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2024年10月29日
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任士卿主任醫(yī)師 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 2023年9月歐洲視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）工作組在神經(jīng)病學雜志上發(fā)表了NMOSD的最新治療推薦。一、NMOSD急性發(fā)作時的治療：急性發(fā)作時治療越早越好；治療方案①：甲潑尼龍1g/天靜脈輸注，3-5天；如果無明顯恢復(fù)，及早進行血漿置換或免疫吸附治療5-10次（每天或隔日一次）；如果有效，激素減量，口服維持3-6月；②既往發(fā)作甲潑尼龍效果不好患者、既往發(fā)作血漿置換或免疫吸附效果好的患者、或者嚴重脊髓炎患者可首選血漿置換或免疫吸附治療5-10次；如果治療有效，口服激素維持3-6月；如果治療效果不好，甲潑尼龍1g/天靜脈輸注，3-5天，隨后口服激素3-6月；③嚴重發(fā)作，聯(lián)合甲潑尼龍和血漿置換/免疫吸附治療；盡管靜脈注射用免疫球蛋白可能有效，但并未推薦。二、預(yù)防復(fù)發(fā)的治療①AQP4抗體陽性的NMOSD患者首次發(fā)作后應(yīng)給與長期免疫抑制藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)；對患者既往使用免疫抑制藥物病情穩(wěn)定的患者，又無明顯副作用，不需要改變治療藥物；傳統(tǒng)的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酸、口服激素可以使用，但作為非首選藥物（二線藥物）；不主張單獨小劑量激素口服預(yù)防復(fù)發(fā)；單克隆抗體藥物如依庫利珠單抗、依庫珠單抗、伊奈利珠單抗、利妥昔單抗、沙特利珠單抗治療效果優(yōu)于傳統(tǒng)免疫抑制劑，均可作為AQP4抗體陽性NMOSD患者的一線預(yù)防藥物。但需要根據(jù)患者個體情況如發(fā)作嚴重性、并存病、妊娠計劃、家庭財政情況等選擇；②AQP4抗體陰性的NMOSD患者首次嚴重發(fā)作或第二次發(fā)作后建議長期免疫抑制藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)；利妥昔單抗和經(jīng)典傳統(tǒng)免疫抑制劑（硫唑嘌呤嗎替麥考酚酸）均可作為一線藥物；三、治療失敗患者藥物選擇治療失敗定義：治療過程中（有效藥物劑量和有效作用時間內(nèi)）仍出現(xiàn)嚴重發(fā)作或者發(fā)生藥物嚴重副作用；①硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酸治療失敗患者應(yīng)轉(zhuǎn)換為單克隆抗體治療；②單克隆抗體治療失敗可換為另一種作用機制不同的單抗藥物；③轉(zhuǎn)換藥物過程中可給與小劑量激素口服等待新藥物發(fā)揮作用；四、治療療程：AQP4抗體陽性NMOSD患者建議長期免疫治療；AQP4抗體陰性NMOSD患者穩(wěn)定至少5年；五、妊娠：妊娠期NMOSD患者應(yīng)早期根據(jù)妊娠計劃選擇免疫治療；不應(yīng)因準備妊娠中斷免疫治療；硫唑嘌呤、利妥昔單抗、依庫利珠單抗在妊娠期間可繼續(xù)應(yīng)用，但需要密切監(jiān)測副作用；2023年09月15日615
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2023年08月16日44
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 是神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并干燥綜合征，現(xiàn)在吃環(huán)孢素甲氨蝶靈和激素，現(xiàn)在可以換成伊奈利珠單抗嗎？ 呃，首先啊，如果你是成年人啊，而且是AQP4抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎，那么絕大多數(shù)病人都是可以應(yīng)用伊奈利珠單抗治療的。第二，如果。 不管是你單純患有視神經(jīng)脊髓炎，還是視神脊髓炎合并干燥綜合征，我們都不推薦啊，合并應(yīng)用兩種或者是三種免疫抑制劑啊，激素啊，可以小劑量的合并，比如說環(huán)孢素治療，或者激素合并甲氨蝶呤治療，但是我們從來都沒有建議過，也我我自己本人也沒有給病人啊進行過環(huán)孢素加上甲氨蝶呤。 再加激素的治療，這種多種的免疫抑制劑合并應(yīng)用，它的副作用和危險性都大大增加，這都是處方外用藥，也就是并沒有被批準的。 非正規(guī)的治療。那么原來。 在歷史時期啊，沒有能夠證明哪一個藥對這一類型的視神實驗非常有效的時候，那哪個藥都沒有批準，但現(xiàn)在已經(jīng)有批準的就是伊那利除蛋康，它是個正規(guī)治療，但是即使沒有批準的話，第一我們認為環(huán)保霉素對這個疾病不是療效好的藥啊，馬替、麥克芬，包括他克莫斯都比他好，CD20單抗也比他好。 第二個我們從來不合用環(huán)孢素和甲氨，所以我覺得你非常有必要啊，好好的進行一2023年06月07日21
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秦偉主任醫(yī)師 北京朝陽醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、長節(jié)段橫貫性脊髓炎、頑固性呃逆等癥候。血水通道蛋白4抗體陽性可明確診斷。其治療主要為急性期治療及預(yù)防復(fù)發(fā)治療?？偨Y(jié)如下；1.急性期：（1）靜脈甲強龍1.0g3-5天沖擊，序貫減量，口服維持；（2）靜脈免疫球蛋白0.4g/kg5天；（3）血漿置換/免疫吸附。2.預(yù)防復(fù)發(fā)：（1）口服硫唑嘌呤；（2）口服嗎替麥考酚酯；（3）靜脈利妥昔單抗，半年一次，須激素、苯海拉明、對乙酰氨基酚預(yù)處理。注：效果RTX>MMF>AZA3.循證新藥：（1）薩特利珠單抗，IL-6受體拮抗劑；（2）伊奈利珠單抗，CD19單抗，B細胞耗竭劑；（3）依庫珠單抗，補體抑制劑。2023年05月25日493
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 天津醫(yī)藥?脫髓鞘及自免腦二三事?2023-03-1019:29?發(fā)表于浙江視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）是一種體液免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，多累及視神經(jīng)和脊髓，具有高復(fù)發(fā)、高致殘的特點，主要的致病抗體為抗水通道蛋白4（AQP4）抗體。約70%的NMOSD患者AQP4抗體陽性，女性較男性高發(fā)（9∶1），平均發(fā)病年齡為40歲。NMOSD急性期的治療方法包括大劑量糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白沖擊治療和血漿置換等。經(jīng)典的緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)藥物包括口服糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、他克莫司、環(huán)孢素等免疫抑制劑。雖然這些藥物仍是當前不可替代的治療NMOSD的常用藥物，但部分患者難以忍受其帶來的廣泛的免疫抑制、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此開發(fā)安全有效的藥物，對早期治療、預(yù)防復(fù)發(fā)以及提高NMOSD患者的生活質(zhì)量尤為重要。近年來，已有多種單克隆抗體藥物用于治療NMOSD，因其靶點相對明確，作用效應(yīng)較集中，不良反應(yīng)相對較少，為該疾病的治療帶來新希望。為確定這些藥物的中遠期療效、安全性和不良反應(yīng)等，已開展了一系列臨床試驗。本文就單克隆抗體藥物治療NMOSD的作用機制和臨床試驗的最新進展進行綜述。01?NMOSD的發(fā)病機制AQP4抗體在NMOSD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。AQP4是一種位于細胞膜的轉(zhuǎn)運蛋白，可根據(jù)滲透壓的變化控制水分子進出細胞，在整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包括脊髓、視神經(jīng)和腦）的星形膠質(zhì)細胞中表達。AQP4抗體主要由外周的B細胞產(chǎn)生。其在一定的條件下可通過血腦屏障（BBB）并與血管周圍的星形膠質(zhì)細胞足突表面的AQP4抗原結(jié)合，來誘導(dǎo)補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞毒性（ADCC）；前者指AQP4抗體和抗原結(jié)合后激活補體經(jīng)典途徑，形成膜攻擊復(fù)合物，對星型膠質(zhì)細胞發(fā)揮裂解效應(yīng)；ADCC是指AQP4抗體和抗原結(jié)合后，抗體的Fc段與殺傷細胞（NK細胞、巨噬細胞等）表面的Fc受體結(jié)合，殺傷細胞通過釋放穿孔素、顆粒酶等細胞毒物質(zhì)直接殺傷星型膠質(zhì)細胞。以上均可導(dǎo)致原發(fā)性星形膠質(zhì)細胞損傷和炎癥反應(yīng)。此外，AQP4抗體激活經(jīng)典的補體途徑后，還導(dǎo)致大量的炎性細胞通過BBB進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進一步引起少突膠質(zhì)細胞損傷、脫髓鞘和神經(jīng)元損傷。白細胞介素（IL）-6既可以直接促進B細胞向漿細胞分化，誘導(dǎo)產(chǎn)生致病性AQP4抗體；也可以誘導(dǎo)初始T細胞分化，進而為B細胞的活化提供支持。NMOSD患者的血液和腦脊液中IL-6含量升高，且IL-6含量與AQP4抗體滴度及疾病嚴重程度相關(guān)。體外實驗顯示IL-6可以促進AQP4抗體的分泌。IL-6還通過增加BBB的通透性，促進抗體和促炎細胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，加重病變，以及調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應(yīng)中相關(guān)蛋白的表達，調(diào)控細胞分化以及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。因此，NMOSD患者IL-6含量的升高可以促進脫髓鞘，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細胞和軸突損傷。02?新型NMOSD治療藥物的臨床試驗研究進展????從NMOSD發(fā)病機制來看，減少AQP4抗體的生成或者抑制AQP4抗體和抗原結(jié)合后的下游反應(yīng)是臨床常用的2種治療思路。前者有B細胞靶向治療和阻斷IL-6通路2種策略，后者可以通過抑制補體激活、抑制粒細胞活性等實現(xiàn)。目前，NMOSD的治療大多以病例報道或指南共識為參考。2.1B細胞靶向治療?????B細胞不僅能生成自身抗體，還參與調(diào)節(jié)體液免疫應(yīng)答，在調(diào)控T細胞活化和細胞因子的產(chǎn)生方面具有重要作用。因此刪除B細胞可以減少AQP4抗體的分泌?，F(xiàn)已將其作為靶標開發(fā)出多個藥物，典型代表為靶向B細胞表面抗原CD19或CD20的單克隆抗體。2.1.1利妥昔單抗????利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，可清除NMOSD患者外周血的部分B細胞（從晚期前B細胞到早期的漿母細胞的B細胞譜系）以及一些T細胞。已有一些回顧性研究肯定了利妥昔單抗治療NMOSD的療效。利妥昔單抗還被推薦納入NMOSD的治療指南。一項為期1年的開放性對照試驗比較了利妥昔單抗和硫唑嘌呤對NMOSD的療效，結(jié)果顯示利妥昔單抗的療效明顯優(yōu)于硫唑嘌呤，硫唑嘌呤組19例（54%）患者無復(fù)發(fā)，利妥昔單抗組26例（79%）患者無復(fù)發(fā)，且患者的年復(fù)發(fā)率和擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分顯著下降。RIN-1（rituximabinneuromyelitisopticaspectrumdisorders）是2014-2017年在日本8家醫(yī)院進行的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗（UMIN000013453），觀察周期為72周，該研究招募了38例既往AQP4抗體陽性NMOSD成人患者，EDSS得分≤7.0分，參與者被隨機1∶1分配到利妥昔單抗組或安慰劑組，利妥昔單抗組患者每周接受靜脈注射利妥昔單抗（375mg/m2），連續(xù)治療4周；之后的給藥間隔為6個月，給藥時間點為隨機分組后24周和48周，給藥劑量為2周內(nèi)共注射1000mg，安慰劑組患者按同樣的給藥劑量靜脈注射安慰劑，所有患者在該試驗起始期可以口服類固醇（5-30mg/d），試驗前2個月內(nèi)類固醇劑量固定，之后類固醇劑量逐步減少（每次減少1-3mg，每4周減少10%）至2-5mg/d結(jié)束，該研究結(jié)果顯示，安慰劑組有7例復(fù)發(fā)，而利妥昔單抗組無復(fù)發(fā)，2組間EDSS評分變化無差異，利妥昔單抗組有6例患者AQP4抗體滴度降低，安慰劑組抗體滴度均未下降。????RIN-1研究尚有局限性：首先，樣本量小。第二，所有患者均為日本成年人，故結(jié)果不具有普遍性。第三，因入選的NMOSD患者AQP4抗體均為陽性，因此結(jié)果不能推廣到所有的NMOSD患者。利妥昔單抗治療后最常見的不良反應(yīng)是輸注相關(guān)反應(yīng)。此外，由于B細胞在機體抵御外來病原體時起重要作用，所以利妥昔單抗刪除B細胞會增加機體感染的風險。利妥昔單抗治療NMOSD的最佳劑量尚未確定，各臨床試驗應(yīng)用的治療劑量仍各有不同，今后的研究需進一步探討其最佳有效劑量。2.1.2伊比利珠單抗?????比利珠單抗是一種人源化的靶向CD19的新型單克隆抗體。CD19是一種廣泛表達于B細胞上的蛋白。與CD20不同的是，CD19在前B細胞、漿細胞和漿母細胞上均表達，但不在任何T細胞上表達。伊比利珠單抗的安全性已在多發(fā)性硬化（MS）的I期臨床研究中被證實。NMomentum（Inebilizumabforthetreatmentofneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2015-2018年進行的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照II/III期臨床試驗（NCT02200770），觀察周期為197d，該研究從25個國家的99個診所或醫(yī)院招募了230例成年NMOSD患者，EDSS得分≤8.0分，參與者被隨機分配（3∶1）到伊比利珠單抗組或安慰劑組中，伊比利珠單抗組的174例受試者在第1天和第15天靜脈注射伊比利珠單抗（總劑量600mg），安慰劑組的56例受試者按同樣的給藥時間注射安慰劑，到觀察期結(jié)束，2組均不再用藥，所有患者在該試驗起始期（第1-14天）可以口服類固醇（20mg/d），之后逐漸減量，到第21天停用，以降低B細胞刪除后復(fù)發(fā)的風險，研究結(jié)果顯示，伊比利珠單抗組有21例（12%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而安慰劑組中22例（39%）復(fù)發(fā)；與安慰劑相比，伊比利珠單抗顯著降低了NMOSD復(fù)發(fā)的風險，該臨床試驗中，伊比利珠單抗組有8例（5%）發(fā)生嚴重不良事件，而安慰劑組有5例（9%）發(fā)生嚴重不良事件，這些嚴重事件是否為藥物不良反應(yīng)有待進一步評估。????基于該臨床研究的結(jié)果，2020年6月美國首次批準伊比利珠單抗用于治療AQP4抗體血清陽性NMOSD成人患者。該研究亦存在局限性：首先，沒有達到與視力相關(guān)的關(guān)鍵次要終點。第二，所包含的AQP4抗體血清陰性的NMOSD患者較少（7%），因此結(jié)果不具有普遍性。第三，樣本量相對較小，觀察期較短。????以上為靶向B細胞的療法，其中利妥昔單抗應(yīng)用最為廣泛，伊比利珠單抗為新出現(xiàn)的CD19單克隆抗體。鑒于CD20表達譜的局限性，利妥昔單抗并不能直接殺傷不表達CD20的漿細胞和漿母細胞，抑制抗體生成能力有限，靶向CD19的伊比利珠單抗可直接殺傷產(chǎn)生抗體的漿細胞和漿母細胞，其抑制抗體的能力比利妥昔單抗更為全面。2.2IL-6受體（IL-6R）?????靶向治療IL-6由單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞等多種細胞產(chǎn)生。IL-6R既可以在肝細胞和白細胞膜上表達，又可以在循環(huán)中以可溶性形式表達；而IL-6是引起NMOSD復(fù)發(fā)的重要細胞因子，阻斷該通路能減少AQP4抗體的分泌，降低BBB的通透性和減輕病變部分的炎癥反應(yīng)，目前已經(jīng)將其作為靶標開發(fā)出多種單抗。2.2.1托珠單抗????托珠單抗是人源化IL-6R的單克隆抗體，可抑制促炎性IL-6信號通路，阻止外周B細胞異常活化。一些研究顯示該藥可以減少NMOSD患者的復(fù)發(fā)次數(shù)、延緩殘疾進展、緩解疼痛和疲勞。一項納入7例NMOSD患者的試驗性研究證實，靜脈注射托珠單抗后的平均年復(fù)發(fā)率（ARR）從2.9下降到0.4。另一項納入12例NMOSD患者的研究也報道了類似的結(jié)果。TANGO（tocilizumabversusazathioprineinhighlyrelapsingneuromyelitisopticaspectrumdisorder）是2017-2019年在我國6家醫(yī)院進行的一項開放、多中心、隨機、Ⅱ期臨床試驗（NCT03350633），觀察周期為60周，該研究比較了托珠單抗和硫唑嘌呤對NMOSD的治療效果，共招募118例成年NMOSD患者，EDSS得分≤7.5分，患者被隨機（1∶1）分配靜脈注射托珠單抗（每4周8mg/kg）或口服硫唑嘌呤（每日2-3mg/kg）；托珠單抗組患者在試驗開始的前12周內(nèi)允許接受聯(lián)合免疫抑制劑治療，此后接受托珠單抗單藥治療，該試驗結(jié)果顯示，托珠單抗組首次復(fù)發(fā)的中位時間較硫唑嘌呤組長，分別為78.9（58.3-90.6）周和56.7（32.9，81.7）周（P=0.0026）；在試驗結(jié)束時，59例托珠單抗組中8例（14%）復(fù)發(fā)，而59例硫唑嘌呤組有28例（47%）復(fù)發(fā)，該研究表明，與硫唑嘌呤相比，托珠單抗單藥治療顯著延長了從隨機分組開始到疾病復(fù)發(fā)之間的時間間隔，降低了復(fù)發(fā)風險；但該試驗不是雙盲且數(shù)據(jù)僅來源于國人，其中大多數(shù)NMOSD患者為AQP4抗體血清陽性，故該結(jié)果不具有普遍性。????托珠單抗已經(jīng)在臨床實踐中應(yīng)用較長時間，多聯(lián)合甲氨蝶呤用于類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的治療，因此在RA中安全性研究比較成熟。托珠單抗有輕度升高脂蛋白、降低中性粒細胞和增加細菌感染的風險，與甲氨蝶呤聯(lián)合使用時最為明顯。英國RA注冊中心的結(jié)果顯示托珠單抗的嚴重感染風險往往高于利妥昔單抗；而丹麥和瑞典RA注冊中心的結(jié)果則相反。2.2.2沙妥珠單抗????沙妥珠單抗也是一種針對IL-6R的人源化IgG2單克隆抗體，它是在托珠單抗的基礎(chǔ)上進行了結(jié)構(gòu)修飾和改造，具體來說，是在CDR結(jié)構(gòu)域、可變區(qū)域和恒定區(qū)用氨基酸序列進行了修飾。這種改變降低了其與IL-6R在低pH值環(huán)境下的結(jié)合親和力，因此可使該單抗循環(huán)時間更長，延長了給藥間隔時間。與托珠單抗需要靜脈給藥不同，沙妥珠單抗可以皮下注射給藥，給藥途徑方便。SAkuraSky（NCT02028884）和SAkuraStar（NCT02073279）是沙妥珠單抗用于治療NMOSD的2個隨機、安慰劑對照、多中心、雙盲III期臨床試驗????SAkuraSky試驗納入了來自11個國家的83例成年NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中55例患者的AQP4抗體陽性，將患者按1∶1的比例隨機分為2組，分別接受120mg沙妥珠單抗或安慰劑治療，2組均同時維持硫唑嘌呤、霉酚酸酯或皮質(zhì)類固醇藥物等基線治療，沙妥珠單抗組在第0周、第2周和第4周接受皮下注射沙妥珠單抗，之后每4周注射1次，同時繼續(xù)維持基線治療，觀察期為96周，該研究結(jié)果顯示，41例沙妥珠單抗組患者中8例（20%）復(fù)發(fā)，42例安慰劑組患者中18例（43%）復(fù)發(fā)。由此可見，與安慰劑組相比，沙妥珠單抗聯(lián)合免疫抑制劑治療NMOSD可降低復(fù)發(fā)的風險，但該研究樣本量比較小且無活性藥物作為對照組。????SAkuraStar是一項以沙妥珠單抗為單一療法的臨床試驗，觀察期為96周，該研究共納入來自13個國家的95例NMOSD患者，EDSS得分≤6.5分，其中64例患者AQP4抗體為陽性；將患者按2∶1的比例隨機分為2組，分別接受120mg沙妥珠單抗（63例或安慰劑（32例）治療，在第0周、第2周和第4周進行皮下注射，之后每4周注射1次，結(jié)果顯示，僅以沙妥珠單治療的患者中，有19例（30%）復(fù)發(fā)；而安慰劑組中有16例（50%）復(fù)發(fā)，2組之間嚴重不良事件的發(fā)生率相似?？梢娚惩字閱慰箚嗡幹委熞步档土薔MOSD復(fù)發(fā)率，且具有良好的安全性。該研究的局限性包括樣本量相對較小，且招募的患者病情比較輕，其復(fù)發(fā)率原本就較低。可見，沙妥珠單抗無論是單藥治療還是與基線免疫抑制劑治療聯(lián)用，均顯著降低了NMOSD患者的復(fù)發(fā)風險。????上述臨床試驗為抗IL-6R抗體治療AQP4抗體血清陽性的NMOSD患者的有效性和安全性提供了證據(jù)。2020年8月15日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準沙妥珠單抗作為首個和唯一的皮下治療AQP4抗體陽性的NMOSD成人患者的藥物。與托珠單抗靜脈給藥相比，沙妥珠單抗采取每4周皮下注射1次的治療方式，極大地提高了用藥的依從性和便捷性，患者可以居家自行注射，但治療費用較托珠單抗要高。2.3補體靶向治療????AQP4抗體和抗原結(jié)合后激活補體，該過程不僅能引起原發(fā)性星形膠質(zhì)細胞損傷和炎癥反應(yīng)，還能進一步造成少突膠質(zhì)細胞損傷、脫髓鞘和神經(jīng)元損傷，所以抑制補體激活可以減輕AQP4抗體和抗原結(jié)合后的下游反應(yīng)。依庫珠單抗是末端補體成分5（C5）的單克隆抗體，可以結(jié)合C5并抑制其裂解成C5a和C5b，其中C5a既是一種促炎因子又是趨化因子，C5b參與組成膜攻擊復(fù)合物。因此，依庫珠單抗既可通過減少C5a來減輕病灶區(qū)域的免疫炎性損傷，又可通過下調(diào)C5b減少對星形膠質(zhì)細胞的攻擊。????在一項使用依庫珠單抗治療NMOSD的開放性II期試驗中，14例AQP4抗體陽性的NMOSD患者中12例在12個月的治療過程中無復(fù)發(fā)，5例在停藥后5個月內(nèi)復(fù)發(fā)，1例患者在治療期間發(fā)生腦膜炎球菌敗血癥和無菌性腦膜炎。PREVENT（PreventionofRelapsesinNeuromyelitisOptica）是一項關(guān)于依庫珠單抗的隨機雙盲III期臨床試驗（NCT01892345），觀察期為91周，該研究納入來自18個國家的143例AQP4抗體陽性的NMOSD患者，均為成年人，隨機（2∶1）分入依庫珠單抗組或安慰劑組，依庫珠單抗組的患者在前4周按每周900mg的劑量服用，此后每2周服用1200mg，結(jié)果顯示，96例依庫珠單抗組患者中3例（3%）復(fù)發(fā)，而47例安慰劑組的患者中20例復(fù)發(fā)（43%），2組間EDSS評分沒有顯著差異?？梢?，在AQP4抗體陽性的NMOSD患者中，接受依庫珠單抗治療的患者復(fù)發(fā)的風險明顯低于接受安慰劑治療的患者。2019年，美國FDA批準依庫珠單抗治療成人AQP4抗體陽性的NMOSD，這是FDA批準的第一種治療NMOSD的單克隆抗體藥物。由于補體系統(tǒng)在對抗感染性疾病時起重要作用，依庫珠單抗會增加感染的風險，如常見的上呼吸道感染、腹瀉，甚至腦膜炎球菌感染。此外，依庫珠單抗價格昂貴，定期用藥給患者帶來了極大的經(jīng)濟負擔。目前，針對補體途徑的不同組成部分的藥物正在進行臨床試驗，期待未來會有更多有效的藥物投入臨床治療中。03?結(jié)論?????目前單克隆抗體藥物多針對AQP4抗體陽性的NMOSD開發(fā)。但是，由于AQP4抗體陰性與AQP4抗體陽性的NMOSD有不同的臨床與免疫學特征，因此針對AQP4抗體陰性患者還需要重新開發(fā)、設(shè)計、試驗新型免疫靶向藥物。????盡管單克隆抗體藥物治療NMOSD的臨床試驗已取得較大進展，有望成為治療該疾病的潛力藥物，但是單抗藥物價格昂貴，且安全性仍需進一步考察。隨著對NMOSD發(fā)病機制的研究不斷深入，潛在的治療靶點和候選藥物的數(shù)量也在不斷增加，包括分泌致病性AQP4抗體的免疫細胞、AQP4抗體本身、調(diào)控補體和細胞毒性相關(guān)成分、免疫效應(yīng)分子等的調(diào)節(jié)劑，以及下游的髓鞘再生和神經(jīng)保護機制。未來的目標是結(jié)合臨床研究基礎(chǔ)理論，探索合適的治療靶點，通過臨床隨機對照試驗，將目前的經(jīng)驗性治療建議轉(zhuǎn)化為基于循證醫(yī)學證據(jù)的標準化治療。天津醫(yī)藥??2021年11月第49卷第11期作者：劉曄?楊貴莉?qū)O莉（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科天津市神經(jīng)病學研究所教育部“中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷修復(fù)與再生”重點實驗室天津市“神經(jīng)損傷變異與再生”重點實驗室）孟德旺（天津市胸科醫(yī)院病案質(zhì)檢科）2023年04月21日341
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 好，請問小大夫，視神經(jīng)脊髓炎同時有風濕免疫病，干燥綜合征等，用依奈利珠單抗能兩個病一起控制嗎？嗯，非常好的問題啊。實際上就是我們。 嗯，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病人，伴有風濕免疫科的疾病的比例是非常高的啊，呃，10%幾的病人都會伴有不同程度的不同類型的啊自身免疫病，那我們統(tǒng)計過啊這個。 甲狀腺炎也叫橋本病的可能性是最大的，其次就是干燥綜合征，再其次呢，就是系統(tǒng)性紅斑狼瘡，那么當這兩種病都有的情況下啊，不管用什么免疫抑制劑。 這兩個病都同時受益啊，都同時受益，那么。 在這個治療用什么藥物上選擇的時候，我們就看哪一個病它的對人體的傷害更大，那么顯然干燥綜合征是可以有幾十年都不用怎么治的啊，它不是一個致命性致殘性的疾病，它的致殘率非常非常低，但是40年脊髓炎是一個致殘性很高的疾病，所以當這兩種病同時患有的時候，我們就以治療視神經(jīng)脊髓炎為主。 那么不管是哪一種藥物治療濕疹脊髓炎，都對干燥綜合征有一定的幫助。 嗯。 嗯。 對不起啊。2023年04月19日51
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 再下一個。 請問視神經(jīng)脊髓炎利妥昔單抗使用有年限限制嗎？和薩特利珠單抗哪個效果好，謝謝啊，我估計是您來的比較晚啊，今天開始直播的時候呢，我先給大家講了一下利妥西單抗這種CD20單抗和薩特麗珠單抗這啊我今天講的是依奈利珠對薩特立珠單抗，實際上是白潔素六受體的單克隆抗體，呃，要想回答你這個問題，需要非常學的叫頭對頭的。 啊，rct實驗才能夠回答是沒有辦法，呃，這個現(xiàn)在沒有這個數(shù)據(jù)啊。 但是如果單純的使用利妥昔單抗，怎么樣才能知道有沒有用藥年限的限制呢？就是說你開始出現(xiàn)無效了啊，才有限制，要不然的話是原則上是沒有太大的呃限制的，另外呢，就是說也有一些病人在應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)了，比如說。 免疫球蛋白降低呀，或者是說嗯，其他的副作用再考慮，呃，要更換治療。 再下一。2023年03月22日74
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 進這個新藥。 依奈利珠單抗適合什么樣的病人視神經(jīng)脊髓炎，目前吃馬替麥考酚酯可以換吃這個新藥嗎？首先我先介紹一下啊，伊奈利珠單抗，它這種單抗隆抗體是一個靜脈輸注的制劑啊，它。 第一次輸注之后半個月要再重新呃輸注一下，就是完成我們叫誘導(dǎo)期的治療，之后每半年要靜脈輸注一次，所以這個藥物應(yīng)用只能在住院的時候進行，那么它的適應(yīng)癥，目前被美國FDA批準的，以及被歐洲啊和這個中國批準的適應(yīng)癥都是a qp four抗體陽性的成人視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，也就是說成年病人啊，呃，視神經(jīng)脊髓炎確診，然后a qp for抗體陽性啊，可以應(yīng)用這個藥物，希望解答了你的問題，那么至于你。 呃，吃馬替麥考芬如果效果很好，但是呢，你出現(xiàn)了一些副作用，或者說吃馬替麥考芬不能很好的控制你的病情，這樣的話就可以考慮換藥。 哦，剛才應(yīng)該補充。2023年03月01日89
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矯毓娟主任醫(yī)師 清華大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）曾用名稱為視神經(jīng)脊髓炎（NMO），屬于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，以視神經(jīng)和脊髓受累為主，表現(xiàn)為反復(fù)復(fù)發(fā)的視力下降和不同程度的截癱，具有高復(fù)發(fā)、高致殘性特征。中國是目前全球NMOSD患者基數(shù)較大的國家。NMOSD是一種罕見病，在2018年5月11日國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》，NMOSD就位列其中。血清NMO-IgG（NMO抗體）是NMO的特異性自身抗體標記物，目前認為就是AQP-4蛋白的自身抗體，稱為AQP4抗體（化驗單中常寫為AQP4-IgG）。這種罕見的疾病有復(fù)發(fā)、緩解、再復(fù)發(fā)的特點，而且NMOSD的復(fù)發(fā)有很高的發(fā)生率和致殘率，雖然對于NMO患者的復(fù)發(fā)通常采用大劑量激素沖擊或血漿置換治療可以使病人部分好轉(zhuǎn)，但治療的副作用大，而且療效有限，因而預(yù)防復(fù)發(fā)對于該病的治療極其重要。目前臨床上尚沒有能夠完全治愈NMOSD的方法，因此，無論是患者還是醫(yī)生對新的治療藥物都十分關(guān)注，我們就向患者介紹一下近幾年被各國藥監(jiān)部門正式批準可用于NMOSD的治療藥物。1.Soliris（eculizumab，依庫珠單抗），屬于補體抑制劑2019年6月獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準，用于抗AQP4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎成人患者。2019年8月底獲得歐盟批準，目前也已經(jīng)在日本成功上市可用于治療視神經(jīng)脊髓炎。但目前該藥物雖然還未在國內(nèi)上市。2.Uplizna（inebilizumab，伊奈利珠單抗），屬于B細胞耗竭劑2020年6月獲得美國FDA批準，用于治療抗AQP4抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎成人患者。值得一提的是，Uplizna是第一個也是唯一一個被批準用于治療AQP4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎成人患者的B細胞消耗劑。伊奈利珠單抗于2021年12月被《中國視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)》列為A級推薦藥物，2022年3月獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準上市，2023年1月18日被納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2022年)》?！具€可關(guān)注我的好大夫在線另外一篇介紹，題目是：“好消息：治療視神經(jīng)脊髓炎的藥物進入醫(yī)保了”】3.Enspryng（satralizumab，薩特利珠單抗），屬于白細胞介素-6受體（IL-6R）抑制劑2020年08月14日，被美國FDA批準用于治療抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎成人患者。Enspryng是第一個也是唯一一個獲FDA批準治療AQP4抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎的皮下治療方案，可由患者自己或護理人員，每4周皮下注射一次。截至目前，Enspryng也在日本、加拿大、瑞士獲得了批準。但目前該藥物雖然還未在國內(nèi)上市。?清華大學第一附屬醫(yī)院（北京華信醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科矯毓娟醫(yī)生本文系矯毓娟醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。本文是矯毓娟醫(yī)生版權(quán)所有，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2023年02月23日879
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