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李琦瑋主治醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 血液科 本文內(nèi)容主要參考“中國(guó)噬血細(xì)胞綜合征診斷與治療指南(2022年版)”噬血細(xì)胞綜合征，即噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH)，是一種遺傳性或獲得性免疫調(diào)節(jié)功能異常導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常激活、增殖和分泌大量炎性細(xì)胞因子引起的過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征。以發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝脾腫大及肝、脾、淋巴結(jié)和骨髓組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要的臨床特征。HLH的發(fā)生與基因背景密切相關(guān)。按照是否存在明確的HLH相關(guān)的基因異常，HLH通常可分為“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩類。隨著基因突變鑒定及認(rèn)識(shí)的不斷進(jìn)步，繼發(fā)性和原發(fā)性之間的界限逐漸變得模糊。目前認(rèn)為很多繼發(fā)性HLH也存在一定的基因背景。對(duì)于未檢測(cè)出目前已知的HLH致病基因，且無(wú)法確定繼發(fā)病因的患者，暫時(shí)歸類于原因不明HLH，在后續(xù)的治療和隨診過(guò)程中仍需不斷尋找原發(fā)病因。1.原發(fā)性HLH：由遺傳性淋巴細(xì)胞毒功能受損或炎癥活性相關(guān)基因缺陷導(dǎo)致。遺傳方式主要為性染色體和(或)常染色體隱性遺傳。目前比較確定的缺陷基因包括PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、AP3β1、SH2D1A、XIAP、NLRC4、CDC42、MAGT1、ITK、CD27、CD70、CTPS1、RASGRP1等。2.繼發(fā)性HLH：由腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、感染等多種誘因所致的嚴(yán)重炎癥反應(yīng)綜合征，通常沒(méi)有已知的HLH致病基因缺陷及家族史。（1）惡性腫瘤相關(guān)HLH，常見(jiàn)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括淋巴瘤和急性白血病等。淋巴瘤相關(guān)HLH最常見(jiàn)，尤以自然殺傷(NK)細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤多見(jiàn)。HLH也可繼發(fā)于少數(shù)實(shí)體腫瘤，如胃癌、胸腺癌和胚胎細(xì)胞腫瘤等。（2）風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH，又稱巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)：常見(jiàn)于全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成人Still病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和壞死性淋巴結(jié)炎等。（3）感染相關(guān)HLH，繼發(fā)性HLH的最常見(jiàn)誘因，包括細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲(chóng)感染等，可以為感染觸發(fā)和(或)宿主免疫功能受損時(shí)的機(jī)會(huì)性致病。病毒是感染相關(guān)HLH最常見(jiàn)的誘因，尤以EB病毒感染最常見(jiàn)。（4）其他：器官和造血干細(xì)胞移植、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR‐T)免疫治療、妊娠和藥物、遺傳代謝性疾病在誘發(fā)因素的作用下可能發(fā)生HLH。診斷思路（一）發(fā)現(xiàn)疑似病例——發(fā)熱、血細(xì)胞減少、脾大或肝功能異常三聯(lián)征當(dāng)患者出現(xiàn)臨床上無(wú)法解釋的持續(xù)發(fā)熱，血細(xì)胞減少，伴脾腫大或肝功能異常時(shí)應(yīng)當(dāng)懷疑HLH的可能。（二）推進(jìn)診斷的第一步——血清鐵蛋白≥500μg/L成為HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一建議對(duì)疑似HLH病例首先檢測(cè)血清鐵蛋白水平，如其顯著升高對(duì)HLH診斷具有強(qiáng)烈的提示意義，應(yīng)即刻開(kāi)展HLH確診相關(guān)的檢測(cè)。如果強(qiáng)烈懷疑但是血清鐵蛋白并未明顯升高的患者，應(yīng)注重復(fù)查。（三）確定診斷——遵循HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)完善HLH確診相關(guān)的檢查:（1）空腹TG＞3.0mmol/L是HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)之一，但因其影響因素較多，缺乏較好的特異性和敏感性。纖維蛋白原＜1.5g/L時(shí)具有診斷意義。（2）噬血現(xiàn)象不是HLH診斷的充要條件。（3）NK細(xì)胞活性：降低是指NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的功能下降，不能以NK細(xì)胞的比例或數(shù)量減少來(lái)代替。（4）sCD25水平升高：國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)曾定義為sCD25水平≥2400U/ml。據(jù)國(guó)內(nèi)協(xié)作組和梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究結(jié)果推薦:sCD25水平≥6400pg/ml可以作為診斷指標(biāo)之一。（5）細(xì)胞因子譜：HLH相關(guān)細(xì)胞因子譜檢測(cè)可以協(xié)助提高診斷HLH的敏感性和特異性。當(dāng)符合HLH‐2004診斷標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)指標(biāo)中5項(xiàng)及以上時(shí)即可診斷HLH，并進(jìn)一步完善HLH病因的相關(guān)檢查。當(dāng)患者符合4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)病情變化，并重復(fù)評(píng)估HLH相關(guān)指標(biāo)。當(dāng)患者符合3項(xiàng)及以下標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，必要時(shí)重復(fù)評(píng)估。（四）病因診斷——尋找引起HLH的病因1.詢問(wèn)病史和查體：應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)職業(yè)；婚育史(是否有近親婚配)；家族史(家族成員是否有先證者或類似疾病史)；過(guò)敏史；有無(wú)發(fā)熱、盜汗和體重下降；有無(wú)皮疹；或有無(wú)淋巴結(jié)腫大等。詳細(xì)了解特殊用藥史和旅行史。2.細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測(cè)（1）ΔCD107a：顆粒胞吐?lián)p害（FHL‐3~5，CHS和GS‐2）相關(guān)的基因缺陷導(dǎo)致NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞溶酶體相關(guān)膜糖蛋白CD107a轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的功能受損。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞表面ΔCD107a可以快速篩查與脫顆粒途徑有關(guān)的原發(fā)性HLH。（2）原發(fā)性HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)：穿孔素、Munc13‐4、SAP、XIAP和顆粒酶B等HLH缺陷基因相對(duì)應(yīng)的蛋白表達(dá)量和功能的檢測(cè)可作為快速鑒別原發(fā)性HLH的可靠依據(jù)。3.基因測(cè)序——診斷原發(fā)性HLH的金標(biāo)準(zhǔn)?；驕y(cè)序的推薦指征：（1）細(xì)胞毒功能檢查和HLH相關(guān)基因的蛋白表達(dá)檢測(cè)存在明確異常的患者；（2）陽(yáng)性家族史或發(fā)病年齡＜12歲的患者；（3）未找到明確病因的HLH患者；（4）反復(fù)發(fā)作的HLH患者。4.病原學(xué)篩查：完善細(xì)菌、真菌、病毒以及原蟲(chóng)感染等病原學(xué)檢測(cè)。EBV感染既可以作為HLH的直接病因，也可以作為誘發(fā)因素與其他類型的HLH合并存在，促進(jìn)病情的發(fā)展。病原學(xué)NGS檢查可用于協(xié)助診斷感染病因。5.腫瘤性疾病篩查：據(jù)典型病史，結(jié)合PET‐CT等影像學(xué)檢查、病理活檢、骨髓免疫分型和染色體等檢查診斷和鑒別診斷腫瘤相關(guān)HLH。病初有淋巴結(jié)腫大患者盡量在化療前結(jié)合影像學(xué)結(jié)果行淋巴結(jié)活檢術(shù)。1歲以上的患者均應(yīng)行骨髓活檢。6.風(fēng)濕免疫性疾病篩查：完善病史采集、典型癥狀及體征、免疫球蛋白、補(bǔ)體和自身抗體等檢查。風(fēng)濕免疫性疾病相關(guān)HLH區(qū)別于其他類型HLH在于疾病早期多表現(xiàn)為非感染因素的白細(xì)胞及血小板升高，C‐反應(yīng)蛋白升高，血沉增快和纖維蛋白原升高。隨著疾病的進(jìn)展，炎癥指標(biāo)的異常和血細(xì)胞的進(jìn)行性下降是協(xié)助診斷HLH的重要指標(biāo)。7.其他類型的HLH：需結(jié)合病史和繼發(fā)性HLH分子組學(xué)病因篩查等相關(guān)特殊檢查明確。HLH的中西醫(yī)治療：HLH的西醫(yī)治療主要分為兩個(gè)階段：首先，誘導(dǎo)緩解治療——主要針對(duì)過(guò)度的炎癥狀態(tài)以控制HLH活化進(jìn)展；然后，病因治療——主要糾正潛在的免疫缺陷、控制原發(fā)病，防止HLH復(fù)發(fā)。HLH的中醫(yī)治療根據(jù)其病機(jī)特點(diǎn)分析，HLH屬中醫(yī)學(xué)伏邪溫病范疇?；颊哒撚趦?nèi)，病邪乘虛而入，毒邪伏藏。運(yùn)用衛(wèi)氣營(yíng)血的理論進(jìn)行辨證治療，分析溫、熱、濕邪的盛衰主次，以及患者正虛與邪實(shí)的消長(zhǎng)關(guān)系，據(jù)此遣方用藥方能取得療效。中西醫(yī)在HLH的治療中各有所長(zhǎng)，治療過(guò)程中注重協(xié)同中西醫(yī)的力量，取長(zhǎng)補(bǔ)短，達(dá)到“邪去正安”的目的。2022年07月29日
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王磊主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 北京熱帶醫(yī)學(xué)研究所 小張出現(xiàn)了發(fā)熱，到醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板都有下降，還伴有脾臟增大，醫(yī)生懷疑他是血液病，在血液科門診檢查后進(jìn)行了骨髓穿刺，結(jié)果告知他是患的是一種要命的血液病——“噬血細(xì)胞綜合征”。聽(tīng)說(shuō)血液病大多都需要化療，這可把小張嚇壞了，那么到底啥是噬血細(xì)胞綜合征呢？噬血細(xì)胞綜合征通俗的講就是機(jī)體部分白細(xì)胞功能受損，引起另外一些白細(xì)胞過(guò)度的活化，將自身的紅細(xì)胞、血小板等血細(xì)胞進(jìn)行吞噬的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程停不下來(lái)，患者本身就會(huì)不停的發(fā)熱，白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板不斷的下降，有些患者還會(huì)出現(xiàn)甘油三酯顯著升高、細(xì)胞因子的大量表達(dá)等等……在骨髓的細(xì)胞涂片可以發(fā)現(xiàn)吞噬了自身白細(xì)胞、紅細(xì)胞或者血小板的吞噬細(xì)胞（圖1）。圖1 小張骨髓圖片中的吞噬細(xì)胞（瑞氏-吉姆薩染色，1000×）小張聽(tīng)到此處心頭一緊，心想自己的血細(xì)胞快被吞噬了，非常沮喪，也很想知道是啥原因引起了這個(gè)“惡性”的血液病呢？向醫(yī)生打聽(tīng)后小張才知道，這病分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類，原發(fā)就是人體染色體基因出現(xiàn)了突變導(dǎo)致的，多見(jiàn)的患者是2歲以下的嬰幼兒；而繼發(fā)的原因主要有感染、風(fēng)濕病和其他腫瘤這三個(gè)原因。在感染的因素中，病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、真菌和寄生蟲(chóng)都可能引起噬血細(xì)胞綜合征。在小張的骨髓細(xì)胞涂片中，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)了一些不認(rèn)識(shí)的結(jié)構(gòu)，建議患者到北京友誼醫(yī)院進(jìn)一步檢查，在友誼醫(yī)院醫(yī)院檢查時(shí)大夫告訴他這些結(jié)構(gòu)是利什曼原蟲(chóng)的無(wú)鞭毛體（圖2），小張患了利什曼??！圖2 小張骨髓圖片中可見(jiàn)利什曼原蟲(chóng)（A 骨髓圖片中的利什曼原蟲(chóng)無(wú)鞭毛體；B 骨髓經(jīng)NNN培養(yǎng)基培養(yǎng)后可見(jiàn)利什曼原蟲(chóng)的前鞭毛體）（瑞氏-吉姆薩染色，1000×）那么問(wèn)題來(lái)了，啥是利什曼??？噬血細(xì)胞綜合征和利什曼病有啥關(guān)系？利什曼病又稱黑熱病，是由利什曼原蟲(chóng)引起的人畜共患病，可引起人類皮膚及內(nèi)臟黑熱病。臨床特征主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期不規(guī)則的發(fā)熱、脾臟腫大、貧血、消瘦、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和血清球蛋白的增加，如不予合適的治療，患者大都在得病后1～2年內(nèi)因并發(fā)其他疾病而死亡。圖3 利什曼病患者核磁共振掃描出現(xiàn)肝脾腫大表現(xiàn)有文獻(xiàn)表明，兒童的內(nèi)臟利什曼病患者若未經(jīng)及時(shí)診治有41%的患者會(huì)出現(xiàn)噬血細(xì)胞綜合征。歐洲的一項(xiàng)研究表明，成人噬血細(xì)胞綜合征患者中約有 0.77% 患者的誘發(fā)因素是利什曼原蟲(chóng)的感染。因此，可以說(shuō)利什曼病是導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合征的一個(gè)重要因素。那么問(wèn)題又來(lái)了，小張是咋得的利什曼病呢？圖4 傳播利什曼原蟲(chóng)的中華白蛉（上）和亞歷山大白蛉（下）原來(lái)，利什曼病的傳播需要白蛉（比蚊小的一種昆蟲(chóng)）（圖4）的叮咬，感染的犬只和干燥的環(huán)境。一般來(lái)說(shuō)，自然情況下犬只先感染的利什曼原蟲(chóng)，白蛉叮咬犬只后利什曼原蟲(chóng)進(jìn)入白蛉體內(nèi)，待白蛉再叮咬人的時(shí)候，利什曼原蟲(chóng)就進(jìn)入人體了（圖5）。至于干燥的環(huán)境，這是因?yàn)榘昨戎饕臈⒌匾话惚容^干燥，這也就是我國(guó)的利什曼病主要來(lái)自山西、陜西、甘肅、四川（西北藏區(qū)）、內(nèi)蒙古（額濟(jì)納旗）和新疆等地的原因了。由于目前感染的白蛉活動(dòng)范圍的擴(kuò)大，近年來(lái)利什曼病的流行區(qū)域有逐漸擴(kuò)大的趨勢(shì)。圖5利什曼原蟲(chóng)的生活史示意圖（選自人民衛(wèi)生出版社《人體寄生蟲(chóng)學(xué)（第八版）》42頁(yè)）正是這樣的原因，給小張帶來(lái)的巨大的困擾，抽絲剝繭查明真相，針對(duì)利什曼原蟲(chóng)的恰當(dāng)治療后，小張噬血細(xì)胞綜合征的癥狀逐漸消失了，各項(xiàng)檢查指標(biāo)也逐漸恢復(fù)了正常，還有一個(gè)好消息就是在復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)的時(shí)候，再也沒(méi)發(fā)現(xiàn)能吃掉自己血細(xì)胞的元兇——吞噬細(xì)胞。像這樣，每一位疾病患者診治的背后都有一個(gè)曲折的故事。有時(shí)候每一個(gè)故事就像是破案，時(shí)而蜿蜒曲折，時(shí)而豁然開(kāi)朗，要想閱讀更多像小張一樣的故事，請(qǐng)參考《首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院——熱帶病病例精解》，了解一個(gè)個(gè)病例，以及病例背后的故事！參考文獻(xiàn)[1]王昭，王天有.噬血細(xì)胞綜合征診治中國(guó)專家共識(shí)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2018,98(02):91-95.[2]袁宏，唐紅，張躍新.中國(guó)利什曼原蟲(chóng)感染診斷和治療專家共識(shí)[J].中華傳染病雜志,2017,35(09):513-518.[3]王非，黃敏君，田小軍，等. 6例利什曼原蟲(chóng)感染所致噬血細(xì)胞綜合征的臨床特點(diǎn)[J].傳染病信息,2019,32(01):45-48.[4] Mantadakis E, Alexiadou S,Totikidis G, Grapsa A, Chatzimichael A. A Brief Report and Mini-Review of Visceral Leishmaniasis-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Children. J Pediatr Hematol Oncol,2020.2020年06月16日5687
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