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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 第一個(gè)問(wèn)題，焦大夫您好，我是視神經(jīng)脊髓炎，賽可平以前是分散片，后來(lái)?yè)Q成了膠囊，血藥濃度和以前不一樣，有影響嗎？ 嗯，其實(shí)賽可平的膠囊和賽可平的分散片哈，呃，它這個(gè)藥效差異并不是特別大，但是呃，賽克平的血藥物濃度可以受到很多因素的影響啊，即使你吃了同一種藥物，在不同的時(shí)間，不同的飲食身體狀況的條件下，是否有感染呀，或者是說(shuō)是否服用一些其他別的藥物都會(huì)影響，所以我們不以這個(gè)。 這個(gè)藥的劑型只要是合格藥品廠家生產(chǎn)的啊，原則上都能達(dá)到相似的治療效果。2024年10月29日
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任士卿主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 2023年9月歐洲視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）工作組在神經(jīng)病學(xué)雜志上發(fā)表了NMOSD的最新治療推薦。一、NMOSD急性發(fā)作時(shí)的治療：急性發(fā)作時(shí)治療越早越好；治療方案①：甲潑尼龍1g/天靜脈輸注，3-5天；如果無(wú)明顯恢復(fù)，及早進(jìn)行血漿置換或免疫吸附治療5-10次（每天或隔日一次）；如果有效，激素減量，口服維持3-6月；②既往發(fā)作甲潑尼龍效果不好患者、既往發(fā)作血漿置換或免疫吸附效果好的患者、或者嚴(yán)重脊髓炎患者可首選血漿置換或免疫吸附治療5-10次；如果治療有效，口服激素維持3-6月；如果治療效果不好，甲潑尼龍1g/天靜脈輸注，3-5天，隨后口服激素3-6月；③嚴(yán)重發(fā)作，聯(lián)合甲潑尼龍和血漿置換/免疫吸附治療；盡管靜脈注射用免疫球蛋白可能有效，但并未推薦。二、預(yù)防復(fù)發(fā)的治療①AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者首次發(fā)作后應(yīng)給與長(zhǎng)期免疫抑制藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)；對(duì)患者既往使用免疫抑制藥物病情穩(wěn)定的患者，又無(wú)明顯副作用，不需要改變治療藥物；傳統(tǒng)的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酸、口服激素可以使用，但作為非首選藥物（二線藥物）；不主張單獨(dú)小劑量激素口服預(yù)防復(fù)發(fā)；單克隆抗體藥物如依庫(kù)利珠單抗、依庫(kù)珠單抗、伊奈利珠單抗、利妥昔單抗、沙特利珠單抗治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)免疫抑制劑，均可作為AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的一線預(yù)防藥物。但需要根據(jù)患者個(gè)體情況如發(fā)作嚴(yán)重性、并存病、妊娠計(jì)劃、家庭財(cái)政情況等選擇；②AQP4抗體陰性的NMOSD患者首次嚴(yán)重發(fā)作或第二次發(fā)作后建議長(zhǎng)期免疫抑制藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)；利妥昔單抗和經(jīng)典傳統(tǒng)免疫抑制劑（硫唑嘌呤嗎替麥考酚酸）均可作為一線藥物；三、治療失敗患者藥物選擇治療失敗定義：治療過(guò)程中（有效藥物劑量和有效作用時(shí)間內(nèi)）仍出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)作或者發(fā)生藥物嚴(yán)重副作用；①硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酸治療失敗患者應(yīng)轉(zhuǎn)換為單克隆抗體治療；②單克隆抗體治療失敗可換為另一種作用機(jī)制不同的單抗藥物；③轉(zhuǎn)換藥物過(guò)程中可給與小劑量激素口服等待新藥物發(fā)揮作用；四、治療療程：AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者建議長(zhǎng)期免疫治療；AQP4抗體陰性NMOSD患者穩(wěn)定至少5年；五、妊娠：妊娠期NMOSD患者應(yīng)早期根據(jù)妊娠計(jì)劃選擇免疫治療；不應(yīng)因準(zhǔn)備妊娠中斷免疫治療；硫唑嘌呤、利妥昔單抗、依庫(kù)利珠單抗在妊娠期間可繼續(xù)應(yīng)用，但需要密切監(jiān)測(cè)副作用；2023年09月15日637
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 問(wèn)題。 視神經(jīng)脊髓炎導(dǎo)致的視神經(jīng)萎縮，用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子有必要嗎？ 啊，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子實(shí)際上是一個(gè)不是特別新的藥了啊，它在臨床上應(yīng)用已經(jīng)有十好幾年的歷程了，但是我不推薦神經(jīng)免疫疾病的病人用這個(gè)藥物啊，這是一個(gè)生物制劑啊，對(duì)神經(jīng)免疫病人并不是特別的安全和有效，所以我的病人我從來(lái)不會(huì)給他們用這個(gè)藥物。 啊，下一個(gè)。 小主。2023年08月16日47
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 是神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并干燥綜合征，現(xiàn)在吃環(huán)孢素甲氨蝶靈和激素，現(xiàn)在可以換成伊奈利珠單抗嗎？ 呃，首先啊，如果你是成年人啊，而且是AQP4抗體陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎，那么絕大多數(shù)病人都是可以應(yīng)用伊奈利珠單抗治療的。第二，如果。 不管是你單純患有視神經(jīng)脊髓炎，還是視神脊髓炎合并干燥綜合征，我們都不推薦啊，合并應(yīng)用兩種或者是三種免疫抑制劑啊，激素啊，可以小劑量的合并，比如說(shuō)環(huán)孢素治療，或者激素合并甲氨蝶呤治療，但是我們從來(lái)都沒(méi)有建議過(guò)，也我我自己本人也沒(méi)有給病人啊進(jìn)行過(guò)環(huán)孢素加上甲氨蝶呤。 再加激素的治療，這種多種的免疫抑制劑合并應(yīng)用，它的副作用和危險(xiǎn)性都大大增加，這都是處方外用藥，也就是并沒(méi)有被批準(zhǔn)的。 非正規(guī)的治療。那么原來(lái)。 在歷史時(shí)期啊，沒(méi)有能夠證明哪一個(gè)藥對(duì)這一類型的視神實(shí)驗(yàn)非常有效的時(shí)候，那哪個(gè)藥都沒(méi)有批準(zhǔn)，但現(xiàn)在已經(jīng)有批準(zhǔn)的就是伊那利除蛋康，它是個(gè)正規(guī)治療，但是即使沒(méi)有批準(zhǔn)的話，第一我們認(rèn)為環(huán)保霉素對(duì)這個(gè)疾病不是療效好的藥啊，馬替、麥克芬，包括他克莫斯都比他好，CD20單抗也比他好。 第二個(gè)我們從來(lái)不合用環(huán)孢素和甲氨，所以我覺(jué)得你非常有必要啊，好好的進(jìn)行一2023年06月07日24
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秦偉主任醫(yī)師 北京朝陽(yáng)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎、頑固性呃逆等癥候。血水通道蛋白4抗體陽(yáng)性可明確診斷。其治療主要為急性期治療及預(yù)防復(fù)發(fā)治療。總結(jié)如下；1.急性期：（1）靜脈甲強(qiáng)龍1.0g3-5天沖擊，序貫減量，口服維持；（2）靜脈免疫球蛋白0.4g/kg5天；（3）血漿置換/免疫吸附。2.預(yù)防復(fù)發(fā)：（1）口服硫唑嘌呤；（2）口服嗎替麥考酚酯；（3）靜脈利妥昔單抗，半年一次，須激素、苯海拉明、對(duì)乙酰氨基酚預(yù)處理。注：效果RTX>MMF>AZA3.循證新藥：（1）薩特利珠單抗，IL-6受體拮抗劑；（2）伊奈利珠單抗，CD19單抗，B細(xì)胞耗竭劑；（3）依庫(kù)珠單抗，補(bǔ)體抑制劑。2023年05月25日508
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 天津醫(yī)藥?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-03-1019:29?發(fā)表于浙江視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）是一種體液免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，多累及視神經(jīng)和脊髓，具有高復(fù)發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，主要的致病抗體為抗水通道蛋白4（AQP4）抗體。約70%的NMOSD患者AQP4抗體陽(yáng)性，女性較男性高發(fā)（9∶1），平均發(fā)病年齡為40歲。NMOSD急性期的治療方法包括大劑量糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白沖擊治療和血漿置換等。經(jīng)典的緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)藥物包括口服糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素等免疫抑制劑。雖然這些藥物仍是當(dāng)前不可替代的治療NMOSD的常用藥物，但部分患者難以忍受其帶來(lái)的廣泛的免疫抑制、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此開(kāi)發(fā)安全有效的藥物，對(duì)早期治療、預(yù)防復(fù)發(fā)以及提高NMOSD患者的生活質(zhì)量尤為重要。近年來(lái)，已有多種單克隆抗體藥物用于治療NMOSD，因其靶點(diǎn)相對(duì)明確，作用效應(yīng)較集中，不良反應(yīng)相對(duì)較少，為該疾病的治療帶來(lái)新希望。為確定這些藥物的中遠(yuǎn)期療效、安全性和不良反應(yīng)等，已開(kāi)展了一系列臨床試驗(yàn)。本文就單克隆抗體藥物治療NMOSD的作用機(jī)制和臨床試驗(yàn)的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。01?NMOSD的發(fā)病機(jī)制AQP4抗體在NMOSD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。AQP4是一種位于細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可根據(jù)滲透壓的變化控制水分子進(jìn)出細(xì)胞，在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括脊髓、視神經(jīng)和腦）的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。AQP4抗體主要由外周的B細(xì)胞產(chǎn)生。其在一定的條件下可通過(guò)血腦屏障（BBB）并與血管周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞足突表面的AQP4抗原結(jié)合，來(lái)誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）和抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）；前者指AQP4抗體和抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑，形成膜攻擊復(fù)合物，對(duì)星型膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮裂解效應(yīng)；ADCC是指AQP4抗體和抗原結(jié)合后，抗體的Fc段與殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）表面的Fc受體結(jié)合，殺傷細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶等細(xì)胞毒物質(zhì)直接殺傷星型膠質(zhì)細(xì)胞。以上均可導(dǎo)致原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)。此外，AQP4抗體激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑后，還導(dǎo)致大量的炎性細(xì)胞通過(guò)BBB進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步引起少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、脫髓鞘和神經(jīng)元損傷。白細(xì)胞介素（IL）-6既可以直接促進(jìn)B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生致病性AQP4抗體；也可以誘導(dǎo)初始T細(xì)胞分化，進(jìn)而為B細(xì)胞的活化提供支持。NMOSD患者的血液和腦脊液中IL-6含量升高，且IL-6含量與AQP4抗體滴度及疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)顯示IL-6可以促進(jìn)AQP4抗體的分泌。IL-6還通過(guò)增加BBB的通透性，促進(jìn)抗體和促炎細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，加重病變，以及調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)中相關(guān)蛋白的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞分化以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。因此，NMOSD患者IL-6含量的升高可以促進(jìn)脫髓鞘，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞和軸突損傷。02?新型NMOSD治療藥物的臨床試驗(yàn)研究進(jìn)展????從NMOSD發(fā)病機(jī)制來(lái)看，減少AQP4抗體的生成或者抑制AQP4抗體和抗原結(jié)合后的下游反應(yīng)是臨床常用的2種治療思路。前者有B細(xì)胞靶向治療和阻斷IL-6通路2種策略，后者可以通過(guò)抑制補(bǔ)體激活、抑制粒細(xì)胞活性等實(shí)現(xiàn)。目前，NMOSD的治療大多以病例報(bào)道或指南共識(shí)為參考。2.1B細(xì)胞靶向治療?????B細(xì)胞不僅能生成自身抗體，還參與調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答，在調(diào)控T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生方面具有重要作用。因此刪除B細(xì)胞可以減少AQP4抗體的分泌?，F(xiàn)已將其作為靶標(biāo)開(kāi)發(fā)出多個(gè)藥物，典型代表為靶向B細(xì)胞表面抗原CD19或CD20的單克隆抗體。2.1.1利妥昔單抗????利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，可清除NMOSD患者外周血的部分B細(xì)胞（從晚期前B細(xì)胞到早期的漿母細(xì)胞的B細(xì)胞譜系）以及一些T細(xì)胞。已有一些回顧性研究肯定了利妥昔單抗治療NMOSD的療效。利妥昔單抗還被推薦納入NMOSD的治療指南。一項(xiàng)為期1年的開(kāi)放性對(duì)照試驗(yàn)比較了利妥昔單抗和硫唑嘌呤對(duì)NMOSD的療效，結(jié)果顯示利妥昔單抗的療效明顯優(yōu)于硫唑嘌呤，硫唑嘌呤組19例（54%）患者無(wú)復(fù)發(fā)，利妥昔單抗組26例（79%）患者無(wú)復(fù)發(fā)，且患者的年復(fù)發(fā)率和擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分顯著下降。RIN-1（rituximabinneuromyelitisopticaspectrumdisorders）是2014-2017年在日本8家醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（UMIN000013453），觀察周期為72周，該研究招募了38例既往AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD成人患者，EDSS得分≤7.0分，參與者被隨機(jī)1∶1分配到利妥昔單抗組或安慰劑組，利妥昔單抗組患者每周接受靜脈注射利妥昔單抗（375mg/m2），連續(xù)治療4周；之后的給藥間隔為6個(gè)月，給藥時(shí)間點(diǎn)為隨機(jī)分組后24周和48周，給藥劑量為2周內(nèi)共注射1000mg，安慰劑組患者按同樣的給藥劑量靜脈注射安慰劑，所有患者在該試驗(yàn)起始期可以口服類固醇（5-30mg/d），試驗(yàn)前2個(gè)月內(nèi)類固醇劑量固定，之后類固醇劑量逐步減少（每次減少1-3mg，每4周減少10%）至2-5mg/d結(jié)束，該研究結(jié)果顯示，安慰劑組有7例復(fù)發(fā)，而利妥昔單抗組無(wú)復(fù)發(fā)，2組間EDSS評(píng)分變化無(wú)差異，利妥昔單抗組有6例患者AQP4抗體滴度降低，安慰劑組抗體滴度均未下降。????RIN-1研究尚有局限性：首先，樣本量小。第二，所有患者均為日本成年人，故結(jié)果不具有普遍性。第三，因入選的NMOSD患者AQP4抗體均為陽(yáng)性，因此結(jié)果不能推廣到所有的NMOSD患者。利妥昔單抗治療后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)。此外，由于B細(xì)胞在機(jī)體抵御外來(lái)病原體時(shí)起重要作用，所以利妥昔單抗刪除B細(xì)胞會(huì)增加機(jī)體感染的風(fēng)險(xiǎn)。利妥昔單抗治療NMOSD的最佳劑量尚未確定，各臨床試驗(yàn)應(yīng)用的治療劑量仍各有不同，今后的研究需進(jìn)一步探討其最佳有效劑量。2.1.2伊比利珠單抗?????比利珠單抗是一種人源化的靶向CD19的新型單克隆抗體。CD19是一種廣泛表達(dá)于B細(xì)胞上的蛋白。與CD20不同的是，CD19在前B細(xì)胞、漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞上均表達(dá)，但不在任何T細(xì)胞上表達(dá)。伊比利珠單抗的安全性已在多發(fā)性硬化（MS）的I期臨床研究中被證實(shí)。NMomentum（Inebilizumabforthetreatmentofneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2015-2018年進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照II/III期臨床試驗(yàn)（NCT02200770），觀察周期為197d，該研究從25個(gè)國(guó)家的99個(gè)診所或醫(yī)院招募了230例成年NMOSD患者，EDSS得分≤8.0分，參與者被隨機(jī)分配（3∶1）到伊比利珠單抗組或安慰劑組中，伊比利珠單抗組的174例受試者在第1天和第15天靜脈注射伊比利珠單抗（總劑量600mg），安慰劑組的56例受試者按同樣的給藥時(shí)間注射安慰劑，到觀察期結(jié)束，2組均不再用藥，所有患者在該試驗(yàn)起始期（第1-14天）可以口服類固醇（20mg/d），之后逐漸減量，到第21天停用，以降低B細(xì)胞刪除后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，研究結(jié)果顯示，伊比利珠單抗組有21例（12%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而安慰劑組中22例（39%）復(fù)發(fā)；與安慰劑相比，伊比利珠單抗顯著降低了NMOSD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，該臨床試驗(yàn)中，伊比利珠單抗組有8例（5%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，而安慰劑組有5例（9%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件，這些嚴(yán)重事件是否為藥物不良反應(yīng)有待進(jìn)一步評(píng)估。????基于該臨床研究的結(jié)果，2020年6月美國(guó)首次批準(zhǔn)伊比利珠單抗用于治療AQP4抗體血清陽(yáng)性NMOSD成人患者。該研究亦存在局限性：首先，沒(méi)有達(dá)到與視力相關(guān)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。第二，所包含的AQP4抗體血清陰性的NMOSD患者較少（7%），因此結(jié)果不具有普遍性。第三，樣本量相對(duì)較小，觀察期較短。????以上為靶向B細(xì)胞的療法，其中利妥昔單抗應(yīng)用最為廣泛，伊比利珠單抗為新出現(xiàn)的CD19單克隆抗體。鑒于CD20表達(dá)譜的局限性，利妥昔單抗并不能直接殺傷不表達(dá)CD20的漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞，抑制抗體生成能力有限，靶向CD19的伊比利珠單抗可直接殺傷產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞，其抑制抗體的能力比利妥昔單抗更為全面。2.2IL-6受體（IL-6R）?????靶向治療IL-6由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6R既可以在肝細(xì)胞和白細(xì)胞膜上表達(dá)，又可以在循環(huán)中以可溶性形式表達(dá)；而IL-6是引起NMOSD復(fù)發(fā)的重要細(xì)胞因子，阻斷該通路能減少AQP4抗體的分泌，降低BBB的通透性和減輕病變部分的炎癥反應(yīng)，目前已經(jīng)將其作為靶標(biāo)開(kāi)發(fā)出多種單抗。2.2.1托珠單抗????托珠單抗是人源化IL-6R的單克隆抗體，可抑制促炎性IL-6信號(hào)通路，阻止外周B細(xì)胞異?；罨Ｒ恍┭芯匡@示該藥可以減少NMOSD患者的復(fù)發(fā)次數(shù)、延緩殘疾進(jìn)展、緩解疼痛和疲勞。一項(xiàng)納入7例NMOSD患者的試驗(yàn)性研究證實(shí)，靜脈注射托珠單抗后的平均年復(fù)發(fā)率（ARR）從2.9下降到0.4。另一項(xiàng)納入12例NMOSD患者的研究也報(bào)道了類似的結(jié)果。TANGO（tocilizumabversusazathioprineinhighlyrelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2017-2019年在我國(guó)6家醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、隨機(jī)、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03350633），觀察周期為60周，該研究比較了托珠單抗和硫唑嘌呤對(duì)NMOSD的治療效果，共招募118例成年NMOSD患者，EDSS得分≤7.5分，患者被隨機(jī)（1∶1）分配靜脈注射托珠單抗（每4周8mg/kg）或口服硫唑嘌呤（每日2-3mg/kg）；托珠單抗組患者在試驗(yàn)開(kāi)始的前12周內(nèi)允許接受聯(lián)合免疫抑制劑治療，此后接受托珠單抗單藥治療，該試驗(yàn)結(jié)果顯示，托珠單抗組首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間較硫唑嘌呤組長(zhǎng)，分別為78.9（58.3-90.6）周和56.7（32.9，81.7）周（P=0.0026）；在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，59例托珠單抗組中8例（14%）復(fù)發(fā)，而59例硫唑嘌呤組有28例（47%）復(fù)發(fā)，該研究表明，與硫唑嘌呤相比，托珠單抗單藥治療顯著延長(zhǎng)了從隨機(jī)分組開(kāi)始到疾病復(fù)發(fā)之間的時(shí)間間隔，降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；但該試驗(yàn)不是雙盲且數(shù)據(jù)僅來(lái)源于國(guó)人，其中大多數(shù)NMOSD患者為AQP4抗體血清陽(yáng)性，故該結(jié)果不具有普遍性。????托珠單抗已經(jīng)在臨床實(shí)踐中應(yīng)用較長(zhǎng)時(shí)間，多聯(lián)合甲氨蝶呤用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的治療，因此在RA中安全性研究比較成熟。托珠單抗有輕度升高脂蛋白、降低中性粒細(xì)胞和增加細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，與甲氨蝶呤聯(lián)合使用時(shí)最為明顯。英國(guó)RA注冊(cè)中心的結(jié)果顯示托珠單抗的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)往往高于利妥昔單抗；而丹麥和瑞典RA注冊(cè)中心的結(jié)果則相反。2.2.2沙妥珠單抗????沙妥珠單抗也是一種針對(duì)IL-6R的人源化IgG2單克隆抗體，它是在托珠單抗的基礎(chǔ)上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和改造，具體來(lái)說(shuō)，是在CDR結(jié)構(gòu)域、可變區(qū)域和恒定區(qū)用氨基酸序列進(jìn)行了修飾。這種改變降低了其與IL-6R在低pH值環(huán)境下的結(jié)合親和力，因此可使該單抗循環(huán)時(shí)間更長(zhǎng)，延長(zhǎng)了給藥間隔時(shí)間。與托珠單抗需要靜脈給藥不同，沙妥珠單抗可以皮下注射給藥，給藥途徑方便。SAkuraSky（NCT02028884）和SAkuraStar（NCT02073279）是沙妥珠單抗用于治療NMOSD的2個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心、雙盲III期臨床試驗(yàn)????SAkuraSky試驗(yàn)納入了來(lái)自11個(gè)國(guó)家的83例成年NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中55例患者的AQP4抗體陽(yáng)性，將患者按1∶1的比例隨機(jī)分為2組，分別接受120mg沙妥珠單抗或安慰劑治療，2組均同時(shí)維持硫唑嘌呤、霉酚酸酯或皮質(zhì)類固醇藥物等基線治療，沙妥珠單抗組在第0周、第2周和第4周接受皮下注射沙妥珠單抗，之后每4周注射1次，同時(shí)繼續(xù)維持基線治療，觀察期為96周，該研究結(jié)果顯示，41例沙妥珠單抗組患者中8例（20%）復(fù)發(fā)，42例安慰劑組患者中18例（43%）復(fù)發(fā)。由此可見(jiàn)，與安慰劑組相比，沙妥珠單抗聯(lián)合免疫抑制劑治療NMOSD可降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但該研究樣本量比較小且無(wú)活性藥物作為對(duì)照組。????SAkuraStar是一項(xiàng)以沙妥珠單抗為單一療法的臨床試驗(yàn)，觀察期為96周，該研究共納入來(lái)自13個(gè)國(guó)家的95例NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中64例患者AQP4抗體為陽(yáng)性；將患者按2∶1的比例隨機(jī)分為2組，分別接受120mg沙妥珠單抗（63例或安慰劑（32例）治療，在第0周、第2周和第4周進(jìn)行皮下注射，之后每4周注射1次，結(jié)果顯示，僅以沙妥珠單治療的患者中，有19例（30%）復(fù)發(fā)；而安慰劑組中有16例（50%）復(fù)發(fā)，2組之間嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率相似?？梢?jiàn)沙妥珠單抗單藥治療也降低了NMOSD復(fù)發(fā)率，且具有良好的安全性。該研究的局限性包括樣本量相對(duì)較小，且招募的患者病情比較輕，其復(fù)發(fā)率原本就較低?？梢?jiàn)，沙妥珠單抗無(wú)論是單藥治療還是與基線免疫抑制劑治療聯(lián)用，均顯著降低了NMOSD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。????上述臨床試驗(yàn)為抗IL-6R抗體治療AQP4抗體血清陽(yáng)性的NMOSD患者的有效性和安全性提供了證據(jù)。2020年8月15日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)沙妥珠單抗作為首個(gè)和唯一的皮下治療AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD成人患者的藥物。與托珠單抗靜脈給藥相比，沙妥珠單抗采取每4周皮下注射1次的治療方式，極大地提高了用藥的依從性和便捷性，患者可以居家自行注射，但治療費(fèi)用較托珠單抗要高。2.3補(bǔ)體靶向治療????AQP4抗體和抗原結(jié)合后激活補(bǔ)體，該過(guò)程不僅能引起原發(fā)性星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)，還能進(jìn)一步造成少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、脫髓鞘和神經(jīng)元損傷，所以抑制補(bǔ)體激活可以減輕AQP4抗體和抗原結(jié)合后的下游反應(yīng)。依庫(kù)珠單抗是末端補(bǔ)體成分5（C5）的單克隆抗體，可以結(jié)合C5并抑制其裂解成C5a和C5b，其中C5a既是一種促炎因子又是趨化因子，C5b參與組成膜攻擊復(fù)合物。因此，依庫(kù)珠單抗既可通過(guò)減少C5a來(lái)減輕病灶區(qū)域的免疫炎性損傷，又可通過(guò)下調(diào)C5b減少對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的攻擊。????在一項(xiàng)使用依庫(kù)珠單抗治療NMOSD的開(kāi)放性II期試驗(yàn)中，14例AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者中12例在12個(gè)月的治療過(guò)程中無(wú)復(fù)發(fā)，5例在停藥后5個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，1例患者在治療期間發(fā)生腦膜炎球菌敗血癥和無(wú)菌性腦膜炎。PREVENT（PreventionofRelapsesinNeuromyelitisOptica）是一項(xiàng)關(guān)于依庫(kù)珠單抗的隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)（NCT01892345），觀察期為91周，該研究納入來(lái)自18個(gè)國(guó)家的143例AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者，均為成年人，隨機(jī)（2∶1）分入依庫(kù)珠單抗組或安慰劑組，依庫(kù)珠單抗組的患者在前4周按每周900mg的劑量服用，此后每2周服用1200mg，結(jié)果顯示，96例依庫(kù)珠單抗組患者中3例（3%）復(fù)發(fā)，而47例安慰劑組的患者中20例復(fù)發(fā)（43%），2組間EDSS評(píng)分沒(méi)有顯著差異?？梢?jiàn)，在AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者中，接受依庫(kù)珠單抗治療的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于接受安慰劑治療的患者。2019年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)依庫(kù)珠單抗治療成人AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD，這是FDA批準(zhǔn)的第一種治療NMOSD的單克隆抗體藥物。由于補(bǔ)體系統(tǒng)在對(duì)抗感染性疾病時(shí)起重要作用，依庫(kù)珠單抗會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，如常見(jiàn)的上呼吸道感染、腹瀉，甚至腦膜炎球菌感染。此外，依庫(kù)珠單抗價(jià)格昂貴，定期用藥給患者帶來(lái)了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，針對(duì)補(bǔ)體途徑的不同組成部分的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，期待未來(lái)會(huì)有更多有效的藥物投入臨床治療中。03?結(jié)論?????目前單克隆抗體藥物多針對(duì)AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD開(kāi)發(fā)。但是，由于AQP4抗體陰性與AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD有不同的臨床與免疫學(xué)特征，因此針對(duì)AQP4抗體陰性患者還需要重新開(kāi)發(fā)、設(shè)計(jì)、試驗(yàn)新型免疫靶向藥物。????盡管單克隆抗體藥物治療NMOSD的臨床試驗(yàn)已取得較大進(jìn)展，有望成為治療該疾病的潛力藥物，但是單抗藥物價(jià)格昂貴，且安全性仍需進(jìn)一步考察。隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，潛在的治療靶點(diǎn)和候選藥物的數(shù)量也在不斷增加，包括分泌致病性AQP4抗體的免疫細(xì)胞、AQP4抗體本身、調(diào)控補(bǔ)體和細(xì)胞毒性相關(guān)成分、免疫效應(yīng)分子等的調(diào)節(jié)劑，以及下游的髓鞘再生和神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。未來(lái)的目標(biāo)是結(jié)合臨床研究基礎(chǔ)理論，探索合適的治療靶點(diǎn)，通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將目前的經(jīng)驗(yàn)性治療建議轉(zhuǎn)化為基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化治療。天津醫(yī)藥??2021年11月第49卷第11期作者：劉曄?楊貴莉?qū)O莉（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科天津市神經(jīng)病學(xué)研究所教育部“中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷修復(fù)與再生”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市“神經(jīng)損傷變異與再生”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）孟德旺（天津市胸科醫(yī)院病案質(zhì)檢科）2023年04月21日360
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 好，請(qǐng)問(wèn)小大夫，視神經(jīng)脊髓炎同時(shí)有風(fēng)濕免疫病，干燥綜合征等，用依奈利珠單抗能兩個(gè)病一起控制嗎？嗯，非常好的問(wèn)題啊。實(shí)際上就是我們。 嗯，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病人，伴有風(fēng)濕免疫科的疾病的比例是非常高的啊，呃，10%幾的病人都會(huì)伴有不同程度的不同類型的啊自身免疫病，那我們統(tǒng)計(jì)過(guò)啊這個(gè)。 甲狀腺炎也叫橋本病的可能性是最大的，其次就是干燥綜合征，再其次呢，就是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，那么當(dāng)這兩種病都有的情況下啊，不管用什么免疫抑制劑。 這兩個(gè)病都同時(shí)受益啊，都同時(shí)受益，那么。 在這個(gè)治療用什么藥物上選擇的時(shí)候，我們就看哪一個(gè)病它的對(duì)人體的傷害更大，那么顯然干燥綜合征是可以有幾十年都不用怎么治的啊，它不是一個(gè)致命性致殘性的疾病，它的致殘率非常非常低，但是40年脊髓炎是一個(gè)致殘性很高的疾病，所以當(dāng)這兩種病同時(shí)患有的時(shí)候，我們就以治療視神經(jīng)脊髓炎為主。 那么不管是哪一種藥物治療濕疹脊髓炎，都對(duì)干燥綜合征有一定的幫助。 嗯。 嗯。 對(duì)不起啊。2023年04月19日56
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 再下一個(gè)。 請(qǐng)問(wèn)視神經(jīng)脊髓炎利妥昔單抗使用有年限限制嗎？和薩特利珠單抗哪個(gè)效果好，謝謝啊，我估計(jì)是您來(lái)的比較晚啊，今天開(kāi)始直播的時(shí)候呢，我先給大家講了一下利妥西單抗這種CD20單抗和薩特麗珠單抗這啊我今天講的是依奈利珠對(duì)薩特立珠單抗，實(shí)際上是白潔素六受體的單克隆抗體，呃，要想回答你這個(gè)問(wèn)題，需要非常學(xué)的叫頭對(duì)頭的。 啊，rct實(shí)驗(yàn)才能夠回答是沒(méi)有辦法，呃，這個(gè)現(xiàn)在沒(méi)有這個(gè)數(shù)據(jù)啊。 但是如果單純的使用利妥昔單抗，怎么樣才能知道有沒(méi)有用藥年限的限制呢？就是說(shuō)你開(kāi)始出現(xiàn)無(wú)效了啊，才有限制，要不然的話是原則上是沒(méi)有太大的呃限制的，另外呢，就是說(shuō)也有一些病人在應(yīng)用過(guò)程中可能出現(xiàn)了，比如說(shuō)。 免疫球蛋白降低呀，或者是說(shuō)嗯，其他的副作用再考慮，呃，要更換治療。 再下一。2023年03月22日76
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 進(jìn)這個(gè)新藥。 依奈利珠單抗適合什么樣的病人視神經(jīng)脊髓炎，目前吃馬替麥考酚酯可以換吃這個(gè)新藥嗎？首先我先介紹一下啊，伊奈利珠單抗，它這種單抗隆抗體是一個(gè)靜脈輸注的制劑啊，它。 第一次輸注之后半個(gè)月要再重新呃輸注一下，就是完成我們叫誘導(dǎo)期的治療，之后每半年要靜脈輸注一次，所以這個(gè)藥物應(yīng)用只能在住院的時(shí)候進(jìn)行，那么它的適應(yīng)癥，目前被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的，以及被歐洲啊和這個(gè)中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥都是a qp four抗體陽(yáng)性的成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，也就是說(shuō)成年病人啊，呃，視神經(jīng)脊髓炎確診，然后a qp for抗體陽(yáng)性啊，可以應(yīng)用這個(gè)藥物，希望解答了你的問(wèn)題，那么至于你。 呃，吃馬替麥考芬如果效果很好，但是呢，你出現(xiàn)了一些副作用，或者說(shuō)吃馬替麥考芬不能很好的控制你的病情，這樣的話就可以考慮換藥。 哦，剛才應(yīng)該補(bǔ)充。2023年03月01日93
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