平常我們說的泌尿系統(tǒng)主要包括雙腎、輸尿管和膀胱，而發(fā)生在腎盂和輸尿管的腫瘤分別被稱為腎盂癌和輸尿管癌，兩者合稱為上尿路尿路上皮癌（英文簡稱為UTUC）。對于UTUC，最主要的治療方式為腎盂癌或者輸尿管癌根治術(shù)，大部分采用腹腔鏡手術(shù)就可以完成?；颊吆图覍俦容^關(guān)心的問題是，做完手術(shù)，是否還需要化療？實際上，除了這個基本的問題，還有些更深層次的問題。比如說，術(shù)前是否要新輔助化療？術(shù)后是否要輔助免疫治療？化療和免疫治療對患者有什么好處？這篇文章通過最新的EAU2022指南，給大家普及這方面的知識。1.新輔助化療幾項回顧性研究顯示，新輔助化療有希望實現(xiàn)病理降期和完全緩解。這意味著原來分期較高的腫瘤，經(jīng)過新輔助化療后，可能腫瘤體積縮小和分期降低，甚至術(shù)后標本里找不到腫瘤細胞。雖然目前還沒有隨機對照研究，但II期前瞻性研究顯示，即使針對高危的UTUC患者，新輔助化療仍然可能有14%的病理完全緩解率。一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析包含800多名接受新輔助化療的UTUC患者，其中43%的患者出現(xiàn)病理部分緩解，33%的患者出現(xiàn)病理降期；與單純手術(shù)相比，總生存率和腫瘤特異性生存率也有所提高。大部分患者對新輔助化療耐受良好，不會因為化療的副作用影響后續(xù)接受手術(shù)治療；而且，與單純手術(shù)治療相比，新輔助化療可降低疾病復(fù)發(fā)率和死亡率。2.輔助化療一項III期前瞻性隨機研究納入了臨床分期為pT2-pT4（任何N分期）或者淋巴結(jié)陽性（任何pT，N1-N3）無轉(zhuǎn)移的UTUC患者。在術(shù)后90天內(nèi)，一組患者接受吉西他濱-鉑聯(lián)合輔助化療，另一組患者僅接受密切監(jiān)測；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受輔助化療能顯著改善患者的無病生存率。對于晚期的UTUC患者，切除一側(cè)腎臟后，可能會出現(xiàn)總腎功能下降，表現(xiàn)為血肌酐、尿素氮等升高。如果出現(xiàn)這種情況，患者可能無法耐受正常劑量的化療，甚至無法耐受化療，這是限制術(shù)后輔助化療應(yīng)用的主要原因。在一項回顧性研究中，不同組織學類型的UTUC患者，輔助化療的效果也不相同，只有單純尿路上皮癌患者才會有總體生存獲益。3.輔助免疫治療納武單抗（nivolumab）是一種抗PD-1的單克隆抗體，也是我們常說的免疫治療藥物。它可阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，使得處于免疫耐受的T細胞重新激活并參與殺滅腫瘤細胞。一項3期、多中心、雙盲的隨機對照研究探討納武單抗作為UTUC術(shù)后輔助免疫治療的意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在意向治療人群而且PD-L1表達水平≥1%的患者，采用納武單抗治療的患者無病生存率為20.8個月，而未接受納武單抗治療的患者無病生存率為10.8個月。關(guān)于無尿路外復(fù)發(fā)情況，采用納武單抗治療的患者中位生存期為22.9個月，而未接受納武單抗治療的患者中位生存期為13.7個月。從藥物安全性來講,3級以上的不良事件發(fā)生率，納武單抗組為17.9%，對照組為7.2%。當然，還需要進一步的深入研究，才能更好地了解輔助免疫治療對高危UTUC患者的效果。

因為腎盂癌生長的位置在腎癌的中心位置，而且處于尿液匯集的交通要道，一般而言很難只把腫瘤切掉而保留腎臟。另外，腎盂癌惡性程度相對較高，切除整個腎臟也是為了確保治療效果。而切除整條輸尿管和部分膀胱的原因是腎盂癌是源自尿路上皮，和輸尿管、膀胱是相同組織學類型，容易出現(xiàn)種植轉(zhuǎn)移。將這部分組織切除也是為了防止在術(shù)區(qū)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，二次手術(shù)難度就大了。當然，如果只有一個腎臟，或者腎功能很差得了腎盂癌，又不愿意接受透析，也可以考慮保腎的手術(shù)治療。但是這種方式腫瘤復(fù)發(fā)的風險更大，需要慎重選擇噢。

腎盂腫瘤術(shù)前精準分期是個難題，T3期以上的腫瘤需要行腎盂癌根治術(shù)，淋巴結(jié)清掃術(shù)和新輔助治療，可當前的影像學診斷工具難以進行精準術(shù)前分期，很多T1期患者被高估分期，不利于實施精準治療。本中心采用多參數(shù)MRI，采用獨特的方法進行腎盂癌術(shù)前分期，極大的提高術(shù)前分期的準確性，前期研究發(fā)現(xiàn)其準確率高達100%。后續(xù)進行腫瘤分子分型，將腫瘤分為luminal、luminalinfiltrated、luminalpapillary、basal、nuronal型，預(yù)判腫瘤對放化療和免疫治療的敏感性，選擇最佳綜合治療方案，避免對患者無效的治療從而減少副作用，顯著提高治愈率。

1、腎盂癌，輸尿管癌（上尿路尿路上皮癌）的治療原則，什么情況可以保腎？治療原則：???一直以來，上尿路尿路上皮癌治療的“金標準”為患側(cè)腎、輸尿管全長切除加膀胱袖狀切除術(shù)。然而對于孤立腎、慢性腎功能不全、雙側(cè)上尿路腫瘤以及不能耐受根治性手術(shù)的患者，行患腎切除可能就預(yù)示著需要接受腎移植或是長期的透析治療。而且上尿路尿路上皮癌具有多灶性生長及易復(fù)發(fā)的特點，即使行根治性腎輸尿管全長切除，術(shù)后對側(cè)上尿路腫瘤復(fù)發(fā)的概率仍有2%～4%。因此保留腎臟器官的上尿路腫瘤治療方法（包括輸尿管鏡腎盂/輸尿管腫瘤切除術(shù)、經(jīng)皮腎鏡腎盂/輸尿管腫瘤切除術(shù)及輸尿管部分切除術(shù)）的出現(xiàn)，為一些特殊患者提供了新的治療方案，不僅可以控制腫瘤進展，又可以盡量保留泌尿系統(tǒng)的完整性。什么情況可以保腎：歐洲泌尿外科指南推薦的保腎手術(shù)，治療低危上尿路尿路上皮癌的指征包括：（1）單發(fā)腫物；腫物小于2cm；（2）低級別腫瘤；（3）CT未見浸潤征象；（4）接受積極監(jiān)測隨訪的患者。（5）對于一些特殊類型的患者，包括：①孤立腎：先天性（缺如或發(fā)育不良）或者后天性（外傷、炎癥、腫瘤等因素導(dǎo)致一側(cè)腎切除者）、功能性孤立腎（一側(cè)腎萎縮無功能），②雙側(cè)上尿路腫瘤或者合并其他情況需行對側(cè)腎切除者。③慢性腎功能不全者。④患者強烈拒絕行傳統(tǒng)的手術(shù)切除治療，要求行保留腎單位治療并能夠接受由此帶來的后果的患者，也可以考慮這種手術(shù)。⑤患者一般情況較差、無法耐受全麻手術(shù)或心肺等重要器官受損無法耐受長時間手術(shù)者。此外隨著腔內(nèi)微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，以及對上尿路腫瘤認識的深入，其使用范圍逐漸擴大，已經(jīng)成為低危及特殊人群上尿路尿路上皮癌的重要治療方式。另外對于高?；颊咄ㄟ^進行新輔助藥物治療使得腫瘤縮小以后再進行手術(shù)也是一個可以嘗試的方式。2、根治手術(shù)后還需要進行什么治療嗎？無論是膀胱腫瘤還是上尿路腫瘤，在根治性切除手術(shù)后往往會出現(xiàn)膀胱腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)。這其中有部分與“腫瘤細胞種植”有關(guān)。基于此，“膀胱灌注治療”目前已成為國際公認預(yù)防非肌層浸潤性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的重要輔助治療手段之一。已有文獻證實，對于上尿路尿路上皮癌，在根治性腎輸尿管切除術(shù)后約20%～46%可出現(xiàn)膀胱內(nèi)復(fù)發(fā)，而進行膀胱灌注化療也被證實可有效降低膀胱復(fù)發(fā)率。針對用于高危患者手術(shù)后的輔助治療，我們會在后續(xù)一講中和大家說。

1、什么是上尿路尿路上皮癌（腎盂癌及輸尿管癌）？所謂的尿路上皮，是體內(nèi)能夠最直接接觸尿液的地方，即從尿液產(chǎn)生、儲存到排出的途徑中的最內(nèi)層，包括腎盂的最內(nèi)層、輸尿管的最內(nèi)層、膀胱的最內(nèi)層和尿道的最內(nèi)層。一般情況下是把腎盂、輸尿管劃分為上尿路，膀胱、尿道劃分為下尿路，所以上尿路尿路上皮癌就包括了位于腎盂和輸尿管的尿路上皮癌即腎盂癌及輸尿管癌。2、懷疑是腎盂癌及輸尿管癌（上尿路尿路上皮癌）需要做哪些檢查？???第一：化驗?zāi)?，最常見的是尿常?guī)，最經(jīng)典的檢查叫“尿細胞學檢查”，有時也叫“尿脫落細胞學檢查”。通過對尿液的離心，將離心后濃縮的細胞進行病理染色，通過顯微鏡觀察有無惡性細胞，協(xié)助臨床醫(yī)生判斷病情，做出診斷。???第二：化驗血，主要目的是為了評估腎功能，有無貧血等，輔助醫(yī)生進行治療，跟腫瘤本身關(guān)系不太大。???第三：拍片子，（1）B超：簡單方便，主要用于疾病的初篩，準確性有限；（2）CT：最常用，如果腎功能沒問題建議做增強CT，是目前最推薦的影像學檢查，大多數(shù)情況做了增強CT可以看的清清楚楚了；（3）MRI：大多數(shù)是病人不愿做CT時使用；（4）造影：第一種叫順行造影，就是把造影劑打到靜脈里面然后自身代謝到腎盂中，另一種叫逆行造影，是通過膀胱鏡然后插一根管子到腎盂里面，再打造影劑。第四：做鏡子，這是很多患者不太理解的一點。在針對上尿路尿路上皮癌進行手術(shù)之前，都需要做膀胱鏡來明確有沒有膀胱癌。備注：1）上尿路尿路上皮癌的影像學檢查很多需要空腹，B超、CT和MRI可能還需要憋尿。2）臨床上腎盂癌或輸尿管癌合并膀胱癌的情況并不少見，我國報道大約10-20%，國外更多，所以常規(guī)行膀胱鏡檢查，可以早期發(fā)現(xiàn)膀胱和尿道中可能并發(fā)的腫瘤，予以同期處理。

世界男性腫瘤發(fā)病率排名中，尿路上皮癌（膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌）處于第七位，且發(fā)病率仍在逐年上升。目前，我國約有2000萬尿路上皮癌癥疑似患者，需要大量鑒別診斷工作，臨床壓力巨大?！灸蛞杭毎麑W檢查】尿液細胞學檢查是觀察標本中有無惡性腫瘤細胞。泌尿系統(tǒng)包括腎臟、輸尿管、膀胱和尿道。應(yīng)用尿液細胞學檢測的范圍包括：腎盂、輸尿管、膀胱、尿道以及附屬腺體。這些部位的上皮細胞，正常生理性的脫落細胞是很少的。但若發(fā)生病變，如炎癥、癌癥，則尿液內(nèi)的脫落細胞就大量增加。應(yīng)用尿液脫落細胞學的檢查，對病變性質(zhì)的診斷，可提供一定的幫助。由于尿液脫落細胞學檢查技術(shù)的改進和發(fā)展，對尿路惡性腫瘤的診斷價值已被人們所重視，加之檢驗方法較為簡便易行，對病人無痛苦且安全，并可重復(fù)檢驗。所以在臨床及防癌普查方面，均已應(yīng)用尿液脫落細胞學的檢查，特別作為泌尿系腫瘤的一種早期診斷方法。但臨床常規(guī)的尿脫落細胞學檢測敏感度低，易造成漏檢；而膀胱鏡作為臨床檢測“金標準”，由于有創(chuàng)傷、檢查通量低，無法覆蓋全部患者群體，仍具有一定局限性。所以目前臨床需求一種更精準和便捷的檢測工具，更精準的輔助診斷：脫落細胞學的最佳替代方案，精準、靈敏、高效；更便捷的隨訪復(fù)查：提高膀胱鏡使用效率，減少無意義的有創(chuàng)操作?！綰roCAD尿液無創(chuàng)基因檢測】染色體結(jié)構(gòu)異常是惡性腫瘤發(fā)生的標志性事件之一。UroCAD通過捕獲尿液脫落細胞中的腫瘤DNA片段，采用UCAD技術(shù)（超高靈敏度染色體不穩(wěn)定性檢測），一次排查尿路上皮癌癥相關(guān)的染色體變異，可全面精準的分析癌癥基因組CIN。【UroCAD技術(shù)優(yōu)勢】（1）精準——假陽性率≤5%（2）全面——全基因組測序是對整個基因組全部進行測序（3）靈敏——可早于目前臨床檢測手段發(fā)現(xiàn)癌癥（4）無創(chuàng)——尿液檢測，安全便捷【產(chǎn)品優(yōu)勢】1、國內(nèi)首款用任意尿、可常溫下72小時保存運輸、且適于家庭和醫(yī)院的尿液檢測試劑盒；2、現(xiàn)有基于尿液檢測染色體變異的產(chǎn)品已得到廣泛認可，本產(chǎn)品覆蓋人類全部染色體，檢測靈敏度更高；3、對于所有分期和分級的腫瘤都比細胞學靈敏度更高；4、為細胞學檢查結(jié)果不典型且具有疑似或陰性膀胱鏡檢查結(jié)果的病歷提供參考檢測；5、在尿液樣本中存在細菌，白細胞，以及紅細胞的情況下無干擾地進行檢測；【UroCAD檢測的常見問題答疑】1.UroCAD的檢測原理是什么?UroCAD的檢測原理是采用全基因組低深度測序技術(shù)，同時檢測尿路腫瘤細胞染色體不穩(wěn)定性和尿路病原體感染，對疑似尿路上皮癌患者進行鑒別診斷?？蓹z出信息：腫瘤風險（尿液脫落細胞染色體異常）+感染風險（病原體DNA）。2、什么是染色體不穩(wěn)定性？染色體不穩(wěn)定性是腫瘤發(fā)生的主要標志。數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，染色體不穩(wěn)定性在腫瘤發(fā)生率高達88%-94%，膀胱癌中染色體非整倍性發(fā)生率基至達到99.27%。3.相比其他尿脫落細胞學替代方法，UroCAD有什么優(yōu)勢?①對尿樣采集時間無要求，任意時段10ml尿液均可;②無需重復(fù)采樣，檢測成功率高、產(chǎn)品穩(wěn)定好、靈敏度高，可同時解決腫瘤和感染兩大診斷問題∶③檢測特異性高，減少因檢測假陽性給患者帶來的恐慌。以及診療負擔的加重。4.UroCAD檢測陽性，影像學看不到病灶的情況如何處理?普通的白光膀胱鏡，對于部分膀胱癌（包括原位瘤等）漏檢率約為10-30%。按照指南意見，細胞學陽性、白光膀胱鏡未見病灶患者，在診療條件滿足的情況下，需要進一步進行熒光膀胱鏡或窄譜光成像膀胱鏡;或者選擇密切觀察，1-3個月內(nèi)再次進行膀胱鏡檢查。相較于尿脫落細胞學，UroCAD靈敏度更高，更易監(jiān)測到早期膀胱癌，對于UroCAD陽性、白光膀胱鏡未見病灶患者更為常見，參照指南意見，此時應(yīng)需要進一步進行熒光膀胱鏡或窄譜光成像膀胱鏡。5、為什么要同時檢測病原體?早期尿路上皮癌（膀胱癌、輸尿管癌、腎盂腎癌）首發(fā)癥狀通常表現(xiàn)為血尿、尿頻尿急等尿路癥狀。但是造成血尿、尿頻尿急癥狀的病因，包括癌癥和感染類疾病，所以需要同時檢測癌癥染色體異常和病原體DNA，給患者提供更加精準的診斷。6、膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌患者的隨訪李彬彬佛山市第一人民醫(yī)院泌尿外一科

2021ASCO晚期尿路上皮癌治療研究進展北京大學腫瘤醫(yī)院 周莉 盛錫楠2021ASCO會議關(guān)于尿路上皮癌領(lǐng)域，更多關(guān)注到保膀胱治療以及新輔助，而晚期尿路上皮癌的治療方面，仍然圍繞免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等這些年的熱點領(lǐng)域，本文將2021年ASCO大會中關(guān)于晚期尿路上皮癌相關(guān)的治療進展進行梳理。晚期尿路上皮癌的免疫治療進展免疫檢查點抑制劑以PD-1/L1單抗為代表的免疫治療，是晚期尿路上皮癌的二線治療選擇，而對于鉑類不能耐受的晚期尿路上皮癌患者，免疫治療可以作為重要的治療選擇，本次大會更新了數(shù)項免疫治療用于晚期尿路上皮癌一、二線治療的長期隨訪結(jié)果。 KEYNOTE052研究為一項應(yīng)用帕博利珠單抗一線治療鉑類不耐受患者的單臂2期研究，此次ASCO會議報告了中位隨訪56.3個月的更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示出與既往報道相當?shù)目陀^緩解率和生存結(jié)局，其中客觀緩解率為28.9%，中位療效持續(xù)時間33.4月，中位總生存11.3月，其中PD-L1表達CPS≥10的患者療效更好，與CPS<10的患者相比，客觀緩解率分別為47.3% vs 20.7%，DOR為NR vs 21.2月，OS為18.5 vs 9.7月。因此鉑類不能耐受人群合并PD-L1陽性，單藥PD-1單抗可以獲得較好療效，這在IMvigor130研究的探索性分析中，PD-L1陽性患者中阿替利珠單抗單藥治療與吉西他濱聯(lián)合卡鉑比較能夠顯著改善總生存。目前NCCN指南對于一線免疫治療人群的推薦仍限定在不能耐受順鉑且PD-L1陽性，或不能耐受任何鉑類治療患者。本次會議報告了晚期尿路上皮癌二線免疫治療KEYNOTE045研究的五年隨訪更新，KEYNOTE-045研究是一項帕博利珠單抗與化療對照用于晚期尿路上皮癌二線治療的隨機對照III期臨床研究，這項臨床研究奠定了晚期尿路上皮癌二線免疫治療地位，今年ASCO會議報告了5年隨訪更新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示帕博利珠單抗治療組與化療對照組中位總生存時間分別為10.1與7.2個月，客觀有效率21.9%與11%，與既往結(jié)果類似，免疫治療有效的患者，其療效持續(xù)時間達到29.7個月，中位生存時間仍未達到，3年的OS率為72.9%，而免疫治療疾病穩(wěn)定的患者，中位總生存為16.4個月，但3年OS率僅為9.9%。此次5年隨訪再次證實了免疫治療獲益人群的生存優(yōu)勢。2.新型免疫治療本次大會涉及了多種新的治療方式，包括PD-1單抗聯(lián)合免疫受體激動劑，以及PD-1單抗聯(lián)合多肽疫苗等，為多線治療失敗后的晚期難治性尿路上皮癌患者爭取更多新的治療手段。INDUCE-1是一項探索feladilimab±帕博利珠單抗在實體瘤中的安全性和療效研究。Feladilimab是一種誘導(dǎo)性T細胞共刺激因子（ICOS）激動劑抗體，屬于CD28免疫球蛋白受體超家族，在T細胞增殖、生存和識別外來抗原功能方面有重要作用。既往在PD-(L)1治療失敗的黑色素瘤和頭頸部鱗癌中報道過抗腫瘤療效，可能幫助進一步激活T細胞的免疫反應(yīng)，提高免疫檢查點抑制劑的療效。研究表明ICOS在尿路上皮癌各期均有高表達，在CTLA-4治療后ICOShighCD4+T細胞比例增高，可能預(yù)測更好的療效。本次大會報道在在UC擴展隊列的療效數(shù)據(jù)。患者既往接受過不超過5線的系統(tǒng)治療，其中14例既往接受過免疫治療給予Fela單藥治療，32例免疫初治患者給予聯(lián)合治療。研究結(jié)果表明，F(xiàn)ela單藥患者（PD-1單抗進展）ORR為7%，DCR 為22%，中位OS為14.5月，而Fela聯(lián)合帕博利珠單抗治療組（既往未接受免疫治療）ORR為22%，DCR為63%，中位OS為10.7月。其中PD-L1陽性及ICOS陽性人群中的總生存優(yōu)于陰性患者。 TAS0313為一種新的癌癥多肽疫苗，包含12種細胞毒T細胞表位。本次大會報道了TAS0313聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期尿路上皮癌的1b/II期研究。隊列1既往接受過鉑類治療失敗但未接受過免疫治療，36例患者ORR為33.3%，DCR為66.7%，中位PFS為5.0月，中位OS尚未達到，1年OS率74.3%。隊列2入組既往免疫治療進展后的10例患者，5例SD，沒有患者獲得CR或PR。聯(lián)合治療僅增加了局部注射反應(yīng)和發(fā)熱的發(fā)生率。該治療方案可考慮在既往未接受過免疫治療的患者中進行進一步研究。晚期尿路上皮癌抗體偶聯(lián)藥物治療進展抗體偶聯(lián)藥物是近年晚期尿路上皮癌藥物治療領(lǐng)域的突破，美國FDA先后批準了EV與SG用于既往鉑類與免疫檢查點抑制劑免疫治療失敗后的治療，本次會議這方面仍然是熱點。1.抗體偶聯(lián)藥物單藥治療本屆大會公布了EV201研究隊列2最新更新了療效數(shù)據(jù)，該研究為EV用于鉑類不能耐受人群既往免疫治療失敗后的二線治療，2021年ASCO-GU會議已經(jīng)公布了初步結(jié)果，此次ASCO會議公布了最新隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示客觀有效率為51%，中位療效持續(xù)時間達13.8月，中位PFS和OS分別為6.7月（95%CI: 5.0-8.3）和16.1月（95%CI: 11.3-24.1），與今年ASCO-GU大會報道相一致。此外，本次大會還公布了RC48-C009研究的結(jié)果。由我國榮昌生物自主研發(fā)的抗HER2的抗體偶聯(lián)藥物RC48-ADC（維迪西妥單抗）既往2019ASCO大會已報道過在標準化療失敗后晚期尿路上皮癌中的出色療效。RC48-C009研究入組既往常規(guī)化療藥物治療后均進展、且HER2陽性（ICH3+或2+）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，由北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授以及醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院周愛萍教授共同牽頭的全國多中心II期臨床研究。與既往的RC48-C005研究相比，本研究的入組更為嚴格，要求入組為全部接受過目前所有有效化療（包括吉西他濱、鉑類和紫杉醇類等）失敗的患者。64例患者中既往接受≥2線系統(tǒng)治療的患者比例達85.9%，接受RC48-ADC治療的ORR為50.0%，疾病控制率（DCR）為76.6%，中位PFS時間5.1月，中位DOR時間8.3月，大部分為三線治療情況下患者的中位OS達到14.2月，各亞組均有明顯獲益，嚴重不良事件發(fā)生率僅為6.3%。2.抗體偶聯(lián)藥物聯(lián)合免疫治療EV103是一項在鉑類不能耐受人群中一線應(yīng)用EV聯(lián)合帕博利珠單抗單抗的1b期研究。在去年ASCO大會報道了顯著的療效，本次大會更新了隨訪24.9個月的研究結(jié)果。45例入組患者中最常見的治療相關(guān)副反應(yīng)為外周感覺神經(jīng)病變（56%，4%≥G3）、乏力（51%，11%≥G3）以及脫發(fā)（49%），SAE發(fā)生率15.6%，11例患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停止治療（24.4%），1例治療相關(guān)死亡的病因為多器官功能衰竭。cORR為73.3%，其中CR率17.8%，DCR為93.3%，肝轉(zhuǎn)移患者ORR為57.1%，中位DOR為25.6月，中位PFS為12.3月，中位OS尚未達到，2年OS率為56.3%。該治療組合因為出色的療效數(shù)據(jù)獲得美國FDA突破性療法認證，探索EV聯(lián)合帕博利珠單抗對照標準化療的一線全人群EV302研究正在進行中。RC48-C014研究為一項探索RC48-ADC聯(lián)合PD-1單抗在局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中療效和安全性的1b/II期臨床研究，此次ASCO會議首次報告了初步療效。該研究入組既往治療失敗或不愿意接受鉑類化療的一線治療人群，包含HER2低表達患者，且不論PD-L1表達狀態(tài)，在至少進行一次有效性評估的17例患者中，16例患者達到客觀緩解（94.1%，95%CI：71.31%，99.85%），3例患者達到CR，13例患者達到PR，其中既往未接受過任何治療的10例患者全部獲得CR或PR，ORR達到100%，在另外7例既往接受過鉑類治療進展的患者中，6例達到CR或PR，ORR達到85.7%，同樣展示出優(yōu)異療效。總體不良反應(yīng)相對可控，3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率31.6%，包括乏力、轉(zhuǎn)氨酶升高等，目前該臨床研究仍在繼續(xù)開展中。三、晚期尿路上皮癌的靶向治療進展1.ATR抑制劑Berzosertib是一種毛細血管擴張性共濟失調(diào)和Rad3相關(guān)蛋白（ATR）抑制劑。吉西他濱和順鉑的作用機制是誘導(dǎo)DNA損傷，而ATR干擾DNA修復(fù)，在臨床前研究中觀察到聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同抗腫瘤作用，并且在高級別漿液性卵巢癌、小細胞肺癌中已報道過療效。本次ASCO大會報告一項Berzosertib聯(lián)合GC方案與單純GC方案對照用于晚期尿路上皮癌一線治療的II期臨床研究，結(jié)果顯示兩組PFS接近，均為8.0月，但聯(lián)合組反應(yīng)率RR（54% vs 63%）、OS（14.4 vs 19.8月）對比標準治療組更差，研究提示，GC方案化療聯(lián)合ATR抑制劑berzosertib未能優(yōu)于標準GC化療。2.FGFR抑制劑FORT-2研究是一項應(yīng)用Rogaratinib聯(lián)合阿替利珠單抗一線治療順鉑不耐受、FGFR1/3 mRNA過表達的局部晚期或轉(zhuǎn)移尿路上皮癌患者的Ib/II期研究。去年ASCO大會報道了最大耐受劑量MTD為rogaratinib 600mg Bid聯(lián)合阿替利珠單抗1200mg，此次大會更新了該劑量組的療效數(shù)據(jù)和安全信息。24例可評價療效患者ORR 58%，DCR 83%，其中13%患者達到CR；在PD-L1陰性或低表達且FGFR3無突變的16例患者中ORR仍有56%。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉（65%），高磷血癥（58%），乏力（42%），泌尿系感染（38%），轉(zhuǎn)氨酶升高和厭食（31%）等，23%患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停藥，與rogaratinib相關(guān)的不良反應(yīng)為高磷血癥（58%）和視網(wǎng)膜色素層脫離（4%）。該研究為合并FGFR基因改變的患者提供了新的治療策略，并且提出了以mRNA作為篩選治療人群的新方式。 3.抗血管靶向治療此外，免疫聯(lián)合抗血管靶向治療近年也在尿路上皮癌中進行了很多探索，包括既往ASCO大會報道過的阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼（ORR 27%），以及納武利尤單抗±伊匹木單抗聯(lián)合卡博替尼（ORR 42.4%），均顯示出有前景的抗腫瘤活性。本次大會報道了恒瑞公司的卡瑞利珠單抗聯(lián)合法米替尼在進展期腎細胞癌和不可切除的尿路上皮癌II期研究結(jié)果。該研究入組了33例既往不超過兩線治療的晚期尿路上皮癌患者，ORR為33.3%，DCR為60.6%，中位PFS為6.4個月。亞組分析顯示，膀胱癌與上尿路上皮癌相比獲益更明顯，有更高的ORR（43.8% vs 25%）和更長的PFS（8.1 vs 2.2月）。不良反應(yīng)相對可控，3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率為63.5%，主要包括高血壓、血小板減少、蛋白尿、貧血和手足綜合征。該研究為國內(nèi)尿路上皮癌患者選擇免疫聯(lián)合抗血管靶向治療方式提供了依據(jù)。四、總結(jié)以上為大家梳理2021年ASCO大會晚期尿路上皮癌相關(guān)治療的最新進展，涉及免疫治療、抗體偶聯(lián)藥物以及多種聯(lián)合治療方式。晚期尿路上皮癌的治療不斷取得突破，國內(nèi)多項研究入選，特別是在尿路上皮癌的抗HER2治療方面走在了世界前列。國內(nèi)針對HER2的抗體偶聯(lián)藥物即將上市，為這部分患者帶來新的治療選擇。抗體偶聯(lián)藥物聯(lián)合免疫治療的臨床研究正在進行中，初步已顯示出優(yōu)異的抗腫瘤活性，未來可能改變晚期尿路上皮癌的治療格局。