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胡曉潔副主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 整復外科 NF1(一型神經(jīng)纖維瘤病)屬于基因遺傳性疾病。通俗的說法，就是NF1基因異常導致疾病，而這個基因很有可能遺傳給下一代。遺傳是怎樣進行的呢？為了便于患者理解，我們可以這么說：每個人，都有兩個NF1基因。正常人，兩個NF1基因都是正常的。對于患者，其中一個NF1基因發(fā)生了致病突變（人與人之間有個體差異，有的突變并不致病，屬于正常變化）。當繁育后代時，父母雙方每個人，都會提供一個NF1基因給下一代，下一代分別從父親和母親那里獲得一個NF1基因，組合成自己的兩個NF1基因。如果父母正常，那么他們的各自兩個NF1 基因都是正常的，因此下一代，從父親和母親那里獲得的兩個NF1基因也是正常的（但是下一代，有自己發(fā)生NF1基因突變的可能。這種可能為1/6000-7000）。如果父母有一方正常（具有兩個正常的NF1基因），另一方異常（具有一個正常NF1基因，一個異常NF1基因），那么正常方提供的NF1基因是健康的，而異常方，提供的NF1 基因可能健康（概率50%），也可能是致病的（50%）。那么下一代的兩個NF1基因，一個是來自健康提供者（NF1基因健康），另一個來自患病提供者（NF1基因50%概率不健康）。如果下一代得到父母的兩個健康NF1基因（這個概率為50%），那么發(fā)生NF1病的概率就和正常人群基因突變概率一樣，為1/6000-7000。如果下一代得到父母的一個健康NF1基因，一個致病基因（這個概率為50%），那么就會發(fā)生NF1。如何產(chǎn)前篩選，使得下一代獲得兩個健康NF1基因，阻止致病基因遺傳呢？目前，歐美國家能夠很有把握實現(xiàn)優(yōu)生目的技術是產(chǎn)前診斷。胚胎植入前遺傳學（PGD）檢測正在嘗試階段。產(chǎn)前診斷也就是在產(chǎn)前，對胎兒進行檢測，判斷是否攜帶NF1致病突變。實現(xiàn)這個目標，有幾個關鍵點1.必須能找到患者的NF1致病突變位點?；驒z測大致有三種結果：1）找到致病突變位點；2）由于目前醫(yī)療技術原因，找不到致病突變位點；3）找到一個突變位點不能確定是否致病。如果結果是2）或3），那么即使獲取了胎兒的遺傳信息，也沒辦法進行產(chǎn)前判斷。2.時間節(jié)點。一般產(chǎn)前診斷在于11-12周或16-17周。如果已知NF1致病突變位點，那么一般兩周可以獲得產(chǎn)前診斷結果。如果NF1致病位點未知，那么檢測與分析確認，安全的時間一般需要2-3個月，至少需要1個月。在孕期內(nèi)等待結果，再采取措施，就會可能不夠萬全。因此，在患者有生育計劃之前，盡早確定自身的NF1致病突變位點非常重要。本文系胡曉潔醫(yī)生授權好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。2017年05月02日
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林志淼主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院 皮膚科 在上一篇文章中我們講到了1型神經(jīng)纖維瘤病的診斷標準（北大醫(yī)院皮科大夫手把手教您自己確診寶寶是否為神經(jīng)纖維瘤），由于這些標準只有多發(fā)牛奶咖啡斑是在出生至2歲的時候就明顯表現(xiàn)出來，而其他臨床表現(xiàn)多數(shù)會晚發(fā)（如腋窩雀斑和虹膜利氏結節(jié)多數(shù)會在5歲后逐漸出現(xiàn)）。加上近一半的神經(jīng)纖維瘤病（2型可能更高）患者都是沒有家族史的，因此對于嬰幼兒期出現(xiàn)的多處咖啡斑，特別是大于3處的咖啡斑（正常人可以有<=3< span="">處咖啡斑），父母忐忑和糾結的心情就可想而知了。這個時候即使去找最有經(jīng)驗的醫(yī)生就診，給出的建議往往也都是非確定性的（比如“…可能性較大”“…不能完全除外”）。很多家長會繼續(xù)追問，那我需要做什么檢查才能100%確定孩子是不是神經(jīng)纖維瘤病呢？辦法確實也是有的，那就是進行基因檢測。盡管很多時候在父母的要求下，有些醫(yī)生會給父母聯(lián)系第三方檢測公司（目前這類的公司非常多，僅僅北京就有超過10家，可以說魚龍混雜）。然而這些公司有時會給出一份完全模棱兩可的報告（這是由于他們可能也不太懂某些結果的意義，因此把檢測到的基因變異不加分析地一股腦轉給患者），由于很多醫(yī)生并沒有接受過遺傳學檢測及報告解讀的培訓（遺傳學檢測近年進展迅速，很多醫(yī)生相關知識都停留在上世紀90年代），因此這樣的報告往往會讓父母越加困惑和焦慮，比如下面這份來自國內(nèi)知名檢測公司的報告：這樣的一份報告實際上給出的結果應該是NF1并沒有檢測到致病性位點，也就是說檢測結果提示是正常的可能性很大。但是報告把一個正常人里面存在的變異（也叫基因多態(tài)性，不會導致疾病，屬于DNA正常變異）列出來給完全沒有醫(yī)學專業(yè)知識背景的父母，而且不給予明確結論，顯然并不合適。類似的情況還發(fā)生在以為節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病的患者（也是我的一個患者），如下圖（借用NEJM雜志的一張照片示例）這樣的患者是鑲嵌類型（mosacism）的神經(jīng)纖維瘤病，檢測公司建議醫(yī)生抽血檢測，檢出結果自然是預料到的陰性，但是據(jù)此給出不是神經(jīng)纖維瘤病，并且后代不會遺傳，顯然是錯誤且極為危險的。由于基因檢測是一項相對昂貴的檢驗，對于基因檢測的結果解讀是一項高難度的技術活（需要有很強的遺傳學和相應疾病的背景知識），建議一定選擇有相關經(jīng)驗的醫(yī)生進行推薦和開具檢測申請。那么什么我們?yōu)楹我M行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測呢？以及如果需要進行基因檢測，那何時、如何進行基因檢測是最好的呢？1. 為何進行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測基因檢測是所有遺傳性皮膚病的診斷金標準，包括神經(jīng)纖維瘤病。因此 檢測對于神經(jīng)纖維瘤病患者的意義是不言而喻的。主要好處有以下幾點：（1） 對于嬰幼兒多發(fā)性咖啡斑進行基因檢測，有助于早期確診或者排除神經(jīng)纖維瘤病的診斷，從而提早干預或者避免不必要的焦慮。（2） 若能進行高通量基因測序，還可以鑒別其他可能與咖啡斑相關的疾病，如結節(jié)性硬化癥，Legius綜合征等。我們曾經(jīng)就給一個外院一直疑為神經(jīng)纖維瘤病進行檢測，結果是Legius綜合征（一種基本上不會長瘤的類1型神經(jīng)纖維瘤病疾病）。患者解除了心理疑慮和恐懼，并決定和正常人一樣生活，不做額外干預。生活質量明顯提高（3） 基因診斷的確定為神經(jīng)纖維瘤病的患者，可以為家族中成員提供準確的遺傳咨詢，即確定告知家族中成員生育后代遺傳神經(jīng)纖維瘤病的概率，明確哪些成員有必要進行產(chǎn)前診斷。（4） 進行準確的產(chǎn)前診斷。對于有再發(fā)風險的胎兒，進行絨毛膜或者羊水穿刺，提前為胎兒進行確診，有助于家庭分娩健康后代。另外，試管嬰兒+植入前產(chǎn)前診斷技術的快速發(fā)展，也有望在今后為患者家庭提供廉價、安全、精確的植入前產(chǎn)前診斷，確保有風險家庭產(chǎn)出健康寶寶。需要說明一點的是，找到基因缺陷的位點，對于神經(jīng)纖維瘤病的徹底治愈尚無幫助。有待于醫(yī)學和科學的進步，今后可能有望在確定基因缺陷的基礎上有針對性地進行基因治療。2. 何時進行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測理論上說，基因檢測什么時候做都可以。但是，有幾種情況的特殊人群，基因檢測可能時間上會有特殊之處：（1） 家族成員有再生育要求。若家庭成員有再生育要求，建議盡早進行基因診斷。最好在孕前就把家族中患者的基因診斷做了，這樣孕期就可以從容進行產(chǎn)前診斷，避免孕周太大已經(jīng)來不及進行產(chǎn)前診斷。（2） 咖啡斑分布呈現(xiàn)單側或者節(jié)段性分布。如下圖，如果咖啡斑的分布明顯呈現(xiàn)不對稱的表現(xiàn)，那么抽血進行基因檢測將很有可能無法檢測到結果。這種情況需要等待，如果有瘤體出現(xiàn)的時候，再取瘤體、血液同時進行檢測，才有望得出一個準確的結果。3. 如何進行神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測按理說，這個應該是醫(yī)生考慮的事情。但是在中國醫(yī)生水平參差不齊，且基因檢測公司完全不懂臨床疾病的情況下，我覺得還是有必要讓患者及家屬本身能夠明白這個事情更好。（1） 檢測標本的選?。赫Ｇ闆r下，單基因遺傳病的基因檢測都是采血（少數(shù)情況下也有采集口水或者口腔刷取脫落上皮細胞的方法）進行DNA提取檢測。神經(jīng)纖維瘤病的患者卻有一部分是很特殊的，比如上圖我們看到的節(jié)段性神經(jīng)纖維瘤病和單側分布的神經(jīng)纖維瘤病。這種情況下取血就很有可能無法找到基因突變。這些患者其實基因突變并不是來源于生殖細胞（精子或卵子），而是合子后（就是生殖細胞結合變成一個胚胎了）分裂到某個級別的細胞數(shù)后，一個細胞發(fā)生了NF1基因突變，導致的疾病。如下面圖所示，如果這個發(fā)生NF1的胚胎細胞后期并沒有分化成血液細胞，你從血里面自然查不到基因突變，但是皮膚和神經(jīng)組織是確確實實有這個突變存在。這個時候一定要取瘤體來進行檢測，否則結果會出偏差，導致本來有疾病卻得到陰性結果。此外，基因檢測如果沒有采集先證者的父母標本進行檢測的話，是不很正規(guī)的做法，很有可能導致最后檢測結果判定是錯誤的。（2） 檢測方法的選擇：神經(jīng)纖維瘤病的致病基因NF1和NF2有著比其他基因更高的大片段缺失的發(fā)生率。這種情況采用常規(guī)的基因檢測辦法是無法檢測到的，必須采用一種叫做MLPA的檢測方法進行檢測。因此，建議檢測結果是陰性的情況，一定得增加MLPA的檢測，否則可能會出現(xiàn)漏診。對于表現(xiàn)為多發(fā)咖啡斑的患者，我們建議把常見可能發(fā)生咖啡斑的疾病的基因一起檢測了，包括常見的結節(jié)性硬化癥，Legius綜合征等。（3） 基因檢測結果的解讀：這個是最難的，很多基因檢測公司只是用軟件比對和預測，這種情況是不科學的。近期有個典型神經(jīng)纖維瘤病患者的父母來找我，臨床上孩子的表現(xiàn)非常典型，包括多發(fā)咖啡斑，腋窩雀斑，神經(jīng)纖維瘤體，以及認知功能輕度障礙。父母想要二胎，要做產(chǎn)前診斷來找我，但是之前的醫(yī)生推薦他們花了5千塊錢在一個公司做了檢測，告訴他們孩子NF1基因沒有突變。我聯(lián)系到公司把原始的測序數(shù)據(jù)調(diào)過來以后，發(fā)現(xiàn)孩子的NF1基因有如下的變異：NF129527613SNPGhetG/A114/74p.K354K基因檢測公司認為這是一個不致病的正常變異位點，理由是核苷酸突以后患者的氨基酸并沒有發(fā)生改變（p.K354K），在99%的情況下這是對的。然而我仔細比對后發(fā)現(xiàn)，這個位點是位于外顯子的最后一個核苷酸，這種突變雖然不會改變氨基酸，但是會影響蛋白的剪切，同樣會導致嚴重的后果。后期我們通過自己的驗證方法證實了這個位點就是孩子的致病性突變，并且成功為他們提供了產(chǎn)前診斷，生出了一個健康的寶寶。因此，檢測的結果一定要由有經(jīng)驗的醫(yī)師進行判斷，不可完全相信基因檢測公司的報告。綜上所述，神經(jīng)纖維瘤病的基因檢測是一項確診疾病的強大工具，可以為疾病診斷、產(chǎn)前診斷，甚至治療的選擇帶來確定性答案。但是在進行基因檢測之前，一定先問好這三個問題。如果給你開具檢測的醫(yī)生無法為您提供如上三個問題的滿意答復，而是隨意介紹一個基因檢測公司進行檢測的話，建議大家慎重。本文系林志淼醫(yī)生授權好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載2016年03月13日58897
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