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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 周紅雨：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診療進展詳解｜2023年中國罕見病大會原創(chuàng)?醫(yī)學界報道組?醫(yī)學界罕見病頻道?2023-10-3119:31?重慶?11人聽過僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）鑒別診斷、治療最新進展的全面介紹~視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種自身免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，反復存在的AQP4-IgG抗體是其典型特征。該疾病具有高復發(fā)、高致殘的特點，可導致視力喪失和癱瘓[1]，預后極差。NMOSD病情”來勢洶洶“，及時診療尤為重要?，F(xiàn)階段醫(yī)學界在NMOSD診療領(lǐng)域有哪些新進展、新觀點呢？不久前，中國罕見病聯(lián)盟、中國紅十字基金會、全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)辦公室等共同主辦的“2023年中國罕見病大會”在京召開，四川大學華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師周紅雨教授對NMOSD的診療進展進行了全面解讀，并接受了“醫(yī)學界”專訪，讓我們共同來學習~，時長09:NMOSD概述臨床癥狀NMOSD首次發(fā)病見于各年齡階段，好發(fā)于青壯年，女性居多。臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎（ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊炎（LETM）為特征表現(xiàn)，6組NMOSD的核心臨床癥候分別為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。NMOSD為高復發(fā)、高致殘性疾?。▓D1）；常與一些自身免疫疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。圖1：NMOSD的高復發(fā)、高致殘性致病機制目前，整體上認為AQP4-IgG是NMOSD致病性抗體。血清AQP4-IgG主要在外周由漿細胞和漿母細胞產(chǎn)生，并通過內(nèi)皮胞吞作用或相對血腦屏障通透性或損傷區(qū)城穿透進CNS，導致AQP4-IgG與星形膠質(zhì)細胞上的AQP4蛋白相結(jié)合?？贵w依賴性星形膠質(zhì)細胞損傷涉及CDC、CDCC和ADCC等機制，并進一步導致炎癥反應、少突膠質(zhì)細胞丟失、脫髓鞘和神經(jīng)元丟失（圖2）。圖2：NMOSD發(fā)病機制遺傳影響因素（1）HLA（2）免疫調(diào)節(jié)基因NMOSD發(fā)病風險增加相關(guān)基因：CD40、STAT4、GTF2IRD1-GTF21、TNFSF4、CD58；NMOSD發(fā)病風險減少相關(guān)基因：IRAK1。NMOSD的診斷談及對于NMOSD患者的診斷，周紅雨教授指出，盡管NMOSD與多發(fā)性硬化（MS）在臨床表現(xiàn)、影像學具有諸多相似之處，但兩者的診斷卻“大相徑庭”。MS的診斷基于影像學寡克隆區(qū)帶，其病灶具有空間多發(fā)性，且脊髓MRI多呈短節(jié)段病灶。而NMOSD的診斷（如圖3）以“病史+核心臨床癥候+影像特征+生物標記物”為基本依據(jù)，以AQP4-IgG作為分層。AQP4-IgG對于NMOSD的診斷具有較高的特異性，達90％-95％。因而NMOSD的診斷基于AQP4-IgG檢測，若檢測為陽性，結(jié)合6組核心癥狀（視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征）中的任意一組，便可確診為NMOSD；但也有少部分患者AQP4-IgG呈陰性，對于該類患者需參考其他亞臨床及免疫學證據(jù)做出診斷。除此之外，我們還需排除其他疾病如MS，以提高診斷的準確性。圖3：NMOSD診斷標準關(guān)于NMOSD患者的AQP4-IgG檢測，一項小型研究表明，AQP4-IgG可能在NMOSD發(fā)作前16年就存在。因此，為了確定NMOSD患者的癥狀前血清中是否存在AQP4-IgG，一項基于美國國防部血清儲備庫（DoDSR）樣本的前瞻性研究應運而生。該研究選取了64例確診的NMOSD患者，并按比（1:1:1）選取了年齡性別相匹配的健康和MS對照者（圖4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)（圖5），健康和MS對照組中，參與者的AQP4-IgG檢測都呈陰性，而50%的NMOSD患者在發(fā)病前1200天就已經(jīng)出現(xiàn)了AQP4-IgG陽性。如此看來，部分患者即使AQP4-IgG陽性，但其視神經(jīng)系統(tǒng)卻無損害，因而也無法確診為NMOSD。甚至有些AQP4-IgG陽性的患者終生不發(fā)病。只有當體內(nèi)補體激活，細胞毒性抗體等促進急劇的炎癥反應，損害視神經(jīng)系統(tǒng)4：5：研究結(jié)果曲線NMOSD的治療AQP4抗體與預后傳統(tǒng)免疫抑制劑治療中位3.7年后，32%的患者AQP4抗體可以轉(zhuǎn)陰?？贵w轉(zhuǎn)陰后，患者年復發(fā)率明顯降低，且轉(zhuǎn)陰時間越早，復發(fā)風險越低。發(fā)病年齡越小（50歲以下）、首次發(fā)作累積多個部位、治療期間AQP4抗體滴度不變或升高的患者未來復發(fā)風險較高。AQP4抗體滴度動態(tài)變化可作為預測復發(fā)和反映療效的指標。治療關(guān)于NMOSD的治療，周紅雨教授指出，急性期治療和序貫治療需“各司其職”，缺一不可。急性期治療急性發(fā)作通常會引起中度至重度的炎癥性損傷，每次發(fā)作都會導致殘疾的累積，且平均神經(jīng)功能狀況評估量表評分（EDSS）增加約1分。NMOSD任何一次臨床發(fā)作均有可能帶來不可逆性損傷，其殘障主要歸因于發(fā)作后視覺功能缺損的累積，因此，及時治療在急性發(fā)作期顯得尤為重要。▌?糖皮質(zhì)激素激素脈沖療法（IVMP）僅對83.8%的NMOSD患者有效，包括完全有效（17%）和部分有效（65.4%）。但多次接受IVMP的NMOSD患者，其療效可能顯著降低。▌?血漿置換（PLEX）該療法旨在是去除血液中的AQP4抗體，細胞因子和補體，以避免進一步的炎癥反應從而發(fā)病。2013年的一項研究顯示，50%的患者在PLEX一個療程結(jié)束后，病情得到改善，78%的患者在6個月內(nèi)得到了改善，且平均AQP4抗體滴度降低了85%。經(jīng)IVMP結(jié)合PLEX治療的NMOSD-ON患者的平均最終視力為20/50，而單獨接受IVMP或PLEX的患者的平均最終視力為20/400，換句話說，PLEX與IVMP的結(jié)合治療比IVMP單一療法對重度脊髓炎和NMOSD-ON患者的療效更佳。研究表明（圖6），NMOSD急性期發(fā)作及時干預有助于病情完全恢復。因此，NMOSD患者處于急性期，應立即就診，且首選激素脈沖療法結(jié)合血漿置換。圖6結(jié)果表明急性期的PLEX有助于病情序貫治療對于AQP4-IgG陽性以及AQP4-IgG陰性復發(fā)病程的患者，一經(jīng)診斷應盡早開始序貫治療，并堅持長程治療，以預防復發(fā)。▌?生物制劑：薩特利珠單抗、利妥昔單抗、伊納利珠單抗、依庫珠單抗、托珠單抗傳統(tǒng)治療大多使用利妥昔單抗。此外，歐洲一項多中心的全球臨床3期試驗——CHAMPION-NMOSD試驗，通過評估AQP-4抗體陽性的NMOSD成人患者使用依庫珠單抗（長效C5體抑制劑）的療效，已證實該藥物的有效性與安全性，相信不久該藥物將上市，未來我們的藥物選擇也將更多。▌?免疫抑制劑：嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌一項關(guān)于視力殘疾的預后研究（圖7），通過對644例NMOSD患者隨訪10年，發(fā)現(xiàn)其中161例患者出現(xiàn)單眼視力殘疾，且NMOSD視力殘疾危險因素包括首發(fā)年齡（非線性），首發(fā)視神經(jīng)炎（HR=2.91），AQP4抗體陽性（HR=2.98），首次嚴重發(fā)作（HR=1.93），免疫治療前ARR高（HR=1.85），由此得出免疫抑制劑治療可顯著降低視力殘疾風險（HR=0.1）。而另一項關(guān)于運動殘疾的預后研究表明，免疫抑制劑（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）治療可顯著延緩NMOSD患者發(fā)生運動殘疾時間，而單純激素治療不能改善NMOSD患者殘疾結(jié)局。因而免疫抑制劑治療也可顯著降低NMOSD運動殘圖7視圖8?運動殘疾的預后研究綜上所述，免疫抑制劑治療可以很好地改善NMOSD患者的預后——降低視力殘疾和運動殘疾的風險。小結(jié)與展望總的來說，NMOSD是一個高復發(fā)、高致殘的疾病，且致病“罪魁禍首”AQP4抗體的出現(xiàn)很可能早于我們目前的認識。對于NMOSD的準確診斷，AQP4抗體滴度的監(jiān)測和隨訪至關(guān)重要。明確診斷后進行及時且高效的預防治療是降低殘疾風險的關(guān)鍵，可有效改善預后，提高患者的生活質(zhì)量。關(guān)于預防NMOSD的復發(fā)治療，周紅雨教授強調(diào)，以往臨床使用激素與傳統(tǒng)的免疫抑制劑結(jié)合，而現(xiàn)階段隨著對單抗類藥物的研究，其比傳統(tǒng)療法更加的有效性與安全性。近兩年，國內(nèi)單抗類藥物逐步上市，且基本上都申入醫(yī)保，相信能為NMOSD患者帶來更佳的治療效果！周紅雨教授也期望有更多的年輕醫(yī)生和基層醫(yī)生參與到NMOSD等罕見病的治療與長期管理當中，為罕見病患者增添生命色彩！參考文獻：[1]中國免疫學會神經(jīng)免疫分會.中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志,2021,28(6):423-436.周紅雨?教授四川大學華西醫(yī)院關(guān)注“醫(yī)學界罕見病頻道”，這里有大咖經(jīng)驗分享、罕見病診療知識、前沿新藥及政策資訊，點擊文末閱讀原文或長按識本文來源：醫(yī)學界罕見病"醫(yī)學界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對內(nèi)容的準確性做出承諾；請相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時另行核查。投稿郵箱：hanjianbing@yxj.org.c醫(yī)學界罕見病頻道2024年03月20日
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秦偉主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 概述 視神經(jīng)脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一種免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦稱為Devic病。近年來，越來越多研究顯示NMO臨床也可能出現(xiàn)較局限的或較廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，因此，2015年國際NMO診斷小組對NMO的命名和診斷標準進行了修訂，確定應用視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）這一術(shù)語代替過去的 NMO。病因和流行病學 病因及發(fā)病機制尚不清楚。 目前認為與特異性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體（AQP4-IgG）相關(guān)。該抗體的靶抗原為AQP4，位于星形膠質(zhì)細胞足突，抗原抗體結(jié)合后，在補體參與下激活補體依賴和抗體依賴的細胞毒途徑，進而造成星形膠質(zhì)細胞壞死、炎癥介質(zhì)釋放和炎癥反應浸潤，最終導致少突膠質(zhì)細胞損傷和髓鞘脫失。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，AQP4的高分布區(qū)主要位于室管膜周圍，包括延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、胼胝體、視神經(jīng)等，以上均為脫髓鞘病灶的好發(fā)部位。目前尚缺乏準確的流行病學數(shù)據(jù)。小樣本流行病學資料顯示，NMOSD的患病率全球各地區(qū)接近，為1/100 000～5/100 000，非白種人群（亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國原住民）更為易感。臨床表現(xiàn) 好發(fā)年齡5～50歲，中位發(fā)病年齡39歲。女性患病率明顯高于男性，女：男比例為（9～11）：1。多急性/亞急性起病，臨床表現(xiàn)包括 6 組核心癥候群：① 視神經(jīng)炎；② 急性脊髓炎；③ 極后區(qū)綜合征；④ 急性腦干綜合征；⑤ 癥狀性睡眠發(fā)作或急性間腦臨床綜合征伴NMOSD 典型的間腦 MRI病灶；⑥ 癥狀性大腦綜合征伴NMOSD典型的腦部病變。NMOSD為高復發(fā)、高致殘性疾病， 90％以上的患者為復發(fā)性病程，多數(shù)患者遺留較為嚴重的神經(jīng)功能殘疾。輔助檢查1. 實驗室檢查 血清AQP4-IgG是一種特異性生物學標記物，具有診斷價值。推薦以細胞為基礎(chǔ)的方法進行檢測，血清標本優(yōu)于腦脊液。我國患者血清AQP4-IgG診斷NMOSD的敏感性和特異性分別為84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治療后血清AQP4-IgG可由陽性轉(zhuǎn)為陰性，建議在疾病發(fā)作期和免疫抑制治療開始前進行檢測，以避免假陰性結(jié)果出現(xiàn)。對于血清 AQP4-IgG 陰性但臨床高度提示NMOSD的患者應進行再次檢測。腦脊液指標無特殊提示，細胞數(shù)正?；蜉p度增高，腦脊液蛋白正常或輕中度增高，寡克隆區(qū)帶可陽性，但陽性率明顯低于多發(fā)性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表現(xiàn)為脊髓長節(jié)段病灶，連續(xù)長度一般≥3個椎體節(jié)段，軸位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和部分白質(zhì)。病灶主要位于頸髓和胸髓，急性期病灶處脊髓腫脹，嚴重者可見空洞樣改變，增強掃描后病灶可強化。頸髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢復期病變處脊髓可萎縮。視神經(jīng)MRI提示受累視神經(jīng)腫脹增粗，T2 加權(quán)像呈“軌道樣”高信號。增強掃描可見受累視神經(jīng)有小條狀強化表現(xiàn)。與脊髓病變的長節(jié)段性相似，視神經(jīng)病變也多為長節(jié)段。超過半數(shù)患者最初腦MRI檢查正常，隨病程進展，復查MRI可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)脫髓鞘病灶，多位于皮質(zhì)下區(qū)、下丘腦、丘腦、三腦室、四腦室周圍、大腦腳等部位，這些病灶不符合MS的影像診斷標準。3. 視覺誘發(fā)電位 P100 潛伏期顯著延長，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 檢查 多出現(xiàn)較為明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄。診斷診斷需以客觀病史、核心臨床癥候和影像特征為依據(jù)，在充分結(jié)合實驗室檢查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可確診。推薦使用2015年國際NMO小組制定的NMOSD診斷標準（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 診斷標準同樣適用（表 81-2）。鑒別診斷 需要鑒別的疾病有：① 其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，多發(fā)性硬化（表81-3）、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性視神經(jīng)病、 脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；③ 感染性疾病，結(jié)核、艾滋病、梅毒、 布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；④ 代謝中毒性疾病，中毒性視神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernicke腦病、缺血缺氧性腦病等；⑤ 遺傳性疾病，Leber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等；⑥ 腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病，脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；⑦ 其他，顱底畸形、脊髓壓迫癥等。風濕免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等可與NMOSD伴發(fā)，亦需仔細鑒別。治療1. 特異性治療 包括急性期治療和緩解期治療。（1）急性期治療：以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥為主要目標。主要治療方法有糖皮質(zhì)激素、血漿置換以及靜脈滴注免疫球蛋白，對合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺治療。1）糖皮質(zhì)類固醇激素：首選大劑量甲潑尼龍沖擊并序貫口服激素治療。推薦方法1g/d開始，靜脈滴注3～4小時，共3～5天，后改為口服潑尼松60～80mg（通常根據(jù)體重按照1mg/kg計算），每日1次，酌情逐漸減量，激素減量過程要慢，每周減5mg，小劑量激素7.5～15mg/d長時間維持。2）靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）：無血漿置換條件的患者，可使用靜脈滴注免疫球蛋白（IVIG）治療，用量為0.4g/（kg·d），靜脈滴注，一般連續(xù)用5天為一個療程。3）血漿置換：對大劑量甲潑尼龍沖擊療法反應較差的患者，應用血漿置換療法可能有一定效果。一般建議置換3～5次，每次用血漿2～3L，多數(shù)置換1～2次后奏效。既往對激素治療不敏感、有激素治療禁忌或伴有嚴重脊髓侵襲的患者，血漿置換可作為首選治療。4）激素聯(lián)合其他免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可選擇激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療。（2） 緩解期治療：以減少復發(fā)、延緩殘疾進展為主要目標。一線治療包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔單抗等。 二線治療包括環(huán)磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期靜脈滴注免疫球蛋白也可能有預防復發(fā)的作用。具體用法見表81-4。2. 綜合治療 對伴有肢體、語言、吞咽等功能障礙的患者，應早期在專業(yè)醫(yī)生的指導下進行相應的功能康復鍛煉。在對疾病的認識上，應對患者及家屬宣教 “與疾病共存” 理念，重視患者及家庭成員的心理健康。此外，醫(yī)務工作者還應在遺傳、婚姻、妊娠和飲食等生活的各個方面提供合理建議，包括盡可能避免接種活疫苗、避免長時間過熱的熱水澡、避免強烈陽光下高溫暴曬、不吸煙、適量運動和適當補充維生素D等。3. 并發(fā)癥治療 以緩解痛性痙攣、呃逆、慢性疼痛、膀胱直腸功能障礙、性功能障礙等為主要目標，根據(jù)情況選擇適當藥物，并配合行為干預。參考文獻[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.[2] 中國免疫學會神經(jīng)免疫分會,中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組,中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)免疫專業(yè)委員會. 中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南. 中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2016.5,49:499-501.[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.[4] 徐雁,任海濤,李文涵等. 不同基質(zhì)的間接免疫熒光法同時檢測血清和腦脊液水通道蛋白4抗體在視神經(jīng)脊髓炎診斷中的應用.中華神經(jīng)科雜志,2014,47(10): 676-679.[5] 徐雁,王維治. 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 2015 新診斷標準解讀. 中華神經(jīng)科雜志,2016, 49:499-501.2021年02月16日4680
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楊振東主治醫(yī)師 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 一、概述 視神經(jīng)脊髓炎（neuromylitis optica, NMO）是一種免疫介導的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘疾病。NMO的病因主要與水通道蛋白４抗體（AQP4-IgG）相關(guān)，是不同于多發(fā)性硬化（multiple sclerosis ,MS）的獨立疾病實體。NMO臨床上多以嚴重的視神經(jīng)炎（optic neuritis, ON）和縱向延伸的長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transversemyelitis, LETM）為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病，女性居多，復發(fā)率及致殘率高。它包括一些非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn)，這些病變多分布于室管膜周圍AQP4高表達區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等。臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標準的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽性，例如單發(fā)或復發(fā)性O(shè)N（ON／r-ON）、單發(fā)或復發(fā)性LETM（LETM／r-LETM）、伴有風濕免疫疾病或風濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM 等，它們具有與NMO相似的發(fā)病機制及臨床特征，部分病例最終演變?yōu)镹MO。2007年Wingerchuk等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis opticaspectrum disorders, NMOSD），它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性，可分為AQP4-IgG 陽性組和AQP4-IgG 陰性組。2020年10月21日4113
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高楓主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 Differentiate of diagnosis and treatment at early stages in neuromyelitis optica and multiple sclerosis 吳衛(wèi)平作者單位：100853，北京，解放軍總醫(yī)院南樓神經(jīng)內(nèi)科Department of Nan-lou Neurology，Chinese PLA general hospital.Email：wuwp@vip.sina.com視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是主要累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。1884 年首先由Eugène Devic報告，故又稱為Devic病。視神經(jīng)脊髓炎在亞洲人中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病中較為多見，而歐美人則以經(jīng)典型多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，多發(fā)性硬化）較多。近年研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）抗體（NMO-IgG）為視神經(jīng)脊髓炎較為特異性的免疫學標志物，對視神經(jīng)脊髓炎和多發(fā)性硬化具有鑒別診斷價值〔1.2〕。不論在種族分布、免疫學機制、病理改變、臨床表現(xiàn)和影像改變，以及治療和預后等方面，視神經(jīng)脊髓炎均與多發(fā)性硬化不同，應在疾病早期進行鑒別，并區(qū)別治療視神經(jīng)脊髓炎和多發(fā)性硬化。一、臨床表現(xiàn)和預后不同我國絕大多數(shù)視神經(jīng)脊髓炎為復發(fā)型，此型患者女性遠高于男性，女男比例可高達10∶1，筆者的研究資料約為12.50∶1，遠高于多發(fā)性硬化女男比例（2∶1）。視神經(jīng)脊髓炎患者臨床主要表現(xiàn)為視力障礙和脊髓炎，其神經(jīng)功能障礙程度顯著重于多發(fā)性硬化，視力急劇下降甚至失明，雙側(cè)下肢癱瘓和尿潴留及感覺障礙，不但發(fā)病時神經(jīng)功能障礙嚴重，且預后較差，許多患者遺留顯著視力障礙甚至失明，以及雙側(cè)下肢功能障礙。視神經(jīng)脊髓炎患者的視力障礙對大劑量甲潑尼龍沖擊治療的效果較多發(fā)性硬化差。約15%視神經(jīng)脊髓炎患者存在視神經(jīng)和脊髓以外的癥狀，如腦病表現(xiàn)、下丘腦和腦干癥狀。雖然，大多數(shù)視神經(jīng)脊髓炎患者預后不如多發(fā)性硬化，但較少進展為繼發(fā)進展型。視神經(jīng)脊髓炎復發(fā)頻率顯著高于經(jīng)典多發(fā)性硬化，部分患者在疾病早期即呈叢集性復發(fā)，1年復發(fā)率約為60、3年復發(fā)率可達90%[3]，如何防治視神經(jīng)脊髓炎復發(fā)是神經(jīng)科醫(yī)師需要面對的嚴重挑戰(zhàn)。視神經(jīng)脊髓炎在妊娠期間更易復發(fā)，而多發(fā)性硬化則易在分娩后復發(fā)。西方國家的部分視神經(jīng)脊髓炎患者為單時相病程，一般雙側(cè)視神經(jīng)炎和脊髓炎同時或相繼發(fā)病，男女比例相似[3]。單時相視神經(jīng)脊髓炎患者的神經(jīng)功能障礙較復發(fā)型患者更嚴重，約50%單時相視神經(jīng)脊髓炎患者遺留至少單眼盲，另一眼視力顯著下降，而復發(fā)型患者約28%遺留單眼盲[3]。約50%復發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎患者發(fā)病5年后不能獨立行走[3，4]。部分視神經(jīng)脊髓炎患者可伴發(fā)其他自身免疫性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、混合結(jié)締組織病、重癥肌無力、甲狀腺功能亢進、橋本病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、惡性貧血、潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜等。視神經(jīng)脊髓炎亦可伴有血清其他自身免疫抗體水平升高，如抗核抗體（antinuclear antibodies，ANAs）、抗SSA及抗SSB抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性等。部分視神經(jīng)脊髓炎還可伴有內(nèi)分泌功能紊亂（Vernant綜合征）。1997年首先由Vernant等[5]報告8例女性復發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎患者，其中7例在視神經(jīng)脊髓炎復發(fā)時閉經(jīng)、3例血清泌乳素水平升高并異常泌乳、1例發(fā)生尿崩癥、3例可能因下丘腦功能障礙而引起肥胖和貪食；頭部增強MRI檢查發(fā)現(xiàn)3例下丘腦和垂體呈部分強化。另有文獻報道2例復發(fā)型視神經(jīng)脊髓炎患者嗜睡、低血鈉和低體溫，MRI檢查提示下丘腦病灶[6]。二、MRI表現(xiàn)不同視神經(jīng)脊髓炎患者MRI表現(xiàn)為長脊髓炎性脫髓鞘病灶，長度一般大于3個椎體節(jié)段，多位于頸髓和胸髓，橫斷面成像病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰質(zhì)和部分白質(zhì)。急性期病灶部位脊髓腫脹，嚴重者可見空洞樣改變，增強掃描后病灶可強化，頸髓病灶可向上延伸至延髓下部；恢復期病灶部位脊髓可萎縮。這種長脊髓脫髓鞘改變的患者，其血清NMO-IgG抗體陽性檢出率較高。近年的MRI研究發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓炎患者可存在腦內(nèi)病灶，但這種病灶不符合多發(fā)性硬化病灶的特點。約半數(shù)患者發(fā)病初期頭部MRI檢查無異常，但在以后的復查過程中可發(fā)現(xiàn)異常病灶，這些病灶多為非特異性病變，其中少部分位于大腦半球，融合至皮質(zhì)下區(qū)，另一些病灶分布于下丘腦、丘腦、第三或第四腦室周圍、大腦腳等；與多發(fā)性硬化不同的是，增強MRI掃描這些腦內(nèi)病灶不強化。但下丘腦、第三或第四腦室周圍病灶可高表達AQP4，提示這些病變可能與水通道有關(guān)。圖1 多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎脊髓MRI所見 上圖為多發(fā)性硬化。橫斷面掃描T2加權(quán)像顯示病灶位于脊髓周圍，較局限，矢狀位示病灶小于2個椎體節(jié)段 下圖為視神經(jīng)脊髓炎。橫斷面掃描T2加權(quán)像顯示病灶位于脊髓中央，矢狀位示病灶較長，大于3個椎體節(jié)段Fig 1 Spinal cord MRI findings of MS and NMO. (up) MS. Axial T2WI MR showed that lessons located in periphery of spinal cord and sagital T2WI MR showed that lessons were less than 2 segments of vertebral body.(lower) NMO. Axial T2WI MR showed that lessons located in centrol of spinal cord and sagital T2WI MR showed that lessons were longer than 3 segments of vertebral body三、實驗室檢查結(jié)果不同1 血清學檢測 （1）NMO-IgG：為視神經(jīng)脊髓炎的特異性自身抗體標志物，多于血-腦脊液屏障的星形膠質(zhì)細胞足突處表達。多發(fā)性硬化患者血清NMO-IgG多呈陰性，因此血清NMO-IgG陽性為視神經(jīng)脊髓炎與多發(fā)性硬化鑒別的重要依據(jù)。此外，視神經(jīng)脊髓炎患者血清NMO-IgG強陽性提示其復發(fā)可能性較大，應予以免疫抑制劑進行預防治療。NMO-IgG檢測方法有多種，以細胞轉(zhuǎn)染間接免疫熒光法檢測的靈敏度和特異性較高。（2）膠質(zhì)纖維酸性蛋白：該標志物對鑒別視神經(jīng)脊髓炎和多發(fā)性硬化有一定臨床意義，視神經(jīng)脊髓炎急性期血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）表達水平明顯升高，而多發(fā)性硬化患者急性期大多正常。因此，血清GFAP也可能是視神經(jīng)脊髓炎的生物學標志。（3）其他自身免疫性抗體：我們的一項臨床研究表明，視神經(jīng)脊髓炎患者血清ANAs陽性檢出率為44.44%（36/81），其中ANA、抗dsDNA、抗著絲?？贵w（ACA）、抗SSA抗體、抗SSB抗體的陽性檢出率分別為35.80%（29/81）、6.17%（5/81）、1.23%（1/81）、24.69%（20/81）和8.64%（7/81），而多發(fā)性硬化組僅1例患者ANAs陽性（1/49）。2 腦脊液檢查 大多數(shù)視神經(jīng)脊髓炎患者腦脊液指標呈現(xiàn)異常變化，約79%患者腦脊液白細胞總數(shù)＞50×106/L,據(jù)文獻報道視神經(jīng)脊髓炎患者腦脊液白細胞總數(shù)甚至可達2000×106/L。視神經(jīng)脊髓炎患者腦脊液?？梢娭行粤＜毎踔潦人嵝粤＜毎?；而多發(fā)性硬化患者復發(fā)期腦脊液白細胞總數(shù)多于正常值范圍，最高者一般＜50×106/ L。但視神經(jīng)脊髓炎患者腦脊液寡克窿區(qū)帶陽性檢出率（＜20%）顯著低于多發(fā)性硬化（西方國家約為85%）。此外，多發(fā)性硬化患者腦脊液IgG指數(shù)常增高，而視神經(jīng)脊髓炎患者一般于正常范圍。視神經(jīng)脊髓炎患者腦脊液的這些變化，可與多發(fā)性硬化相鑒別。表1 視神經(jīng)脊髓炎與多發(fā)性硬化臨床及實驗室鑒別特點Table 1 characteristics of clinical and laboratory in NMO and MS鑒別點視神經(jīng)脊髓炎多發(fā)性硬化種族以亞洲人群高發(fā)西方人群高發(fā)前驅(qū)感染或預防接種史多無多有，可為誘發(fā)因素發(fā)病年齡任何年齡，以壯年高發(fā)兒童和＞50歲人群少見，青年好發(fā)性別（女：男）（5～10）︰12︰1嚴重程度中至重度多見輕至中度多見發(fā)病遺留障礙可致盲或嚴重視力障礙不致盲臨床病程＞85％為復發(fā)型，較少進展為繼發(fā)進展型，少數(shù)為單時相型85％為復發(fā)緩解型，大多進展為繼發(fā)進展型，15％為原發(fā)進展型血清NMO-IgG通常陽性通常陰性腦脊液細胞數(shù)約4/5患者白細胞總數(shù)＞5×106/L；1/3患者白細胞＞50×106/L；中性粒細胞較常見，甚至可見嗜酸細胞大多數(shù)正常，白細胞總數(shù)一般＜50×106/ L，以淋巴細胞為主腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性約20％約85％IgG指數(shù)多正常多升高脊髓MRI長脊髓病灶＞3個椎體節(jié)段，MRI橫斷面成像脊髓病灶多位于脊髓中央，可強化脊髓病灶＜2個椎體節(jié)段，多位于白質(zhì)，可強化頭部MRI多無異?；虿≡畛庶c片狀，位于皮質(zhì)下、下丘腦、丘腦、導水管周圍，無明顯強化病灶位于側(cè)腦室旁白質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、小腦及腦干，可強化四、診斷標準不同視神經(jīng)脊髓炎的診斷應參考Wingerchuk 2006年版的視神經(jīng)脊髓炎診斷標準[7]。新版的視神經(jīng)脊髓炎診斷標準刪除了“無除視神經(jīng)和脊髓以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的證據(jù)”的必要條件，增加了血清學NMO-IgG檢測陽性的支持條件。對相同的視神經(jīng)脊髓炎患者，老版診斷標準的敏感度為85%、特異度僅48%，而新版診斷標準的敏感度為94%、特異度96%。多發(fā)性硬化的診斷應參考2010年公布的McDonald 多發(fā)性硬化診斷標準[8]。表2 2006年改版的Wingerchuck 視神經(jīng)脊髓炎診斷標準必要條件視神經(jīng)炎急性脊髓炎支持條件至少滿足2條脊髓MRI病灶長于3個椎體節(jié)段頭顱MRI不符合多發(fā)性硬化診斷標準NMO-IgG血清學檢測陽性表3 2010年McDonald 多發(fā)性硬化診斷標準臨床表現(xiàn)診斷多發(fā)性硬化所需附加資料≥2次發(fā)作a；具有≥2個以上客觀臨床證據(jù)的病變或者存在1個客觀臨床證據(jù)的病變同時伴有既往發(fā)作b合理的病史證據(jù)無c≥2次發(fā)作a；具有1個病變的客觀臨床證據(jù) 具有以下證明病變空間多發(fā)（DIS）的證據(jù)： 在CNS的4個多發(fā)性硬化典型區(qū)域（腦室周圍、近皮質(zhì)、幕下和脊髓）d中至少2個區(qū)域有≥1個T2病變；或者等待以后涉及CNS不同部位病變的臨床發(fā)作a1次發(fā)作a；具有≥2個病變的客觀臨床證據(jù) 具有以下證明病變時間多發(fā)（DIT）的證據(jù)： 在任何時間同時存在無癥狀的釓增強的與非增強的病變；或者在隨后的MRI檢查可見新的T2和/或釓增強病變（一或多個），不考慮參考基線MRI的時間性；或者等待第二次臨床發(fā)作a有1次發(fā)作a；存在1個病變的客觀臨床證據(jù)（臨床孤立綜合征）具有以下證明病變空間及時間多發(fā)的證據(jù)：空間多發(fā)的證據(jù)；同前DIS；時間多發(fā)的證據(jù)；同前DIT；提示多發(fā)性硬化的隱匿神經(jīng)功能障礙進展（原發(fā)進展型多發(fā)性硬化） 疾病進展1年（回顧性或前瞻性確定）同時具有下列三項標準的兩項d： 1. 腦病變的空間多發(fā)證據(jù)；根據(jù)多發(fā)性硬化特征性的病變區(qū)域（腦室周圍圍、近皮質(zhì)或幕下）≥1個T2病變； 2. 脊髓病變的空間多發(fā)證據(jù)：脊髓≥2個T2病變； 3. 腦脊液陽性（等電聚焦電泳的寡克隆帶證據(jù)和／或IgG指數(shù)增高）多發(fā)性硬化：完全符合標準，其他疾病不能更好的解釋臨床表現(xiàn)?？赡芏喟l(fā)性硬化（Possible 多發(fā)性硬化）：不完全符合標準，臨床表現(xiàn)懷疑多發(fā)性硬化。非多發(fā)性硬化（Not 多發(fā)性硬化）：在隨訪和評估過程中發(fā)現(xiàn)其他能更好解釋臨床表現(xiàn)的疾病診斷。a. 一次發(fā)作（復發(fā)；惡化）：系指由患者描述或客觀觀察到的一次CNS急性炎性脫髓鞘典型事件，現(xiàn)在或既往的發(fā)作，至少持續(xù)24小時，且無發(fā)熱或感染。臨床發(fā)作要有同時期客觀的神經(jīng)系統(tǒng)檢查記錄，這對于某些符合多發(fā)性硬化癥狀和演變的過去事件，但無客觀的神經(jīng)系統(tǒng)檢查所見記載，能提供一個先前脫髓鞘事件的合理證據(jù)。然而，有關(guān)發(fā)作性癥狀（既往或現(xiàn)在）的報告應該由至少24小時以上的多次發(fā)作組成。在做出多發(fā)性硬化確診前，必須至少要有一次發(fā)作由客觀檢查所證實，包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查所證實，在自述先前有視力功能障礙的患者由視覺誘發(fā)電位反應所證實，或MRI檢查發(fā)現(xiàn)CNS存在能夠解釋既往神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的脫髓鞘責任病變。b. 臨床診斷：根據(jù)2次發(fā)作的客觀臨床所見是最可靠的。一次既往發(fā)作的合理病史證據(jù)，在缺乏客觀的神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)的情況下，可以包括癥狀的病史事件和先前炎性脫髓鞘事件的演變特征等證據(jù)；然而，必須至少有一次發(fā)作是由客觀所見支持。c. 不需要額外的檢查。但是，最好任何多發(fā)性硬化的診斷都能在影像的協(xié)助下基于這些標準而做出。如果影像或其他檢測（例如，腦脊液）已實施并呈陰性結(jié)果，在做出多發(fā)性硬化診斷前需要極為謹慎，并必須考慮其他診斷。客觀證據(jù)必須存在并支持多發(fā)性硬化診斷，同時找不到更合理的疾病解釋臨床表現(xiàn)。d. 釓增強病變并非必需；癥狀性病變不包括腦干或脊髓癥候者（以除外早期視神經(jīng)脊髓炎）。五、視神經(jīng)脊髓炎的治療原則應與多發(fā)性硬化有所區(qū)別1 急性期治療 （1）糖皮質(zhì)激素：多發(fā)性硬化患者糖皮質(zhì)激素治療的原則為大劑量、短療程，不主張小劑量長時間應用，常采用甲潑尼龍沖擊療法。例如：從1g/d開始，靜脈滴注3～4h，連續(xù)治療3d，之后劑量呈階梯式依次減半，每一劑量應用2～3d，直至＜120mg/d，改為維持劑量60～80mg/d口服，1次/d，每一治療劑量邊連用2～3d，繼續(xù)階梯式依次減半，直至停藥，總療程＜3～4周。但是，相當一部分視神經(jīng)脊髓炎患者具有激素依賴性，在減量的過程中或停藥速度過快時均可能使病情加重。因此，對激素依賴性患者激素減量過程應緩慢，可每周減5mg，至維持劑量（15～20mg/d），小劑量激素維持時間應較多發(fā)性硬化要長一些，可小劑量維持數(shù)月。（2）靜脈注射大劑量免疫球蛋白（IVIg）：IVIg治療多發(fā)性硬化的總體療效至今仍不明確，僅適用于對糖皮質(zhì)激素治療不能耐受或妊娠或產(chǎn)后患者。IVIg治療視神經(jīng)脊髓炎的療效可能略強于多發(fā)性硬化，對激素無效者可試用。（3）血漿置換：對激素治療無效的視神經(jīng)脊髓炎患者血漿置換療法可能有效，特別是復發(fā)早期應用，患者可于2次血漿置換后癥狀明顯改善。進一步證實，視神經(jīng)脊髓炎體液免疫機制的重要性，去除血漿中的抗體、免疫復合物及被激活的補體，可減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應。一般建議置換3～5次，每次用2～3L血漿，大多數(shù)患者可于治療1～2次后見效。但血漿置換對多發(fā)性硬化的療效尚不明確。2 緩解期治療 旨在預防復發(fā)和控制疾病進展。（1）疾病修正治療（disease modifying therapy，DMT）：多發(fā)性硬化患者對DMT有效。迄今為至，美國食品與藥品管理局（FDA）已批準7種治療多發(fā)性硬化的DMT藥物，其中一線藥物包括β-干擾素[干擾素β-1a（Rebif）、干擾素β-1b（Betaseron）、干擾素β-1a（Avonex）]，醋酸格列默（Copaxone ，glatiramer acetate，GA），芬戈莫德（Gilenia ，fingolimod，F(xiàn)TY720）；二線藥物有那他珠單抗（natalizumab，Tysabri）和米托蒽醌（mitoxantrone）。目前中國食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已經(jīng)批準兩種DMT一線藥物應用于臨床，即2003年批準的干擾素β-1a[商品名：利比（Rebif）]）和2010年批準的干擾素β-1b [商品名：倍泰龍（Betaseron）]。但與多發(fā)性硬化不同，干擾素-β預防視神經(jīng)脊髓炎復發(fā)療效欠佳，不推薦臨床應用【9】。我們曾有4例視神經(jīng)脊髓炎患者以干擾素-β預防復發(fā)，與治療前相比，患者復發(fā)次數(shù)未減少，甚至復發(fā)次數(shù)增加，其中1例干擾素-β治療無效輔助那他珠單抗靜脈滴注（1次/月），仍不能預防復發(fā)。對于體液免疫介導的抗體依賴性自身免疫性疾病可能不適用干擾素-β和那他珠單抗。（2）免疫抑制劑：適用于視神經(jīng)脊髓炎，治療藥物包括硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、環(huán)孢素A、FK506、來氟米特等。硫唑嘌呤[2～3mg/（kg·d）] 單用或與強的松[（1 mg/（kg·d）]聯(lián)合應用疾病控制有效時間可超過18個月，對于血清NMO-IgG陽性患者應長期應用免疫抑制劑，防止復發(fā)。其他免疫抑制劑可選擇萊氟米特、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺等。亦有文獻報道每月1次靜脈滴注米托蒽醌（12mg/m2）連續(xù)治療6個月，然后擬為每3個月1次再治療3次，對預防視神經(jīng)脊髓炎復發(fā)有效。該藥物適用于反復發(fā)作且其他治療方法效果欠佳的患者，但應注意監(jiān)測米托蒽醌的心臟毒性。（3）利妥昔單抗（rituximab）：為針對B細胞表面CD20的單克隆抗體，國內(nèi)常用于B細胞淋巴瘤的靶向治療，對類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病同樣有較好的療效。應用利妥昔單抗治療RR多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，B細胞消減治療具有顯著療效，目前正進行Ⅲ期臨床試驗。應用方法為，靜脈滴注375mg/m2，每周1次。（4）定期IVIG治療亦適用于視神經(jīng)脊髓炎：間斷靜脈滴注大劑量免疫球蛋白是否能預防視神經(jīng)脊髓炎復發(fā)，僅有個案報道有效，尚缺乏大樣本隨機對照研究。綜上所述，早期鑒別視神經(jīng)脊髓炎和多發(fā)性硬化至關(guān)重要。對于疑似視神經(jīng)脊髓炎的患者應及時行血清AQP4抗體檢測，早期診斷，避免采用與治療經(jīng)典多發(fā)性硬化完全相同的方法去治療視神經(jīng)脊髓炎。參考文獻1 Lennon VA，Wingerchuk DM，Kryzer TJ，et al. 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