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趙東兵主任醫(yī)師 醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院 胰胃外科 有一位朋友問我說有一個叫神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤國際日，是國際的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤聯(lián)盟倡導(dǎo)的成立的叫神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤活動日，目的是引起全社會對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤引起關(guān)注。神經(jīng)經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤這個病啊，應(yīng)該說過去是非潮見的，但是近幾十年神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率增加了7倍多，還有人覺得神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一個非常神秘的腫瘤，因為它有很多特點。 過去啊，人們對這個病了解的非常少，那是因為喬布斯得了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以后，大家知道了這個病，就像過去大家所傳言的，喬布斯得的是胰腺癌，實際上不是喬布斯是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，當(dāng)然他經(jīng)過很長時間的一個治療以后，也不幸的去世了，但是因為他大家了解了這個疾病。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤啊有一個特點，就是漏診和誤診的比例非常高，我最初了解到這個病也差不多是在十多年前，當(dāng)時啊門診接診了一位17歲的小伙子。 這個小伙子啊，就是有一個特點，經(jīng)常的低血糖，甚至?xí)炟?，曾?jīng)還被誤診為癔病，精神病，那實際上這也體現(xiàn)了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一個特點，就是他很容易被誤診為其他的病，甚至醫(yī)生啊，已經(jīng)看到病人有癥狀，但是診斷不出是這個病啊，這種情況在國外也有過統(tǒng)計，像有些神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者，在長達五六年的時間內(nèi)都沒有被診斷出07月07日
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趙巖主任醫(yī)師 遼寧省腫瘤醫(yī)院 胃外科 胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這名字聽起來或許有些陌生，它就像隱藏在胃里的神秘“潛伏者”，悄無聲息地影響著人們的健康。今天，就讓我們一起揭開它神秘的面紗。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，英文名為GastricNeuroendocrineNeoplasms，簡稱G-NENs，是一種較為罕見的腫瘤。它的起源十分獨特，發(fā)生在胃里特殊的“神經(jīng)內(nèi)分泌細胞”上。這些細胞可是身兼數(shù)職，既能像神經(jīng)細胞那樣傳遞信號，又能像內(nèi)分泌細胞一樣分泌激素，對維持身體的正常調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用。然而，一旦這些細胞出現(xiàn)異常，腫瘤就可能悄然滋生。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤主要分為兩大陣營：“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”（NETs）和“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”（NEC）。其中，NETs又進一步細分為G1、G2和G3三個等級，等級越高，就意味著腫瘤越“囂張”，惡性程度越高。?G1級：這一級別的腫瘤細胞看上去比較“老實”，形態(tài)接近正常細胞，生長速度極為緩慢，轉(zhuǎn)移的可能性微乎其微，所以患者的預(yù)后相對較好。?G2級：細胞開始有點“不安分”了，生長速度有所加快，還可能出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移，預(yù)后情況處于G1和G3之間。?G3級：細胞完全“失控”，生長速度極快，惡性程度高，轉(zhuǎn)移風(fēng)險大，患者的預(yù)后較差。而神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）則是更為兇險的存在，它的細胞形態(tài)十分不規(guī)則，生長迅速，就像瘋狂蔓延的野草，很容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤十分“狡猾”，癥狀常常不明顯。很多患者僅僅感覺胃部不適、消化不良、惡心、嘔吐，甚至還有些人毫無癥狀，在體檢時才意外發(fā)現(xiàn)。有些腫瘤因為會分泌激素，還可能引發(fā)腹瀉、面部潮紅等類似過敏的癥狀。想要揪出這個“隱藏者”，需要多種檢查手段協(xié)同作戰(zhàn)。醫(yī)生首先會借助胃鏡檢查，直接深入胃部，直觀地觀察情況。同時，還會利用CT、MRI等影像學(xué)檢查，來精準(zhǔn)判斷腫瘤的大小和位置。不過，確診的關(guān)鍵還得靠病理檢查，醫(yī)生會在顯微鏡下仔細觀察細胞形態(tài)，并用特殊的標(biāo)記物，比如CgA、Syn，來確定腫瘤的類型和分級。治療胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，就像一場定制化的戰(zhàn)役，需要根據(jù)腫瘤的類型、大小、位置以及患者的身體狀況來制定個性化的作戰(zhàn)方案。?手術(shù)切除：如果腫瘤在早期就被發(fā)現(xiàn)，或者局限在胃的某個部位，手術(shù)切除是最有力的“武器”，能夠直接將腫瘤這個“敵人”一舉消滅。?綜合治療：對于晚期或已經(jīng)轉(zhuǎn)移的腫瘤，單一的治療手段往往難以奏效，這時就需要結(jié)合化療、放療、靶向治療等多種手段，形成聯(lián)合“攻勢”，控制病情。?內(nèi)鏡治療：對于一些體積較小、局限的腫瘤，醫(yī)生會借助胃鏡，通過微創(chuàng)手術(shù)巧妙地將其切除，這種方式創(chuàng)傷小，恢復(fù)快。預(yù)后，就是患者在治療后的恢復(fù)情況。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的預(yù)后與腫瘤類型、分級、治療時機以及患者身體狀況緊密相關(guān)。?G1級：如果能及時發(fā)現(xiàn)并治療，5年生存率可以達到80%-100%，就像在戰(zhàn)場上迅速消滅了敵人，取得了漂亮的勝利。?G2級：5年生存率大約在50%-80%之間，雖然戰(zhàn)斗難度有所增加，但仍有較大的勝算。?G3級和神經(jīng)內(nèi)分泌癌：預(yù)后相對較差，5年生存率通常低于30%，這意味著面臨的挑戰(zhàn)十分艱巨。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，新的診斷方法和治療手段不斷涌現(xiàn)，為患者帶來了新的希望。比如，“肽受體放射性核素治療”（PRRT）這項新技術(shù)，在晚期腫瘤治療中已經(jīng)嶄露頭角，展現(xiàn)出良好的效果。此外，多學(xué)科團隊（MDT）合作模式，讓各科專家攜手，為患者提供更精準(zhǔn)、更個性化的治療方案，就像組建了一支強大的聯(lián)合戰(zhàn)隊，共同對抗病魔。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤雖然復(fù)雜，但只要我們做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，很多患者都能獲得良好的預(yù)后。如果你有胃部不適癥狀，尤其是持續(xù)的消化不良、腹痛或腹瀉，一定要及時就醫(yī)檢查。同時，保持健康的生活方式，定期體檢，也是預(yù)防這類疾病的重要防線。讓我們一起守護胃部健康，遠離疾病困擾。02月23日124
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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團有限公司中心醫(yī)院 普外科 .神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)概述1.1定義與分類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。這些腫瘤可以發(fā)生在體內(nèi)任何部位，包括肺、胃腸道、胰腺等。根據(jù)2022年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分類，NENs被分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NETs)和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NECs)兩大類。?NETs：這些腫瘤通常根據(jù)增殖情況被分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs被認為是低級別腫瘤，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NETs可以產(chǎn)生多種激素，包括肽類激素和生物胺，這些激素的分泌可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征。?NECs：根據(jù)定義，NECs是高級別腫瘤，可以分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(SCNEC)和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)。這些腫瘤的預(yù)后通常較差，因為它們具有高度的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。在NETs和NECs的區(qū)分中，Ki-67指數(shù)作為一個重要的生物標(biāo)志物，用于評估腫瘤細胞的增殖活性，從而幫助進行分級和預(yù)后評估。1.2發(fā)病率與流行病學(xué)近40年來，全球各地區(qū)的NENs發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。在美國，1973年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為1.09/10萬，而到了2012年這一數(shù)字升至6.98/10萬，2020年歐洲NENs學(xué)會公布的美國2016年NENs的發(fā)病率已升至8.4/10萬。在中國，基于癌癥監(jiān)測點數(shù)據(jù)，NENs的發(fā)病率已達到每10萬人4.1例，5年生存率穩(wěn)定在50%左右。NENs的發(fā)病率在不同地區(qū)存在顯著差異。歐美國家的NENs發(fā)病率整體相對偏高，而亞洲各國發(fā)病率較低。例如，美國2016年NENs的標(biāo)化發(fā)病率為8.4/10萬，英國2013—2015年間NENs的發(fā)病率為8.6/10萬，而日本2016年胃腸胰NENs標(biāo)化發(fā)病率為3.52/10萬。不同年齡段的NENs發(fā)病率也存在明顯差異。隨著年齡的增長，NENs的發(fā)病率逐漸上升。此外，NENs發(fā)病率存在明顯的種族差異，黑人人群的NENs發(fā)病率較高，為白人的1.73倍，為其他種族的2.3倍。綜上所述，NENs的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，且不同地區(qū)、年齡段和種族之間的發(fā)病率存在顯著差異。這些數(shù)據(jù)對于理解NENs的流行病學(xué)特征、制定預(yù)防和控制策略以及診療指南具有重要意義。2.臨床表現(xiàn)與診斷2.1功能性與非功能性NENs的臨床表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）根據(jù)其是否分泌激素及產(chǎn)生激素相關(guān)癥狀，可分為功能性和非功能性兩大類。功能性NENs約占所有NENs的20%，而非功能性NENs則占80%左右。?功能性NENs的臨床表現(xiàn)：這類腫瘤因分泌特定激素而引發(fā)一系列臨床癥狀。例如，胰島素瘤可引起低血糖癥狀，胃泌素瘤可導(dǎo)致卓-艾綜合征，表現(xiàn)為頑固性消化性潰瘍和腹瀉。小腸NENs可能伴隨類癌綜合征，表現(xiàn)為皮膚潮紅、腹瀉等癥狀。此外，功能性NENs還可能分泌ACTH引起庫欣綜合征，或分泌生長激素釋放激素引起肢端肥大癥。?非功能性NENs的臨床表現(xiàn)：大部分NENs為非功能性，可能多年無癥狀，常在體檢或其他疾病檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤體積增大或發(fā)生轉(zhuǎn)移時，可能出現(xiàn)壓迫、梗阻、出血等相關(guān)癥狀。非功能性NENs的診斷往往較為困難，因為它們?nèi)狈μ禺愋耘R床表現(xiàn)。2.2實驗室診斷與生物標(biāo)志物實驗室診斷在NENs的診斷中扮演著重要角色，尤其是生物標(biāo)志物的檢測。?常用生物標(biāo)志物：包括嗜鉻粒蛋白A（CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），但它們的敏感性和特異性不高。對于功能性NENs，可通過檢測特定激素或激素代謝產(chǎn)物來協(xié)助診斷，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等。?遺傳綜合征相關(guān)NENs：部分NENs與遺傳因素有關(guān)，如MEN1、VHL綜合征等，對于這些患者，應(yīng)進行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。2.3影像學(xué)檢查與分子影像學(xué)影像學(xué)檢查對于NENs的定位、分期和療效評估至關(guān)重要。?常規(guī)影像學(xué)檢查：包括CT、MRI和US。CT是肺部病變的首選成像方法，對于胸腺來源病變的定位診斷及判斷可切除性具有優(yōu)勢。MRI在軟組織分辨率高，對肝臟、胰腺病變的定位診斷及判斷可切除性較CT更具優(yōu)勢。US是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選影像檢查。?分子影像學(xué)診斷：包括SPECT和PET。PET顯像有高靈敏度、高分辨率、病灶定位準(zhǔn)確等特點，已被廣泛用于NENs的診斷中。常用的正電子核素包括18F及68Ga，如18F-FDGPET/CT和68Ga-SSAPET-CT在NENs的診斷和分期中發(fā)揮重要作用。特別是68Ga-SSAPET-CT，對于表達生長抑素受體的NENs具有較高的診斷價值。3.病理學(xué)特征3.1組織學(xué)分類與分級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的組織學(xué)分類和分級是病理診斷中的關(guān)鍵步驟，它們直接影響治療方案的選擇和預(yù)后評估。?組織學(xué)分類：根據(jù)2022年WHO的分類標(biāo)準(zhǔn)，NENs主要分為高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）。NETs根據(jù)增殖活性進一步細分為G1、G2和G3級。G1和G2級別的NETs具有較好的分化，而G3級別的NETs則具有更高的增殖活性，其生物學(xué)行為更接近于NECs。NECs根據(jù)細胞形態(tài)分為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。?分級標(biāo)準(zhǔn)：NETs的分級主要依據(jù)核分裂象計數(shù)和Ki-67指數(shù)。G1級NETs的核分裂象<2/10高倍視野（HPF）和/或Ki-67指數(shù)≤2%，G2級NETs的核分裂象2-20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)3%-20%，而G3級NETs的核分裂象>20/10HPF和/或Ki-67指數(shù)>20%。NECs的Ki-67指數(shù)通常大于55%，而G3級NETs的Ki-67指數(shù)通常在20%到55%之間。?預(yù)后相關(guān)性：腫瘤的分級與預(yù)后密切相關(guān)。高級別腫瘤（如G3NETs和NECs）通常預(yù)后較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)>55%的患者對鉑類化療更敏感，而Ki-67指數(shù)<55%的患者對鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長。3.2免疫組化與分子檢測免疫組化和分子檢測在NENs的診斷和分類中起著至關(guān)重要的作用。?免疫組化標(biāo)志物：常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物包括突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、CD56等。這些標(biāo)志物有助于確認NENs的神經(jīng)內(nèi)分泌分化。例如，突觸素和CgA在NETs中的表達率較高，而CD56在高級別NENs中的表達率較高。?分子檢測：分子檢測在NENs的診斷中也非常重要，尤其是在區(qū)分G3級NETs和NECs時。常用的分子標(biāo)記包括p53、RB1、DAXX、ATRX等。NECs通常表現(xiàn)出p53基因突變和/或RB1基因缺失，而G3級NETs可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。?遺傳綜合征相關(guān)檢測：部分NENs與遺傳綜合征相關(guān)，如多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征（MEN1）、VonHippel-Lindau綜合征（VHL）等。對于這些患者，應(yīng)進行相應(yīng)的基因突變檢測和遺傳咨詢。?治療相關(guān)生物標(biāo)志物：某些生物標(biāo)志物如生長抑素受體（SSTR）在NENs的診斷和治療中具有重要意義。SSTR的表達情況可以指導(dǎo)肽受體放射性核素治療（PRRT）的應(yīng)用。綜上所述，免疫組化和分子檢測為NENs的精確診斷和個體化治療提供了重要信息。通過這些檢測，病理學(xué)家能夠更準(zhǔn)確地對NENs進行分類和分級，從而為患者提供更有針對性的治療方案。4.治療策略4.1手術(shù)治療手術(shù)治療是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）治療的首選方法，尤其對于局限性、無轉(zhuǎn)移的NENs患者。手術(shù)可以完全切除腫瘤，達到根治效果。?手術(shù)適應(yīng)癥：對于直徑小于2cm的無功能胰腺NENs（pNENs），若無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或局部侵犯，可考慮手術(shù)切除。對于胃腸NENs（GI-NENs），內(nèi)鏡下的治療適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的低級別（G1/G2級）、分化好的NET。?手術(shù)效果：手術(shù)切除后，NENs患者的5年生存率平均為87%，而不典型類癌的5年和10年生存率分別為70%、50%。對于SCLC患者，手術(shù)切除后5年生存不足5%，而對于LCNEC患者，5年生存率為15%-57%。?手術(shù)挑戰(zhàn)：對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的NENs，手術(shù)機會較少，因為診斷時多為局部進展期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。對于這些患者，可能需要考慮減瘤手術(shù)及肝轉(zhuǎn)移灶介入治療。4.2藥物治療包括靶向治療與免疫治療藥物治療在NENs的治療中占有重要地位，尤其是對于晚期或不可手術(shù)切除的NENs患者。?靶向治療：針對NENs的特定分子靶點，如mTOR抑制劑依維莫司，已在晚期pNENs中顯示出生存期延長的效果。此外，針對VEGF/VEGFR的靶向藥物如貝伐單抗和舒尼替尼也在NENs的治療中顯示出一定的療效。?免疫治療：免疫治療在NENs中的應(yīng)用仍處于探索階段。一些研究表明，NENs腫瘤細胞具有較高的PD-L1表達水平，提示免疫治療可能對部分NENs患者有效。?化療：對于高級別NENs，如SCNEC和LCNEC，化療是主要的治療手段。常用的化療方案包括依托泊苷+順鉑/卡鉑，這些方案在提高患者生存期方面顯示出一定的效果。4.3放射性核素治療與肽受體放射性核素治療(PRRT)放射性核素治療和PRRT是NENs治療中的重要手段，尤其適用于表達生長抑素受體（SSTR）的NENs患者。?PRRT原理：PRRT利用放射性標(biāo)記的生長抑素類似物（SSA），通過其與SSTR的結(jié)合，將放射性同位素導(dǎo)向腫瘤細胞，發(fā)揮局部照射作用，破壞DNA達到殺傷腫瘤的目的。?PRRT效果：PRRT對于轉(zhuǎn)移性、不可手術(shù)切除的SSTR陽性NENs患者，已成為一種系統(tǒng)、有效、安全的治療選擇。研究表明，PRRT可以顯著延長患者的生存期，并改善癥狀控制和生活質(zhì)量。?PRRT適應(yīng)癥：PRRT適用于SSTR陽性的NENs患者，尤其是對于那些對傳統(tǒng)化療不敏感或無法耐受的患者。PRRT的治療反應(yīng)率和生存期延長效果與SSTR的表達水平密切相關(guān)。?PRRT新進展：近年來，研究者們在PRRT領(lǐng)域取得了一系列進展，包括開發(fā)新型長效SSTR激動劑、優(yōu)化治療方案以及探索PRRT與其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用。這些研究為NENs患者提供了更多的治療選擇和更好的治療效果。5.預(yù)后與生存率5.1影響預(yù)后的因素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的預(yù)后受多種因素影響，包括病理類型、分級、分期、功能性狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及遠處轉(zhuǎn)移等。?病理類型與分級：根據(jù)WHO分類，NENs分為NETs和NECs，其中NETs根據(jù)增殖活性進一步分為G1、G2和G3級。G3級NETs和NECs的預(yù)后通常較差，因為它們具有更高的侵襲性和轉(zhuǎn)移潛力。研究表明，Ki-67指數(shù)是評估腫瘤細胞增殖活性的重要指標(biāo)，與NENs的預(yù)后密切相關(guān)。?分期：NENs的分期是影響預(yù)后的重要因素。局限期NENs患者的預(yù)后通常較好，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者預(yù)后較差。美國一項研究顯示，局限期NENs患者的中位生存期常常超過30年，而存在區(qū)域轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者中位生存期分別縮短至10年和12個月。?功能性狀態(tài)：功能性NENs由于分泌激素可能導(dǎo)致特定的臨床綜合征，如類癌綜合征和庫欣綜合征，這些綜合征的存在可能影響患者的預(yù)后。?腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：腫瘤的大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也是影響NENs預(yù)后的重要因素。較大的腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的存在通常與較差的預(yù)后相關(guān)。?遠處轉(zhuǎn)移：遠處轉(zhuǎn)移是NENs預(yù)后的不利因素。存在遠處轉(zhuǎn)移的NENs患者總生存期較短，尤其是對于胰腺NENs患者，遠處轉(zhuǎn)移的存在顯著降低了患者的生存期。?社會人口學(xué)因素：性別、年齡、種族、婚姻狀況和社會經(jīng)濟狀況等社會人口學(xué)因素也影響NENs的預(yù)后。例如，男性、年老患者、未婚患者以及生活在農(nóng)村地區(qū)、經(jīng)濟狀況差的患者的預(yù)后相對較差。5.2不同類型NENs的預(yù)后比較不同類型的NENs在預(yù)后上存在顯著差異，這些差異主要體現(xiàn)在腫瘤的生物學(xué)行為、治療響應(yīng)和生存率上。?NETs與NECs的預(yù)后比較：NETs通常比NECs有更好的預(yù)后，尤其是G1和G2級別的NETs。NETs的5年生存率通常高于NECs，而NECs由于其高度侵襲性和轉(zhuǎn)移性，預(yù)后較差。?不同分級NETs的預(yù)后比較：G1級NETs的預(yù)后最好，中位生存期最長，平均16.2年；G2級NETs的預(yù)后稍差，平均8.3年；G3級NETs的預(yù)后最差，中位生存期僅約10個月。?不同原發(fā)部位NENs的預(yù)后比較：不同原發(fā)部位的NENs預(yù)后也存在差異。例如，直腸和闌尾部位的NENs預(yù)后最好，而胰腺和肺NENs的預(yù)后較差。?不同組織類型NENs的預(yù)后比較：在同一部位的NENs中，不同組織類型的患者預(yù)后也存在差異。例如，在肺NENs中，小細胞和大細胞NENs的中位生存期較短，而典型類癌和非典型類癌的中位生存期較長。綜上所述，NENs的預(yù)后受到多種因素的影響，不同類型和分級的NENs在預(yù)后上存在顯著差異。這些信息對于臨床醫(yī)生制定治療計劃和預(yù)測患者預(yù)后具有重要意義。6.研究進展與未來方向6.1新靶點與新藥物研究神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的治療研究正在快速發(fā)展，新靶點的發(fā)現(xiàn)和新藥物的研發(fā)為NENs患者帶來了新的希望。?新靶點研究：隨著對NENs分子機制的深入理解，新的治療靶點不斷被發(fā)現(xiàn)。例如，DLL3（Delta樣配體3）是Notch通路的抑制性配體，表達于80%的小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞表面，而在正常細胞上幾乎沒有表達，其過表達可以促進SCLC細胞生長，增加遷移和侵襲的能力。目前正在開發(fā)幾種DLL3靶向療法用于治療小細胞肺癌和其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、雙特異性T細胞結(jié)合器（BiTE）和CAR-T細胞療法。?新藥物研究：索凡替尼的SANET-p和SANET-ep兩項研究，是全球首個針對中國神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的新藥Ⅲ期臨床研究，分別納入了pNET和ep-NET的中國患者，結(jié)果表明索凡替尼能夠顯著延長無進展生存期（PFS），并且具有顯著的縮瘤效果。此外，LBL-024通過靶向PD-L1阻斷腫瘤細胞的免疫抑制通路，并有效將4-1BB共刺激定位于腫瘤微環(huán)境，提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，在晚期惡性腫瘤患者中顯示出良好的抗腫瘤作用及安全性。6.2個體化治療與精準(zhǔn)醫(yī)療個體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療是NENs治療的未來方向，通過精確的生物標(biāo)志物檢測和分子分型，為患者提供定制化的治療方案。?個體化治療：基于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵抑癌基因MEN1狀態(tài)，團隊實現(xiàn)基因分型指導(dǎo)的個性化治療。同時建立胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的蛋白組學(xué)分子分型，開發(fā)多變量腫瘤亞型分類器，通過藥物篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤亞型特異性的靶向藥物，實現(xiàn)腫瘤的精準(zhǔn)治療。?精準(zhǔn)醫(yī)療：核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療一體化正成為研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用的熱點。當(dāng)前，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)精準(zhǔn)診療的放射性藥物研究領(lǐng)域主要關(guān)注增加腫瘤攝取或提高攝取比、不同診療效能核素標(biāo)記、聯(lián)合應(yīng)用。我國在NEN顯像及核素治療方面已有一定的臨床積累，國家對核醫(yī)藥的發(fā)展亦日益重視。在吸收國際先進經(jīng)驗的同時，注意結(jié)合實際開展應(yīng)用，高度重視、積極開展自主研發(fā)與轉(zhuǎn)化。7.總結(jié)本章節(jié)綜合了神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷、病理特征、治療策略以及研究進展，提供了一個全面的NENs研究綜述。2024年11月15日595
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姜毓主治醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 普外科 在每周四的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專病門診，有許多患者共同關(guān)心的話題，我們未來會通過一系列的文章為大家解答。在門診中被問及最多的問題就是復(fù)發(fā)風(fēng)險，這也是作為外科醫(yī)生的我們非常關(guān)心的話題。那我們會從哪些角度來評價胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pNET）的復(fù)發(fā)風(fēng)險呢？①腫瘤直徑：腫瘤的大小是pNET最直觀的評價指標(biāo)，與治療決策、手術(shù)方式選擇、復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。簡單來說，腫瘤越大，復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高。②影像上的高危表現(xiàn)：通常來說，pNET在增強CT上表現(xiàn)為圓形或類圓形、邊界清晰、動脈期顯著均勻強化的結(jié)節(jié)。但是有一些腫瘤卻表現(xiàn)得“不規(guī)則”，比如形態(tài)不規(guī)則、不均勻強化、強化程度減低等。這些不規(guī)則的影像表現(xiàn)往往于更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。另外，腫瘤惡性程度越高，往往伴隨著侵襲性表現(xiàn)，因此在影像中會出現(xiàn)一些間接征象。胰膽管梗阻是比較重要的間接征象之一，與pNET術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。目前，pNET術(shù)前進行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT檢查越來越普遍，醫(yī)生口中常常提起的“雙顯”或“雙掃描”就是指這兩項檢查，pNET隨著病理分級的升高（惡性程度越高），腫瘤糖代謝越來越旺盛（FDGPET代謝增高），而生長抑素受體表達卻逐漸降低（68Ga-DOTATATEPET中攝取降低），表現(xiàn)為雙顯中的此消彼長（臨床上使用NETPET評分評價）。NETPET評分越高，腫瘤分級越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。雙顯通過一種無創(chuàng)的方法，間接地評價腫瘤分級及生物學(xué)行為，對外科醫(yī)生的治療決策還是有一定價值的。關(guān)于這個內(nèi)容，可以在未來的文章中與大家分享我們的經(jīng)驗。③病理分級：病理分級應(yīng)該是pNET最重要的知識點之一，是pNET診療的基礎(chǔ)。腫瘤級別越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。但是也要注意，pNETG2的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Ki-67陽性指數(shù)介于3-20%，這個診斷標(biāo)準(zhǔn)的跨度是很大的，換句話說，pNETG2也是一個異質(zhì)性很大的群體。包含了Ki-67陽性指數(shù)≤5%這一類預(yù)后良好的患者，也包括＞10%這一類復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的群體。因此，當(dāng)看到病理報告上診斷為pNETG2時，先不要急，還要進一步結(jié)合具體的Ki-67指數(shù)來評價。④淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是各類腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素，當(dāng)然也包括pNET?？傮w來說，pNET淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不低。⑤重要的免疫組化結(jié)果：以往對于病理報告中的免疫組化結(jié)果，更多的是關(guān)注生長抑素受體（SSTR）表達、Ki-67指數(shù)。實際上，病理免疫組化可以提供非常多有價值的信息。目前我們非常重視免疫組化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表達缺失是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。ATRX/DAXX表達缺失的pNET患者5年復(fù)發(fā)率高達60%。同時，ATRX/DAXX對于鑒別NETG3和NEC及輔助判斷原發(fā)灶未明NET的來源也有重要意義，ATRX/DAXX表達缺失幾乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，還有很多免疫組化指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)可能與pNET復(fù)發(fā)風(fēng)險有關(guān)，但目前臨床上很少應(yīng)用。另外，病理中我們也會常規(guī)去做MGMT染色，有時加做MGMT啟動子甲基化水平檢測，這個對于替莫唑胺藥物治療反應(yīng)的預(yù)測還是有一定價值的?？傊?，通過以上指標(biāo)，就可以對患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險進行評價。如果存在一些高危因素，規(guī)律的隨訪必不可少！2024年10月25日2306
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宛東主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 隨訪示意圖（僅作參考）手術(shù)后的隨訪建議：隨訪類型和時間取決于腫瘤的大小、分級以及手術(shù)治療效果。對于小于10毫米的G1/2級r-NENs，在治愈性切除后，建議僅在內(nèi)鏡切除后的12個月進行一次內(nèi)鏡檢查。而對于10至20毫米的G1/2病變，每年進行一次內(nèi)鏡隨訪，CT或MRI，同時每12至24個月進行一次生長抑素受體成像（SRI）也是建議的。對于大于20毫米的G1/2病變，無論是治療性還是非治療性切除，都需要更密切的隨訪。建議每3至12個月進行一次內(nèi)鏡檢查，每6至12個月進行一次CT或MRI檢查，以及每12至24個月進行一次SRI檢查。對于NEC/NETs，無論是否進行了治愈性或非治愈性切除，建議進行3個月的隨訪CT或MRI檢查，每6至12個月進行一次內(nèi)窺鏡檢查是必要的，同時核醫(yī)學(xué)成像（包括SRI和FDG-PET）也應(yīng)每12個月進行一次。對于手術(shù)方案不可取或者需要補充治療的病例，其他綜合治療措施還包括：生長抑素類似物、干擾素（INF-α）、靶向藥物（如依維莫司和舒尼替尼）、放療、化療以及這些措施的組合治療等，當(dāng)然，這些方案都需要經(jīng)驗豐富的醫(yī)生進行評估制定。2024年05月14日707
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宛東主治醫(yī)師 上海市東方醫(yī)院 消化內(nèi)鏡科 直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種相對罕見的腫瘤，起源于腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和組織。雖然這種瘤在人群中并不常見，但近年來由于內(nèi)鏡技術(shù)的進步，早期的診斷率有顯著提高。其發(fā)生機制尚不完全清楚，一些研究表明遺傳因和環(huán)境因素如飲食和生活方式可能影響其發(fā)生。早期的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤通常是腸鏡檢查時意外發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生會結(jié)合超聲內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查等進行判斷，對于一些較小的病灶（尤其是1cm以下）醫(yī)生會建議采用內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（endoscopicsubmucosaldissectionESD），這種手術(shù)耗時較短，僅僅切除瘤體周圍少量粘膜，恢復(fù)后瘢痕較為光滑，影響極小。當(dāng)病灶較大時（往往2cm以上）還會結(jié)合CT甚至PET-CT來判斷是否有遠處轉(zhuǎn)移可能，充分評估后可能需要外科手術(shù)切或綜合治療方案。通過ESD切除病灶后，標(biāo)本會送到病理科進行切片染色，然后在顯微鏡下進行分級(1)G1每10個高倍視野有絲分裂計數(shù)＜2，和或Ki-67≤2%;(2)G2每10個高倍視野有絲分裂計數(shù)2~20和或Ki-67為3%~20%;(3)G3有絲分裂計數(shù)和Ki-67均＞20。G1腫瘤通常被認為比G2腫瘤生長緩慢，侵襲性較低，G2腫瘤更異質(zhì)性和分化良好。G3腫瘤分化差，侵襲性強，預(yù)后差。最近G3腫瘤進一步細分為G3aKi-67＞20%為高分化形態(tài)，G3b為低分化形態(tài)。尺寸＞20mm和G3病變屬于預(yù)后不良的特征，并且與轉(zhuǎn)移性疾病的高風(fēng)險相關(guān)，分級方法有助于臨床醫(yī)生評估病情、制定治療方案和預(yù)測患者預(yù)后。綜上，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤是一種罕見但重要的疾病。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，我們對其有了更深入的了解，也找到了更有效的治療方法。希望未來能有更多關(guān)于這種疾病的研究，為患者帶來更多福音。2024年05月10日1110
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沈凱副主任醫(yī)師 邵逸夫醫(yī)院 消化內(nèi)科 雖然我們醫(yī)生經(jīng)常說50%以上的癌癥可以預(yù)防，可以提前發(fā)現(xiàn)并治療，獲得良好的治療效果，但這不包括神經(jīng)內(nèi)分泌癌。患者中老年男性，江蘇人，既往2013年在南京某大醫(yī)院行食管ESD手術(shù)，術(shù)后病理良性，嚴密隨訪中。2021年7月（患者58歲）在南京某大醫(yī)院常規(guī)胃鏡復(fù)查時發(fā)現(xiàn)食管下段腫物，住院行ESD治療，術(shù)后病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌（小細胞癌），浸潤至粘膜下層，垂直切緣陽性。為進一步診治2021年9月來我院腫瘤內(nèi)科進一步治療。PET/CT提示左頸IV區(qū)淋巴結(jié)飽滿，轉(zhuǎn)移不除外。根據(jù)指南進行了根治性的放化療。在此期間規(guī)律行胸腹部CT增強檢查未見腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。2022年6月，ESD術(shù)后一年左右，患者找我復(fù)查胃鏡，見食管下段ESD疤痕對側(cè)見約1cm的隆起型病灶，邊緣略呈粘膜下隆起樣改變，表面有糜爛，NBI下略呈茶褐色，活檢脆。因為食管腫瘤90%以上為鱗癌，當(dāng)時我首先考慮低分化鱗癌，因為病灶是在ESD術(shù)后疤痕的對側(cè)，而既往疤痕處的垂直切緣陽性，應(yīng)該疤痕處的腫瘤復(fù)發(fā)概率比較高，對側(cè)應(yīng)該不太可能。但術(shù)后病理提示神經(jīng)內(nèi)分泌癌。此時復(fù)查胸腹部CT增強提示右肺結(jié)節(jié)，較前新發(fā)；胃賁門旁多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于是行化療（靶向治療）等進一步診治。2022年10月腹部增強CT提示肝內(nèi)彌漫多發(fā)低強化結(jié)節(jié)，較前新發(fā)，轉(zhuǎn)移考慮。于是行化療+靶向治療。2023年2月患者（60歲）因腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移引起肝功能衰竭等多器官衰竭，治療效果不佳，家屬考慮后遂自動出院。神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度很高，很難預(yù)防它的發(fā)生，也很難早期發(fā)現(xiàn)，而且特別容易早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。普通食管鱗癌可以通過戒煙、戒酒、多吃綠色蔬菜、改變熱燙飲食習(xí)慣等來預(yù)防，對于它我個人覺得沒有特別有效的預(yù)防辦法。即使做胃鏡、做CT/MRI等檢查，對它的診斷敏感性/特異性（或者說準(zhǔn)確性）也比較低（大概40-50%左右），而且早期難以發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前浙江省內(nèi)還沒有生長抑素/Ga68代謝顯像（診斷準(zhǔn)確性有90%左右，遠遠高于增強CT和MRI），需要去上海中山醫(yī)院、上海東方醫(yī)院等單位做。對于這個疾病，我們消化科醫(yī)生能做的不多，只能說盡量去做一些科普，讓病人和非消化科醫(yī)生都能增加對這個疾病的認識，提高這類疾病的的早診早治率。2024年05月08日71
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劉東光主任醫(yī)師 濟寧市第一人民醫(yī)院 婦科 子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種罕見的特殊類型腫瘤，在子宮頸癌中所占比例為0.9%~2%。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括四種類型，分別為小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、類癌和非典型類癌。其中，小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見，約占子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的80%，其次是大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（12%）。2018年的世界衛(wèi)生組織將子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為：高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（包括小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌）和低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括類癌和非典型類癌）兩大類。子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和血行轉(zhuǎn)移率都很高，常累及淋巴管間隙，患者的生存預(yù)后很差，總體5年生存率僅31%~34%，中位生存時間約40個月。目前針對子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌標(biāo)準(zhǔn)診療方案存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌與HPV18感染關(guān)系密切。子宮頸小細胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌癌中HPV18、16陽性比例明顯高于大細胞癌。診斷子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常用的免疫組化標(biāo)記物是：嗜鉻粒蛋白A（CgA）、突觸素（Syn）、神經(jīng)細胞黏附分子1（CD56）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）。CD56敏感高，但是特異性差。CgA是特異性最高的標(biāo)記物，但它具有較低的敏感性，僅表現(xiàn)為局灶陽性。薈萃分析提示，Syn和CD56聯(lián)合組合陽性表達率最高，有待成為病理診斷的聯(lián)合指標(biāo)。另外，新進研究發(fā)現(xiàn)，胰島素瘤相關(guān)蛋白1（insulinomaassociatedprotein1,INSM1）在子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌中表達陽性率達95%（35/37），顯著高于其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（Syn:86%,CgA:86%）。并且INSM1與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的發(fā)育過程相關(guān)，期待能有更多研究證實其診斷的敏感性和特異性。由于子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見性，缺乏前瞻性、多中心隨機對照研究，標(biāo)準(zhǔn)治療方法存有爭議。1.根治性子宮切除術(shù)和根治性放化療：婦科腫瘤學(xué)會（SGO）和婦科癌癥組（GCIG）都建議對子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌進行多模式治療?；诙囗椈仡櫺匝芯康牟煌Y(jié)果，根治性子宮切除術(shù)對早期神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療療效似乎并不優(yōu)于根治性放化療。2.根治性子宮切除術(shù)后輔助放療：對神經(jīng)內(nèi)分泌癌的益處是有爭議的。早期研究認為，輔助放療可以減少局部復(fù)發(fā)率。后續(xù)更多研究發(fā)現(xiàn)，輔助放療并不能提高生存率。最新研究顯示，對于子宮頸小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，根治性手術(shù)后是否行輔助放療對生存率沒有顯著影響。3.近距離放療：包括腔內(nèi)后裝治療、組織間插植放療等?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)近距離放療聯(lián)合盆腔外照射放療顯著改善了Ⅲ期患者的總生存時間。4.手術(shù)方式：子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷中位年齡為37歲（24~77歲），卵巢功能（激素水平和生殖功能）和子宮保存是患者保留生育能力相關(guān)的兩個主要問題。NCCN指南不推薦小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者行生育保留治療。5.化療：對于早期子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，多項研究顯示根治性子宮切除術(shù)后接受輔助化療能顯著提高生存率。6.抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體貝伐珠單抗在GOG240臨床試驗中證實了其在子宮頸癌中的有效性和安全性。7.免疫治療：程序性死亡受體1（programmeddeathreceptor-1,PD-1）/程序性死亡配體1（programmeddeathligand-1,PD-L1）抑制劑能夠激活自身抗腫瘤免疫功能，是近年來抗腫瘤治療的研究熱點。當(dāng)患者出現(xiàn)多次復(fù)發(fā)時，常規(guī)治療選擇有限，免疫檢查點抑制劑治療是一種可嘗試方式。綜上所述，子宮頸高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌罕見且惡性度高，大多數(shù)研究都是小樣本回顧性研究。治療方面采取手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合治療。識別靶向治療基因改變?yōu)閭€體化治療提供了機會，特別是在治療范圍有限的復(fù)發(fā)患者中。2023年11月27日308
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孫英男主任醫(yī)師 湖南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)鏡診療中心 蘋果手機之父喬布斯是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，腸鏡下多表現(xiàn)為局限于黏膜或黏膜下層的單發(fā)、淡黃色、無蒂的丘狀或半球狀隆起，直腸超聲內(nèi)鏡、直腸超聲、直腸ct或者直腸CMI明確腫瘤浸潤深度及有無合并轉(zhuǎn)移，根據(jù)評估情況選擇內(nèi)鏡/經(jīng)肛/外科手術(shù)切除。直徑在1CM內(nèi)的腫瘤，G1期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，可行內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（ESD）。1-2CM需評估后視具體情況選擇內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)2023年10月28日544
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