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侯雙興主任醫(yī)師 上海市養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 周紅雨：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診療進(jìn)展詳解｜2023年中國(guó)罕見(jiàn)病大會(huì)原創(chuàng)?醫(yī)學(xué)界報(bào)道組?醫(yī)學(xué)界罕見(jiàn)病頻道?2023-10-3119:31?重慶?11人聽(tīng)過(guò)僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）鑒別診斷、治療最新進(jìn)展的全面介紹~視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）是一種自身免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，反復(fù)存在的AQP4-IgG抗體是其典型特征。該疾病具有高復(fù)發(fā)、高致殘的特點(diǎn)，可導(dǎo)致視力喪失和癱瘓[1]，預(yù)后極差。NMOSD病情”來(lái)勢(shì)洶洶“，及時(shí)診療尤為重要。現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)界在NMOSD診療領(lǐng)域有哪些新進(jìn)展、新觀點(diǎn)呢？不久前，中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟、中國(guó)紅十字基金會(huì)、全國(guó)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)辦公室等共同主辦的“2023年中國(guó)罕見(jiàn)病大會(huì)”在京召開(kāi)，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師周紅雨教授對(duì)NMOSD的診療進(jìn)展進(jìn)行了全面解讀，并接受了“醫(yī)學(xué)界”專訪，讓我們共同來(lái)學(xué)習(xí)~，時(shí)長(zhǎng)09:NMOSD概述臨床癥狀NMOSD首次發(fā)病見(jiàn)于各年齡階段，好發(fā)于青壯年，女性居多。臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎（ON）和縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊炎（LETM）為特征表現(xiàn)，6組NMOSD的核心臨床癥候分別為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾?。▓D1）；常與一些自身免疫疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。圖1：NMOSD的高復(fù)發(fā)、高致殘性致病機(jī)制目前，整體上認(rèn)為AQP4-IgG是NMOSD致病性抗體。血清AQP4-IgG主要在外周由漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞產(chǎn)生，并通過(guò)內(nèi)皮胞吞作用或相對(duì)血腦屏障通透性或損傷區(qū)城穿透進(jìn)CNS，導(dǎo)致AQP4-IgG與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的AQP4蛋白相結(jié)合?？贵w依賴性星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷涉及CDC、CDCC和ADCC等機(jī)制，并進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、少突膠質(zhì)細(xì)胞丟失、脫髓鞘和神經(jīng)元丟失（圖2）。圖2：NMOSD發(fā)病機(jī)制遺傳影響因素（1）HLA（2）免疫調(diào)節(jié)基因NMOSD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)基因：CD40、STAT4、GTF2IRD1-GTF21、TNFSF4、CD58；NMOSD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)減少相關(guān)基因：IRAK1。NMOSD的診斷談及對(duì)于NMOSD患者的診斷，周紅雨教授指出，盡管NMOSD與多發(fā)性硬化（MS）在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)具有諸多相似之處，但兩者的診斷卻“大相徑庭”。MS的診斷基于影像學(xué)寡克隆區(qū)帶，其病灶具有空間多發(fā)性，且脊髓MRI多呈短節(jié)段病灶。而NMOSD的診斷（如圖3）以“病史+核心臨床癥候+影像特征+生物標(biāo)記物”為基本依據(jù)，以AQP4-IgG作為分層。AQP4-IgG對(duì)于NMOSD的診斷具有較高的特異性，達(dá)90％-95％。因而NMOSD的診斷基于AQP4-IgG檢測(cè)，若檢測(cè)為陽(yáng)性，結(jié)合6組核心癥狀（視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征）中的任意一組，便可確診為NMOSD；但也有少部分患者AQP4-IgG呈陰性，對(duì)于該類患者需參考其他亞臨床及免疫學(xué)證據(jù)做出診斷。除此之外，我們還需排除其他疾病如MS，以提高診斷的準(zhǔn)確性。圖3：NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于NMOSD患者的AQP4-IgG檢測(cè)，一項(xiàng)小型研究表明，AQP4-IgG可能在NMOSD發(fā)作前16年就存在。因此，為了確定NMOSD患者的癥狀前血清中是否存在AQP4-IgG，一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)防部血清儲(chǔ)備庫(kù)（DoDSR）樣本的前瞻性研究應(yīng)運(yùn)而生。該研究選取了64例確診的NMOSD患者，并按比（1:1:1）選取了年齡性別相匹配的健康和MS對(duì)照者（圖4）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)（圖5），健康和MS對(duì)照組中，參與者的AQP4-IgG檢測(cè)都呈陰性，而50%的NMOSD患者在發(fā)病前1200天就已經(jīng)出現(xiàn)了AQP4-IgG陽(yáng)性。如此看來(lái)，部分患者即使AQP4-IgG陽(yáng)性，但其視神經(jīng)系統(tǒng)卻無(wú)損害，因而也無(wú)法確診為NMOSD。甚至有些AQP4-IgG陽(yáng)性的患者終生不發(fā)病。只有當(dāng)體內(nèi)補(bǔ)體激活，細(xì)胞毒性抗體等促進(jìn)急劇的炎癥反應(yīng)，損害視神經(jīng)系統(tǒng)4：5：研究結(jié)果曲線NMOSD的治療AQP4抗體與預(yù)后傳統(tǒng)免疫抑制劑治療中位3.7年后，32%的患者AQP4抗體可以轉(zhuǎn)陰。抗體轉(zhuǎn)陰后，患者年復(fù)發(fā)率明顯降低，且轉(zhuǎn)陰時(shí)間越早，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。發(fā)病年齡越?。?0歲以下）、首次發(fā)作累積多個(gè)部位、治療期間AQP4抗體滴度不變或升高的患者未來(lái)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。AQP4抗體滴度動(dòng)態(tài)變化可作為預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和反映療效的指標(biāo)。治療關(guān)于NMOSD的治療，周紅雨教授指出，急性期治療和序貫治療需“各司其職”，缺一不可。急性期治療急性發(fā)作通常會(huì)引起中度至重度的炎癥性損傷，每次發(fā)作都會(huì)導(dǎo)致殘疾的累積，且平均神經(jīng)功能狀況評(píng)估量表評(píng)分（EDSS）增加約1分。NMOSD任何一次臨床發(fā)作均有可能帶來(lái)不可逆性損傷，其殘障主要?dú)w因于發(fā)作后視覺(jué)功能缺損的累積，因此，及時(shí)治療在急性發(fā)作期顯得尤為重要。▌?糖皮質(zhì)激素激素脈沖療法（IVMP）僅對(duì)83.8%的NMOSD患者有效，包括完全有效（17%）和部分有效（65.4%）。但多次接受IVMP的NMOSD患者，其療效可能顯著降低。▌?血漿置換（PLEX）該療法旨在是去除血液中的AQP4抗體，細(xì)胞因子和補(bǔ)體，以避免進(jìn)一步的炎癥反應(yīng)從而發(fā)病。2013年的一項(xiàng)研究顯示，50%的患者在PLEX一個(gè)療程結(jié)束后，病情得到改善，78%的患者在6個(gè)月內(nèi)得到了改善，且平均AQP4抗體滴度降低了85%。經(jīng)IVMP結(jié)合PLEX治療的NMOSD-ON患者的平均最終視力為20/50，而單獨(dú)接受IVMP或PLEX的患者的平均最終視力為20/400，換句話說(shuō)，PLEX與IVMP的結(jié)合治療比IVMP單一療法對(duì)重度脊髓炎和NMOSD-ON患者的療效更佳。研究表明（圖6），NMOSD急性期發(fā)作及時(shí)干預(yù)有助于病情完全恢復(fù)。因此，NMOSD患者處于急性期，應(yīng)立即就診，且首選激素脈沖療法結(jié)合血漿置換。圖6結(jié)果表明急性期的PLEX有助于病情序貫治療對(duì)于AQP4-IgG陽(yáng)性以及AQP4-IgG陰性復(fù)發(fā)病程的患者，一經(jīng)診斷應(yīng)盡早開(kāi)始序貫治療，并堅(jiān)持長(zhǎng)程治療，以預(yù)防復(fù)發(fā)。▌?生物制劑：薩特利珠單抗、利妥昔單抗、伊納利珠單抗、依庫(kù)珠單抗、托珠單抗傳統(tǒng)治療大多使用利妥昔單抗。此外，歐洲一項(xiàng)多中心的全球臨床3期試驗(yàn)——CHAMPION-NMOSD試驗(yàn)，通過(guò)評(píng)估AQP-4抗體陽(yáng)性的NMOSD成人患者使用依庫(kù)珠單抗（長(zhǎng)效C5體抑制劑）的療效，已證實(shí)該藥物的有效性與安全性，相信不久該藥物將上市，未來(lái)我們的藥物選擇也將更多。▌?免疫抑制劑：?jiǎn)崽纣溈挤吁?、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司、環(huán)磷酰胺、米托蒽醌一項(xiàng)關(guān)于視力殘疾的預(yù)后研究（圖7），通過(guò)對(duì)644例NMOSD患者隨訪10年，發(fā)現(xiàn)其中161例患者出現(xiàn)單眼視力殘疾，且NMOSD視力殘疾危險(xiǎn)因素包括首發(fā)年齡（非線性），首發(fā)視神經(jīng)炎（HR=2.91），AQP4抗體陽(yáng)性（HR=2.98），首次嚴(yán)重發(fā)作（HR=1.93），免疫治療前ARR高（HR=1.85），由此得出免疫抑制劑治療可顯著降低視力殘疾風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.1）。而另一項(xiàng)關(guān)于運(yùn)動(dòng)殘疾的預(yù)后研究表明，免疫抑制劑（MMF）、硫唑嘌呤（AZA）治療可顯著延緩NMOSD患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)殘疾時(shí)間，而單純激素治療不能改善NMOSD患者殘疾結(jié)局。因而免疫抑制劑治療也可顯著降低NMOSD運(yùn)動(dòng)殘圖7視圖8?運(yùn)動(dòng)殘疾的預(yù)后研究綜上所述，免疫抑制劑治療可以很好地改善NMOSD患者的預(yù)后——降低視力殘疾和運(yùn)動(dòng)殘疾的風(fēng)險(xiǎn)。小結(jié)與展望總的來(lái)說(shuō)，NMOSD是一個(gè)高復(fù)發(fā)、高致殘的疾病，且致病“罪魁禍?zhǔn)住盇QP4抗體的出現(xiàn)很可能早于我們目前的認(rèn)識(shí)。對(duì)于NMOSD的準(zhǔn)確診斷，AQP4抗體滴度的監(jiān)測(cè)和隨訪至關(guān)重要。明確診斷后進(jìn)行及時(shí)且高效的預(yù)防治療是降低殘疾風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵，可有效改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。關(guān)于預(yù)防NMOSD的復(fù)發(fā)治療，周紅雨教授強(qiáng)調(diào)，以往臨床使用激素與傳統(tǒng)的免疫抑制劑結(jié)合，而現(xiàn)階段隨著對(duì)單抗類藥物的研究，其比傳統(tǒng)療法更加的有效性與安全性。近兩年，國(guó)內(nèi)單抗類藥物逐步上市，且基本上都申入醫(yī)保，相信能為NMOSD患者帶來(lái)更佳的治療效果！周紅雨教授也期望有更多的年輕醫(yī)生和基層醫(yī)生參與到NMOSD等罕見(jiàn)病的治療與長(zhǎng)期管理當(dāng)中，為罕見(jiàn)病患者增添生命色彩！參考文獻(xiàn)：[1]中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì).中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2021,28(6):423-436.周紅雨?教授四川大學(xué)華西醫(yī)院關(guān)注“醫(yī)學(xué)界罕見(jiàn)病頻道”，這里有大咖經(jīng)驗(yàn)分享、罕見(jiàn)病診療知識(shí)、前沿新藥及政策資訊，點(diǎn)擊文末閱讀原文或長(zhǎng)按識(shí)本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界罕見(jiàn)病"醫(yī)學(xué)界"力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。投稿郵箱：hanjianbing@yxj.org.c醫(yī)學(xué)界罕見(jiàn)病頻道2024年03月20日
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陳偉民副主任醫(yī)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)病學(xué)俱樂(lè)部?以下文章來(lái)源于脫髓鞘及自免腦二三事?，作者zyx整理脫髓鞘及自免腦二三事.神經(jīng)病學(xué)俱樂(lè)部旗下子平臺(tái)，以神經(jīng)免疫和神經(jīng)感染為特色，涵蓋多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、自身免疫性腦炎、重癥肌無(wú)力、吉蘭-巴雷綜合征、病毒性腦炎等，旨在介紹該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，探討典型疑難病例，分享疾病診治經(jīng)驗(yàn)，更好的服務(wù)臨床實(shí)踐。概述視神經(jīng)脊髓炎（NMO）的特征是急性視神經(jīng)炎（ON）和橫貫性脊髓炎（TM）同時(shí)或連續(xù)發(fā)作?！?0%的NMO病例是由針對(duì)水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）的致病性免疫球蛋白G（IgG）自身抗體所致，前者為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中最豐富的水通道蛋白。在AQP4-IgG陰性的NMO患者中，約有10-40%的患者存在髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）IgG自身抗體；值得注意的是，MOG-IgG也可見(jiàn)于急性播散性腦脊髓炎（ADEM）的患者亞群（主要是兒童）。AQP4-IgG陽(yáng)性的NMO主要是一種自身免疫性星形膠質(zhì)細(xì)胞?。╝utoimmuneastrocytopathy），少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的繼發(fā)性損害是星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，丟失以及很可能的旁觀者炎癥（bystanderinflammation）的結(jié)果。相比之下，MOG-IgG陽(yáng)性患者可出現(xiàn)原發(fā)性脫髓鞘。NMO也可見(jiàn)于結(jié)節(jié)病、感染性疾病、結(jié)締組織疾?。–TDs）和副腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，盡管病例數(shù)較少。在一小部分患者中，病因尚不清楚（稱為特發(fā)性NMO）。AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性的NMO通常為復(fù)發(fā)病程，在兩次發(fā)作之間沒(méi)有重大疾病進(jìn)展，盡管也有單相型MOG-IgG陽(yáng)性病例的報(bào)道。未經(jīng)治療的NMO可導(dǎo)致嚴(yán)重、持續(xù)的視覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能障礙，因急性發(fā)作后不完全恢復(fù)；然而，過(guò)去數(shù)年治療的進(jìn)步意味著多數(shù)NMO患者病情可以得到控制。大劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換（PEX）或免疫吸附（IA）是急性發(fā)作期的主要治療手段，而利妥昔單抗、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯（MMF）和其他免疫抑制劑用于維持長(zhǎng)期穩(wěn)定。依庫(kù)珠單抗（eculizumab）、薩法利珠單抗（satralizumab）和依那利珠單抗（inebilizumab）的批準(zhǔn)，極大地?cái)U(kuò)展了AQP4-IgG陽(yáng)性患者可用藥物的范圍。NMO存在許多尚未解決的疾病分類學(xué)和術(shù)語(yǔ)問(wèn)題，這是由于NMO與其他神經(jīng)免疫綜合癥共有的異質(zhì)性發(fā)病機(jī)制，以及事實(shí)上某些患者并未表現(xiàn)出完全的臨床綜合征（至少在最初起病時(shí)），而是孤立的ON，TM，或更罕見(jiàn)的腦干或腦部炎癥。實(shí)際上，后者導(dǎo)致引入了術(shù)語(yǔ)“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）”，用于指代NMO及其不完全表型（formesfrustes）。MOG-IgG相關(guān)疾病患者中，孤立的ON可能比在NMO中更常見(jiàn)，雖然同時(shí)有ON和脊髓炎病史的患者比例會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加。流行病學(xué)發(fā)病率和患病率（incidenceandprevalence）NMO患者遍布世界各地，可見(jiàn)于所有種族。但據(jù)報(bào)道，發(fā)病率和患病率存在明顯的地區(qū)差異，非白種人的患病率和發(fā)病率更高（圖1-2）。這一發(fā)現(xiàn)表明，遺傳和/或環(huán)境因素可能在NMO病因和發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。一項(xiàng)基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，馬提尼克島（拉丁美洲向風(fēng)群島中部法屬島嶼，其中90％的人口為黑人）的NMOSD患病率是美國(guó)奧爾姆斯特德縣（其中82％的人口為白人）的2.6倍，來(lái)自澳大利亞和新西蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群的患病率是非亞洲人群的3倍，盡管同一國(guó)家內(nèi)不同的亞洲族裔之間也有顯著差異。因此，不同種族和地區(qū)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾?。↖DD）患者中NMO患者的比例有顯著差異。雖然只有1-2%的成年白人IDD患者為AQP4-IgG相關(guān)或MOG-IgG相關(guān)疾病，但在亞洲的一些研究中，這些抗體陽(yáng)性的患者占所有IDD成人患者的25-45%。除了報(bào)道的非白種人NMOSD的高患病率，這種差異可能也反映了眾所周知的亞洲人群中典型多發(fā)性硬化（MS）的低患病率。有兩項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)如MS中觀察到的發(fā)病率和患病率呈緯度梯度變化的證據(jù)；然而，需要更多和更大樣本量的研究來(lái)更好地明確這個(gè)問(wèn)題。圖1：各研究報(bào)道的估計(jì)患病率，各國(guó)之間AQP4-IgG血清陽(yáng)性率和性別比各不相同；每項(xiàng)研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)以地區(qū)名稱后的年份表示；a：AQP4抗體采用基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cell-basedassay，CBA）檢測(cè)；b：AQP4抗體采用免疫沉淀法檢測(cè)；c：AQP4抗體采用基于組織底物的實(shí)驗(yàn)通過(guò)免疫熒光法檢測(cè)；d：AQP4抗體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linkedimmunosorbentassay，ELISA）檢測(cè)；e：未描述AQP4抗體檢測(cè)的方法圖2：各國(guó)報(bào)道的估計(jì)年發(fā)病率（每100000人每年）各不相同；每項(xiàng)研究中使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)以地區(qū)名稱后的年份表示值得注意的是，在IDD兒童中，MOG-IgG血清陽(yáng)性率高于AQP4-IgG，而在成人中則相反。的確，3項(xiàng)大樣本兒童研究發(fā)現(xiàn)，MOG-IgG陽(yáng)性率較AQP4-IgG高5-8倍，而在4項(xiàng)僅納入IDD成人的研究中，AQP4-IgG陽(yáng)性率較MOG-IgG高3-8倍?（納入這些研究報(bào)告的所有病例，匯總分析結(jié)果顯示高出4倍）。評(píng)估AQP4-IgG相關(guān)和MOG-IgG相關(guān)疾病發(fā)病率的全國(guó)性研究很少。一項(xiàng)全國(guó)范圍的研究發(fā)現(xiàn)，荷蘭MOG-IgG相關(guān)疾病的發(fā)病率為0.16例/每10萬(wàn)人每年，兒童發(fā)病率（0.31例/10萬(wàn)人每年）高于成人（0.13例/10萬(wàn)人每年）。在丹麥和奧地利，AQP4-IgG相關(guān)疾病的全國(guó)發(fā)病率分別為0.02例/每10萬(wàn)人每年和0.054例/每10萬(wàn)人每年。總的來(lái)說(shuō)，由于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷提高，對(duì)其模擬病進(jìn)行更好的鑒別而改進(jìn)診斷，以及對(duì)AQP4-IgG和MOG-IgG的檢測(cè)更為普及，NMO的發(fā)病率和患病率預(yù)計(jì)在未來(lái)會(huì)增加。此外，由于早期診斷和治療改善而導(dǎo)致的死亡率降低也可使得估計(jì)患病率增加。除了遺傳和環(huán)境因素外，研究之間估計(jì)患病率和發(fā)病率中觀察到的異質(zhì)性可能在一定程度上反映了數(shù)據(jù)來(lái)源，病例確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)和所用抗體檢測(cè)方法的差異。此外，在一些研究中，置信區(qū)間很寬泛，一些報(bào)告了年齡調(diào)整后的患病率和發(fā)病率數(shù)據(jù)，而另一些則沒(méi)有。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋可用的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。人口學(xué)NMO可以發(fā)生于任何年齡。在2個(gè)主要由成人患者組成的大型歐洲隊(duì)列中，AQP4-IgG陽(yáng)性患者的中位起病年齡為40歲，MOG-IgG患者的中位起病年齡為31歲，但亞洲人群和黑人AQP4-IgG陽(yáng)性患者的中位起病年齡可能更小。女性比男性更常見(jiàn)，尤其是AQP4-IgG陽(yáng)性NMO患者（男女比例為1:9-1:10）。血清陰性NMO患者和MOG-IgG患者的女性優(yōu)勢(shì)并不明顯（圖1）。危險(xiǎn)因素NMO最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素是女性，尤其是AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原（HLA）等位基因與NMO之間（與MS或與健康對(duì)照相比）存在明顯關(guān)聯(lián)，例如HLA-DRB103。值得注意的是，在一些人群中發(fā)現(xiàn)了不同的HLA相關(guān)性，例如中國(guó)南方漢族AQP4-IgG陽(yáng)性人群中發(fā)現(xiàn)了HLA-DPB10501，在日本AQP4-IgG陽(yáng)性的患者中發(fā)現(xiàn)了HLA-DPB10501和HLA-DRB11602（但在陰性人群中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)）。與HLA關(guān)聯(lián)一致，一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，MHC區(qū)域的遺傳變異可能為歐洲裔AQP4-IgG陽(yáng)性NMO患者的病因。相比之下，只有1項(xiàng)研究分析了MOG-IgG患者的HLA等位基因，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。這一發(fā)現(xiàn)可能表明獨(dú)立于T細(xì)胞的B細(xì)胞活化的作用；或者，多種HLAII類/肽復(fù)合物可能在MOG-IgG相關(guān)的自身免疫中觸發(fā)CD4+T細(xì)胞應(yīng)答。但是，在得出任何明確的結(jié)論之前，需要進(jìn)行更多和更大樣本的研究。已有研究討論了NMO的其他一些危險(xiǎn)或保護(hù)因素。IL17A的多態(tài)性被認(rèn)為會(huì)影響NMO的患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，有假說(shuō)認(rèn)為與其他幼兒的接觸是預(yù)防NMO的保護(hù)性因素，與早期感染在降低疾病風(fēng)險(xiǎn)方面的潛在作用相一致。其他一些環(huán)境（如飲食）風(fēng)險(xiǎn)因素也被提出，但缺乏獨(dú)立的證實(shí)。吸煙已被認(rèn)為對(duì)疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度有不利影響，并且與NMO患者AQP4-IgG血清陽(yáng)性相關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NMO患者的維生素D水平較低，一些研究發(fā)現(xiàn)25-羥基維生素D血清水平與發(fā)作嚴(yán)重程度，疾病進(jìn)展和/或治療反應(yīng)呈反相關(guān)，盡管有相互矛盾的數(shù)據(jù)報(bào)道。然而，目前還不完全清楚維生素D水平低是否易患NMO或是繼發(fā)于神經(jīng)功能殘疾。在AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性患者中，多數(shù)病例在急性發(fā)感染作（包括首次發(fā)作）之前有急性（主要是呼吸道感染）。但是，還沒(méi)有確鑿的證據(jù)表明特定的感染與NMO的誘發(fā)或復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)。有一些疫苗接種后發(fā)病的NMO的報(bào)道，但總體發(fā)病率低。發(fā)病機(jī)制/病理生理學(xué)AQP4-IgG相關(guān)疾病抗原AQP4是雙向滲透驅(qū)動(dòng)的水通道，陰離子和甘油（丙三醇）不可滲透，在血管周?chē)蛙浤X膜周?chē)切文z質(zhì)細(xì)胞終足（endfeet）（分別與內(nèi)皮細(xì)胞基板[basallamina]和軟腦膜直接接觸）中濃度最高。AQP4也存在于室管膜細(xì)胞膜中，但不見(jiàn)于少突膠質(zhì)細(xì)胞，神經(jīng)元或脈絡(luò)膜上皮細(xì)胞。已報(bào)道了5種AQP4異構(gòu)體（isoform），但尚不清楚是否全部在人類中表達(dá)。與人類相關(guān)的2種異構(gòu)體是a異構(gòu)體（M1-AQP4）和c異構(gòu)體（M23-AQP4）AQP4M1和M23單體可在膜中形成異四聚體和同四聚體，每種單體均包含水選擇性孔。M23同四聚體和M1/M23異四聚體進(jìn)一步組裝成正交的顆粒陣列。每個(gè)單體由6個(gè)跨膜的α螺旋和2個(gè)孔螺旋組成。來(lái)自NMO患者的重組AQP4-IgG與水通道的細(xì)胞外環(huán)結(jié)合，并需要環(huán)C和環(huán)E中特定的保守氨基酸才能結(jié)合。組織病理學(xué)AQP4-IgG陽(yáng)性患者CNS病變的特征是血管中心性IgG和IgM沉積，在血管周?chē)顬橥怀觯ㄅc膠質(zhì)界膜[glialimitans]內(nèi)AQP4高表達(dá)相對(duì)應(yīng)），以及補(bǔ)體沉積和由巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)，中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和一些T細(xì)胞組成的細(xì)胞浸潤(rùn)（圖3）。標(biāo)志性的組織病理學(xué)診斷特征包括大量星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失，少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的保留或繼發(fā)性丟失取決于病變的階段和發(fā)作的嚴(yán)重程度。神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的繼發(fā)性丟失是由于星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙和/或旁觀者炎癥損傷所致。圖3：AQP4-IgG陽(yáng)性患者的致病機(jī)制；AQP4-IgG相關(guān)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的病變特征是IgG和補(bǔ)體沉積（主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞終足）伴星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失，以及繼發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元丟失；補(bǔ)體沉積物包括C9neo，這表明終端補(bǔ)體途徑的激活導(dǎo)致了膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成；病變內(nèi)存在各種類型的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，包括巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞，B細(xì)胞和T細(xì)胞；嚴(yán)重的炎癥可能會(huì)導(dǎo)致壞死空洞病變；BBB：血腦屏障；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細(xì)胞受體在某些病變中，AQP4丟失，但其他星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物仍可檢測(cè)到，例如膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），這表明AQP4的消失先于星形膠質(zhì)細(xì)胞的丟失。一些研究表明，最初的（潛在可逆的）AQP4丟失可能是AQP4內(nèi)化和內(nèi)溶酶體降解的結(jié)果，盡管有矛盾的數(shù)據(jù)報(bào)道。有趣的是，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在補(bǔ)體激活缺失的情況下，視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞中的AQP4反應(yīng)性喪失。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)大面積壞死和空洞化，活動(dòng)期和非活動(dòng)期病變均可見(jiàn)壁增厚和透明化。AQP4-IgG陽(yáng)性患者的病變分布和嚴(yán)重程度可能反映了AQP4表達(dá)水平（視神經(jīng)，脊髓，間腦和極后區(qū)高于其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域），腦區(qū)間超分子AQP4聚集的比例（脊髓和視神經(jīng)高）和血腦屏障（BBB）通透性（腦室周?chē)鞴?，包括極后區(qū)，通透性更大）的差異。盡管在一些組織和器官（例如腎臟）中AQP4高表達(dá)，但CNS外炎癥相對(duì)缺乏，認(rèn)為部分原因是補(bǔ)體激活調(diào)節(jié)因子（即CD46、CD55和CD59）在外周的共表達(dá)比在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中更多。此外，盡管在培養(yǎng)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞中有AQP4和補(bǔ)體激活調(diào)節(jié)因子共定位的報(bào)道，但在與內(nèi)皮細(xì)胞接觸的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足，細(xì)胞培養(yǎng)以及正常人腦和脊髓中似乎基本不存在，致使BBB的終足特別容易受到補(bǔ)體介導(dǎo)的損害。補(bǔ)體激活表達(dá)調(diào)節(jié)因子對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞接觸的依賴性還可解釋在動(dòng)物模型極后區(qū)中觀察到的輕度病理改變，其相對(duì)缺乏固有的血腦屏障，以及AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者的可逆性MRI病變和因極后區(qū)病變引起的頑固性惡心，嘔吐或呃逆（所謂的極后區(qū)綜合征）。病理生理學(xué)除了組織病理學(xué)，其他一些間接證據(jù)也支持AQP4-IgG在NMO發(fā)病機(jī)理中的作用。例如，AQP4-IgG的存在對(duì)NMO及其不完全表型具有高度特異性，而AQP4-IgG和生成AQP4-IgG的漿母細(xì)胞血清濃度與NMO疾病活動(dòng)大致相關(guān)。事實(shí)上，血清AQP4-IgG水平通常在復(fù)發(fā)前不久就升高，而在緩解期則下降（盡管并非總是如此，例如接受免疫抑制劑的患者）。因此，在急性發(fā)作期，發(fā)現(xiàn)中位AQP4-IgG血清濃度較高。在日本AQP4-IgG陽(yáng)性患者中，血清抗體高滴度與完全性失明和MRI上廣泛或大的腦部病變有關(guān)，且滴度與MRI上脊髓病變長(zhǎng)度呈正相關(guān)。值得注意的是，復(fù)發(fā)期間AQP4-IgG水平的增加與其他自身免疫抗體的增加是不平行的。此外，AQP4-IgG的存在可預(yù)示最初表現(xiàn)為孤立性O(shè)N，TM或腦干腦炎的患者將來(lái)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)以及后期轉(zhuǎn)化為NMO。支持AQP4-IgG致病作用的進(jìn)一步證據(jù)是，其屬于補(bǔ)體激活I(lǐng)gG1亞類，并且在臨床發(fā)作時(shí)出現(xiàn)伴隨著腦脊液中補(bǔ)體C5a濃度的增加。與緩解期相比，AQP4-IgG在復(fù)發(fā)期也更常出現(xiàn)于腦脊液中。此外，消除血清抗體水平（例如PEX或IA），靶向B細(xì)胞，漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞以及抑制終末補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的治療對(duì)AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD有效。接受利妥昔單抗治療的患者中B細(xì)胞的再出現(xiàn)與AQP4-IgG水平升高和突破性發(fā)作（breakthroughattacks）有關(guān)。最后，NMO中MRI病變的好發(fā)部位與AQP4高表達(dá)部位相關(guān)。AQP4-IgG致病作用的更直接證據(jù)來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其中靜脈或腹腔注射或腦內(nèi)注射患者IgG和人補(bǔ)體導(dǎo)致AQP4表達(dá)下降，隨后出現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞丟失，補(bǔ)體沉積，脫髓鞘和壞死，這可以通過(guò)補(bǔ)體抑制劑預(yù)防。同樣的，AQP4-IgG陽(yáng)性患者血清與人補(bǔ)體結(jié)合使用可在體外破壞小鼠原代星形膠質(zhì)細(xì)胞和AQP4轉(zhuǎn)染的人細(xì)胞，并可在野生型小鼠（而非AQP4缺失[AQP4-null]小鼠）脊髓切片培養(yǎng)中重現(xiàn)NMOSD典型病變病理。空間阻斷AQP4-IgG和AQP4之間的相互作用或與工程化的非致病性AQP4抗體預(yù)孵育可以在AQP4-IgG轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，離體脊髓切片模型和小鼠模型中抑制體外的致病過(guò)程。AQP4-IgG的Fc區(qū)的修飾對(duì)于免疫細(xì)胞受體和補(bǔ)體蛋白的結(jié)合必不可少，也可阻斷致病過(guò)程，進(jìn)一步支持抗體依賴和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用。有趣的是，不同的個(gè)體AQP4-IgG抗體表位特異性的差異可能導(dǎo)致C1q結(jié)合或激活的差異，從而使得補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)程度的不同。盡管其他因素（例如BBB功能和抗體親和力）也可能在此過(guò)程中起作用，但這可以幫助解釋為什么低滴度AQP4-IgG可以在某些患者中引起急性發(fā)作，而在其他患者中卻不能。此外，這表明可能需要監(jiān)測(cè)AQP4-IgG亞群（而不是總IgG滴度）才能進(jìn)行可靠的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)。AQP4-IgG激活的補(bǔ)體被認(rèn)為通過(guò)BBB吸引粒細(xì)胞；事實(shí)上，NMOSD患者腦脊液中的中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞均增加。此外，在NMOSD患者和暴露于AQP4-IgG的動(dòng)物中，AQP4-IgG的星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)合Fc區(qū)可能激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，所有這些都存在于伴一定脫顆粒（degranulation）跡象的病變中。為了支持粒細(xì)胞的致病作用，在動(dòng)物模型中，粒細(xì)胞（毒素）抑制劑和嗜酸性粒細(xì)胞耗竭可降低病變的嚴(yán)重程度，而嗜酸性粒細(xì)胞增多或使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療可導(dǎo)致疾病加劇。中性粒細(xì)胞被認(rèn)為是通過(guò)分泌中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶而使疾病惡化，而嗜酸性粒細(xì)胞則通過(guò)促進(jìn)抗體或補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)而推動(dòng)疾病發(fā)展。嗜酸性粒細(xì)胞分泌IL-4，其可促進(jìn)2型T輔助（TH2）細(xì)胞反應(yīng)，從而利于自身抗體的合成。NMO發(fā)病機(jī)制中涉及的其他細(xì)胞類型還包括B細(xì)胞和漿細(xì)胞，其存在是由B細(xì)胞友好環(huán)境（即腦脊液中BAFF，APRIL和CXCL13水平升高）促進(jìn)的，可能是腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞激活和TH細(xì)胞共同作用的結(jié)果，為B細(xì)胞同型轉(zhuǎn)換和親和力成熟所必需。由于缺乏調(diào)節(jié)性B細(xì)胞或IL-10表達(dá)降低以及大量活化的鞘內(nèi)B細(xì)胞而導(dǎo)致的B細(xì)胞調(diào)節(jié)特性受損，也可能促進(jìn)發(fā)病。同樣，由于免疫細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)多產(chǎn)生IL-6，F(xiàn)OXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的生成可能會(huì)受到干擾，其可促進(jìn)分泌IL-17的TH17細(xì)胞的生成，從而驅(qū)動(dòng)中性粒細(xì)胞的募集。事實(shí)上，在NMOSD患者的腦脊液和血清中，TH17細(xì)胞的比例和TH17相關(guān)細(xì)胞因子的濃度都有所增加。NMOSD病變中還包含一些細(xì)胞毒性CD3+和CD8+T細(xì)胞。T細(xì)胞對(duì)發(fā)病機(jī)制貢獻(xiàn)的進(jìn)一步證據(jù)是基于NMOSD與HLA等位基因的關(guān)聯(lián)，有報(bào)道稱其可增強(qiáng)B細(xì)胞和T細(xì)胞的協(xié)同作用。此外，AQP4反應(yīng)性T細(xì)胞足以在小鼠模型中誘導(dǎo)出NMOSD表型。這些模型還表明，對(duì)AQP4耐受性的喪失是針對(duì)這種自身蛋白的自身反應(yīng)性疾病發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。CNS抗原特異性T細(xì)胞還可以通過(guò)開(kāi)放BBB幫助AQP4-IgG進(jìn)入CNS。事實(shí)上，在幾種被動(dòng)轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型中，循環(huán)的AQP4-IgG僅在CNS抗原特異性T細(xì)胞存在的情況下才會(huì)誘導(dǎo)CNS損傷。但是，這一理論受到另一項(xiàng)研究的挑戰(zhàn)，該研究表明在沒(méi)有致腦炎的T細(xì)胞的情況下，用弗氏完全佐劑（completeFreund’sadjuvant）進(jìn)行預(yù)處理后，會(huì)形成NMO樣病變。而且，IgG可以通過(guò)伴有孔毛細(xì)血管的腦室周?chē)鞴?、腦膜或腦實(shí)質(zhì)血管自行進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。雖然相對(duì)少量的AQP4-IgG通過(guò)完整的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能不會(huì)引起主要的組織損傷，但可導(dǎo)致屏障破壞（因作為AQP4-IgG主要靶點(diǎn)的星形膠質(zhì)細(xì)胞終足形成了BBB的基本元素），致使產(chǎn)生自我放大過(guò)程。因此，在較新的被動(dòng)轉(zhuǎn)移大鼠模型中，當(dāng)使用具有高親和力和致病性的物種特異性重組抗體和延長(zhǎng)暴露時(shí)間時(shí)，不需要CNS抗原特異性T細(xì)胞引發(fā)AQP4-IgG誘導(dǎo)的損傷。然而，值得注意的是，致腦炎的T細(xì)胞應(yīng)答的存在顯著增強(qiáng)了病變的形成。似乎合理的認(rèn)為在NMOSD中觀察到的擴(kuò)增的CNS/AQP4特異性T細(xì)胞在人類疾病中發(fā)揮類似作用。已經(jīng)討論了自然殺傷細(xì)胞和抗體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)在NMOSD發(fā)病機(jī)制中的潛在作用，但仍存在爭(zhēng)議。其他可能與NMOSD有關(guān)的發(fā)病機(jī)制包括谷氨酸介導(dǎo)的興奮性毒性反應(yīng)、旁觀者炎癥損傷以及由于內(nèi)化導(dǎo)致AQP4阻滯或丟失而引起的水平衡失調(diào)。一些研究組提出，主要的效應(yīng)機(jī)制可能在腦區(qū)之間有所不同，例如，取決于M1和M23AQP4的局部比例的差異。這可能部分解釋了AQP4-IgG陽(yáng)性NMO的多種病理特征，也可說(shuō)明盡管存在腦膜炎癥，皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和皮質(zhì)神經(jīng)元丟失的證據(jù)，但皮質(zhì)中無(wú)脫髓鞘性病變。一項(xiàng)研究表明，在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中，中樞和外周B細(xì)胞耐受性檢查點(diǎn)均存在缺陷，導(dǎo)致多反應(yīng)性和自反應(yīng)性的新遷移/過(guò)渡和成熟的幼稚B細(xì)胞過(guò)多，這也可見(jiàn)于重癥肌無(wú)力，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）和其他自身免疫性疾病。這些細(xì)胞可能提供了更易于發(fā)生抗原驅(qū)動(dòng)的B細(xì)胞體細(xì)胞突變的細(xì)胞池，從而導(dǎo)致AQP4反應(yīng)性細(xì)胞，并可解釋AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD的兩個(gè)基本方面：存在抗原特異性AQP4-IgG和過(guò)度的系統(tǒng)性自身免疫。MOG-IgG相關(guān)疾病抗原MOG屬于免疫球蛋白超家族，是一種固有（內(nèi)源性，intrinsic）膜糖蛋白，具有2個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域，2個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域和1個(gè)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。MOG在少突膠質(zhì)細(xì)胞表面和髓鞘最外層表面表達(dá)，但僅占所有髓鞘蛋白的一小部分。盡管尚未完全闡明其確切功能，但推測(cè)其在細(xì)胞粘附，少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)定性，髓鞘/免疫系統(tǒng)相互作用以及作為神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的結(jié)合伴侶中發(fā)揮作用。組織病理學(xué)MOG-IgG患者的病變特征為伴MOG明顯丟失的脫髓鞘（與其他髓鞘蛋白，例如髓鞘堿性蛋白和髓鞘相關(guān)糖蛋白[MAG]相比），軸索和少突膠質(zhì)細(xì)胞相對(duì)保留（盡管描述有軸索球樣變，表明一些軸索損傷可能是繼發(fā)于脫髓鞘或炎癥，偶爾也可見(jiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡）。此外，病變中細(xì)胞浸潤(rùn)，包括巨噬細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞，T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞為主]，粒細(xì)胞和相對(duì)較少的B細(xì)胞，以及IgG和補(bǔ)體沉積（圖4）。與MS不同，MOG-IgG患者病變中AQP4保留甚至增加，沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)不良性星形膠質(zhì)細(xì)胞，而為肥大的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞（包括偶可見(jiàn)Creutzfeldt–Peters細(xì)胞），以及致密的GFAP陽(yáng)性網(wǎng)絡(luò)。圖4：MOG-IgG陽(yáng)性患者的推測(cè)疾病機(jī)制；MOG-IgG陽(yáng)性患者的細(xì)胞浸潤(rùn)主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞（某些含有MOG陽(yáng)性髓鞘降解產(chǎn)物），T細(xì)胞（主要是CD4+而非CD8+，與多發(fā)性硬化相反）和粒細(xì)胞（中性粒細(xì)胞和可能有的嗜酸性粒細(xì)胞）；病變內(nèi)B細(xì)胞的數(shù)量較T細(xì)胞少；免疫球蛋白沉積物典型的為IgG（通常不是IgM），在巨噬細(xì)胞內(nèi)和活動(dòng)性脫髓鞘區(qū)域中沿髓鞘可檢測(cè)到補(bǔ)體（包括C9neo），但不是像AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中觀察到的那樣血管中心性表現(xiàn)；與AQP4-IgG陽(yáng)性患者相比，MOG-IgG陽(yáng)性患者中IgG和補(bǔ)體沉積均較不明顯，且出現(xiàn)率較低；在AQP4-IgG相關(guān)病變中描述的血管壁增厚現(xiàn)象在MOG-IgG陽(yáng)性患者中未被發(fā)現(xiàn)；有趣的是，部分區(qū)域MOG染色缺失，但吞噬性巨噬細(xì)胞未見(jiàn)明顯浸潤(rùn)，提示有可能存在其他病理機(jī)制，如MOG的內(nèi)化或下調(diào)或參與了發(fā)??；BBB：血腦屏障；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；MAC：膜攻擊復(fù)合物；MHC：主要組織相容性復(fù)合體；TCR：T細(xì)胞受體盡管與所謂的II型MS病變存在大量重疊，但類似于ADEM中觀察到的血管周?chē)撍枨仕坪跏且粋€(gè)特征性發(fā)現(xiàn)，可將MOG-IgG患者的病變與典型的融合性MS病變區(qū)分開(kāi)來(lái)。然而，由于研究之間結(jié)果不一致，額外融合性脫髓鞘的出現(xiàn)率仍存在爭(zhēng)議；為了解釋這種差異，推測(cè)融合模式可能只在疾病的后期階段形成。此外，MOG-IgG陽(yáng)性患者的融合病變被認(rèn)為是由相鄰靜脈周?chē)∽兘蝗谒?，而非在MS所見(jiàn)的輻射狀擴(kuò)散（radialdiffusion）。有趣的是，在一部分ADEM患者中也觀察到了血管周?chē)撍枨屎腿诤厦撍枨什⒋妫谀承┎±?，ADEM也與MOG-IgG相關(guān)。與AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD相似，在MOG-IgG相關(guān)疾病中，視神經(jīng)和脊髓外的CNS病變并不少見(jiàn)，且兒童均比成人更容易出現(xiàn)腦部病變。后一種現(xiàn)象的確切原因尚不清楚，但可能與空間表達(dá)模式、BBB構(gòu)型、抗體（表位）特異性，構(gòu)象敏感性和親和力方面的差異有關(guān)。需要強(qiáng)調(diào)的是，皮質(zhì)脫髓鞘，在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中幾乎不存在，但在累及腦部的MOG-IgG陽(yáng)性患者中較為常見(jiàn)，通常與腦膜炎癥相關(guān)。在一些MOG-IgG陽(yáng)性患者中已經(jīng)觀察到了軟腦膜下病變，這在MS中常見(jiàn)（特征性的為廣泛受累），在ADEM患者中偶可見(jiàn)，但在其他炎癥性CNS疾病中大多不存在。此外，與病程相似的MS患者相比，嚴(yán)格的（完全的）皮質(zhì)內(nèi)病變似乎更為突出和常見(jiàn)。病理生理學(xué)將NMO患者的MOG-IgG注射到小鼠大腦已被證明會(huì)導(dǎo)致髓鞘堿性蛋白表達(dá)的改變，以及接觸蛋白相關(guān)蛋白1和錨蛋白（ankyrin）3的表達(dá)降低，而后者是Ranvier結(jié)完整性和動(dòng)作電位觸發(fā)所必需的軸突蛋白；這些效應(yīng)與人類補(bǔ)體無(wú)關(guān)，或僅與微弱的C5b-9免疫反應(yīng)有關(guān)。與人MOG-IgG相關(guān)疾病類似（但與AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD相反），病變病理較輕，無(wú)少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元死亡，無(wú)軸索變性，病變?cè)?周內(nèi)可逆。這一發(fā)現(xiàn)與臨床觀察結(jié)果一致，MOG-IgG陽(yáng)性疾病往往導(dǎo)致一些患者的可逆性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，但不像其他疾病患者那樣導(dǎo)致嚴(yán)重和永久的殘疾。在這種動(dòng)物模型中發(fā)生輕微變化的原因之一可能是，基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（CBA）和免疫組織化學(xué)證實(shí)，人MOG-IgG中只有一小部分與嚙齒動(dòng)物MOG有反應(yīng)。此外，本研究中用于檢測(cè)人血清中MOG-IgG的檢測(cè)方法未使用人全長(zhǎng)MOG作為抗原底物（推薦如此），并且在小鼠中未觀察到白細(xì)胞浸潤(rùn)。在另一項(xiàng)研究中，從高滴度MOG-IgG患者中純化出的IgG對(duì)嚙齒類MOG有反應(yīng)，導(dǎo)致明顯的和人補(bǔ)體依賴性的髓鞘降解，在體外小鼠模型中表現(xiàn)為髓鞘堿性蛋白丟失，以及軸索功能紊亂和腫脹的征象。然而，這些結(jié)果無(wú)法在其他對(duì)嚙齒類MOG有反應(yīng)的血清中重現(xiàn)。推測(cè)表位特異性、滴度和IgG亞類組成的差異可確定補(bǔ)體激活的程度，從而解釋動(dòng)物模型中觀察到的來(lái)自不同患者的IgG的不同作用。這些差異還可能潛在影響人類疾病的表型，病程和嚴(yán)重程度，更重要的是，在許多患者中發(fā)現(xiàn)表位識(shí)別隨著時(shí)間的推移趨于穩(wěn)定。值得注意的是，大多數(shù)患者的MOG-IgG對(duì)CC′環(huán)狀結(jié)構(gòu)中脯氨酸42的免疫優(yōu)勢(shì)區(qū)域有反應(yīng)性，但15%兒童患者和25%成人患者的MOG-IgG可以識(shí)別其他表位。除了抗體本身之外，其他因素，如BBB破壞或T細(xì)胞激活，可能是人類疾病病變形成所必需的。與AQP4-IgG類似，MOG-IgG在緩解期仍可檢測(cè)到，部分滴度相對(duì)較高，這支持了后一種假說(shuō)。一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了與T細(xì)胞的相互作用，其中來(lái)自MOG-ON患者的親和純化抗體可識(shí)別CC′和MOG的FG環(huán)狀結(jié)構(gòu)上的表位，引起脫髓鞘伴C9neo沉積，并可見(jiàn)當(dāng)與髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞共轉(zhuǎn)移時(shí)，體內(nèi)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)增加。在隊(duì)列水平上，疾病活動(dòng)期中位MOG-IgG水平高于緩解期，并且高滴度與成人ON的更嚴(yán)重表型有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)與該抗體在人類疾病中的直接致病作用一致。MOG抗體可以多種方式影響細(xì)胞功能或生存能力。在一項(xiàng)使用MOG轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞的體外研究中，IgG同人全長(zhǎng)MOG反應(yīng)導(dǎo)致IgG與MOG-EmGFP共定位的表面結(jié)合，膜攻擊復(fù)合物的形成，抗體內(nèi)化和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。提出的其他致病機(jī)制包括阻斷NGF與MOG的結(jié)合，從而導(dǎo)致軸索的生長(zhǎng)和存活受損；MOG的調(diào)理作用，即被髓樣抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別，內(nèi)化，加工和呈遞，隨后導(dǎo)致MOG反應(yīng)性，致腦炎的T細(xì)胞活化（稱為自身抗體增強(qiáng)T細(xì)胞活化）。盡管MOG-IgG主要在鞘外產(chǎn)生，但MOG蛋白僅在CNS中表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了這樣的假設(shè)，即通過(guò)腦脊液引流到外周淋巴結(jié)的MOG可能觸發(fā)了這一過(guò)程；然后，在CNS駐留的吞噬細(xì)胞上進(jìn)行MOG呈遞可促進(jìn)CNS內(nèi)T細(xì)胞的重新激活。在血清AQP4-IgG和MOG-IgG均陰性的患者中，NMO的病理生理學(xué)仍有待闡明，可能是異質(zhì)性的。疼痛的機(jī)制已經(jīng)提出各種機(jī)制作為NMO中神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)。例如，AQP4-IgG介導(dǎo)的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（與AQP4共定位）的丟失可能導(dǎo)致由細(xì)胞外谷氨酸積累引起的疼痛通路的興奮和抑制之間的失衡。MOG-IgG介導(dǎo)的MOG丟失可能使得NGF耗竭，并可引起局部NGF濃度升高，導(dǎo)致無(wú)髓鞘TrkA表達(dá)的疼痛性脊髓纖維異常發(fā)芽，包括在脊髓后外側(cè)束。此外，炎性病變可影響腦干中的疼痛產(chǎn)生通路，而腦干在AQP4-IgG陽(yáng)性患者和MOG-IgG陽(yáng)性患者中常有累及。診斷，篩查和預(yù)防臨床表現(xiàn)如前所述，NMO主要出現(xiàn)ON和TM的發(fā)作，但在某些患者中可有大腦和腦干病變（圖5）。NMO相關(guān)的ON通常會(huì)導(dǎo)致視物模糊（hazyvision）和高對(duì)比度視敏度（visualacuity，VA）（根據(jù)Snellen表評(píng)估）下降，盡管在一些患者中只有低對(duì)比度VA或色覺(jué)（導(dǎo)致色彩飽和度降低）受到影響。此外，無(wú)論是AQP4-IgG陽(yáng)性患者還是MOG-IgG陽(yáng)性患者，NMO常導(dǎo)致暗點(diǎn)（VA減弱的視野區(qū)域）。在AQP4-IgG陽(yáng)性患者和MOG-IgG陽(yáng)性患者急性發(fā)作期，表現(xiàn)為急性O(shè)N的單眼或雙眼的視力喪失可以是輕微的，也可進(jìn)展為完全性（但大部分是暫時(shí)性的）功能性失明（定義為VA≤0.1）。ON起病通常在眼痛和/或眼球運(yùn)動(dòng)疼痛之前或伴隨出現(xiàn)，尤其是在視神經(jīng)球后部受累的情況下。與MS患者相比，NMO患者雙眼同時(shí)出現(xiàn)ON的情況更常見(jiàn)，且MOG-IgG陽(yáng)性患者可能比AQP4-IgG陽(yáng)性患者更易出現(xiàn)。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，大多數(shù)AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性患者的右眼和左眼都會(huì)受到影響。圖5：NMO臨床表現(xiàn)；視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎是NMO的主要癥狀，盡管有些患者也可有大腦或腦干受累，并可能出現(xiàn)多種不同的癥狀；在2項(xiàng)歐洲研究中，50％的AQP4-IgG陽(yáng)性患者和74％的MOG-IgG陽(yáng)性患者起病時(shí)表現(xiàn)為視神經(jīng)炎（單獨(dú)或合并其他癥狀），而52％的AQP4-IgG陽(yáng)性患者和34％的MOG-IgG陽(yáng)性患者起病時(shí)表現(xiàn)為橫貫性脊髓炎；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；SIADH：抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征與TM相關(guān)的癥狀范圍從輕度的感覺(jué)異常到非常嚴(yán)重的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)痙攣性四肢癱瘓。癥狀通常會(huì)從足上升到軀干的“感覺(jué)平面”，并且多以病變部位的疼痛為先兆。TM還可以引起膀胱，直腸和/或勃起功能障礙，其癥狀包括膀胱過(guò)度活動(dòng)和尿潴留（常需留置導(dǎo)尿），生活質(zhì)量（QOL）下降和生活方式需要改變。Lhermitte征（短暫的電擊或異常樣感覺(jué)沿脊柱[四肢偶見(jiàn)]向下放射，由頸部屈曲誘發(fā)，是因脊髓丘腦柱中的脫髓鞘纖維拉伸所致），其并非MS特有的，也可見(jiàn)于AQP4-IgG陽(yáng)性或MOG-IgG陽(yáng)性的TM患者。癥狀性腦部受累比以往認(rèn)為的更常見(jiàn)，在MOG-IgG陽(yáng)性患者和AQP4-IgG陽(yáng)性患者中均可見(jiàn)。MOG-IgG陽(yáng)性幼兒常為ADEM樣表現(xiàn)，其特征是腦?。ㄒ庾R(shí)障礙，行為改變，癲癇發(fā)作）和多灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，與多發(fā)且通常較大的腦部炎癥性病變有關(guān)；約9歲以上的兒童和成人更多出現(xiàn)ON和脊髓炎，常不伴有腦病。在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中，兒童大腦癥狀被認(rèn)為比成人更普遍。腦干在AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性疾病中均可受累，脊髓病變常延伸至延髓。與腦部受累相關(guān)的常見(jiàn)癥狀包括癲癇發(fā)作（AQP4-IgG陽(yáng)性兒童比成人更常見(jiàn)，而MOG-IgG陽(yáng)性患者比AQP4-IgG陽(yáng)性患者更多見(jiàn)），精神癥狀（例如抑郁和腦病表現(xiàn)），神經(jīng)心理缺陷（例如在急性發(fā)作和長(zhǎng)期病程中出現(xiàn)注意力和記憶力下降）。其他提示腦部受累的常見(jiàn)癥狀包括頭痛，由于延髓背側(cè)病變累及極后區(qū)所致的頑固性嘔吐或呃逆（通常見(jiàn)于AQP4-IgG陽(yáng)性患者，但也可在2-5％的MOG-IgG陽(yáng)性患者中出現(xiàn)），以及癥狀性發(fā)作性睡病以及歸因于間腦炎的其他癥狀（通常見(jiàn)于AQP4-IgG陽(yáng)性患者），例如抗利尿激素異常分泌，甲狀腺功能減退，高泌乳素血癥，繼發(fā)性閉經(jīng)，溢乳，低體溫，低血壓，肥胖和行為改變。此外，腦部受累還可出現(xiàn)因大腦半球白質(zhì)病變所致的偏癱，小腦腳或更罕見(jiàn)的小腦半球病變所致的小腦性共濟(jì)失調(diào)以及嗅覺(jué)缺失。腦干和/或上頸髓病變可導(dǎo)致呼吸功能不全，如果不盡早和有效治療，可能會(huì)危及生命。疼痛和觸物感痛（dysesthesia，令人不快的異常感覺(jué)）常見(jiàn)，可能成為很大的負(fù)擔(dān)。在一項(xiàng)研究中，表現(xiàn)為ON的MOG-IgG陽(yáng)性患者中，有86%在ON發(fā)病前有頭痛，在起病時(shí)伴有眼球活動(dòng)疼痛。NMO的脊髓炎通常伴有或隨后出現(xiàn)痛性強(qiáng)直性痙攣（tonicspasms），可能被誤認(rèn)為是痙攣狀態(tài)（spasticity）。值得注意的是，在AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性患者中，通過(guò)MRI，光學(xué)相干斷層掃描（OCT）或誘發(fā)電位（視覺(jué)誘發(fā)電位[VEP]/體感誘發(fā)電位）發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)或脊髓的無(wú)癥狀損害并不少見(jiàn)。由于CNS外的AQP4的表達(dá)，已有肌炎，內(nèi)耳炎（internalotitis），胃炎和維生素B12缺乏癥的報(bào)道，這可能是AQP4-IgG相關(guān)自身免疫性CNS外并發(fā)癥。此外，AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD常伴隨其他自身免疫性疾病，包括結(jié)締組織疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，干燥綜合征，抗磷脂綜合征，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，重癥肌無(wú)力，乳糜瀉等，在罕見(jiàn)病例中，可合并其他CNS自身免疫性疾病如抗N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體腦炎。共患病的存在會(huì)使得臨床表現(xiàn)有所變化，在對(duì)NMO患者做出治療決定時(shí)也需要考慮到這些。病程在大多數(shù)病例中，NMO始于一次ON（約占AQP4-IgG陽(yáng)性患者的45％，MOG-IgG陽(yáng)性患者的64％）或TM（約占AQP4-IgG陽(yáng)性患者的47％，MOG-IgG陽(yáng)性患者的24％）的急性發(fā)作。起病時(shí)同時(shí)出現(xiàn)ON和TM相對(duì)較少（見(jiàn)于4.4％的AQP4-IgG陽(yáng)性患者和10％的MOG-IgG陽(yáng)性患者）。雙側(cè)ON在NMO起病時(shí)并不少見(jiàn)，在MOG-IgG陽(yáng)性患者中更常見(jiàn)。首次發(fā)作有時(shí)伴有腦部或腦干病變，可能沒(méi)有臨床癥狀。少數(shù)病例起病時(shí)可以表現(xiàn)為孤立性腦部或腦干病變。復(fù)發(fā)率如果不治療，幾乎所有AQP4-IgG陽(yáng)性患者都會(huì)復(fù)發(fā)，但在一部分MOG-IgG陽(yáng)性患者中描述了單相病程。第一次發(fā)作與第二次發(fā)作的時(shí)間間隔因患者而異；在一項(xiàng)研究中，AQP4-IgG陽(yáng)性患者的中位間隔時(shí)間為9個(gè)月，在另一項(xiàng)研究中，MOG-IgG陽(yáng)性患者的中位時(shí)間間隔為5個(gè)月，但在2項(xiàng)研究中，部分患者的第二次發(fā)作均發(fā)生在第一次發(fā)作數(shù)年后。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎診斷“單相型”疾?。ú⒁虼藳Q定長(zhǎng)期治療）。類似地，在孤立性O(shè)N或TM起病的患者中，轉(zhuǎn)化為NMO的時(shí)間可能從不到一周到數(shù)年不等。因此，在給定的隊(duì)列中，MOG-IgG相關(guān)疾病復(fù)發(fā)患者的比例取決于觀察時(shí)間；在一項(xiàng)研究中，60%的患者在12個(gè)月后復(fù)發(fā)，近80%在48個(gè)月后復(fù)發(fā)，93%在≥8年復(fù)發(fā)。同樣，在北美隊(duì)列中有80％在60個(gè)月后復(fù)發(fā)。在2項(xiàng)大型的歐洲研究中，發(fā)現(xiàn)MOG-IgG陽(yáng)性患者的中位年復(fù)發(fā)率（ARR）比AQP4-IgG陽(yáng)性患者高，其中中位ARR在MOG-IgG陽(yáng)性患者伴復(fù)發(fā)性病程以及有ON和脊髓炎病史中最高。這些研究中，在AQP4-IgG陽(yáng)性患者的中位時(shí)間60個(gè)月，MOG-IgG陽(yáng)性患者的中位時(shí)間52個(gè)月后，分別有66％和44％的患者經(jīng)歷了至少1次ON發(fā)作和TM發(fā)作。急性發(fā)作后的恢復(fù)盡管急性發(fā)作后癥狀可以完全緩解，尤其是如果早期治療的話，但2項(xiàng)歐洲研究報(bào)告稱，AQP4-IgG陽(yáng)性患者中，66％的ON發(fā)作后和>80％的TM發(fā)作后，癥狀沒(méi)有恢復(fù)或不完全恢復(fù)；而在MOG-IgG陽(yáng)性患者中，48％的ON發(fā)作后和65％（至少所有患者都可部分恢復(fù)）的TM發(fā)作后，癥狀無(wú)法完全恢復(fù)。盡管這些數(shù)據(jù)表明MOG-IgG陽(yáng)性疾病的總體發(fā)作嚴(yán)重程度較低，但應(yīng)考慮到2次研究之間的嚴(yán)重程度定義和觀察時(shí)間有所不同。此外，OCT研究表明，MOG-IgG陽(yáng)性隊(duì)列中較高的ON發(fā)作率可能抵消了每次發(fā)作所承受的整體較低的組織損傷程度。此外，在MOG-IgG患者中，靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）治療后的發(fā)作以及類固醇激素依賴癥狀（包括慢性復(fù)發(fā)性炎癥性視神經(jīng)?。┮埠艹Ｒ?jiàn)。如果考慮患者而不是發(fā)作，34%的AQP4-IgG陽(yáng)性患者至少發(fā)作一次而無(wú)恢復(fù)，46%的MOG-IgG陽(yáng)性患者至少發(fā)作一次而無(wú)恢復(fù)或很少恢復(fù)。在這2項(xiàng)研究中，第一次發(fā)作后完全恢復(fù)是最常見(jiàn)的，而在更多的隨后發(fā)作后恢復(fù)率較低。與病程相關(guān)的因素血清抗體狀態(tài)，遺傳背景和起病年齡可決定NMO臨床表現(xiàn)，發(fā)作嚴(yán)重程度和預(yù)后的差異。一些研究表明，黑人患者比亞洲和白人患者發(fā)生嚴(yán)重發(fā)作的頻率更高，而白人患者的腦部或腦干受累的發(fā)生率低于亞洲和黑人患者。腦部受累在兒童中更為多見(jiàn)，起病較晚（>50歲）與更多的運(yùn)動(dòng)殘疾和可能更高的死亡率趨勢(shì)相關(guān)。隨時(shí)間累積的殘疾急性發(fā)作后的不完全恢復(fù)導(dǎo)致隨著時(shí)間的推移殘疾的累積，通常使用擴(kuò)大殘疾狀態(tài)量表（EDSS）來(lái)評(píng)估，該量表最初是為MS開(kāi)發(fā)的。但是，EDSS的局限性在于其主要著重于行走障礙，而不能充分反映視覺(jué)缺損；即使存在完全性雙側(cè)視力喪失，孤立性O(shè)N患者也無(wú)法達(dá)到高于4分的EDSS評(píng)分。在對(duì)AQP4-IgG陽(yáng)性，病程≥12個(gè)月的歐洲患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，EDSS評(píng)分中位年增長(zhǎng)0.65，在最后一次隨訪檢查（中位病程為60個(gè)月，范圍為0-390個(gè)月）時(shí)中位EDSS評(píng)分為5（也就是說(shuō)，殘疾嚴(yán)重到足以影響完整的日?；顒?dòng)，獨(dú)立行走約200米而不休息）。在病程≥100個(gè)月的患者中，中位EDSS評(píng)分為6.5（也就是說(shuō)，需要持續(xù)雙側(cè)輔助下可行走20米而不休息）；值得注意的是，仍有20％的患者行走不受限（EDSS<4）。純感覺(jué)癥狀與較好的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，而四肢癱瘓與脊髓炎起病的患者較差的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)。在最后一次隨訪中，起病后6-284個(gè)月，有4％的患者死于NMO相關(guān)原因（包括呼吸困難和與急性疾病相關(guān)的心臟驟停）。也可能是由于VA在EDSS中的代表性不足，MOG-IgG患者的ON/TM發(fā)作率較高，以及研究組觀察時(shí)間的差異，歐洲MOG-IgG陽(yáng)性患者在最后一次隨訪時(shí)的EDSS評(píng)分（中位評(píng)分為2.5[相當(dāng)于累及兩個(gè)功能系統(tǒng)的輕度殘疾]）較AQP4-IgG陽(yáng)性隊(duì)列中低。在觀察期≥100個(gè)月的患者中，EDSS中位評(píng)分為3（即行走不受限，累及1個(gè)功能系統(tǒng)的中度殘疾或累及3-4個(gè)功能系統(tǒng)的輕度殘疾）。MOG-IgG陽(yáng)性患者的主要長(zhǎng)期后遺癥是視覺(jué)障礙。在一個(gè)歐洲隊(duì)列中，有ON病史的患者中約有1/4至少有1只眼存在功能性失明（80%的患者經(jīng)歷過(guò)>3次的ON發(fā)作），而另外10％的患者則存在嚴(yán)重的視覺(jué)缺陷。而在中位時(shí)間50個(gè)月后，所有MOG-IgG患者中有大約50%出現(xiàn)了一定程度的視力喪失。在>80％的患者中，至少有1次雙眼因ON受累。相比之下，在北美隊(duì)列中，只有6％的患者在最后一次就診時(shí)VA≤20/200，符合法定盲（legalblindness）。造成這種不同的確切原因尚不清楚，但可能包括觀察時(shí)間、納入兒童的比例、臨床環(huán)境和治療的差異。在歐洲隊(duì)列中位時(shí)間50個(gè)月后，約30％的MOG-IgG患者出現(xiàn)了一定程度的癱瘓。在最后一次隨訪中，25%有脊髓炎病史的患者由于癱瘓和/或步態(tài)共濟(jì)失調(diào)導(dǎo)致行走功能受損，但嚴(yán)重的癱瘓罕見(jiàn)（4%）。此外，在最后一次隨訪中，有69％的患者存在膀胱，直腸和/或勃起功能障礙。在北美一個(gè)大型隊(duì)列中（中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月），在最后一次就診時(shí)，有6％的患者需要行走輔助，而膀胱或直腸功能障礙（44％）和勃起功能障礙（33％）相對(duì)常見(jiàn)。在歐洲研究的最后一次隨訪時(shí)，50例MOG-IgG患者中，只有1例死于腦干腦炎。診斷標(biāo)準(zhǔn)2015年，國(guó)際NMO診斷小組（IPND）提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其將NMO納入NMOSD統(tǒng)一命名，以AQP4-IgG作為分層，陽(yáng)性和陰性情況其診斷要求不同（參見(jiàn)：中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南）。由于抗體檢測(cè)的可靠性有限，因此除了AQP4-IgG血清學(xué)檢查外，上述標(biāo)準(zhǔn)還考慮了臨床癥狀和MRI發(fā)現(xiàn)，并附有“紅旗征”列表，如果存在，應(yīng)警惕其他疾病的可能（參見(jiàn)：中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南）。附框1??疑似NMOSD患者的“紅旗征”新標(biāo)準(zhǔn)中包括了AQP4-IgG陰性或未知狀態(tài)的情況。但是，這些標(biāo)準(zhǔn)是基于AQP4-IgG介導(dǎo)疾病的典型臨床和放射學(xué)特征，因此不能完全適用于所有具有不同潛在病理的患者。因此，大多數(shù)專家都認(rèn)為應(yīng)將MOG-IgG陽(yáng)性患者診斷為MOG-IgG相關(guān)的NMO（或MOG-IgG相關(guān)的ON或MOG-IgG相關(guān)的TM等），或更普遍的是診斷為“MOG-IgG陽(yáng)性腦脊髓炎（EM）”或“MOG-IgG相關(guān)的自身免疫性疾病”，而不是“AQP4-IgG血清陰性或狀態(tài)未知的NMOSD”。鑒于MOG-IgG患者的治療需求和預(yù)后可能有所不同，這一點(diǎn)很重要。因此，2018年，專家們提出了關(guān)于MOG-IgG檢測(cè)和MOG-EM（或MOG-IgG相關(guān)自身免疫性疾?。┰\斷標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際推薦（參見(jiàn)：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測(cè)的國(guó)際推薦）。血清學(xué)專家們普遍認(rèn)為，應(yīng)使用全長(zhǎng)人蛋白作為抗原底物和Fcγ特異性或IgG1特異性二抗的CBA來(lái)進(jìn)行AQP4-IgG和MOG-IgG的檢測(cè)，血清是首選標(biāo)本。在3項(xiàng)研究中，活細(xì)胞CBA對(duì)AQP4-IgG和MOG-IgG檢測(cè)的敏感性高于2種商業(yè)化的福爾馬林固定細(xì)胞檢測(cè)；然而，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的MOG-IgG的顯著差異在3項(xiàng)多中心研究中未被觀察到。盡管看起來(lái)有較高的敏感性，但由于相對(duì)較高的技術(shù)要求，活細(xì)胞CBA在世界范圍內(nèi)只有少數(shù)中心提供，而固定細(xì)胞CBA很容易獲得，也更容易標(biāo)準(zhǔn)化。一些專家建議，鑒于陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果對(duì)于治療和預(yù)后意義較大，應(yīng)使用第2種不同的檢測(cè)方法來(lái)確認(rèn)AQP4-IgG陽(yáng)性，特別是對(duì)于MOG-IgG陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果。如果臨床和輔助檢查發(fā)現(xiàn)仍提示NMO，最好是在急性發(fā)作和/或未治療期間，對(duì)AQP4-IgG和MOG-IgG均陰性的患者進(jìn)行重新檢測(cè)，以確保這些患者確實(shí)是“陰性的”。如果有疑問(wèn)，理想情況下，應(yīng)使用Fcγ特異性或IgG1特異性二抗的活體CBA進(jìn)行復(fù)核。目前認(rèn)為ELISA不適用于檢測(cè)MOG-IgG，且臨床也不推薦其檢測(cè)AQP4-IgG。部分患者血清中存在AQP4-IgM或MOG-IgM抗體，然而，其致病相關(guān)性是未知的。診斷血清陽(yáng)性的NMOSD或MOG相關(guān)疾病嚴(yán)格要求分別存在針對(duì)AQP4或MOG的IgG抗體；僅存在AQP4-IgM或MOG-IgM抗體是不夠的。廣泛、非選擇性地篩查AQP4和MOG自身抗體具有相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)锳QP4-IgG和MOG-IgG相關(guān)的NMO罕見(jiàn)，而且沒(méi)有一種免疫檢測(cè)法具備完美的特異性。因此，對(duì)疑似CNS自身免疫性疾病患者不加篩選可能導(dǎo)致不可接受的誤診和誤治率。為了降低這些風(fēng)險(xiǎn)，必須使用高度特異的檢測(cè)方法以及仔細(xì)選擇患者進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)。附框2??MOG-IgG檢測(cè)推薦指征注：參見(jiàn)：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測(cè)的國(guó)際推薦雖然尚無(wú)關(guān)于AQP4-IgG檢測(cè)的共識(shí)推薦，但普遍認(rèn)為以下患者應(yīng)進(jìn)行AQP4-IgG的檢測(cè)：縱向廣泛性橫貫性脊髓炎（LETM），復(fù)發(fā)性或嚴(yán)重的TM，極后區(qū)綜合征或上述任何組合，以及具有2015年IPND推薦標(biāo)準(zhǔn)中任何認(rèn)為典型的NMOSD臨床放射學(xué)特征的患者。是否應(yīng)該對(duì)所有孤立性O(shè)N患者進(jìn)行AQP4-IgG檢測(cè)仍有爭(zhēng)議，部分原因是研究之間報(bào)道的此類個(gè)體中AQP4-IgG的患病率不一致，但對(duì)于縱向廣泛性O(shè)N，累及視交叉的ON，或嚴(yán)重（包括雙側(cè)）或反復(fù)發(fā)作的ON，AQP4-IgG檢測(cè)似乎是有正當(dāng)理由的。無(wú)局限于CSF的寡克隆帶（OCB）和不符合MS的Paty標(biāo)準(zhǔn)的腦部MRI進(jìn)一步支持檢測(cè)AQP4-IgG的決定。此外，2018年國(guó)際推薦針對(duì)MOG-IgG給出的大多數(shù)方法學(xué)建議也適用于AQP4-IgG檢測(cè)，并且在滴度低或存在框1中的紅旗征時(shí)，建議進(jìn)行復(fù)核檢測(cè)。附框3?關(guān)于方法學(xué)，檢測(cè)參數(shù)，標(biāo)本取樣和數(shù)據(jù)解釋的推薦注：參見(jiàn)：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測(cè)的國(guó)際推薦附框4?疑似MOG-IgG血清陽(yáng)性患者的“紅旗征”注：參見(jiàn)：MOG腦脊髓炎：診斷和抗體檢測(cè)的國(guó)際推薦由于在急性發(fā)作期AQP4-IgG和MOG-IgG水平在同一個(gè)體內(nèi)和個(gè)體之間存在很大差異，因此不常規(guī)進(jìn)行抗體水平監(jiān)測(cè)以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。而且，抗體水平的升高并不總是導(dǎo)致急性加重，一些復(fù)發(fā)與滴度的顯著升高無(wú)關(guān)，例如在免疫抑制治療時(shí)。此外，由于AQP4-IgG水平僅在發(fā)作前較短時(shí)間內(nèi)升高，因此需要非常接近的監(jiān)測(cè)間隔，這進(jìn)一步挑戰(zhàn)了血清學(xué)監(jiān)測(cè)的可行性。對(duì)存儲(chǔ)樣本的回顧性研究表明，AQP4-IgG可能在臨床癥狀發(fā)作數(shù)年前就已經(jīng)存在；但是，2015年IPND標(biāo)準(zhǔn)并不包括無(wú)癥狀的AQP4-IgG陽(yáng)性患者。如果在第二次檢測(cè)中確認(rèn)抗體陽(yáng)性狀態(tài)，應(yīng)密切關(guān)注這類患者，并在出現(xiàn)提示NMO癥狀時(shí)立即前往醫(yī)院就診。MRIMRI用于識(shí)別和描述疑似NMO患者的病變特征，并有助于區(qū)分NMO和MS。脊髓MRI特征中可以最高準(zhǔn)確性區(qū)分NMO和MS的是LETM病變。然而，約15％的AQP4-IgG陽(yáng)性患者和44-52％的MOG-IgG陽(yáng)性脊髓炎患者至少有一次出現(xiàn)較短的病變。軸位和矢狀位圖像都應(yīng)該用來(lái)判斷脊髓病變的范圍。在極罕見(jiàn)病例中，盡管存在符合脊髓炎的癥狀，但常規(guī)MRI仍未發(fā)現(xiàn)明顯病變。在這種情況下，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行抗體檢測(cè)以排除假陽(yáng)性結(jié)果。另一方面，病程較長(zhǎng)的MS患者的非連續(xù)但融合的短節(jié)段病變可能貌似LETM。AQP4-IgG陽(yáng)性患者病變主要累及灰質(zhì)，而MOG-IgG陽(yáng)性患者病變通常局限于灰質(zhì)（所謂的軸位H征，通常無(wú)強(qiáng)化），而MS患者的病變主要是累及白質(zhì)。AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD可引起炎癥性水腫（MRI上可見(jiàn)脊髓擴(kuò)張或腫脹），壞死和空洞。因此，在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中，T1低信號(hào)脊髓病變并不罕見(jiàn)。MRI還可見(jiàn)（通常為縱向廣泛性）脊髓萎縮或上頸髓平均面積減少，AQP4-IgG陽(yáng)性患者較MOG-IgG陽(yáng)性患者更多見(jiàn)。頸脊髓病變常延伸至腦干。圓錐受累在MOG-IgG患者中更常見(jiàn)，但也可在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD和MS中出現(xiàn)，盡管罕見(jiàn)。在AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性患者中偶有柔脊膜強(qiáng)化的報(bào)道。圖6：NMO的MRI發(fā)現(xiàn)；AQP4-IgG陽(yáng)性（a）和MOG-IgG陽(yáng)性（b）患者脊髓病變常為縱向廣泛受累（MOG-IgG陽(yáng)性患者較AQP4-IgG陽(yáng)性患者相對(duì)少見(jiàn)），并且可以延伸至腦干（a）；AQP4-IgG陽(yáng)性患者的視神經(jīng)炎通常累及視神經(jīng)后部（c），而MOG-IgG陽(yáng)性患者的視神經(jīng)炎通常累及視神經(jīng)前部（d）；病變主要累及脊髓中央部位（e；AQP4-IgG），在MOG-IgG患者中病變通常呈H形（f）；視交叉病變?cè)贏QP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中更為常見(jiàn)，但在MOG-IgG相關(guān)疾病中也可出現(xiàn)（如g所示）；視神經(jīng)周?chē)彛℅d）增強(qiáng)是MOG-IgG陽(yáng)性視神經(jīng)炎的常見(jiàn)特征（h）；嚴(yán)重和/或復(fù)發(fā)性脊髓炎可能導(dǎo)致（通常為縱向廣泛受累）脊髓萎縮，特別是在AQP4-IgG陽(yáng)性患者中（i），而在MOG-IgG陽(yáng)性患者中罕見(jiàn)（j）；圓錐受累多見(jiàn)于MOG-IgG相關(guān)脊髓炎（k）；背側(cè)延髓病變導(dǎo)致極后區(qū)綜合征（APS）是AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中的典型表現(xiàn)（l），但也可見(jiàn)于MOG-IgG陽(yáng)性疾?。ūM管罕見(jiàn)）（m）；縱向廣泛的胼胝體病變（n）；沿錐體束的縱向病變（o）；空洞的錐體病變（p）；與第四腦室相鄰的室管膜周高信號(hào)（q）；與第三腦室相鄰的間腦病變累及下丘腦（r）；側(cè)腦室后角和前角的室管膜周病變（s）；大的白質(zhì)病變（t）；見(jiàn)于伴癲癇的MOG-IgG陽(yáng)性患者的皮質(zhì)病變（u）；柔腦膜Gd增強(qiáng)（v，w）；鉛筆樣（pencil-thin）室管膜Gd增強(qiáng)（x）；片狀，“云霧狀”Gd增強(qiáng)（y）；n-t和w-x均為AQP4-IgG陽(yáng)性患者的典型發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性O(shè)N通常以縱向廣泛性病變?yōu)樘卣?。這種模式在MS中罕見(jiàn)，因MS主要為短節(jié)段病變。與MS類似，AQP4-ON多累及視神經(jīng)的后部（但通常包括視交叉），而MOG-ON則更多累及前部；但是，MOG-ON偶爾也會(huì)出現(xiàn)后部病變（或較長(zhǎng)病變累及后部，包括視交叉）。NMOSD的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)將縱向廣泛性O(shè)N定義為急性O(shè)N伴T(mén)2或T1增強(qiáng)病變延伸長(zhǎng)度超過(guò)1/2眼眶到視交叉的距離。不過(guò)，也提出了其他幾種定義。一項(xiàng)研究表明，累及>6/12視神經(jīng)節(jié)段可以區(qū)分MOG-ON和MS-ON。有趣的是，在一些MOG-ON患者中描述了通常在MS中不常見(jiàn)的視神經(jīng)周?chē)徳鰪?qiáng)。起病時(shí)同時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)ON在MOG-ON中更常見(jiàn)（相比AQP4-ON），在MS中相對(duì)罕見(jiàn)。腦室管膜周病變是AQP4-NMOSD的典型特征（圖6），可廣泛出現(xiàn)并伴強(qiáng)化。其可見(jiàn)于側(cè)腦室和第三或第四腦室。相比之下，腦室周?chē)鶰S病變通常是卵圓形或垂直的（Dawson手指征）。MS中的白質(zhì)病變通常相對(duì)較小且邊界清楚，而較大的，融合的，單側(cè)或雙側(cè)皮質(zhì)下或深部白質(zhì)病變（常伴“云霧狀”強(qiáng)化）多為AQP4-NMOSD典型表現(xiàn)。腦室周?chē)鞴俨∽儯ㄗ畛Ｒ?jiàn)于極后區(qū)）也提示AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD，但在MOG-IgG或MS患者中偶有出現(xiàn)。AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性患者腦干病變都很常見(jiàn)，并且經(jīng)常是連續(xù)的，特別是AQP4-IgG陽(yáng)性伴上頸髓病變的患者。在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中，腦部和腦干病變均可雙側(cè)出現(xiàn)，且腦部病變傾向于縱向廣泛延伸，包括皮質(zhì)脊髓束病變和胼胝體病變。AQP4-NMOSD患者通常不存在皮質(zhì)病變，但在MS中很常見(jiàn)。相比之下，MOG腦炎伴癲癇（已建議使用首字母縮寫(xiě)，即FLAMES）患者中，F(xiàn)LAIR可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)受累，已成為其一個(gè)特征。MS病變主要在中央小靜脈周?chē)纬?，這種情況在AQP4-NMOSD中較少見(jiàn)（但確實(shí)也可出現(xiàn)），且有助于將MS與包括NMOSD在內(nèi)的鑒別診斷區(qū)別開(kāi)來(lái)。盡管既往認(rèn)為腦部病變?cè)贜MO中很少見(jiàn)，尤其是在起病時(shí)，但近期研究發(fā)現(xiàn)，在首次MRI時(shí)，多達(dá)48％的AQP4-IgG陽(yáng)性患者存在腦部病變，只有少數(shù)符合MS的BarkhofMRI標(biāo)準(zhǔn)；值得注意的是，這些病變大多數(shù)無(wú)臨床癥狀，這在MS中也是很常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)。在極少數(shù)病例中，MS起病時(shí)僅累及脊髓，但急性O(shè)N或脊髓炎患者伴正常腦MRI通常提示NMOSD或MOG-EM。彌散張量成像可能顯示AQP4-NMOSD中T2病變以外的組織改變，這可能是順行和逆行神經(jīng)元變性的替代標(biāo)志，基于體素的形態(tài)測(cè)量分析已經(jīng)證實(shí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和視覺(jué)皮質(zhì)的密度和體積的減少。MS是否存在看似正常的白質(zhì)的廣泛損害和（深部）灰質(zhì)體積的減少仍有爭(zhēng)議。肌醇和N-乙酰天門(mén)冬氨酸可能是星形膠質(zhì)細(xì)胞和髓鞘損害有希望的標(biāo)志物。與NMOSD患者相比，MOG-IgG患者的腦部病變分布不典型。然而，與MS相比，以下腦MRI特征的組合已被提出可以顯著增加診斷MOG-EM的概率：沒(méi)有鄰接側(cè)腦室或下顳葉的卵圓形/圓形病變，沒(méi)有Dawson手指征，沒(méi)有近皮質(zhì)的U纖維病變（Matthews-Jurynczyk標(biāo)準(zhǔn)）。值得注意的是，多達(dá)40%的AQP4-IgG陽(yáng)性患者和大約15%的MOG-IgG陽(yáng)性患者在疾病過(guò)程中至少有1次MS的Barkhof標(biāo)準(zhǔn)。腰椎穿刺腦脊液檢查并非診斷NMO的所必需，但對(duì)于明確CNS炎癥、識(shí)別非MS相關(guān)的CNS脫髓鞘患者和排除重要的鑒別診斷是有幫助的。雖然局限于腦脊液的OCB是MS的診斷支柱，但在大多數(shù)NMO患者中卻不存在，這與AQP4-IgG和MOG-IgG主要在CNS外產(chǎn)生的事實(shí)一致。但是，OCB陽(yáng)性不能排除診斷。此外，對(duì)麻疹病毒、風(fēng)疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒的多特異性、寡克隆體液免疫應(yīng)答（所謂MRZ反應(yīng)）在約70%的成人MS中可檢測(cè)到，但在幾乎所有AQP4-IgG陽(yáng)性或MOG-IgG陽(yáng)性患者中不存在。通過(guò)等電聚焦，有時(shí)可以檢測(cè)到鞘內(nèi)產(chǎn)生的低水平IgG，特別是在急性發(fā)作時(shí)，甚至可以通過(guò)IgG腦脊液/血清比計(jì)算，并在少數(shù)患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)了產(chǎn)生AQP4-IgG的漿細(xì)胞克隆。與MS不同，如果存在，OCB可能隨疾病活動(dòng)而出現(xiàn)或消失。MS中腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50個(gè)/μl極為罕見(jiàn)，應(yīng)促使臨床醫(yī)生對(duì)診斷提出質(zhì)疑，但在AQP4-IgG相關(guān)性或MOG-IgG相關(guān)性急性脊髓炎患者中>100個(gè)/μl并不少見(jiàn)。重要的是，幾乎一半的AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性患者中發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞，但在MS患者中幾乎從未見(jiàn)到過(guò)。類似的，MS患者中大多數(shù)不存在嗜酸性粒細(xì)胞（在MOG-EM中罕見(jiàn)），但在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者中，約10%的腦脊液樣本可見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞，這也表現(xiàn)為腦脊液嗜酸性粒細(xì)胞引誘劑（eosinophilattractants）水平升高。腦脊液白蛋白與血清比值（QAlb）升高，表明血液-腦脊液屏障功能障礙，在MS中非常罕見(jiàn)（<10%），幾乎從未超過(guò)12×10^-3，但可見(jiàn)于約50%的AQP4-IgG陽(yáng)性和MOG-IgG陽(yáng)性的患者樣本，約25%超過(guò)12×10^-3。因此，NMO中的腦脊液總蛋白值通常也比MS高。此外，在一些AQP4-IgG陽(yáng)性或MOG-IgG陽(yáng)性患者的急性發(fā)作期間，腦脊液L-乳酸水平（不依賴血液-腦脊液屏障功能）升高，但在MS患者中不升高，且與急性TM患者脊髓病變負(fù)荷累積相關(guān)。但是，無(wú)論是AQP4-IgG陽(yáng)性患者還是MOG-IgG陽(yáng)性患者，腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)都可正?；蝾愃芃S，特別是表現(xiàn)為孤立性O(shè)N的患者和緩解期取樣的患者。一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)腦脊液的改變?cè)诩毙設(shè)N時(shí)比急性TM時(shí)更少見(jiàn)且更不明顯。具有鑒別診斷和判斷預(yù)后潛力的其他腦脊液標(biāo)記物包括IL-6，GFAP（據(jù)報(bào)道與脊髓病變長(zhǎng)度和6個(gè)月后功能結(jié)局相關(guān)）和神經(jīng)絲。事實(shí)上，AQP4-IgG陽(yáng)性或MOG-IgG陽(yáng)性患者通常在臨床發(fā)作之前有感染，這可能導(dǎo)致發(fā)熱或白細(xì)胞增多，且腦脊液中可能存在粒細(xì)胞和L-乳酸水平升高，在某些病例中，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤地懷疑是細(xì)菌（或早期病毒）感染。然而，在大多數(shù)樣本中，腦脊液L-乳酸水平和腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)遠(yuǎn)低于典型的細(xì)菌性腦膜炎。眼底檢查MS和AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD主要累及球后視神經(jīng)，而MOG-IgG陽(yáng)性患者以前部ON常見(jiàn)。因此，盡管許多鑒別診斷需要考慮，視乳頭炎/視乳頭水腫的存在增加了診斷MOG-IgG相關(guān)疾病的概率。值得注意的是，有一些MOG-IgG陽(yáng)性O(shè)N伴視網(wǎng)膜出血和/或黃斑星芒狀斑（macularstar）的報(bào)道；在這些病例中，CMV相關(guān)的機(jī)會(huì)性視網(wǎng)膜炎，其他感染，副腫瘤性疾病，結(jié)締組織疾病（包括血管炎），白塞病，結(jié)節(jié)病，淋巴瘤和前部（包括非動(dòng)脈性）缺血性視神經(jīng)病變都是需要考慮的鑒別診斷。光學(xué)相干斷層掃描（Opticalcoherencetomography，OCT）OCT是一種易于應(yīng)用，快速且非侵入性的技術(shù)，可以測(cè)量視網(wǎng)膜神經(jīng)-軸索變性，其表現(xiàn)為視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞/內(nèi)叢狀層（GCIPL）變?。▓D7）。在AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD中，ON攻擊通常會(huì)導(dǎo)致RNFL和GCIPL嚴(yán)重變薄，平均而言，與經(jīng)典的MS相關(guān)ON相比，這種現(xiàn)象更為明顯，從而導(dǎo)致較差的視覺(jué)功能和視覺(jué)QOL受損。與MS相比，AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD臨床未受累的眼在大多數(shù)情況下具有正常的OCT值，盡管一些研究稱某些患者未受累眼也變薄。雖然MOG-IgG陽(yáng)性患者單次ON發(fā)作似乎比AQP4-IgG相關(guān)ON患者引起的視網(wǎng)膜損傷輕，但這兩種情況在疾病過(guò)程中視網(wǎng)膜變薄的結(jié)果似乎是相似的，可能是由于MOG-IgG相關(guān)疾病的ON發(fā)作頻率更高。有趣的是，盡管黃斑部GCIPL變薄的嚴(yán)重程度相似，但MOG-IgG血清陽(yáng)性患者ON后的視覺(jué)結(jié)局似乎比AQP4-IgG陽(yáng)性患者更好。無(wú)視神經(jīng)炎表現(xiàn)的MOG-IgG陽(yáng)性患者是否存在進(jìn)行性視網(wǎng)膜變薄需要進(jìn)一步研究；對(duì)于MOG-IgG相關(guān)和AQP4-IgG相關(guān)疾病患者，在視神經(jīng)炎發(fā)作后內(nèi)核層微囊性變的診斷和預(yù)后意義也有待進(jìn)一步探索。圖7：NMO典型的OCT表現(xiàn)；AQP4-IgG陽(yáng)性O(shè)N患者視乳頭周?chē)暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維層（RNFL）嚴(yán)重變薄（a）；有ON病史的MS患者可見(jiàn)RNFL中度變薄（b）；健康對(duì)照（HC）中正常的RNFL厚度（c）；與正常設(shè)備數(shù)據(jù)相比，NMO患者的RNFL變薄影響視網(wǎng)膜所有區(qū)域，如從環(huán)掃描數(shù)據(jù)中所見(jiàn)（d）；而MS的患者主要累及顳部象限（和乳頭黃斑束[papillomacularbundle]），導(dǎo)致鼻（N）/顳（T）比增加（e）；HC中顯示正常的環(huán)形掃描數(shù)據(jù)（f）；每段中的數(shù)字表示厚度（μm），括號(hào)中的數(shù)字表示年齡匹配的參照組中的平均厚度；G：全眼球；ILM：內(nèi)界膜；NI：鼻下；NS：鼻上；OCT：光學(xué)相干斷層掃描；PMB：乳頭黃斑束；TI：顳下；TS：顳上電生理P100潛伏期延長(zhǎng)，表明由脫髓鞘所致的視神經(jīng)傳導(dǎo)延遲，是MS中典型的VEP模式，在2項(xiàng)研究中分別可見(jiàn)于42%的NMOSD（主要是AQP4-IgG陽(yáng)性）患者和72%的MOG-IgG陽(yáng)性患者。然而，與MS不同，潛伏期延長(zhǎng)常伴有波幅降低，提示軸索損傷甚至完全無(wú)反應(yīng)。一項(xiàng)縱向研究發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有ON發(fā)作的情況下，NMOSD患者的P100潛伏期平均每年增加1.951μms，P100-N140波幅變化為-2.149μV/年，提示逐漸進(jìn)展的VEP潛伏期延遲和波幅降低可能獨(dú)立于ON發(fā)生。在另一項(xiàng)結(jié)合OCT和VEP的研究中，MS患者眼RNFL厚度與VEP潛伏期之間的負(fù)相關(guān)性明顯強(qiáng)于NMOSD患者；RNFL厚度減少1μm時(shí)，MS平均VEP延遲為0.48μms，而NMOSD為0.14μms，提示NMOSD的軸索受累更明顯。活檢盡管NMO已有一些組織病理學(xué)特征描述，但因?yàn)榭捎梅乔秩胄栽\斷檢測(cè)方法明確，因此很少進(jìn)行CNS活檢。而且，CNS活檢可引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；例如，有一些報(bào)道，患者脊髓活檢后出現(xiàn)持續(xù)性四肢癱瘓或下肢癱瘓，回顧性發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陽(yáng)性。因此，強(qiáng)烈建議在活檢前行AQP4-IgG和MOG-IgG血清學(xué)檢測(cè)和其他非侵入性檢查。進(jìn)行活檢的少數(shù)指征之一是排除淋巴瘤和其他腫瘤。腦內(nèi)病變的病理可能比脊髓或視神經(jīng)病理更容易獲得，且能夠提供同樣有價(jià)值的信息（雖然理論上不是容易受累區(qū)域）。鑒別診斷同時(shí)或連續(xù)出現(xiàn)ON和TM也可見(jiàn)于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中，包括副腫瘤神經(jīng)綜合征（例如，抗Hu或抗CV2/CRMP5相關(guān)疾?。窠?jīng)結(jié)節(jié)病，神經(jīng)梅毒和其他感染性疾病。但是，這類病例一定不能歸類為“血清陰性NMOSD”，后者需要排除其他能更好地解釋患者病情的疾病。一般來(lái)說(shuō)，如果有的話，應(yīng)該使用專門(mén)為這些疾病制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這也適用于AQP4-IgG陰性NMO伴SLE和其他CTD，但不適用于AQP4-IgG陽(yáng)性NMO伴CTD。如前所述，AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD常伴有CTD；但是，尚無(wú)伴和不伴CTD的患者之間存在重大差異的報(bào)道，在沒(méi)有NMOSD典型癥狀的CTD患者中，幾乎從未檢測(cè)到AQP4-IgG。提示伴潛在CTD的NMOSD患者發(fā)病主要?dú)w因于AQP4-IgG，而不是伴隨CTD相關(guān)的自身免疫性所致，盡管這兩種疾病可能具有共同的自身免疫易感性。因此，應(yīng)采用AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而不是CTD或神經(jīng)精神狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共存CTD應(yīng)作為附加診斷。但是，保險(xiǎn)起見(jiàn)以及按照風(fēng)濕科的建議，CTD相關(guān)的血管炎雖然罕見(jiàn)也應(yīng)當(dāng)被排除。關(guān)于ON和TM的鑒別診斷可以在參考文獻(xiàn)中找到一個(gè)全面的概述。管理盡管多種藥物被認(rèn)為對(duì)NMO有效，但尚無(wú)公認(rèn)的治療方案。根據(jù)IPND標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NMO急性期和長(zhǎng)期治療進(jìn)行綜述，并就一線治療和治療升級(jí)提出建議（圖8-9）。雖然這些方案試圖反映專業(yè)中心的普遍做法，但并沒(méi)有得到強(qiáng)有力的證據(jù)支持。德國(guó)多發(fā)性硬化協(xié)作網(wǎng)（GermanCompetenceNetworkMultipleSclerosis）成員已經(jīng)發(fā)表了類似但尚未完全一致的建議。到目前為止，尚無(wú)針對(duì)MOG-IgG陽(yáng)性患者的此類推薦。圖8：NMOSD患者急性發(fā)作的管理流程；此僅反映了作者們的觀點(diǎn)，并沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)支持；IS：免疫抑制治療；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白；IVMP：靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍；a：抗?jié)儯?jīng)選擇的患者中，使用糖皮質(zhì)激素和抗血栓聯(lián)合用藥與是可取的；考慮口服減量（尤其MOG-IgG陽(yáng)性患者）；b：根據(jù)德國(guó)多發(fā)性硬化協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的指南，對(duì)于某些先前對(duì)血漿置換（PEX）或免疫吸附（IA）反應(yīng)良好或既往多次對(duì)大劑量類固醇激素反應(yīng)不佳的AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者，血液凈化療法（apheresis）可被視為一線治療；c：血液凈化療治療后完全恢復(fù)的概率隨時(shí)間迅速下降；血液凈化療法與更好的臨床結(jié)局相關(guān)，特別是對(duì)脊髓炎患者；在一些AQP4-IgG陰性NMOSD患者中也觀察到對(duì)血液凈化療法有反應(yīng)；d：如果治療效果欠佳或癥狀惡化，應(yīng)盡快升級(jí)圖9：建議除MOG-IgG陽(yáng)性病例外，按IPND標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NMOSD患者進(jìn)行長(zhǎng)期管理；注意到目前為止還沒(méi)有共識(shí)的治療指南將最近的III期臨床試驗(yàn)考慮在內(nèi)；所提方案僅反映了作者們的觀點(diǎn)，并沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)支持；AZA：硫唑嘌呤；ECZ：依庫(kù)珠單抗；IA：免疫吸附；IBZ：依那利珠單抗；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白；MMF：?jiǎn)崽纣溈挤吁ィ籓S：口服類固醇激素；PEX：血漿置換；RTX：利妥昔單抗；STZ：薩法利珠單抗；TCZ：托珠單抗。a：僅ECZ，IBZ和STZ目前已獲得FDA批準(zhǔn)；所有其他藥物均為超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥用藥（off-label）；b：特別是首次嚴(yán)重發(fā)作伴AQP4-IgG陽(yáng)性；對(duì)于計(jì)劃懷孕的婦女可考慮RTX（必須充分溝通，細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估）；c：考慮最初與OS（逐漸減量）聯(lián)合治療，以防止早期復(fù)發(fā)；d：批準(zhǔn)用于成人；在歐盟，僅批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性NMOSD；e：僅針對(duì)高度活躍（ECZ）或活躍（STZ，IBZ）疾病的患者進(jìn)行研究（表2），但FDA批準(zhǔn)并不限于這些亞組；f：對(duì)未接受治療的患者經(jīng)驗(yàn)有限；g：美國(guó)：已批準(zhǔn)用于成人；加拿大：批準(zhǔn)包括青少年；日本：批準(zhǔn)包括兒童；h：治療期間和停止治療后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕方法；i：在懷孕前/懷孕期間和希望生育的女性中嚴(yán)禁使用；推薦兩種避孕措施；j：主要見(jiàn)于高疾病活動(dòng)度的患者；k：在關(guān)鍵性試驗(yàn)中，有32％的受試者在納入前經(jīng)RTX治療3個(gè)月以上；對(duì)治療≤3個(gè)月的患者缺乏換藥經(jīng)驗(yàn)；l：對(duì)這些療法只有非常有限的經(jīng)驗(yàn)；m：未知是否比單藥治療更好或安全性相當(dāng)；可能增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)（包括進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。煽紤]預(yù)防性治療（例如，抗肺孢子蟲(chóng)）；n：理想情況下不與ECZ聯(lián)合使用，這可能會(huì)被PEX/IA清除；如果應(yīng)用了PEX/IA，ECZ則需加量；PEX/IA也可以清除其他單克隆抗體；o：由于NMOSD通常病程嚴(yán)重，并且神經(jīng)功能障礙可能會(huì)迅速累積，因此在首次發(fā)作后就盡早開(kāi)始治療是合理的，尤其是AQP4-IgG陽(yáng)性的情況下；p：僅有非常有限的數(shù)據(jù)關(guān)于治療順序，轉(zhuǎn)換治療的潛在的風(fēng)險(xiǎn)，以及是否需要洗脫期；q：在某些患者中，可以選擇從RTX轉(zhuǎn)換為IBZ，例如，RTX治療期間仍復(fù)發(fā)，且與B細(xì)胞清除不全相關(guān)（盡管頻繁注射RTX）；但是，需要針對(duì)此主題進(jìn)行更多研究。附框5??NMOSD患者長(zhǎng)期治療的補(bǔ)充信息（根據(jù)IPND標(biāo)準(zhǔn)）急性發(fā)作的治療急性期治療是疾病管理的一個(gè)至關(guān)重要的方面，因?yàn)镹MOSD的神經(jīng)功能障礙是由發(fā)作后累積的后遺癥造成的。急性發(fā)作的初始治療包括至少連續(xù)3–5天IVMP。值得注意的是，開(kāi)始治療的時(shí)間很重要。當(dāng)AQP4-ON和MOG-ON起病≤4天時(shí)治療，IVMP可增加視力完全恢復(fù)的機(jī)會(huì)，而起病≥7天時(shí)治療，視力恢復(fù)不良的風(fēng)險(xiǎn)升高。此外，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，早期開(kāi)始大劑量IVMP治療對(duì)于最大程度減少NMO相關(guān)ON的軸索丟失至關(guān)重要。盡管缺少系統(tǒng)性數(shù)據(jù)，但是當(dāng)恢復(fù)不完全或緩慢時(shí)，口服類固醇激素逐漸減量持續(xù)2-6個(gè)月可能是有用的，并可有助于預(yù)防早期發(fā)作，特別是對(duì)于MOG-IgG陽(yáng)性患者。對(duì)于不能通過(guò)IVMP充分恢復(fù)的患者進(jìn)行升級(jí)治療或搶救治療，包括PEX，IA和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）；其中，PEX是研究最深入，使用最廣泛的，而關(guān)于IA的公開(kāi)數(shù)據(jù)很少。在僅有的一項(xiàng)針對(duì)急性、嚴(yán)重CNS脫髓鞘疾病中PEX治療的隨機(jī)、盲法假對(duì)照研究中，42%的MS、“特發(fā)性”TM或NMO患者（IVMP治療失敗并有嚴(yán)重殘留障礙的）在PEX后有中度或更高程度的恢復(fù)，而假治療組的這一比例為6%。多項(xiàng)回顧性和前瞻性研究支持該結(jié)果，其中一些明確包括了NMO患者。早期開(kāi)始PEX，一般在發(fā)病5天內(nèi)，可能比晚治療有更好的臨床結(jié)局。有趣的是，在一項(xiàng)多變量廣義估計(jì)方程分析中（發(fā)作主要治療為PEX，少數(shù)為IA），使用血液凈化清除抗體作為一線治療是完全恢復(fù)的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)（OR4.38，P=0.006[與大劑量類固醇激素相比]）。因此，一線PEX/IA可能是先前對(duì)PEX或IA反應(yīng)良好的嚴(yán)重發(fā)作患者的一種選擇，尤其是在孤立TM的患者中；但是，仍需要進(jìn)一步確認(rèn)。此外，一項(xiàng)3-7個(gè)周期的IA單獨(dú)治療（n=10）的開(kāi)放標(biāo)簽研究發(fā)現(xiàn)，IA對(duì)所有患者都有效，其中3例VA改善，5例VEP改善。據(jù)報(bào)道，一項(xiàng)針對(duì)5例患者的11次急性發(fā)作的回顧性研究提示IVIG有效，有反應(yīng)率為45%，但I(xiàn)VIG或細(xì)胞耗竭療法的有效性和作用還需要更多的研究。長(zhǎng)期治療（超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥用藥[off-label]）值得注意的是，以下長(zhǎng)期治療藥物缺乏大型III期臨床試驗(yàn)的支持證據(jù)。硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一種干擾嘌呤代謝的免疫抑制劑。1998年，一項(xiàng)非對(duì)照病例系列研究發(fā)現(xiàn)，7例NMO患者在硫唑嘌呤治療后無(wú)發(fā)作，神經(jīng)功能得到顯著改善，這可能是由于疾病穩(wěn)定的緣故?；谶@些數(shù)據(jù)，硫唑嘌呤已成為10多年來(lái)治療的主要手段，但最近，利妥昔單抗的使用使之發(fā)生了轉(zhuǎn)變，其起效更快，且不需要長(zhǎng)期使用類固醇激素（但價(jià)格明顯昂貴）。此外，硫唑嘌呤的使用使得罹患淋巴增生性疾病和其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。值得注意的是，由于作用潛伏期長(zhǎng)，硫唑嘌呤通常在治療初4-6個(gè)月與口服類固醇激素聯(lián)合使用。支持將硫唑嘌呤應(yīng)用于NMO的數(shù)據(jù)來(lái)自一個(gè)病例系列，37%的接受治療的患者隨訪2年無(wú)復(fù)發(fā)，治療≥1年的患者中有超過(guò)60%殘疾評(píng)分穩(wěn)定或改善，盡管停藥率為38%（表1）。在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，61%的患者在中位時(shí)間18個(gè)月后仍無(wú)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)率從每年1.5下降到0；然而，由于不良事件（占總病例的62％）以及死亡或持續(xù)的疾病活動(dòng)（占總病例的34％）的原因，停藥率達(dá)46％。兩項(xiàng)回顧性研究和一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)表明，利妥昔單抗優(yōu)于硫唑嘌呤，盡管需要更大研究的證據(jù)。硫唑嘌呤也廣泛用于MOG-IgG陽(yáng)性患者，具有明顯的療效，尤其是在藥物潛伏期與口服類固醇激素聯(lián)合使用時(shí)。然而，目前尚無(wú)對(duì)照研究，很難評(píng)估硫唑嘌呤與其他免疫治療（如利妥昔單抗或IVIG）比較對(duì)MOG-IgG陽(yáng)性患者的相對(duì)療效。表1?探索NMO/NMOSD治療結(jié)局的回顧性案例研究和開(kāi)放標(biāo)簽前瞻性試驗(yàn)利妥昔單抗超過(guò)50項(xiàng)回顧性和前瞻性研究提供了令人信服的證據(jù)，表明利妥昔單抗（一種耗竭CD20+B細(xì)胞的單克隆抗體）可降低NMOSD患者的復(fù)發(fā)率。只要維持B細(xì)胞耗竭，可使60-80％的患者避免復(fù)發(fā)（表1）。利妥昔單抗治療失敗的患者中約有一半存在B細(xì)胞重新生成（repletion），可能由于未預(yù)料到的早期再增殖（repopulation），或因再給藥的問(wèn)題，這可以通過(guò)調(diào)整給藥計(jì)劃來(lái)糾正。但是，另一半病例在復(fù)發(fā)時(shí)并沒(méi)有檢測(cè)到循環(huán)B細(xì)胞，因此這部分患者應(yīng)改用其他療法。近期第一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照（但樣本量相對(duì)較小）試驗(yàn)（RIN-1）也證實(shí)了利妥昔單抗的療效（表2）。利妥昔單抗在MOG-IgG陽(yáng)性患者中也可能有效（表1）；然而，有報(bào)道一些患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。表2??NMO/NMOSD的III期和II/III期多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)最常用的治療方案包括兩次初始給藥，間隔2周。利妥昔單抗通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制在數(shù)小時(shí)內(nèi)耗竭幾乎所有的循環(huán)B細(xì)胞。第二次劑量將耗竭在第一次劑量后進(jìn)入循環(huán)的B細(xì)胞，隨后循環(huán)的B細(xì)胞將持續(xù)維持耗竭平均6-9個(gè)月。每6個(gè)月或B細(xì)胞重新生成時(shí)重復(fù)注射與最佳結(jié)局相關(guān)。不良事件包括，除了最初的血清?。╯erumsickness）和偶爾出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)外，可有IgG水平降低（約20％的NMOSD患者中可出現(xiàn)），如果足夠嚴(yán)重的話，會(huì)導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)，在極少數(shù)病例中，可能會(huì)出現(xiàn)早發(fā)性或遲發(fā)性中性粒細(xì)胞減少。與其他免疫抑制劑一樣，利妥昔單抗治療期間可能會(huì)發(fā)生感染；在開(kāi)始治療前，應(yīng)排除乙肝、活動(dòng)性肺結(jié)核和其他嚴(yán)重感染。利妥昔單抗被認(rèn)為在妊娠和母乳喂養(yǎng)期間相對(duì)安全（參見(jiàn)：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和妊娠：治療注意事項(xiàng)）。嗎替麥考酚酯（Mycophenolatemofetil，MMF）MMF已部分取代了硫唑嘌呤，因其有更好的療效和耐受性。至少有5項(xiàng)觀察性和對(duì)照試驗(yàn)支持MMF用于預(yù)防NMO的復(fù)發(fā)及其不完全表型；與治療前的估計(jì)值相比，治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低了70-93％。一項(xiàng)meta分析表明，MMF的總體耐受性可能優(yōu)于硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺。但是，MMF與流產(chǎn)和致畸有關(guān)，要達(dá)到所需的絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降需要數(shù)周或數(shù)月，在此期間患者仍然有復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。為了防止在這一脆弱窗口期復(fù)發(fā)，MMF常與小劑量類固醇激素聯(lián)合使用。最近的一項(xiàng)研究表明，MMF可能在降低MOG-IgG陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面也有效。托珠單抗（Tocilizumab）關(guān)于在AQP4-IgG陽(yáng)性患者中使用托珠單抗（一種針對(duì)IL-6受體的人源化單克隆抗體）的3個(gè)病例系列研究已經(jīng)發(fā)表（表1），所有研究都顯示ARR降低，在2個(gè)研究中EDSS評(píng)分下降。此外，一項(xiàng)前瞻性，多中心，隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽的II期試驗(yàn)顯示，使用托珠單抗的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間比硫唑嘌呤更長(zhǎng)（表1）。該研究?jī)H納入1例MOG-IgG陽(yáng)性患者，并接受托珠單抗治療，該患者在研究期結(jié)束時(shí)無(wú)復(fù)發(fā)。在另外研究中，對(duì)先前治療無(wú)反應(yīng)的2例MOG-IgG陽(yáng)性患者使用托珠單抗后臨床穩(wěn)定或改善。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）關(guān)于IVIG治療NMOSD和MOG-IgG陽(yáng)性患者的4個(gè)病例系列研究已經(jīng)發(fā)表（表1）。所有研究均報(bào)道ARR顯著降低，其中兩項(xiàng)研究中EDSS評(píng)分下降。一項(xiàng)研究報(bào)道EDSS分?jǐn)?shù)沒(méi)有變化。其他藥物三項(xiàng)米托蒽醌研究顯示，與開(kāi)始治療前1-2年的復(fù)發(fā)率相比，NMO及其不完全表型（其中大多數(shù)為AQP4-IgG陽(yáng)性）的復(fù)發(fā)率顯著降低，并且隊(duì)列一亞組中EDSS改善或穩(wěn)定（表1）；然而，一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究未發(fā)現(xiàn)其與干擾素-β（IFNβ）相比復(fù)發(fā)率降低。由于潛在的嚴(yán)重心臟毒性和骨髓毒性副作用以及可用多種替代療法，通常不鼓勵(lì)使用米托蒽醌。只有少數(shù)接受米托蒽醌治療的MOG-IgG陽(yáng)性患者的報(bào)道，在預(yù)防復(fù)發(fā)方面沒(méi)有令人信服的效果。同樣，甲氨蝶呤治療NMO的數(shù)據(jù)也很少。三項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了其對(duì)NMOSD患者復(fù)發(fā)率和疾病穩(wěn)定的有利作用（表1）。此外，在一項(xiàng)研究中，甲氨蝶呤在某些MOG-IgG陽(yáng)性患者中也可獲益，但在另一項(xiàng)研究中未發(fā)現(xiàn)對(duì)復(fù)發(fā)率有影響。其他行評(píng)估的治療方法包括潑尼松龍單藥和環(huán)磷酰胺。一項(xiàng)針對(duì)NMO（根據(jù)1999年Wingerchuk標(biāo)準(zhǔn)）患者的小型研究提示，口服潑尼松龍單藥治療對(duì)ARR有益。尚未證明環(huán)磷酰胺可以預(yù)防復(fù)發(fā)，包括在MOG-IgG陽(yáng)性患者中，只有當(dāng)其他藥物不可用或無(wú)效時(shí)才應(yīng)考慮作為儲(chǔ)備治療（reservetreatment）（表1）。新的長(zhǎng)期治療依庫(kù)珠單抗依庫(kù)珠單抗依庫(kù)珠單抗是一種人源化的治療性單克隆抗體，可抑制末端補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。其可防止C5的裂解，從而減少炎癥并抑制細(xì)胞溶解膜攻擊復(fù)合物的形成。在一項(xiàng)全球III期研究（PREVENT）中，依庫(kù)珠單抗在降低NMOSD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)方面非常有效（表2），長(zhǎng)期治療作用持續(xù)（WingerchukDM,FujiharaK,PalaceJ,BertheleA,LevyM,KimHJ,NakashimaI,Oreja-GuevaraC,WangKC,MillerL,ShangS,SabatellaG,YountzM,PittockSJ;PREVENTStudyGroup.Long-TermSafetyandEfficacyofEculizumabinAquaporin-4IgG-PositiveNMOSD.AnnNeurol.2021Feb14；KimHJ,NakashimaI,ViswanathanS,WangKC,ShangS,MillerL,YountzM,WingerchukDM,PittockSJ,LevyM,BertheleA,TotolyanN,PalaceJ,BarnettMH,FujiharaK;PREVENTStudyGroup.EculizumabinAsianpatientswithanti-aquaporin-IgG-positiveneuromyelitisopticaspectrumdisorder:Asubgroupanalysisfromtherandomizedphase3PREVENTtrialanditsopen-labelextension.MultSclerRelatDisord.2021Feb20;50:102849.?），因此于2019年6月被批準(zhǔn)用于治療美國(guó)AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD成年患者，此后不久又在歐盟和日本獲批。依庫(kù)珠單抗的不良反應(yīng)包括對(duì)容易感染，特別是對(duì)于莢膜細(xì)菌（encapsulatedbacteria），以及上呼吸道感染。在一項(xiàng)研究中，1例NMOSD患者出現(xiàn)腦膜炎球菌敗血癥。因此，必須接種腦膜炎球菌疫苗；應(yīng)第一次注射依庫(kù)珠單抗前至少2周進(jìn)行疫苗接種，除非與延遲治療相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)大于發(fā)生腦膜炎球菌感染的風(fēng)險(xiǎn)；作為例外，如果在接種疫苗后不到2周就開(kāi)始治療，則需要在治療期間仔細(xì)監(jiān)測(cè)腦膜炎球菌感染的早期征象，患者應(yīng)接受適當(dāng)抗生素的預(yù)防性治療直到距離注射疫苗時(shí)間滿2周。此外，在III期研究中，1例死于膿胸（胸膜腔內(nèi)膿液積聚）發(fā)生在依庫(kù)珠單抗組。在美國(guó)，已制定了一項(xiàng)強(qiáng)制性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩和策略方案。薩法利珠單抗薩法利珠單抗是一種人源化抗IL-6受體單克隆抗體，半衰期比托珠單抗長(zhǎng)，且通過(guò)皮下注射給藥。兩項(xiàng)評(píng)估薩法利珠單抗作為添加（SAkuraSky）或單藥（SAkuraStar）治療的療效和安全性的III期研究均表明，AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD和活動(dòng)性疾病患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（表2）。根據(jù)這些研究結(jié)果，F(xiàn)DA于2020年8月批準(zhǔn)該藥用于AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD成人患者的治療，包括自我注射。兩項(xiàng)研究中，治療組和對(duì)照組患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的比例相近，無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、機(jī)會(huì)性感染或死亡報(bào)道。依那利珠單抗依那利珠單抗是一種耗竭CD19+細(xì)胞的人源化單克隆抗體，也針對(duì)漿母細(xì)胞和表達(dá)CD19的漿細(xì)胞（AQP4-IgG的主要來(lái)源）。一項(xiàng)全球性的大型III期研究（N-MOmentum）報(bào)道，使用依那利珠單抗治療的AQP4-IgG陽(yáng)性亞組的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（表2）。依那利珠單抗在血清陰性患者中的療效尚不明確。依那利珠單抗于2020年6月被FDA批準(zhǔn)用于成人AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD的治療。治療持續(xù)時(shí)間免疫治療需維持多長(zhǎng)時(shí)間尚未知曉。目前沒(méi)有數(shù)據(jù)表明AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者在何種情況下可以安全中斷或停止維持治療。相比之下，有報(bào)道稱在停用或治療間隔過(guò)長(zhǎng)時(shí)，接受利妥昔單抗治療的患者在B細(xì)胞再增殖后會(huì)迅速再次發(fā)作。同樣，停止使用其他藥物（例如依庫(kù)珠單抗或托珠單抗）治療后也會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。需要注意的是，一些MOG-IgG相關(guān)疾病患者可能為單相病程，一些患者癥狀相對(duì)較輕。然而，迄今為止，尚無(wú)可靠的參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)這種病程，也有報(bào)道MOG-IgG陽(yáng)性患者迅速出現(xiàn)嚴(yán)重的視覺(jué)和/或運(yùn)動(dòng)障礙。對(duì)癥治療中樞神經(jīng)病理性疼痛尚無(wú)公認(rèn)的照護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，最常用的藥物包括抗癲癇藥，抗抑郁藥和非甾體抗炎藥。但是，這些藥物并不完全有效，導(dǎo)致阿片類藥物頻繁使用。值得注意的是，托珠單抗降低了AQP4-IgG陽(yáng)性NMOSD患者神經(jīng)病理性疼痛的嚴(yán)重程度。對(duì)于痛性強(qiáng)直痙攣，推薦使用卡馬西平或托吡酯。氨吡啶（fampridine）或氨吡啶緩釋片阻斷鉀通道對(duì)部分TM患者有效，可改善行走。脊髓炎后遺留膀胱功能障礙在NMO患者中很常見(jiàn)，可以使用抗膽堿能藥，α受體阻滯劑和抗痙攣藥物，5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取阻滯劑，β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑，大麻素，肉毒毒素和去氨加壓素，常連同自我間歇導(dǎo)尿，這取決于神經(jīng)源性膀胱功能障礙的類型。疲勞通常是由多種因素造成的。疲勞的藥理和/或心理管理必須考慮到共存的痙攣，與無(wú)法控制的疼痛或排尿相關(guān)的睡眠障礙，以及對(duì)癥和其他治療的不良反應(yīng)。痙攣可通過(guò)單獨(dú)口服抗痙攣藥物或與大麻素聯(lián)合使用，如為局灶性，可通過(guò)肉毒毒素進(jìn)行治療。對(duì)于嚴(yán)重痙攣的病例，可能需要連續(xù)鞘內(nèi)注射巴氯芬或間歇給予氟羥氫化潑尼松（triamcinolone，曲安西龍）。目前尚無(wú)在NMO中證明有效的髓鞘再生療法。有關(guān)對(duì)癥治療的更多詳細(xì)數(shù)據(jù)，可參見(jiàn)KesslerRA,MealyMA,LevyM.TreatmentofNeuromyelitisOpticaSpectrumDisorder:Acute,Preventive,andSymptomatic.CurrTreatOptionsNeurol.2016Jan;18(1):2。MS批準(zhǔn)的藥物和NMO大多數(shù)批準(zhǔn)用于MS預(yù)防性治療的疾病修正藥物（disease-modifyingdrug）尚未在NMO中進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，因此應(yīng)避免使用。在符合2015年和2006年Wingerchuk標(biāo)準(zhǔn)的2個(gè)回顧性隊(duì)列中，醋酸格拉替雷均未影響復(fù)發(fā)率。重要的是，已經(jīng)一致報(bào)道了IFNβ會(huì)對(duì)疾病過(guò)程產(chǎn)生有害的影響。芬戈莫德，那他珠單抗，阿侖單抗，富馬酸二甲酯和自體造血干細(xì)胞移植治療后，均有NMOSD惡化的病例報(bào)道（表3）。如上所述，有限的數(shù)據(jù)表明米托蒽醌可能在一定程度上有效；然而，由于有其他安全性更好的治療方案可供選擇，該藥物在NMO中應(yīng)該避免使用。同樣，現(xiàn)有證據(jù)表明，MOG-IgG陽(yáng)性患者可能無(wú)法從MS疾病修正藥物中獲益，因?yàn)槭褂肐FNβ，那他珠單抗，醋酸格拉替雷和阿侖單抗治療大多失敗或惡化（表3）。奧瑞珠單抗（ocrelizumab）尚無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)，這是一種耗竭B細(xì)胞的單克隆抗體，理論上可能在兩種疾病中均有效。表3??MS批準(zhǔn)的藥物和AHSCT在NMO/NMOSD中的使用社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)方面FDA新批準(zhǔn)的藥物是全球最昂貴的藥物之一。由于費(fèi)用高昂，許多患者可能負(fù)擔(dān)不起這些藥物。此外，依庫(kù)珠單抗和依那利珠單抗均經(jīng)靜脈給藥，而薩法利珠單抗皮下給藥，可能會(huì)妨礙這些療法在某些地區(qū)使用。相比之下，硫唑嘌呤，嗎替麥考酚酯和口服類固醇激素均可以片劑給藥，在醫(yī)療體系欠發(fā)達(dá)、氣候和基礎(chǔ)設(shè)施條件不利的國(guó)家中可能更可行。因此，將來(lái)的治療推薦和方案應(yīng)該繼續(xù)覆蓋已認(rèn)可、價(jià)格更合理的“超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥”治療。生活質(zhì)量盡管NMO對(duì)運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)功能有嚴(yán)重影響，但研究顯示AQP4-IgG陽(yáng)性或MOG-IgG陽(yáng)性患者中疼痛是最普遍且使人虛弱的癥狀。NMO患者中有62-91％出現(xiàn)中樞神經(jīng)病理性疼痛，普遍，嚴(yán)重且難治。中樞神經(jīng)性疼痛被描述為面部、手臂、軀干和腿部的一種劇烈的灼燒樣痛、刺痛、麻刺感或擠壓感，疼痛明顯，持續(xù)并喪失能力。NMO脊髓病變通常較長(zhǎng)且嚴(yán)重，與大多數(shù)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相比，NMO中的疼痛更為普遍和劇烈。NMO持續(xù)性疼痛對(duì)QOL影響的研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半的嚴(yán)重疼痛患者會(huì)出現(xiàn)重度抑郁，臨床上有明顯抑郁的患者疼痛評(píng)分更高，而慢性神經(jīng)病理性疼痛則與生活樂(lè)趣減少、行走困難增加有關(guān)。由于對(duì)多藥治療危險(xiǎn)性的認(rèn)識(shí)日益提高，探索可與藥物治療相結(jié)合的非藥物干預(yù)，拓寬了中樞神經(jīng)病理性疼痛治療的選擇范圍。在NMO中，超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)癥藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)（尤其是在大劑量情況下），與較慢的反應(yīng)時(shí)間和疲勞獨(dú)立相關(guān)。NMO患者的中樞神經(jīng)病理性疼痛常難以治療，因此，NMO中疼痛的治療仍是一個(gè)巨大的未滿足的需求領(lǐng)域。盡管疼痛可能是最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但其他常見(jiàn)的癥狀，特別是運(yùn)動(dòng)和視覺(jué)障礙、疲勞、抑郁、焦慮和膀胱直腸功能障礙，都與QOL降低相關(guān)。盡管如此，抑郁等癥狀并未得到充分認(rèn)識(shí)和治療。此外，對(duì)治療選擇的不滿意和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也與較差的QOL相關(guān)。展望診斷標(biāo)準(zhǔn)和基本分類學(xué)NMOSD術(shù)語(yǔ)的使用可能導(dǎo)致命名上的一些混淆；該術(shù)語(yǔ)最初被一些學(xué)者用來(lái)指代局限型或起始型（limitedorinauguralforms）NMO，而另一些學(xué)者則將其指代NMO及其不完全表型（formesfrustes）。2015IPND標(biāo)準(zhǔn)在后一種意義上使用此術(shù)語(yǔ)，但重要的是，并未限制對(duì)AQP4-IgG陽(yáng)性病例的應(yīng)用。有學(xué)者提議根據(jù)免疫病理學(xué)來(lái)修改命名，例如，“AQP4-IgG相關(guān)性腦脊髓炎”（類似于MOG-EM）或“AQP4-IgG相關(guān)性自身免疫性疾病”，并使用術(shù)語(yǔ)“NMO”和“NMOSD”分別表示一種綜合征或一系列綜合征。血清陰性病例將被稱為“未知來(lái)源（unknownorigin）的NMO（或LETM或ON）”。然而，這種命名法有一個(gè)實(shí)際限制，并不是所有國(guó)家都可以進(jìn)行AQP4-IgG常規(guī)檢測(cè)，抗體結(jié)果也可能呈假陰性。目前的“AQP4-IgG狀態(tài)不明或陰性的NMOSD”類別涵蓋了這些患者，如果臨床和放射學(xué)特征提示為AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD，盡管檢測(cè)結(jié)果為陰性，也可診斷，這有助于選擇正確的治療。因此，未來(lái)對(duì)NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂可能不會(huì)引入全新的命名法，而是將重點(diǎn)放在加強(qiáng)血清陰性NMOSD與MOG-IgG相關(guān)疾病之間的區(qū)別上。此外，鑒于抗體陽(yáng)性結(jié)果的診斷意義，修訂版本應(yīng)包括對(duì)抗體檢測(cè)適應(yīng)癥和方法學(xué)的嚴(yán)格建議，以進(jìn)一步降低錯(cuò)誤診斷的風(fēng)險(xiǎn)。在制定標(biāo)準(zhǔn)化血清學(xué)檢測(cè)方法和建立諸如定期全國(guó)循環(huán)試驗(yàn)（roundrobintests）等質(zhì)量控制措施方面，仍有未滿足的需要。治療第一階段III期臨床試驗(yàn)已于2019年完成，這是向前邁出的重要一步。考慮到缺乏關(guān)于舊治療方法的可靠數(shù)據(jù)，有人可能會(huì)說(shuō)，在這些III期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有效的治療方法應(yīng)該成為未來(lái)所有患者的照護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。然而仍存在一些局限性，例如，缺乏嚴(yán)格的頭對(duì)頭比較試驗(yàn)來(lái)證明新型藥物（或聯(lián)合用藥）優(yōu)于目前已被認(rèn)可的藥物。由于在納入標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作定義，持續(xù)時(shí)間，聯(lián)合治療和比較對(duì)象（安慰劑與治療前）等方面存在差異，因此，通過(guò)在研究中使用概括性度量（summarymeasures）直接比較復(fù)發(fā)抑制來(lái)確定優(yōu)勢(shì)是有潛在誤導(dǎo)性的。雖然非常需要進(jìn)行大規(guī)模的頭對(duì)頭優(yōu)勢(shì)研究（其中應(yīng)包括已被認(rèn)可的藥物），但考慮到NMO的患病率和現(xiàn)有療法的復(fù)發(fā)率，可能難以進(jìn)行。其他局限性包括缺乏可證明其長(zhǎng)期療效的對(duì)照數(shù)據(jù)以及每種新型藥物的長(zhǎng)期安全性。而且，一些患者在使用舊藥物時(shí)比較穩(wěn)定，而轉(zhuǎn)換為一種新的治療方法的風(fēng)險(xiǎn)和獲益的研究尚未開(kāi)展。此外，符合2015年標(biāo)準(zhǔn)的AQP4-IgG血清陰性患者似乎對(duì)薩法利珠單抗無(wú)反應(yīng)，對(duì)依那利珠單抗反應(yīng)的可能性較小，而血清陰性患者未納入依庫(kù)珠單抗試驗(yàn)。新型藥物是否對(duì)MOG-IgG陽(yáng)性患者有效也尚未知曉的。依庫(kù)珠單抗是世界上最昂貴的藥物之一，而薩法利珠單抗和依那利珠單抗的價(jià)格也很高。由于許多患者負(fù)擔(dān)不起這些藥物，因此需要公共資助的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)更好地明確目前使用的免疫抑制劑在NMO患者中的有效性和安全性。我們建議未來(lái)的試驗(yàn)應(yīng)評(píng)估新的結(jié)局，包括臨床發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率，以及亞臨床星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的生物標(biāo)志物，例如GFAP。目前所有的治療都需要長(zhǎng)期用藥，而且由于免疫抑制可能存在長(zhǎng)期毒性的風(fēng)險(xiǎn)。因此，長(zhǎng)期調(diào)節(jié)NMO中可能存在的免疫耐受性缺陷一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。事實(shí)上，在NMO患者中，中樞和外周免疫耐受檢查點(diǎn)的缺陷已被證實(shí)，并且似乎由這些缺陷引起自身反應(yīng)性和多反應(yīng)性B細(xì)胞池的擴(kuò)大（這并非NMO所獨(dú)有的，也可見(jiàn)于許多其他自身免疫性疾病），提供了必要的細(xì)胞底物，其可能會(huì)被抗原驅(qū)動(dòng)機(jī)制破壞，從而產(chǎn)生AQP4反應(yīng)性B細(xì)胞。一些潛在的誘導(dǎo)免疫耐受的方法已經(jīng)被提出，可以被探索，并且對(duì)于那些目前可用的藥物，其可能被證明是有用的輔助治療或潛在的替代治療，或?qū)γ庖吣褪艿臐撛诟救毕萦虚L(zhǎng)期的影響。然而，這種治療方法對(duì)于NMO和自身免疫都是剛剛起步的。[參考文獻(xiàn)]JariusS,PaulF,WeinshenkerBG,LevyM,KimHJ,WildemannB.Neuromyelitisoptica.NatRevDisPrimers.2020Oct22;6(1):85.?2022年03月07日1701
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管陽(yáng)太主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 神經(jīng)內(nèi)科 多位患者順利入組，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間16個(gè)月國(guó)內(nèi)首個(gè)臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病臨床研究進(jìn)入規(guī)范化流程（通訊員 趙楠 姚小英 吳恒趨）近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房迎來(lái)了一批特殊的患者，他們都是慕名前來(lái)參加干細(xì)胞治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病研究的。據(jù)悉，此項(xiàng)研究于2019年5月正式啟動(dòng)，是由仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科管陽(yáng)太主任發(fā)起的國(guó)內(nèi)首個(gè)臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究。該項(xiàng)目自啟動(dòng)以來(lái)，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的入組篩查，一共有8位患者接受了治療，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為16個(gè)月。隨著入組患者人數(shù)的增加，也標(biāo)志著仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科干細(xì)胞研究流程體系的成熟建立?；颊邚埮?年前得了脊髓炎，確診為NMOSD，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后仍遺留有胸口束帶樣的刺痛感，她就診于多家醫(yī)院，服用過(guò)多種藥物，但刺痛感始終沒(méi)有好轉(zhuǎn)。自發(fā)病以來(lái)，胸口刺痛的感覺(jué)已經(jīng)陪伴她6年了，“雖然說(shuō)不影響活動(dòng)，但總是感覺(jué)不舒服，就希望能把這個(gè)刺痛治好?！北е@樣的目的，張女士來(lái)到神經(jīng)內(nèi)科每周四下午的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的專病門(mén)診，主動(dòng)要求參加干細(xì)胞治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床研究。通過(guò)詳細(xì)了解張女士的病史，查閱張女士帶來(lái)的報(bào)告，姚小英醫(yī)生初步判斷張女士可能符合入組標(biāo)準(zhǔn)，因此將張女士收入院進(jìn)一步評(píng)估。神經(jīng)內(nèi)科的醫(yī)護(hù)人員對(duì)張女士進(jìn)行了嚴(yán)格的入組篩查后，于6月初為她進(jìn)行了干細(xì)胞輸注，整個(gè)輸注過(guò)程不到10分鐘。在院觀察2天后，張女士未發(fā)生任何不良反應(yīng)，順利出院回家。在隨后2個(gè)月的隨訪中，張女士也沒(méi)有任何不適。8月初，該研究迎來(lái)了另一位受試者，40歲的李女士。李女士確診NMOSD已長(zhǎng)達(dá)18年，期間經(jīng)歷了多達(dá)9次的復(fù)發(fā)，每次發(fā)作都讓她痛苦不堪，雖然嘗試了各種各樣的治療方法，但疾病仍然讓李女士失去了行走功能，左眼也完全失明。“我還年輕，不想就這樣被疾病擊垮，希望干細(xì)胞治療能為我們這樣的患者帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)”。李女士的第一次干細(xì)胞輸注也已經(jīng)順利完成。在隨后的1年內(nèi)，張女士和李女士還將進(jìn)行3次干細(xì)胞的輸注以完成一個(gè)療程的治療，治療結(jié)束后，仍需繼續(xù)隨訪觀察1年，以評(píng)價(jià)干細(xì)胞治療的效果。據(jù)神經(jīng)內(nèi)科主任管陽(yáng)太介紹，視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟euromyelitis Optica Spectrum Disorder，NMOSD）屬于神經(jīng)免疫性疾病，是一種罕見(jiàn)病，好發(fā)于中青年。但目前治療手段有限，而且效果一般。更重要的是，該病極易復(fù)發(fā)且遺留不同程度功能障礙，對(duì)患者和家屬的生活和工作帶來(lái)極大的負(fù)面影響，臨床上急需更有效的治療方法。間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，具有免疫調(diào)節(jié)與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及修復(fù)作用，可以降低復(fù)發(fā)率并改善患者的神經(jīng)功能，是一種治療NMOSD的新方法。神經(jīng)免疫疾病的治療一直是仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的學(xué)科特色，由管陽(yáng)太發(fā)起的國(guó)內(nèi)首個(gè)將人臍帶源間充質(zhì)干細(xì)胞（Human umbilical cord MSCs，hUC-MSCs ）用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的大型多中心臨床試驗(yàn)，旨在探討hUC-MSCs治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的安全性和有效性，為該新療法在臨床治療應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。近年來(lái)，干細(xì)胞治療的研究呼聲甚高，但由于涉及倫理等多種原因，國(guó)家相關(guān)審批備案要求極其嚴(yán)格，雖然干細(xì)胞治療的概念已經(jīng)深入人心，但正規(guī)且符合標(biāo)準(zhǔn)的干細(xì)胞治療大多在臨床研究階段，真正獲得國(guó)家備案的少之又少。為了確保受試者的安全，本研究使用的每一批次的干細(xì)胞制劑都由正規(guī)干細(xì)胞制劑公司提供，全程液氮保存，輸注前進(jìn)行免疫活性、內(nèi)毒素等多項(xiàng)放行檢測(cè)，合格后才能用于患者的輸注，能最大程度保證受試患者的安全健康。此外，該研究還為每位患者購(gòu)買(mǎi)了保險(xiǎn)，以確保受試患者的利益。社會(huì)的進(jìn)步是為了讓更多人獲得幸福的生活，醫(yī)療的進(jìn)步是為了讓更多人獲得健康的機(jī)會(huì)。該項(xiàng)目將繼續(xù)招募更多的受試者，力求為NMOSD患者尋找新的有效治療方法。管陽(yáng)太主任及其研究人員與患者合影干細(xì)胞輸注前靜脈使用地塞米松交接確認(rèn)干細(xì)胞制劑運(yùn)送合規(guī)，制劑狀態(tài)良好使用的干細(xì)胞制劑被保存在恒溫條件下運(yùn)輸護(hù)士長(zhǎng)進(jìn)行輸注留樣檢測(cè)護(hù)士長(zhǎng)為患者輸注干細(xì)胞輸注過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者生命體征管陽(yáng)太主任與研究人員討論患者病情及治療方案2020年09月23日5396
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