然而，沒有發(fā)現(xiàn)妊娠婦女或新生兒TPOAb與神經(jīng)發(fā)育之間的相關性。Wasserman和他的同事報道了兒童8歲時，感音神經(jīng)性聽力障礙在妊娠期TPOAb陽性的婦女比TPOAb陰性的婦女發(fā)生率更高（22.7% vs 4.3%，P = 0.004）。盡管這項研究中沒檢測妊娠婦女的甲狀腺功能，但是，在排除了已知的妊娠婦女甲減病史之后，這種相關性仍然顯著。在同一隊列研究中，對4歲和7歲的兒童中進行認知評估。妊娠婦女TPOAb陽性與兒童4歲時智商降低相關，但對7歲的兒童的智力影響較小。作者推測4歲時低智商可能與感音神經(jīng)性聽力損失的相關。Ghassabian等人對3139母子對在后代2.5歲時評估認知功能，并在3歲時評估行為。妊娠婦女TPOAb狀況并不能預測后代的認知功能，但TPOAb陽性與兒童外在行為異常相關，特別是與注意力缺陷/多動問題（多動癥）相關，在調(diào)整母體TSH后這種相關依然存在。Brown等人在一項巢式病例-對照研究中發(fā)現(xiàn)TPOAb陽性婦女后代患自閉癥者較陰性婦女多。

問題1： 如何診斷妊娠期單純低甲狀腺素血癥？單純低甲狀腺素血癥（Isolated Hypothyroxinemia）是指妊娠婦女血清TSH水平正常，而FT4水平低于妊娠特異性參考范圍（2.5th~97.5th）下限。如果不能獲得試劑特異、妊娠期特異的血清FT4參考范圍，一項薈萃分析匯總了目前國內(nèi)進行的研究，結(jié)果顯示妊娠早期FT4水平升高，但是升高幅度差異較大，妊娠中期和晚期FT4水平逐漸下降。妊娠早期FT4下限不應低于非妊娠婦女的參考范圍下限，妊娠中期FT4下限較非妊娠婦女參考范圍下限下降約22%，妊娠晚期下降約26%。推薦4-1：血清FT4水平低于妊娠期特異參考范圍下限，血清TSH正常，可以診斷為單純低甲狀腺素血癥。（推薦級別A）問題2： 妊娠期單純低甲狀腺素血癥有什么不良影響？關于單純低甲狀腺素血癥對胎兒發(fā)育不良影響尚有爭議。Pop等曾報道，血清TSH濃度正常、FT4水平處于第10個百分位數(shù)以下的妊娠婦女后代的智力評分和精神運動評分減低[25]。中國的研究也發(fā)現(xiàn)單純低甲狀腺素血癥（TSH正常、TPOAb陰性）的妊娠婦女，其后代智力和運動發(fā)育指數(shù)下降[22]。荷蘭后代研究是一項非隨機前瞻性研究，他們發(fā)現(xiàn)單純低甲狀腺素血癥（血清FT4低于第5或者第10個百分位點）對后代（3歲）語言交流能力產(chǎn)生不良影響，其風險升高1.5到2倍[26]。近年來，來自世界各地的不同人群的研究證實，母體單純低甲狀腺素血癥可對后代造成智商降低、語言遲緩、運動功能減退、自閉癥和多動癥等發(fā)生風險增加[文獻]。目前探討單純低甲狀腺素血癥和不良妊娠結(jié)局的研究較少，有數(shù)據(jù)表明，單純低甲狀腺素血癥可增加大出生體重兒和早產(chǎn)的風險[文獻]、并且和糖尿病、高血壓密切相關[范建霞JCEM文章]。問題3：妊娠期單純低甲狀腺素血癥應該接受治療嗎？迄今為止，沒有研究表明L-T4干預可以改善低甲狀腺素血癥對后代神經(jīng)認知功能的影響。在CATS研究隊列，確診低甲狀腺素血癥的婦女499例，其中242例隨機給予L-T4治療。這一干預沒有證明可以提高其3歲后代的神經(jīng)認知結(jié)局。然而，這項研究中的婦女接受相當高劑量（150 μg）的L-T4治療，其中10%的人由于出現(xiàn)過度治療的生化或臨床表現(xiàn)而需要減少治療劑量[文獻]。值得注意的是，Korevaar等人研究顯示，F(xiàn)T4升高或降低都可能導致兒童智商降低以及MRI下大腦皮層灰質(zhì)體積減少[文獻]。美國TSH研究中，526例低T4血癥的妊娠婦女被隨機分為L-T4治療組和安慰劑對照組，治療組平均起始治療時間約18周。研究發(fā)現(xiàn)，低T4血癥的妊娠婦女是否接受L-T4治療對患者后代5歲時的IQ無明顯影響[文獻TSH研究]。鑒于現(xiàn)有的干預研究，ATA妊娠指南不推薦對單純低甲狀腺素血癥婦女進行L-T4治療，但是歐洲甲狀腺學會妊娠指南推薦在妊娠早期給予低甲狀腺素血癥婦女L-T4治療，在妊娠中期和晚期不治療[文獻]。問題4：引起妊娠期低甲狀腺素血癥的原因有哪些？了解導致妊娠期低甲狀腺素血癥的原因有利于預防疾病的發(fā)生。碘缺乏是低甲狀腺素血癥的原因之一，在碘充足地區(qū)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)妊娠早期碘過量也能導致T4水平降低，低T4患病率增加[文獻]。鐵缺乏和缺鐵性貧血是妊娠婦女常見的疾病，研究顯示，妊娠早期鐵缺乏與T4水平降低呈正相關，是導致低T4血癥的危險因素[文獻]。上述研究提示，妊娠期出現(xiàn)低T4血癥，要尋找原因，對因治療。推薦4-2：L-T4干預單純低甲狀腺素血癥改善不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，妊娠早期是否給予L-T4治療，本指南即不推薦也不反對。建議查找低甲狀腺素血癥的原因如鐵缺乏、碘缺乏或碘過量等，對因治療。（推薦級別C）

問題1： 如何診斷妊娠期亞臨床甲減？妊娠期亞臨床甲減（SCH）是指妊娠婦女血清TSH水平高于妊娠特異的參考范圍上限，而FT4水平在妊娠特異的參考值范圍內(nèi)。指南給出了國內(nèi)應用不同的試劑盒做出的妊娠期特異的TSH和FT4參考值，可供碘適量地區(qū)應用相同試劑的醫(yī)院參考應用（表1）。如果不能得到TSH妊娠特異性參考范圍，妊娠早期TSH上限的切點值可以采用非妊娠人群TSH參考范圍上限下降20%得到的數(shù)值或者4.0mU/L。推薦3-1：妊娠期亞臨床甲減的診斷標準是：血清TSH>妊娠期特異參考范圍上限（97.5th），血清FT4在參考范圍之內(nèi)（2.5th ~97.5th）。（推薦級別A）問題2：亞臨床甲減對妊娠結(jié)局有哪些危害？許多研究發(fā)現(xiàn)妊娠期亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風險，但結(jié)果并不一致，可能與不同研究采用的TSH上限切點值不同、是否考慮TPOAb狀態(tài)有關。Casey回顧性研究報告，未經(jīng)治療的亞臨床甲減妊娠婦女的不良妊娠結(jié)局風險升高2-3倍[文獻]。研究發(fā)現(xiàn)TPOAb陰性，TSH 2.5~5.0mU/L之間的婦女與TSH<2.5mU/L的婦女相比，前者流產(chǎn)的發(fā)生風險顯著增高[18,19]。與正常妊娠婦女相比，由于流產(chǎn)或死胎而終止妊娠的婦女于妊娠第11-13周時血清TSH水平高于97.5百分位點的比例顯著增高，F(xiàn)T4水平低于2.5百分位點的比例也顯著增高[文獻]。國內(nèi)一項研究觀察756例妊娠<12周婦女，發(fā)現(xiàn)TSH>2.5mU/L組流產(chǎn)的發(fā)生率是15.48%，顯著高于正常組[20]。國內(nèi)另一項研究表明，隨著母體TSH水平升高，流產(chǎn)風險呈梯度增加，且TPOAb陽性可進一步增加其風險[Liu HX]。最近一項薈萃分析顯示，妊娠早期無論TSH>2.5mU/L還是TSH>參考范圍上限的亞臨床甲減均能導致流產(chǎn)發(fā)生風險升高，如果伴有甲狀腺自身抗體陽性，進一步增加流產(chǎn)發(fā)生風險，給予L-T4干預治療，可以減少流產(chǎn)發(fā)生風險約50%（Zhang YB）。一項研究比較了TSH 4.0 mU/L和TSH2.5mU/L對妊娠并發(fā)癥的影響，結(jié)果顯示，TSH >2.5mU/L與早產(chǎn)無明顯相關性，而TSH >4.0mU/L的妊娠婦女，＜37周及＜34周的早產(chǎn)率分別增加了1.9倍和2.5倍。但是當去除TPOAb陽性患者及有其他合并癥患者后，這種早產(chǎn)和TSH相關性不再存在[文獻]。最近一項Meta分析顯示：即使納入的各項研究采用的TSH參考范圍不同，亞臨床甲減都增加了不良妊娠結(jié)局（如流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝）的發(fā)生風險[文獻128]。大多數(shù)研究并未發(fā)現(xiàn)先兆子癇、妊高癥、圍產(chǎn)期死亡率[21]、低出生體重兒(<2500 g) 和巨大兒(>4000 g)與TSH水平升高的相關性。綜上所述，盡管不同研究存在設計、TSH參考范圍及妊娠結(jié)局類型的差異，但均提示母體TSH水平升高增加了流產(chǎn)及早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險， TPOAb水平升高可明顯加重這種不良影響，以致TPOAb陽性妊娠婦女TSH＞2.5 mU/L時發(fā)生不良結(jié)局的風險增加。問題3 L-T4治療能否減少妊娠期亞臨床甲減婦女的流產(chǎn)及產(chǎn)科并發(fā)癥？ 兩項回顧性研究提示L-T4干預治療能夠減少流產(chǎn)的發(fā)生。一項比利時的回顧性研究，應用L-T4治療 TPOAb陽性同時TSH>1 mU/L的婦女，其流產(chǎn)率從16%降至0%[文獻]。英國的一項回顧性隊列研究分析了1000余名接受L-T4治療的妊娠婦女，TSH>4.5 mU/L特別是TSH>10 mU/L 的妊娠婦女流產(chǎn)率顯著高于TSH< 2.5mU/L的妊娠婦女。中國的一項研究采用了整群隨機化方式，在兩個中心進行，一個中心采用普遍篩查（TSH>2.5mU/L治療），另一中心在妊娠早期采血獲得血清，儲存但不分析直到產(chǎn)后。對比發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期診斷并治療TSH輕度升高的婦女可以減少流產(chǎn)率（OR 0.343 CI 0.21-0.56）及巨大兒出生率（OR0.46 CI 0.28-0.74）。值得注意的是，篩查組妊娠婦女登記的時間為妊娠11周，對照組為妊娠7周。因為大多數(shù)的流產(chǎn)發(fā)生在妊娠早期，對照組的婦女登記注冊時間較早，可能會增加流產(chǎn)率[文獻]。問題4：亞臨床甲減對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育有哪些危害？妊娠期亞臨床甲減對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響尚不明確。Haddow及其同事首次發(fā)表了開創(chuàng)性的研究結(jié)果。他們分析了25216名婦女妊娠17周時的血清，發(fā)現(xiàn)了62名TSH濃度>99.7th,或TSH濃度在98-99.6th同時伴有低T4血癥的婦女。和與之匹配的124名甲功正常母親的后代（7-9歲）相比，未經(jīng)完全治療的甲減或亞臨床甲減妊娠婦女其后代智力評分降低7分，運動、語言和注意力發(fā)育遲緩[12]。中國的一項回顧性研究獲得了相同的結(jié)果：篩查1268例16-20周妊娠婦女的血清，獲得單純亞臨床甲減、正常組，對她們后代在出生后25~30個月時進行隨訪，MDI和PDI較正常對照組分別減低9.98和9.23分[22]。進一步分析妊娠早期婦女TSH升高的程度與兒童智力發(fā)育的關系發(fā)現(xiàn)：TSH≥3.93mU/L（妊娠特異參考范圍上限）妊娠婦女后代的智力發(fā)育評分（MDI）、運動發(fā)育評分（PDI）顯著降低，而2.5mU/L4.0mU/L，L-T4起始劑量根據(jù)TSH水平?jīng)Q定，低于150μg/天，每月檢測TSH，調(diào)整L-T4劑量，5歲評估后代IQ，上述研究方案均較CATS有所改善，但是干預起始時間更晚可能與陰性結(jié)果有關[TSH研究]。綜上所述，以上兩項大型前瞻性研究均提示：亞臨床甲減婦女妊娠12周之后起始L-T4治療未能改善后代神經(jīng)認知功能。而小規(guī)模的臨床對照研究和動物研究表明，L-T4治療的關鍵期可能在妊娠早期[Yu XH；Wang S]。也有報道妊娠期高甲狀腺素血癥會影響后代6歲時的IQ和腦灰質(zhì)和皮層體積[Tim文章]。提示L-T4如過度治療妊娠期亞臨床甲減可能存在一定的風險。” 問題6：妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥應該治療嗎？一項RCT研究對63例妊娠9周TSH>2.5mU/L伴TPOAb陽性婦女給予L-T4 干預，會減少不良妊娠結(jié)局[24]。另一項RCT研究對36名TSH<4.2mU/L伴TPOAb陽性的妊娠婦女，在妊娠早期給予L-T4的干預，早產(chǎn)和流產(chǎn)發(fā)生率減少。盡管亞臨床甲減妊娠婦女L-T4干預研究有限，總的來說，亞臨床甲減妊娠婦女可從治療中獲益，特別是合并有TPOAb陽性的妊娠婦女，使用L-T4可以降低其流產(chǎn)率。因此，亞臨床甲減妊娠婦女（合并或不合并TPOAb陽性）可以進行L-T4治療。建議所有TSH升高的妊娠婦女應該評估TPOAb水平，是否L-T4干預根據(jù)TSH升高程度和TPOAb水平而定。對于TSH介于2.5和參考范圍上限之間、TPOAb陰性的妊娠婦女，如果既往有流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局，鑒于這部分婦女流產(chǎn)的發(fā)生風險有增加的傾向，而L-T4的干預風險較低，可以考慮給予這類妊娠婦女L-T4治療。問題7：妊娠期亞臨床甲減L-T4如何起始和調(diào)整？亞臨床甲減的治療藥物、治療目標和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。L-T4的起始劑量可以根據(jù)TSH升高程度選擇。如果血清TSH>10mIU/L，無論FT4是否降低，按照臨床甲減處理。根據(jù)中國妊娠婦女的前瞻性觀察，妊娠8周之前診斷的亞臨床甲減，TSH>妊娠特異參考值上限，L-T4的起始劑量50μg/天；TSH>8.0mU/L, L-T4的起始劑量75μg/天；TSH> 10mU/L, L-T4的起始劑量100μg/天。經(jīng)過4-6周治療，TSH可以下降并維持1.0 mU/L左右，而FT3、FT4、TT3和TT4的水平在正常范圍（Yu XH）。以后根據(jù)TSH的治療目標調(diào)整L-T4的劑量。推薦3-2根據(jù)TSH水平、TPOAb是否陽性、以及既往是否有流產(chǎn)、早產(chǎn)史，選擇不同的治療方案。（推薦級別A）a) 如果血清TSH>10mIU/L，無論FT4是否降低，按照臨床甲減處理。（推薦級別B）b) TSH>妊娠特異性參考范圍，無論TPOAb是否陽性，均推薦L-T4治療。（推薦級別A）c) TSH > 2.5 mU/L且低于妊娠特異性參考范圍上限，伴TPOAb陽性，考慮L-T4治療。 （推薦級別B）d) TSH > 2.5 mU/L且低于妊娠特異性參考范圍上限、TPOAb陰性，既往有流產(chǎn)、早產(chǎn)史，考慮L-T4治療。 （推薦級別B）e) TSH在妊娠特異性參考范圍、TPOAb陰性、既往沒有流產(chǎn)、早產(chǎn)史，不推薦L-T4治療。（推薦級別D）f) TSH< 2.5 mU/L且高于妊娠特異性參考范圍下限， TPOAb陽性，不推薦L-T4治療，需要監(jiān)測TSH。（推薦級別B）推薦3-3：妊娠期亞臨床甲減的治療藥物、治療目標和監(jiān)測頻度與臨床甲減相同。L-T4的治療劑量可能小于臨床甲減?？梢愿鶕?jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療。（推薦級別A）問題8：妊娠期診斷的亞臨床甲減產(chǎn)后L-T4如何應用？妊娠期診斷的亞臨床甲減，并開始應用L-T4，無論是否伴有TPOAb陽性，均可在產(chǎn)后停用L-T4，同時在產(chǎn)后6周評估血清TSH水平。一項對65例在妊娠28周診斷的亞臨床甲減（TSH >3 mIU/L）婦女產(chǎn)后進行平均4.9年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)49例婦女（75.4%）甲狀腺功能恢復正常，16例婦女（24.6%）產(chǎn)后血清TSH 持續(xù)高水平（TSH>4.5 mIU/L），只有3例患者應用了L-T4治療。TPOAb陽性的患者更易TSH升高或應用L-T4治療。[JCEM研究]推薦3-4：妊娠期診斷的亞臨床甲減，產(chǎn)后可以考慮停用L-T4，尤其是L-T4劑量每天≤50微克、TPOAb陰性的患者。如果停用L-T4治療，應在產(chǎn)后6周評估血清TSH水平。（推薦級別B）

問題1：妊娠期臨床甲減的診斷標準如何確定？河北北方學院附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科任衛(wèi)東妊娠期臨床甲減診斷標準是: TSH>妊娠期參考范圍上限，且FT4妊娠期特異性參考范圍上限（97.5th），血清FT4高血壓的風險增加22%；Allen等則發(fā)現(xiàn)臨床甲減妊娠婦女發(fā)生死胎的風險升高[文獻]。問題3：妊娠期臨床甲減對后代智力發(fā)育有哪些危害？當妊娠期臨床甲減接受有效治療后，目前沒有證據(jù)表明會危害胎兒智力發(fā)育。因此，其胎兒也不需要任何額外的監(jiān)測措施。但是未給予治療的臨床甲減對胎兒智力發(fā)育的影響還缺乏十分明確的研究報告。一項大型病例對照研究發(fā)現(xiàn)，與正常甲功的妊娠婦女相比，未充分治療的臨床甲減妊娠婦女的后代7-9歲時的IQ值降低了7分，運動能力、語言能力及注意力也受到影響，提示母體甲減對后代神經(jīng)認知功能有負面影響[12]。推薦2-3：妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險，必須給予治療。（推薦級別A）問題4：妊娠期臨床甲減治療的目標是什么？同普通人群一樣，妊娠期間甲減的治療目標，應將TSH控制在妊娠期特異性參考范圍的下1/2。如若無法獲得妊娠特異性參考范圍，則TSH可控制在2.5 mU/L以下。問題5：妊娠期臨床甲減治療藥物和劑量如何選擇？T4的供應對胎兒腦發(fā)育至關重要，妊娠期間胎兒腦組織中大部分T3由母體T4轉(zhuǎn)化而來。妊娠期臨床甲減首選L-T4治療。不建議使用三碘甲腺原氨酸（L-T3）、T3/T4聯(lián)合和干甲狀腺片治療。非妊娠臨床甲減的完全替代劑量是每天1.6~1.8g/kg體重，妊娠臨床甲減的完全替代劑量可以達到每天2.0~2.4g/kg體重。L-T4起始劑量50~100g/天，根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達標。合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量。對于嚴重臨床甲減的患者，在開始治療的數(shù)天內(nèi)給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復正常。推薦2-4：妊娠期臨床甲減的治療目標是將TSH控制在妊娠期特異性參考范圍的下1/2。如若無法獲得妊娠特異性參考范圍，則TSH可控制在2.5 mU/L以下。一旦確定臨床甲減，立即開始治療，盡早達到上述治療目標。（推薦級別A）推薦2-5：妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療。不給予三碘甲腺原氨酸（T3）或者干甲狀腺片治療。（推薦級別A）問題6：甲減合并妊娠為什么需要增加L-T4的補充劑量？妊娠期母體和胎兒對甲狀腺激素的需求增加。健康的妊娠婦女通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)，可增加內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌[4]。母體對甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠4~6周[13]，以后逐漸升高，直至妊娠20周達到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩。所以，正在治療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加，大約增加20~30%。需要增加的劑量很大程度上取決于甲減的病因。由于甲狀腺切除和131碘消融術(shù)引起的臨床甲減可能需要更大劑量[14]。為了維持妊娠期間甲狀腺功能正常，妊娠前的TSH水平以及其他因素也可影響妊娠期L-T4調(diào)整的速度和程度。問題7：臨床甲減合并妊娠后如何盡快增加L-T4的劑量一項RCT研究提示，對于正在接受L-T4治療的臨床甲減患者，一旦發(fā)現(xiàn)懷孕，立即增加L-T4的劑量。最簡單的方法是每周額外增加2天的劑量（即較妊娠前增加29%）[15]。這種方法能夠盡快有效地防止妊娠期發(fā)生甲減。另一個選擇是每天增加25% - 30%的L-T4劑量。月經(jīng)周期推遲或疑似懷孕，應盡快增加L-T4劑量。上述劑量的調(diào)整應在備孕期向患者做充分的交代。推薦2-6：臨床甲減婦女疑似或確診妊娠后L-T4替代劑量需要增加大約20%~30%。根據(jù)上述的血清TSH治療目標及時調(diào)整劑量。（推薦級別A）問題8：妊娠期臨床甲減如何監(jiān)測？臨床甲減患者懷孕后，在妊娠前半期（1-20周）根據(jù)甲減程度每2-6周監(jiān)測一次包括血清TSH在內(nèi)的甲狀腺功能，根據(jù)控制目標，調(diào)整L-T4劑量。血清TSH穩(wěn)定后可以每4-6周檢測一次。每4周檢測一次甲狀腺功能，可以檢測到92%異常值。若每6周檢測一次甲狀腺功能，僅能發(fā)現(xiàn)73%異常值[15]。在妊娠26~32周應當檢測一次血清甲狀腺功能指標。雖然未經(jīng)治療（或治療不充分）的甲減可對妊娠產(chǎn)生不利影響，但目前沒有數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過治療的甲減婦女產(chǎn)科并發(fā)癥的風險增加。因此，對于定期監(jiān)測和得到恰當治療的甲減的妊娠婦女，沒有必要進行額外的產(chǎn)科檢查。推薦2-7：臨床甲減婦女妊娠前半期每2-6周監(jiān)測一次甲狀腺功能。血清TSH穩(wěn)定后可以每4-6周檢測一次。（推薦級別A問題9：妊娠期臨床甲減產(chǎn)后L-T4劑量如何調(diào)整？妊娠期臨床甲減對甲狀腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以，產(chǎn)后L-T4劑量應當減少到妊娠前水平，并于產(chǎn)后6周復查血清TSH。然而，一項研究表明，超過50%的橋本甲狀腺炎婦女，產(chǎn)后L-T4劑量高于妊娠前用量，這可能是自身免疫性甲狀腺功能障礙可在產(chǎn)后惡化。推薦2-8：患有臨床甲減的妊娠婦女產(chǎn)后L-T4劑量應調(diào)整至妊娠前水平，并需要在產(chǎn)后6周復查甲狀腺功能，指導調(diào)整L-T4劑量。（推薦級別A）問題10： 臨床甲減的婦女在什么條件下可以懷孕？臨床甲減婦女計劃懷孕，需要通過L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復至正常。具體治療的目標是：血清TSH 0.1~2.5 mU/L[3]，更理想的目標TSH上限切點值 1.2~1.5 mU/L[4]。雖然這兩個控制水平的妊娠結(jié)局沒有差別，但是后者妊娠早期發(fā)生輕度甲減的風險進一步降低。一項研究證實：當TSH

懷孕了，要升級做媽媽，本是件值得欣喜的事情，但是對于即將晉升為寶媽的銀屑病患者，第一反應可能卻是困擾和擔憂，因為不知道孕期如何安全用藥，既能控制好病情，又能不影響腹內(nèi)寶寶的健康成長。對于孕婦本人和即將出生的寶寶來說，合理用藥是關乎二者健康的頭等大事。據(jù)統(tǒng)計，我國有650萬以上的銀屑病患者，以中青年為主，男女患病率無明顯差異。銀屑病合并妊娠時，55%的患者病情會有所改善，改善效果在妊娠后期最為明顯，也就是說大部分孕婦在妊娠期間的治療用藥可以相對減量甚至停用。但仍有約21%的銀屑病患者病情在孕期無明顯變化，甚至還有23%的患者會加重。那么，銀屑病患者在妊娠期間，如何合理安全的用藥呢？接下來我們就重點來講一下妊娠期的用藥問題，關鍵點總結(jié)如下：1. 美國食品和藥物管理局( F D A )對妊娠期孕婦用藥的藥品安全性分為A 、B 、C 、D 、X 五個等級，可根據(jù)分類提示酌情選擇用藥。2. 妊娠分級通常會在藥物說明書中標明，但部分藥物沒有孕婦、哺乳期以及兒童用藥安全的相關研究，所以沒有妊娠分級，此時需要關注藥物說明書，標明禁用時不能使用，慎用時需在專業(yè)醫(yī)生的指導下酌情使用。3. 分類A等級的藥物極少，維生素屬于此類藥物，如各種維生素B、C等，孕婦可以常規(guī)劑量服用。分類B等級的藥物亦不很多，孕婦可以遵醫(yī)囑適當選用。分類C等級的藥物較多，使用要謹慎。下面我們做分類的詳細介紹：1.局部用藥：①潤膚劑和保濕劑正規(guī)的潤膚劑和保濕劑，妊娠及哺乳期可以放心使用。②糖皮質(zhì)激素類雖然屬于妊娠C級藥物，但是少量局部外用糖皮質(zhì)激素引起畸形、早產(chǎn)等的風險較小，小面積使用弱效和中效糖皮質(zhì)激素相對安全，但禁止大面積長期使用強效糖皮質(zhì)激素。所以，中、弱效的醋酸地塞米松乳膏、丁酸氫化可的松乳膏、地奈德軟膏等可在醫(yī)生的指導下安全使用；而糠酸莫米松乳膏、鹵米松乳膏這一類強效激素，少量局部涂抹于手足、肘部等皮損肥厚部位，透皮吸收作用相對較小，可遵醫(yī)囑用藥；但切忌長期大量涂抹于頭面部、腋下、腹股溝、腹部等皮膚皺褶和薄嫩部位。③焦油制劑局部涂抹會導致多環(huán)芳烴化合物的吸收，而后者有潛在致畸作用，所以孕期不推薦使用。④地蒽酚軟膏由于具有潛在的致癌性，可能影響生育能力及對胎兒造成危害，所以不推薦孕期使用。⑤維生素D3衍生物卡泊三醇等外用制劑，屬于妊娠C級藥物，尚缺乏安全性資料，不建議孕期使用，尤其孕期前3個月。⑥維A 酸類藥維A酸類他扎羅汀有生殖毒性，所以孕期禁用。⑦他克莫司、吡美莫司雖然屬于非激素類外用藥，2歲以上嬰幼兒可以安全使用，但妊娠分級為C級，需慎用。2.光療：①NB-UVB是妊娠銀屑病相對安全的二線治療?？稍卺t(yī)生指導下，規(guī)范使用。②PUVA光化學療法中補骨脂素具有致突變作用，妊娠期銀屑病患者禁用。3. 系統(tǒng)治療：①糖皮質(zhì)激素口服糖皮質(zhì)激素的妊娠分級為C級，妊娠期泛發(fā)性膿皰型銀屑病時可酌情使用，但應盡量避免妊娠前3個月應用。②環(huán)孢素妊娠分級為C級，動物生殖研究顯示無致畸作用，但尚缺乏臨床用于孕婦的對照試驗。因此，只有藥物療效明顯超過其對胎兒的潛在危險時，孕婦方可遵醫(yī)囑使用。因環(huán)孢素可經(jīng)母乳分泌，故哺乳期禁用。③生物制劑不同的生物制劑，對妊娠期和哺乳期用藥都做了特殊說明，原則上應充分權(quán)衡生物制劑的受益及可能出現(xiàn)的風險，在醫(yī)患雙方充分溝通后謹慎使用。綜上，妊娠期用藥，盡可能選擇B類藥物，且盡量避免使用多種藥物。妊娠早期是胎兒身體各部分及器官的分化階段，此階段容易發(fā)生藥物致畸，用藥需慎而又慎。妊娠中、晚期用藥的安全性相對增加，但某些藥物對胎兒的危害是貫穿妊娠個階段的，需全程禁用。以上是關于孕期銀屑病用藥選擇的部分建議，希望對正處于孕期或備孕期的準媽媽們有所幫助。需要注意的是，以上所列舉藥物并不全面，具體用藥，需要咨詢專業(yè)皮膚科醫(yī)生，結(jié)合個人具體病情和治療需求，制定個體化的用藥方案。最后，祝所有準媽媽們身體健康~圖源-網(wǎng)絡醫(yī)師介紹：魏愛華，首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院皮膚性病科，主任醫(yī)師，副教授，碩士研究生導師。專業(yè)特長為白化病等遺傳性皮膚病及毛發(fā)疾病、銀屑病的診療。開設了全國首個“白化病”專病門診，在白化病研究領域取得了一系列重要科研成果，首次在國際上鑒定出白化病新致病基因OCA6，使我國的白化病研究處于國際先進水平。負責科室“脫發(fā)門診”的日常管理工作近10年，每年診治各類脫發(fā)患者千余例，在毛發(fā)疾病的診療和患者教育方面具有豐富而獨到經(jīng)驗。負責編審了“百度百科醫(yī)典”-“白化病、”雄激素性禿發(fā)（脂溢性脫發(fā)）”和“斑禿”等詞條。國內(nèi)外期刊發(fā)表學術(shù)論文30余篇，其中，第一作者/通訊作者署名SCI論文15篇，參編皮膚病著作6部。獲“北京市高層次衛(wèi)生技術(shù)人才“和“北京同仁醫(yī)院杰出青年”項目資助。獲“北京市科學技術(shù)三等獎”1項，發(fā)明專利1項。主持國家自然科學基金、北京市自然科學基金等多項科研課題。應邀作為咨詢專家，參加《健康之路——頭頂大事》、《魯豫有約——月亮的孩子》、《全國白化病患者培訓交流》等醫(yī)學科普宣傳及公益活動。

孕婦如果在懷孕期間出現(xiàn)了過敏性鼻炎，可以用生理鹽水洗鼻子，因為用生理鹽水來局部清洗，可以減輕鼻子內(nèi)水腫的癥狀，幫助鼻子通氣，是一種相對安全有效的治療手段。 如果出現(xiàn)了鼻塞，流鼻涕等鼻炎的癥狀，也可以用熱毛巾捂住鼻子，這樣一部分人可以緩解鼻部癥狀表現(xiàn)，如果癥狀表現(xiàn)嚴重的情況下需要在醫(yī)生的指導下用抗過敏藥物。建議不要使用太長的時間，一般在3~5天即可，以免產(chǎn)生藥物的依賴性。 孕期特別要注意增強體質(zhì)，不能感冒，不要用手挖鼻腔或者是剪鼻毛等等，避免接觸到過敏源，避免鼻炎的發(fā)生。

氯雷他定和西替利嗪都屬于第二代抗組胺的H1受體拮抗劑，是最常見的兩種非處方抗過敏藥。中國藥監(jiān)局對鹽酸西替利嗪定為孕婦禁用，氯雷他定則為慎用（在權(quán)衡利弊后，如果對母體好處更大，孕婦可以謹慎使用）。 任何一種抗組胺H1受體拮抗劑對胎兒都不是絕對安全的，而且都可從乳汁中分泌，所以孕婦與哺乳期女性應當盡量避免使用。如果情非得已，需要交由醫(yī)生判斷獲益與風險，應用最小有效劑量，哺乳期女性使用時應暫停哺乳。