病史描述患者為14歲男孩，2018年6月因頭痛頭暈，惡心嘔吐起病，行頭部MRI檢查發(fā)現(xiàn)四腦室占位伴幕上腦積水。2018年8月31日行腦室-腹腔分流術(shù)。2018年9月5日行開顱手術(shù)，全切腫瘤。術(shù)后病理：經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤伴結(jié)節(jié)及廣泛結(jié)節(jié)；基因檢測(cè)：偏向G4型。術(shù)后復(fù)查全脊髓MRI示L1水平脊髓后方小結(jié)節(jié)影，考慮腫瘤播散。術(shù)后行化療3周期，后行全中樞放療，放療劑量：全腦32Gy/20f+后顱窩54Gy/30f+全脊髓40Gy/20f。放療后于我科行ICE方案化療9個(gè)周期，期間定期復(fù)查核磁未見腫瘤復(fù)發(fā)?；熃Y(jié)束后13月復(fù)查頭部MRI示右顳顱板下強(qiáng)化病灶，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后行局部放療及ICE方案化療9個(gè)周期，化療后病灶消失?；熃Y(jié)束后7個(gè)月復(fù)查核磁發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳前葉、左額底異常信號(hào)影，考慮腫瘤二次復(fù)發(fā)（如圖1所示）。圖1：2022-2-8第2次復(fù)發(fā)化療前頭部MRI：左側(cè)顳前葉（紅色箭頭）、左額底（黃色箭頭）異常信號(hào)影治療經(jīng)過(guò)患者2023-2-16入組我科復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤臨床研究?；?周期后復(fù)查核磁提示左側(cè)顳前葉強(qiáng)化病灶消失，左額底異常信號(hào)影同前（如圖2所示）。圖2：2022-06-20頭部MRI示左側(cè)顳前葉強(qiáng)化病灶消失左額底異常信號(hào)影同前（Flair像）化療11個(gè)周期后復(fù)查核磁（如圖3所示）。圖3：2023-01-30頭部MRI示左額底異常信號(hào)影范圍較前無(wú)明顯變化（Flair像）?；?6個(gè)周期后復(fù)查核磁（如圖4所示）。圖4：2023-7-12頭部MRI示左額底異常信號(hào)影范圍略縮小。患者化療期間無(wú)明顯骨髓抑制，無(wú)明顯胃腸道反應(yīng)、皮膚黏膜反應(yīng)，有輕度亞臨床甲減，患者無(wú)明顯癥狀，未予特殊處理。專家點(diǎn)評(píng)髓母細(xì)胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的胚胎性腫瘤，目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案為手術(shù)聯(lián)合全中樞放療及放療后輔助化療。經(jīng)規(guī)范治療的標(biāo)危組患者5年無(wú)進(jìn)展生存率可達(dá)80%，高危組患者5年生存率為60%-70%。復(fù)發(fā)和難治髓母細(xì)胞瘤預(yù)后差。一線綜合治療（手術(shù)+放療+化療）后復(fù)發(fā)患者的生存率低于10%。對(duì)于局部復(fù)發(fā)病灶，如能手術(shù)的患者盡量爭(zhēng)取手術(shù)切除腫瘤。對(duì)于既往已接受全中樞放療的患者，建議根據(jù)患者年齡、體能狀況、曾接受的放療技術(shù)、放療劑量和范圍、間隔時(shí)間、腫瘤進(jìn)展部位等，考慮行再放療?；熓菑?fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的主要治療手段。已有多種藥物及方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的化療，包括細(xì)胞毒類藥物、抗血管生成藥物、分子靶向藥物等。該患者經(jīng)歷2次復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間逐漸縮短，經(jīng)我科采用血管靶向藥聯(lián)合細(xì)胞毒類化療藥治療后，療效顯著，維持時(shí)間長(zhǎng)，且不良反應(yīng)可控，耐受性良好，化療期間患者可正常上學(xué)。目前此課題在開展中，如有入組意向，可點(diǎn)擊下方鏈接了解詳情。【臨床試驗(yàn)招募】阿帕替尼聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物治療兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤的單臂臨床Ⅱ期研究撰稿：李程審校：趙赤、張俊平溫馨提示：出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

髓母細(xì)胞瘤是兒童期最常見的惡性腦腫瘤，發(fā)生于顱后窩，主要發(fā)生在小腦。大多數(shù)患者都采用綜合治療，包括手術(shù)、放療(radiationtherapy,RT)及化療?；颊唛L(zhǎng)期存活比例約為3/4，但不同風(fēng)險(xiǎn)組的生存結(jié)局有差異。然而，每種治療方法都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響存活患者的生存質(zhì)量。髓母細(xì)胞瘤患者的最佳初始治療包括：緩解顱內(nèi)壓增高的一般措施，以及針對(duì)腫瘤的特異性療法。根據(jù)多項(xiàng)協(xié)作組試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)大多數(shù)患者首選包含最大程度安全切除腫瘤，對(duì)瘤床和全腦全脊髓放療，以及全身化療的綜合治療方案。顱內(nèi)壓增高?—?髓母細(xì)胞瘤增大會(huì)壓迫第四腦室而導(dǎo)致梗阻性腦積水，因此患者常出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高。單純手術(shù)通常足以治療腦積水，放置腦脊液分流管也可緩解腦積水，但應(yīng)先行手術(shù)切除觀察治療效果后再?zèng)Q定是否采用。腫瘤引起的局部腫脹也可促發(fā)顱內(nèi)壓增高癥狀。糖皮質(zhì)激素通常可以暫時(shí)緩解這種血管源性腫瘤水腫。手術(shù)?—?最大程度安全切除腫瘤是治療所有髓母細(xì)胞瘤患者的關(guān)鍵。手術(shù)切除腫瘤可以確認(rèn)診斷、緩解顱內(nèi)壓增高并幫助局部控制。手術(shù)應(yīng)在不造成嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(如持續(xù)性共濟(jì)失調(diào)、顱神經(jīng)損害)的前提下，盡可能多地切除腫瘤。利用現(xiàn)代外科技術(shù)及手術(shù)室中影像引導(dǎo)，可對(duì)大多數(shù)患者達(dá)到腫瘤肉眼下全切或近全切。然而，由于可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，不一定能實(shí)現(xiàn)全切或根治性切除，應(yīng)避免過(guò)于積極地嘗試全切。尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)分析肉眼下全切后的生存情況是否優(yōu)于近全切。觀察性數(shù)據(jù)主要來(lái)自聯(lián)合全腦全脊髓放療和多藥化療之前的年代，這些數(shù)據(jù)提示切除范圍是關(guān)鍵的預(yù)后因素。不過(guò)，該影響的程度可能低于之前的看法，尤其是考慮了腫瘤的分子分型時(shí)。手術(shù)切除小腦中線部位的腫瘤可引起顱后窩綜合征，也稱為小腦緘默癥，約1/4切除髓母細(xì)胞瘤的患者出現(xiàn)該情況。放療?—?髓母細(xì)胞瘤患者的初始治療包括放療，用于控制殘余顱后窩病變，治療沿全腦全脊髓擴(kuò)散的病變，以及預(yù)防腫瘤沿全腦全脊髓復(fù)發(fā)。然而，對(duì)腦和脊髓的毒性限制了放療劑量，尤其是非常年幼的兒童，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)處于快速發(fā)育中，更應(yīng)避免或延緩全腦全脊髓放療，以避免嚴(yán)重毒性。技術(shù)?—?在手術(shù)切除髓母細(xì)胞瘤后，根據(jù)患兒的年齡決定是否需行全腦全脊髓的外照射，以及對(duì)原發(fā)腫瘤部位行加量放療。當(dāng)代的放療劑量因風(fēng)險(xiǎn)分層而異。首選質(zhì)子放療、調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT)等當(dāng)代放療技術(shù)，以減少正常組織受到的輻射。雖然全腦質(zhì)子放療安全性并不高于光子放療，但使用質(zhì)子放療或IMRT進(jìn)行原發(fā)部位加量放療和脊髓放療與較舊的技術(shù)相比，能避免或最大程度減少內(nèi)側(cè)顳葉、內(nèi)耳、甲狀腺、肺、心臟和鄰近腹部器官受到的輻射，疾病控制效果也不會(huì)減弱。對(duì)于≥3歲患兒的標(biāo)危疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量通常為23.4Gy，原發(fā)部位加量放療30.6Gy。對(duì)于晚期疾病，總放療劑量為54Gy，其中全腦及脊髓放療劑量為36Gy，原發(fā)部位加量18Gy。對(duì)瘤床額外加量放療的依據(jù)是有觀察結(jié)果顯示50%-70%的腫瘤復(fù)發(fā)出現(xiàn)在顱后窩。加量野包括瘤床及其邊緣，稱為原發(fā)部位或受累野加量放療。與整個(gè)顱后窩加量放療相比，受累野加量放療可減少正常腦組織的過(guò)度輻射暴露，并維持充足的療效。顱后窩內(nèi)瘤床外的孤立性局部復(fù)發(fā)極少見。傳統(tǒng)的放療技術(shù)對(duì)腦和脊髓分開放療，但放射野鄰接。這兩個(gè)放射野間的銜接必須定位得非常精確。在全腦全脊髓放療過(guò)程中，這兩個(gè)放射野鄰接的部位需常規(guī)調(diào)整2-3次，以使脊髓受到重疊放射劑量的可能性降到最低。然而，使脊髓免于重疊放射，就使甲狀腺、下頜骨、咽及喉的放射劑量增加。對(duì)于發(fā)育中的兒童，這可能會(huì)增加后期甲狀腺功能減退癥(甲減)或下頜骨發(fā)育不全的風(fēng)險(xiǎn)。并發(fā)癥?—?雖然大劑量放療控制腫瘤的效果更好，但兒童全腦全脊髓放療經(jīng)常引起神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，包括神經(jīng)認(rèn)知障礙。盡可能延遲3歲以下兒童的放療，以保證CNS的進(jìn)一步發(fā)育。除了對(duì)神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育的影響外，全腦全脊髓放療還會(huì)導(dǎo)致骨骼生長(zhǎng)延緩、甲減、腎上腺功能減退及性腺功能減退，降低放療劑量和/或采用新技術(shù)可將這些并發(fā)癥的發(fā)生降到最低。由于放療有導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患兒的初始治療采用輔助化療+降低劑量的放療，嬰幼兒的初始治療以化療代替放療?；?—?以下幾種情況中，化療在髓母細(xì)胞瘤患兒的多學(xué)科綜合治療中起到重要作用：●對(duì)于幼兒，術(shù)后使用化療以延遲或避免對(duì)發(fā)育中的腦和脊髓進(jìn)行照射?！駥?duì)于標(biāo)?；純?，在手術(shù)和放療后使用輔助化療，以降低復(fù)發(fā)率并使全腦全脊髓的放射暴露減到最少。●對(duì)于高危腫瘤，采用化療+放療。初始治療兒童?—?髓母細(xì)胞瘤患兒的綜合治療經(jīng)歷了漸進(jìn)式的發(fā)展。在應(yīng)用放療之前，單靠手術(shù)切除，沒有患兒能存活。聯(lián)用放療可降低手術(shù)部位及沿全腦全脊髓的局部復(fù)發(fā)率。通常，髓母細(xì)胞瘤患兒的治療是作為多中心臨床試驗(yàn)或機(jī)構(gòu)特定方案的一部分。將患者轉(zhuǎn)到合適研究中心的更多信息和說(shuō)明可以參考美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書館維護(hù)的數(shù)據(jù)庫(kù)。風(fēng)險(xiǎn)分層?—?目前，髓母細(xì)胞瘤患兒的治療方法取決于以下兩大因素：一是復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，主要取決于腫瘤范圍；二是治療毒性的風(fēng)險(xiǎn)，3歲以下兒童由放療造成神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)特別高?！?歲以下嬰幼兒，全腦全脊髓放療引起重度神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)較高●≥3歲的標(biāo)?；純?，指腫瘤手術(shù)全切或近全切，腦和脊柱MRI及腰椎穿刺腦脊液分析未見播散性腫瘤證據(jù)，組織學(xué)類型為經(jīng)典型或促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型●≥3歲的高危患兒，指術(shù)后殘余腫瘤≥1.5cm2，存在腫瘤播散或轉(zhuǎn)移的證據(jù)，或大細(xì)胞型/間變型組織學(xué)除以上因素之外，現(xiàn)在逐漸認(rèn)識(shí)到髓母細(xì)胞瘤具有遺傳異質(zhì)性，至少可分為4個(gè)分子學(xué)型，每個(gè)分型都具有不同的遺傳學(xué)特征、臨床行為、預(yù)后及潛在治療靶點(diǎn)。目前正在將這些分型融入臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有可能在將來(lái)作為改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療的基礎(chǔ)。嬰幼兒?—?推薦嬰幼兒參加臨床試驗(yàn)獲取多藥化療，通常配合自體造血干細(xì)胞解救?；煹哪康氖峭七t或避免放療，給神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)一步發(fā)育的機(jī)會(huì)，同時(shí)盡可能提高生存結(jié)局。該人群全腦全脊髓放療會(huì)導(dǎo)致生存者中嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率過(guò)高。分子分型在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和解讀嬰兒臨床試驗(yàn)結(jié)果中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。由于患者數(shù)量少和治療方案的異質(zhì)性，很難進(jìn)行試驗(yàn)間比較。在這些限制條件下，根據(jù)當(dāng)代嬰兒數(shù)據(jù)形成三大分類：●音猬因子型–在嬰兒髓母細(xì)胞瘤中，約75%為音猬因子(sonichedgehog,SHH)通路相關(guān)的腫瘤。該組在很大程度上與促結(jié)締組織增生/結(jié)節(jié)型和廣泛結(jié)節(jié)型組織學(xué)分型重疊。HIT-2000試驗(yàn)納入此類患者，采用的方案是多藥全身性化療+腦室內(nèi)甲氨蝶呤和根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整的局部放療，結(jié)果顯示，5年無(wú)進(jìn)展生存率(progression-freesurvival,PFS)和總生存率(overallsurvival,OS)極佳，分別為93%和100%。根據(jù)DNA甲基化分析將嬰兒SHH型腫瘤分為2組后的進(jìn)一步分析表明，HIT-2000方案可能對(duì)SHH-Ⅰ型腫瘤特別有效，而治療方案不含腦室內(nèi)化療時(shí)該類腫瘤的結(jié)局更差。幾項(xiàng)試驗(yàn)表明，SHH-Ⅱ型腫瘤患者單用化療方案的結(jié)局就很好，無(wú)論是否采用腦室內(nèi)甲氨蝶呤?！馟roup3型和Group4型–嬰兒髓母細(xì)胞瘤中其余25%為Group3型和Group4型腫瘤。這些分型的結(jié)局比SHH型腫瘤更差。特別是Group3型腫瘤，化療后的5年生存率低于50%。納入局部放療似乎沒有益處[36]。針對(duì)這些分型的進(jìn)一步試驗(yàn)將嘗試通過(guò)可能加入復(fù)發(fā)前減量全腦全脊髓放療和/或新型藥物，來(lái)改善全身化療的結(jié)果。≥3歲的標(biāo)?；純?—?對(duì)于髓母細(xì)胞瘤可全切或近全切的3歲及以上患兒，治療方法包括手術(shù)、術(shù)后全腦全脊髓放療(23.4Gy)以及受累野加量放療(32.4Gy)，之后進(jìn)行多藥輔助化療。美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組(Children'sOncologyGroup,COG)開展的試驗(yàn)ACNS0331可說(shuō)明上述方法的治療結(jié)局，其納入2004-2014年間549例3-21歲的標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患者。試驗(yàn)包括2個(gè)隨機(jī)研究階段，從兩個(gè)方面評(píng)估放療：首先在所有患者中比較受累野加量放療與(標(biāo)準(zhǔn))顱后窩加量放療，然后在3-7歲患者中比較減量全腦全脊髓放療(18Gy)與標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療(23.4Gy)。所有患者在放療期間接受一周1次的長(zhǎng)春新堿治療，維持化療為交替使用2種方案：順鉑、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿(周期A)；環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿(周期B)，周期順序?yàn)锳ABAABAAB。需注意，根據(jù)另一項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果，全腦全脊髓放療期間一周給予1次長(zhǎng)春新堿已不再是治療髓母細(xì)胞瘤的普遍標(biāo)準(zhǔn)做法。COGACNS0331試驗(yàn)分析了464例符合標(biāo)準(zhǔn)且可評(píng)估的患兒，中位隨訪9.3年，其5年無(wú)事件生存率(event-freesurvival,EFS)和OS分別為81%和85%。受累野加量放療組與標(biāo)準(zhǔn)顱后窩加量放療組以下結(jié)局均相近：EFS(HR0.97，單側(cè)94%CI上限1.35；5年EFS82.5%vs80.5%)以及OS(5年OS84.6%vs85.2%)。受累野加量放療組中，無(wú)人在限定的加量放療靶區(qū)以外出現(xiàn)顱后窩治療失敗。雖然有人推測(cè)縮小加量放療靶區(qū)可降低某些毒性，但這兩組的耳毒性發(fā)生率相近，神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局也幾乎沒有顯著差異。不過(guò)，為了明確減少放療暴露是否有益于神經(jīng)認(rèn)知和聽力結(jié)局，可能還需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間或擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模。在試驗(yàn)的第2個(gè)隨機(jī)階段，3-7歲患兒隨機(jī)分配至接受減量全腦全脊髓放療(18Gy)或標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療，發(fā)現(xiàn)減量組EFS(HR1.67，單側(cè)80%CI2.10；5年EFS71.4%vs82.9%，p=0.28)和OS(5年OS，77.5%vs85.6%，p=0.049)均更差。針對(duì)患者分子分型的事后分析表明，僅Group4型腫瘤患者的治療失敗率增加，Wnt(wingless-relatedintegrationsite)型腫瘤患者則未增加。一些尚在開展的臨床試驗(yàn)用降低劑量(即15-18Gy)的全腦全脊髓放療方案治療Wnt型腫瘤。在臨床試驗(yàn)之外，對(duì)于該年齡段的其他標(biāo)危型腫瘤，由于降低劑量或推遲全腦全脊髓放療有損生存結(jié)局，23.4Gy的全腦全脊髓放療仍然為標(biāo)準(zhǔn)療法。放療后給予多藥維持化療也是標(biāo)準(zhǔn)療法。在2項(xiàng)COGⅢ期試驗(yàn)中，標(biāo)?；颊咄瓿煞暖熀缶邮芏嗨幘S持化療，結(jié)果顯示其結(jié)局均優(yōu)于先前試驗(yàn)中單用放療者，即使使用較高劑量放療也是如此。該試驗(yàn)結(jié)果也與使用更高強(qiáng)度化療的試驗(yàn)結(jié)果至少一樣好。在對(duì)標(biāo)危疾病采用全腦全脊髓放療聯(lián)合多藥化療的COG試驗(yàn)中，觀察到以下毒性反應(yīng)：●幾乎所有患者在治療期間都發(fā)生了3或4級(jí)急性血液學(xué)毒性反應(yīng)?！窦s25%的患者發(fā)生重度耳毒性。其中一項(xiàng)試驗(yàn)的次要分析發(fā)現(xiàn)，順鉑的累積劑量與EFS或OS無(wú)關(guān)，提示有望采用低劑量順鉑來(lái)降低耳毒性，而不會(huì)損害生存結(jié)局?！窦s25%的患者因手術(shù)和放療出現(xiàn)顯著神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，其中約一半在1年時(shí)仍持續(xù)存在?！窭^發(fā)性惡性腫瘤的10年累積發(fā)生率是4.2%?！馎CNS0331試驗(yàn)的神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估結(jié)果顯示，智商(intelligencequotient,IQ)和處理速度得分逐漸降低，尤其是年幼兒童?！裆袩o(wú)研究仔細(xì)評(píng)估內(nèi)分泌結(jié)局，但參考?xì)v史數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)內(nèi)分泌異常很常見。≥3歲的高?；純?—?對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移、不可切除或組織學(xué)為大細(xì)胞型/間變型的兒童髓母細(xì)胞瘤，最佳治療未定，即使采用包含放療和化療的多模式治療，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)仍然增加。幾項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了對(duì)放療加用同步化療以嘗試改善結(jié)局。但越來(lái)越多的數(shù)據(jù)顯示，在大多數(shù)患者亞組中，放療的同時(shí)給予化療只會(huì)增加毒性，并無(wú)有意義的生存益處。因此，標(biāo)準(zhǔn)治療改為在對(duì)髓母細(xì)胞瘤進(jìn)行全腦全脊髓化療期間不進(jìn)行化療，包括不再給予一周1次的長(zhǎng)春新堿治療。放療后進(jìn)行多藥化療仍是標(biāo)準(zhǔn)療法，針對(duì)高危疾病相比標(biāo)危疾病所用的放療劑量更高(36Gy全腦全脊髓放療+18Gy原發(fā)部位加量放療)。例如，COGACNS0332試驗(yàn)納入294例3-18歲高危髓母細(xì)胞瘤患兒(72%為轉(zhuǎn)移性疾病)，隨機(jī)分配至接受全腦全脊髓放療(36Gy)加一周1次的長(zhǎng)春新堿聯(lián)合或不聯(lián)合每日卡鉑，之后給予6個(gè)周期的維持化療(順鉑、環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿)[53]。評(píng)估異維A酸維持治療的二次隨機(jī)分組研究因無(wú)效而提前終止。中位隨訪6.7年，有261例可評(píng)估患者，整體來(lái)看，在放療和長(zhǎng)春新堿基礎(chǔ)上加用卡鉑并未顯著提高5年EFS(66.4%vs59.2%，P=0.11)和5年OS(77.6%vs68.8%，P=0.28)。在放療期間給予卡鉑組以及頭幾個(gè)維持化療周期中，血液學(xué)毒性更大。兩組的耳毒性和神經(jīng)認(rèn)知毒性情況相近。然而，ACNS0332試驗(yàn)根據(jù)分子分型進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)Group3型患者(n=79)接受同步卡鉑治療有益，與該亞組中未接受此治療者相比，5年EFS提高(73.2%vs53.7%，P=0.047)，5年OS有提高趨勢(shì)(82.8%vs63.7%，P=0.06)。不過(guò)，這些結(jié)果需要開展前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。有研究探索了這類患者放療后使用大劑量化療及自體造血干細(xì)胞移植(hematopoieticcelltransplantation,HCT)。一項(xiàng)前瞻性研究中，48例高危患者接受全腦全脊髓放療(36-39.6Gy)，然后接受4個(gè)周期的大劑量化療和自體HCT，5年EFS為70%，無(wú)治療相關(guān)死亡。隨后一項(xiàng)前瞻性研究采用了更高強(qiáng)度的化療方案，但應(yīng)用減低劑量的全腦全脊髓放療(23.4-30.6Gy)；結(jié)果顯示，5年EFS和OS分別為70%和74%，治療相關(guān)死亡率為10%。尚需更大型的研究和長(zhǎng)期隨訪，以確定此類患者采用大劑量化療和自體HCT方案的額外短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)是否超過(guò)潛在益處。對(duì)于高危患者，目前正在探索的另一種治療改良是加速超分割放療，至少有2項(xiàng)前瞻性研究顯示可采用這種放療+多藥化療。但有待明確其能否改善生存。成人?—?成人髓母細(xì)胞瘤罕見，目前尚無(wú)隨機(jī)研究可以指導(dǎo)治療決策，尤其是關(guān)于化療的作用。治療方法主要是依據(jù)兒童的間接證據(jù)和成人的低質(zhì)量證據(jù)。●手術(shù)和風(fēng)險(xiǎn)分層–與兒童一樣，推薦最大程度安全切除，并應(yīng)在術(shù)后48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行腦MRI檢查，以評(píng)估有無(wú)殘留腫瘤。分期檢查包括脊柱MRI增強(qiáng)掃描和腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查，安全情況下應(yīng)安排在術(shù)前，或者安排在術(shù)后2-3周，以盡可能提高特異性。成人中，標(biāo)危一般定義為殘余腫瘤<1.5cm2，脊柱MRI和腰椎腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果均為陰性，且組織學(xué)類型為經(jīng)典型或促結(jié)締組織增生型。高危指有較大殘余腫瘤(>1.5cm2)，有柔腦膜播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)(腦和脊柱MRI或者腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn))，且組織學(xué)類型為大細(xì)胞型/間變型。高危的分子標(biāo)志物包括伴MYC擴(kuò)增的Group4型腫瘤和伴突變腫瘤蛋白p53(tumorproteinp53,TP53)的SHH型腫瘤?！駱?biāo)危成人–對(duì)于大多數(shù)標(biāo)危成人，建議標(biāo)準(zhǔn)劑量的全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為30-36Gy，瘤床及其邊緣總劑量為54Gy)，之后進(jìn)行多藥輔助化療。如果患者年齡較大或因功能狀態(tài)差而可能無(wú)法安全耐受化療，也可單用標(biāo)準(zhǔn)劑量的全腦全脊髓放療而不給予輔助化療，從而替代聯(lián)合治療。有前瞻性研究納入成人患者，正在評(píng)估減量全腦全脊髓放療(即中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑量為23Gy)和原發(fā)部位加量放療聯(lián)合化療(NCT01857453)；但除兒童患者以外，尚無(wú)其他人群的療效數(shù)據(jù)。大多數(shù)有關(guān)成人的回顧性研究提示，即便是校正潛在混雜因素之后，與單用全腦全脊髓放療相比，輔助化療改善了生存情況。然而，在標(biāo)危成人患者的治療中，化療的附加價(jià)值不像在兒童中那么明確，因?yàn)榛煻拘詫?duì)成人要高得多，還因?yàn)槌扇嘶颊邔?duì)降低放療總劑量的需求不像兒童那么迫切，相對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育的兒童，成人的神經(jīng)系統(tǒng)已發(fā)育成熟。用于成人的典型化療方案是Packer方案，即順鉑+環(huán)磷酰胺(或洛莫司汀)+長(zhǎng)春新堿。放療期間一周給予1次長(zhǎng)春新堿并不能改善兒童的結(jié)局，因此也沒有常規(guī)用于成人。成人聯(lián)用多藥化療方案與放療時(shí)，幾乎都需要調(diào)整劑量，年齡較大患者出現(xiàn)毒性和治療相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。前瞻性單組試驗(yàn)NOA-07對(duì)患者先給予全腦全脊髓放療+同步長(zhǎng)春新堿，然后是最多8個(gè)周期的順鉑、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿化療；到化療第4個(gè)周期時(shí)，近60%的患者因毒性反應(yīng)終止治療或減低劑量。>45歲的患者出現(xiàn)毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。3年P(guān)FS和OS分別為67%和70%。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，與治療后基線相比，言語(yǔ)工作記憶下降但健康相關(guān)生命質(zhì)量改善。另一項(xiàng)前瞻性觀察性多中心研究納入了70例非轉(zhuǎn)移性髓母細(xì)胞瘤成人患者(≥21歲)，所有患者的治療包括最大程度的安全切除以及全腦全脊髓放療+顱后窩加量放療。其中49例在放療期間還接受了一周1次的長(zhǎng)春新堿，然后接受最多達(dá)8個(gè)周期的維持化療(順鉑、洛莫司汀、長(zhǎng)春新堿)。中位隨訪時(shí)間44個(gè)月，4年EFS和OS分別為68%和89%。多變量分析表明，與結(jié)局較差相關(guān)的因素包括術(shù)后有殘余腫瘤和腫瘤位于外側(cè)。接受化療未影響生存率，但治療分配并未隨機(jī)；研究者對(duì)所有患者都推薦了化療。●高危成人–對(duì)于高危成人，包括腰椎穿刺腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者，建議進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦全脊髓放療和原發(fā)部位加量放療，之后給予多藥維持化療。對(duì)于較年輕的健康患者，也可考慮加用放療前化療或放療期間同步化療。高危成人療法的支持證據(jù)是一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期試驗(yàn)，其納入26例患者，腫瘤均為T3b-T4期、有轉(zhuǎn)移(腦和脊柱MRI或腰椎腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn))或術(shù)后殘余腫瘤(>1.5cm2)。患者先接受2個(gè)周期的化療(主要是順鉑)，之后接受全腦全脊髓放療和輔助化療。中位隨訪7.6年時(shí)，5年OS為73%。●疾病復(fù)發(fā)–應(yīng)個(gè)體化處理復(fù)發(fā)疾病，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。再切除可能對(duì)局部腦復(fù)發(fā)有效，之后給予額外化療或局部放療。對(duì)于常規(guī)化療后實(shí)現(xiàn)完全緩解或切除后無(wú)殘余腫瘤的患者，可以考慮大劑量化療加自體HCT解救。有限的數(shù)據(jù)支持對(duì)復(fù)發(fā)性SHH通路型腫瘤使用維莫德吉。治療后監(jiān)測(cè)完成治療和重新分期后，對(duì)患者定期隨訪以監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)治療所致并發(fā)癥和腫瘤復(fù)發(fā)。我們的方法是在最初1-2年每3個(gè)月隨訪1次，然后在接下來(lái)的5-10年每6-12個(gè)月隨訪1次，之后每1-2年隨訪1次或視臨床情況而定。每次隨訪時(shí)，我們會(huì)采集病史并行體格檢查，應(yīng)用腦部MRI監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)，患者先前有脊柱病變或有臨床指征時(shí)還會(huì)查脊柱MRI。在沒有播散性病灶病史的患者中，常規(guī)采用脊柱MRI篩查的實(shí)用性可能較低。一項(xiàng)觀察性研究中，89例髓母細(xì)胞瘤患者接受腦部和脊柱MRI篩查隨訪，在中位隨訪52個(gè)月內(nèi)，共接受990次腦部MRI和758次脊柱MRI。有5次脊柱MRI發(fā)現(xiàn)孤立脊髓復(fù)發(fā)，檢出率為7/1000(0.7%)。腫瘤復(fù)發(fā)盡管髓母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后有改善，但估計(jì)初始治療后的復(fù)發(fā)率仍為20%-30%。約1/3的復(fù)發(fā)往往為局部，1/3為播散性(腦或脊髓)，其余1/3兩者兼有。兒童復(fù)發(fā)多見于診斷后3年內(nèi)；成人更常見遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和神經(jīng)系統(tǒng)以外的轉(zhuǎn)移(多是骨或骨髓轉(zhuǎn)移)，這在現(xiàn)代患兒中則少見。初始治療后若復(fù)發(fā)，患者長(zhǎng)期生存的可能性大大降低。有多個(gè)研究組研究了這種情況下使用大劑量化療+自體HCT(挽救)的療效。小型研究顯示，該方法使20%-25%之前未接受過(guò)放療的患者的無(wú)病生存期延長(zhǎng)。大劑量化療聯(lián)合HCT對(duì)接受過(guò)放療的患者無(wú)效。在僅采用手術(shù)+化療后腫瘤復(fù)發(fā)的嬰幼兒中，使用全腦全脊髓放療的補(bǔ)救性治療有時(shí)可延長(zhǎng)無(wú)病生存期。新興療法抑制參與髓母細(xì)胞瘤發(fā)病的分子靶點(diǎn)是目前的熱門研究領(lǐng)域，尤其是SHH信號(hào)通路相關(guān)腫瘤。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)維莫德吉等smoothened(SMO)抑制劑用于治療晚期基底細(xì)胞癌，有證據(jù)表明該類藥物對(duì)部分SHH型髓母細(xì)胞瘤有效。SHH型腫瘤具有遺傳異質(zhì)性；目前正致力于了解SHH型腫瘤的獲得性耐藥機(jī)制和預(yù)測(cè)治療效果的分子學(xué)因素。到目前為止，試驗(yàn)結(jié)果并不一致。兒童腦腫瘤組織聯(lián)盟(PediatricBrainTumorConsortium)開展的2項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)中，髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的31例成人和12例兒童采用維莫德吉治療，150-300mg/d。31例非SHH通路型腫瘤患者無(wú)治療反應(yīng)。在12例SHH型腫瘤患者中，4例有研究方案定義的治療反應(yīng)(完全或部分緩解，至少持續(xù)8周)。維莫德吉應(yīng)答者更可能具有patched1(PTCH1)基因突變和/或雜合性缺失，而無(wú)應(yīng)答者富含下游分子學(xué)改變，如SUFU和GLI2。p53彌漫性染色，如見于TP53基因突變的SHH型腫瘤，也可預(yù)測(cè)SMO抑制劑治療無(wú)效。另一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)在24例髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的患者中評(píng)估了替莫唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合維莫德吉，證實(shí)了這種聯(lián)合方案的安全性，但未顯示出對(duì)PFS的總體益處。預(yù)后與遺傳風(fēng)險(xiǎn)利用現(xiàn)代多學(xué)科治療，約75%的髓母細(xì)胞瘤患兒可存活至成年。以下臨床和組織學(xué)因素與預(yù)后較差有關(guān)：年齡較小(不到3歲)，診斷時(shí)病變已播散或轉(zhuǎn)移，切除術(shù)后腫瘤殘余(>1.5cm2)，組織學(xué)為大細(xì)胞型/間變型，MYC擴(kuò)增。髓母細(xì)胞瘤患兒的預(yù)后也受遺傳風(fēng)險(xiǎn)影響。引起癌癥遺傳易感性的種系突變的發(fā)生率顯著高于之前預(yù)期，總體上為5%-6%，SHH型腫瘤患者中高達(dá)20%?，F(xiàn)推薦進(jìn)行種系突變檢測(cè)，特別是風(fēng)險(xiǎn)最高的患者亞組或者家族史提示癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)。識(shí)別遺傳風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，可有助于對(duì)患者及其家屬提供適當(dāng)遺傳咨詢，以及對(duì)遺傳易感性導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加的其他癌癥進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)。存在遺傳易感性患者的預(yù)后因具體突變而異，但總體較差，5年P(guān)FS為52%(95%CI40%-69%)，5年OS為65%(95%CI52%-81%)?！瘛?歲的兒童–SJMB03前瞻性試驗(yàn)納入330例3-21歲新確診髓母細(xì)胞瘤患兒，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)給予相應(yīng)治療，通過(guò)分子學(xué)分類細(xì)化了預(yù)后分組：?SHH型腫瘤–SHH型腫瘤分為兩個(gè)不同的預(yù)后組。低風(fēng)險(xiǎn)組接受標(biāo)準(zhǔn)治療后的預(yù)后很好，5年P(guān)FS為100%。無(wú)下列所有因素則歸為低風(fēng)險(xiǎn)組：轉(zhuǎn)移灶、TP53突變、大細(xì)胞型/間變型組織學(xué)、MYC擴(kuò)增、GL12突變和染色體17p缺失。存在其中任何一項(xiàng)，預(yù)后均明顯更差(5年P(guān)FS<50%)。SHH型腫瘤患者發(fā)生種系突變的風(fēng)險(xiǎn)尤其高，最常見為SUFU、PTCH1、TP53、BRCA2伴侶及定位蛋白基因(partnerandlocalizerofBRCA2,PALB2)以及BRCA2。TP53種系突變與SHH型髓母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后非常差相關(guān)。?WNT型腫瘤–53例WNT(wingless-relatedintegrationsite)通路型腫瘤兒童在5年時(shí)均存活且無(wú)進(jìn)展。該組有4例遲發(fā)死亡，與繼發(fā)性惡性腫瘤或肺纖維化有關(guān)。今后會(huì)有臨床試驗(yàn)在該組腫瘤中研究減量治療。沒有連環(huán)蛋白β1基因(CTNNB1)體細(xì)胞突變的Wnt型腫瘤患兒存在結(jié)腸腺瘤性息肉病(denomatouspolyposiscoli,APC)種系突變的風(fēng)險(xiǎn)較高。?Group3型和Group4型腫瘤–這些腫瘤在生物學(xué)上有重疊，并根據(jù)多種分子學(xué)檢測(cè)方法進(jìn)行分析。通過(guò)整合甲基化分析分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。結(jié)局不佳的主要危險(xiǎn)因素是MYC擴(kuò)增和診斷時(shí)病灶轉(zhuǎn)移；存在任一項(xiàng)因素，5年P(guān)FS約為50%。Group3型和Group4型腫瘤患者存在PALB2和BRCA2種系突變的風(fēng)險(xiǎn)增加?！?3歲的嬰幼兒–3歲以下患兒的預(yù)后不良，估計(jì)5年生存率為40%-50%，部分原因是這類患兒需要減少放療劑量或避免放療。診斷時(shí)病灶已播散的幼兒預(yù)后尤其差，5年生存率為15%-30%。SUFU或PTCH1種系突變最常見于嬰兒，診斷時(shí)中位年齡為2歲?！癯扇栓C多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，髓母細(xì)胞瘤成人患者的預(yù)后比兒童患者差。一項(xiàng)應(yīng)用監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)的人群研究，納入了454例于1970-2004年接受治療的成人患者，其5年和10年生存率分別為65%和52%。多變量回歸模型發(fā)現(xiàn)，1980年后得到診斷、年齡?20歲且在確診后行腫瘤肉眼下全切的患者具有較好預(yù)后。Group4型腫瘤的成人患者預(yù)后尤其差，常見高危疾病及大細(xì)胞型和/或間變型組織學(xué)。成人存在PALB2和BRCA2種系突變的風(fēng)險(xiǎn)最大。治療的并發(fā)癥每種治療方法都可導(dǎo)致遲發(fā)性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響髓母細(xì)胞瘤幸存者的生存質(zhì)量和壽命，尤其是診斷和治療發(fā)生在兒童期和青春期時(shí)。雖然這些影響生存質(zhì)量的遲發(fā)性效應(yīng)常由全腦全脊髓放療引起，但化療能明顯加重放療的不良反應(yīng)。顱后窩綜合征?—?顱后窩綜合征又稱小腦認(rèn)知情感綜合征或小腦緘默癥，見于約1/4的患者，是一種獨(dú)特的術(shù)后并發(fā)癥，由小腦下蚓部和小腦傳出通路損傷引起。癥狀可能主要是由于小腦和背內(nèi)側(cè)丘腦之間的聯(lián)系中斷引起的。該并發(fā)癥的特點(diǎn)是語(yǔ)言生成障礙合并情緒不穩(wěn)。受累最嚴(yán)重的患者還會(huì)出現(xiàn)不同程度的注意力缺乏或發(fā)起運(yùn)動(dòng)困難。其他相關(guān)的術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括顱神經(jīng)麻痹或大小便失禁。顱后窩綜合征可在術(shù)后1-2日出現(xiàn)，癥狀常常在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)緩解，但有些患者的語(yǔ)言技能可能在數(shù)月或數(shù)年內(nèi)都無(wú)法完全恢復(fù)正常。COG一項(xiàng)納入450例患兒的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，24%的患兒出現(xiàn)與顱后窩綜合征相符的癥狀，其中92%為中至重度受累。伴顱后窩綜合征的髓母細(xì)胞瘤患者也更易出現(xiàn)遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。一項(xiàng)隨訪5年的前瞻性研究顯示，在所有的時(shí)間點(diǎn)，顱后窩綜合征患者的神經(jīng)認(rèn)知功能都差于年齡和治療匹配的對(duì)照者。顱后窩綜合征患者智力、信息處理速度和注意力的平均評(píng)分始終低于對(duì)照組；某些功能逐漸減退，包括注意力和工作記憶。神經(jīng)認(rèn)知障礙?—?神經(jīng)認(rèn)知障礙常見于髓母細(xì)胞瘤多學(xué)科治療后，尤其是幼兒，該病況可能很嚴(yán)重。髓母細(xì)胞瘤患兒成年后取得大學(xué)文憑的可能性是其未受累同胞的一半。加重遠(yuǎn)期障礙的危險(xiǎn)因素包括：年齡較小、高危疾病和放療劑量。幼兒的遲發(fā)性毒性尤其明顯。最常見的缺陷表現(xiàn)在處理速度、注意力和工作記憶方面。治療期間累積暴露麻醉也可能與幸存者神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有限的觀察性數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)的光子放療技術(shù)相比，全腦全脊髓質(zhì)子放療引起的神經(jīng)認(rèn)知功能減退可能更少。一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)比研究，平均隨訪超過(guò)4年，接受質(zhì)子放療的兒童在大多數(shù)領(lǐng)域的得分都很穩(wěn)定并優(yōu)于光子放療兒童，而在處理速度方面兩組都有下降。推薦所有髓母細(xì)胞瘤幸存者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)檢查，以幫助評(píng)估需求和監(jiān)測(cè)變化。在過(guò)渡至初中、高中和大學(xué)的時(shí)期，這些檢查尤其有用，有助于課程規(guī)劃、恰當(dāng)安置和設(shè)置教育方面便利。聽力損失?—?髓母細(xì)胞瘤治療方案所用的放療劑量會(huì)帶來(lái)顯著的耳毒性風(fēng)險(xiǎn)，放療和順鉑化療可能產(chǎn)生協(xié)同毒性。40%-60%的兒童期髓母細(xì)胞瘤長(zhǎng)期幸存者會(huì)出現(xiàn)中至重度聽力損失，往往需要助聽器。若使用質(zhì)子放療和IMRT技術(shù)來(lái)減少耳部結(jié)構(gòu)的放療劑量，顯著聽力損失的發(fā)生率可能降低，但仍需要更長(zhǎng)期的隨訪。及早發(fā)現(xiàn)鉑類藥物導(dǎo)致的耳毒性，可將患兒言語(yǔ)識(shí)別所需頻率的嚴(yán)重受損風(fēng)險(xiǎn)降到最低；使用順鉑和放療前必須測(cè)試患兒的基線聽力圖，以便隨訪聽力的逐漸改變。通常每1-2年測(cè)試1次幸存者的聽力圖，以監(jiān)測(cè)聽力損失情況。有研究評(píng)估了每次使用順鉑時(shí)靜脈給予硫代硫酸鈉來(lái)預(yù)防聽力損失，美國(guó)FDA于2022年9月批準(zhǔn)了此方法，用于幫助局部非轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患兒降低順鉑所致的聽力損失風(fēng)險(xiǎn)。獲批是由于2項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示硫代硫酸鈉將順鉑所致聽力損失的相對(duì)發(fā)生率降低了約40%，研究對(duì)象分別是肝母細(xì)胞瘤患兒和各種實(shí)體瘤患兒(125例中有26例為髓母細(xì)胞瘤)。雖然批準(zhǔn)該藥適用于標(biāo)危髓母細(xì)胞瘤患兒，但對(duì)其作用尚未達(dá)成共識(shí)，特別是用避開耳蝸的現(xiàn)代放療技術(shù)時(shí)，例如質(zhì)子放療和IMRT。在成人患者或病變播散/轉(zhuǎn)移的患兒中，此方法的安全性和有效性尚未明確。支持?jǐn)?shù)據(jù)見其他專題。據(jù)報(bào)道，罕見情況下，治療后數(shù)年發(fā)生緩慢進(jìn)展的感音神經(jīng)性聾和共濟(jì)失調(diào)。部分這類患者的小腦及腦干表面被覆鐵沉積形成的低信號(hào)環(huán)，也稱淺表性鐵沉著。骨骼問(wèn)題?—?全腦全脊髓放療可降低椎體高度并延緩骨骼生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致患者成年后身高顯著減少。患者也易發(fā)生脊柱側(cè)凸。這種椎體效應(yīng)似乎由生長(zhǎng)激素(growthhormone,GH)水平減少介導(dǎo)，降低放療劑量或使用質(zhì)子放療可在一定程度上避免此效應(yīng)。此外，幸存者還可能出現(xiàn)骨密度(bonemineraldensity,BMD)減少和椎體骨折。攝入充足的鈣和維生素D、負(fù)重運(yùn)動(dòng)和避免吸煙是預(yù)防保健的關(guān)鍵內(nèi)容。早期識(shí)別和治療激素缺陷可能保存BMD。內(nèi)分泌異常?—?髓母細(xì)胞瘤患者放療后，內(nèi)分泌異常很常見。照射垂體下丘腦軸會(huì)導(dǎo)致GH、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophichormone,ACTH)和促甲狀腺激素(thyroid-stimulationhormone,TSH)缺乏。此外，照射甲狀腺會(huì)引起原發(fā)性甲減。性腺功能減退和性早熟也有報(bào)道。一項(xiàng)前瞻性研究闡明了內(nèi)分泌異常的發(fā)生率，該研究納入88例于1996-2003年在美國(guó)圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院接受治療的胚胎性腦腫瘤患兒，包括78例(89%)髓母細(xì)胞瘤患兒。所有患者都接受了詳細(xì)的內(nèi)分泌學(xué)評(píng)估且隨訪至少1年。中位隨訪1.5-1.8年時(shí)，有如下發(fā)現(xiàn)：●GH缺乏的發(fā)生率為94%?！馮SH缺乏的總發(fā)生率為10%，在下丘腦接受更高照射劑量的患者中更常見?！裨l(fā)性甲減的發(fā)生率為50%，但在接受較低放療劑量的標(biāo)?；颊咧胁惶Ｒ姡?年發(fā)生率13%，而接受較高放療劑量的高?；颊邽?4%?！馎CTH缺乏的發(fā)生率為43%。危險(xiǎn)因素包括：開始放療時(shí)的年齡較小、下丘腦和垂體接受的放療劑量，以及距離治療的時(shí)間。質(zhì)子放療可降低部分內(nèi)分泌異常的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)有關(guān)髓母細(xì)胞瘤的研究中，40例患兒接受質(zhì)子放療，37例患兒接受光子放療，中位隨訪時(shí)間為6-7年；結(jié)果顯示，質(zhì)子放療組的甲減風(fēng)險(xiǎn)降低(23%vs69%)，任何內(nèi)分泌替代治療的需求率降低(55%vs78%)，但GH缺乏(53%vs57%)、腎上腺功能減退(5%vs8%)和性早熟(18%vs16%)的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。質(zhì)子放療時(shí)甲狀腺接受的照射更少，因此原發(fā)性甲減的發(fā)生率降低，使甲減風(fēng)險(xiǎn)減??；中樞性甲減的發(fā)生率相近。髓母細(xì)胞瘤幸存者的內(nèi)分泌功能障礙發(fā)生率較高，因此，我們推薦在完成治療的1年內(nèi)行基線內(nèi)分泌評(píng)估，并且每年通過(guò)血液檢查篩查是否存在甲減、GH缺乏和腎上腺功能減退，通常在內(nèi)分泌專家督導(dǎo)下進(jìn)行這些評(píng)估。不孕不育?—?全腦全脊髓放療和化療都可能對(duì)幸存者的生育力造成損害。不過(guò)，尚未在髓母細(xì)胞瘤幸存者中充分研究生育力損害和恢復(fù)的比率。一項(xiàng)研究納入31例有兒童期髓母細(xì)胞瘤病史的女性，在最后隨訪時(shí)，約20%的患者存在持續(xù)性原發(fā)性卵巢功能障礙，中位年齡為17歲。需要激素替代治療的卵巢功能障礙多發(fā)生于大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞解救后。白內(nèi)障?—?晶狀體的低劑量放射暴露是早發(fā)型白內(nèi)障的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究顯示，髓母細(xì)胞瘤幸存者在30年時(shí)的白內(nèi)障累積發(fā)生率是14%。腦血管疾病?—?目前逐步認(rèn)識(shí)到腦血管疾病是腦腫瘤幸存者顱腦照射的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括閉塞性血管疾病和腦卒中、顱內(nèi)出血及海綿狀血管畸形。兒童比成人更容易出現(xiàn)放療誘發(fā)的血管病，化療聯(lián)合放療也可能增加該風(fēng)險(xiǎn)。繼發(fā)性腫瘤?—?原發(fā)性CNS惡性腫瘤患兒行放療和/或化療后，繼發(fā)性腫瘤(包括良性和惡性)的發(fā)生率增高。這些繼發(fā)性腫瘤可在初次就診后多年才得到診斷。最常見的繼發(fā)性癌癥是腦癌和甲狀腺癌。在多學(xué)科治療時(shí)代，累積發(fā)生率可能上升。COG關(guān)于標(biāo)?；純旱蘑笃谘芯匡@示，診斷后中位隨訪5.8年時(shí)，15例患兒診斷出繼發(fā)性惡性腫瘤，相當(dāng)于10年累積發(fā)生率為4.2%。腫瘤包括：7例CNS腫瘤(6例惡性膠質(zhì)瘤，1例毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤)、3例血液系統(tǒng)惡性腫瘤、1例Gorlin綜合征患兒出現(xiàn)的基底細(xì)胞癌，以及4例非CNS實(shí)體瘤。腦膜瘤也是常見的遲發(fā)性腫瘤。一項(xiàng)研究在近1000例髓母細(xì)胞瘤幸存者中追蹤了良性和惡性繼發(fā)性腫瘤，繼發(fā)性腫瘤的累積發(fā)生率為9.5%，包括24例良性腦膜瘤(占所有腫瘤的1/4)和8例惡性膠質(zhì)瘤。對(duì)于髓母細(xì)胞瘤幸存者，我們會(huì)每年做1次體格檢查和皮膚檢查，以監(jiān)測(cè)基底細(xì)胞癌，并每1或2年做1次腦部MRI檢查，以篩查繼發(fā)性CNS腫瘤。?

#髓母細(xì)胞瘤分子分型1.兒童髓母細(xì)胞瘤，外科醫(yī)生的任務(wù)很簡(jiǎn)單，就是把腫瘤盡量切除干凈、患兒盡可能不要有后遺癥，尤其是小腦性緘默；手術(shù)后如果有殘留，并且殘留比較大，預(yù)后會(huì)變差；如果手術(shù)后緘默，因?yàn)榭赡軙?huì)影響放療的時(shí)間和治療的配合程度，預(yù)后可能也會(huì)變差；2.髓母細(xì)胞瘤手術(shù)后，需要放療+化療，但是我國(guó)國(guó)內(nèi)還沒有一個(gè)很好的MDT團(tuán)隊(duì)，不能夠根據(jù)分子分型給與準(zhǔn)確的個(gè)體化治療，這個(gè)是我國(guó)髓母細(xì)胞瘤患兒臨床預(yù)后不如國(guó)外的原因之一；3.分子分型，很復(fù)雜，目前可以初步分為4個(gè)亞型，WNT亞型、SHH亞型、Group3亞型、Group4亞型，除了WNT亞型，其他亞型還需要繼續(xù)細(xì)分，然后才能夠給出一個(gè)初步的評(píng)估；最后髓母細(xì)胞瘤可以分為12個(gè)亞型；也就是說(shuō)髓母細(xì)胞瘤其實(shí)是有12個(gè)不同的種類；4.髓母的分子分型，也要看公司采用的方法，沒有完美的準(zhǔn)確度，很多方法本身也不夠完美，所以很多分型結(jié)果并不能指導(dǎo)臨床治療；5髓母的分子分型，首先要看是否為WNT亞型，這個(gè)準(zhǔn)確性比較好；第二看是否有TP53突變和MYC擴(kuò)增，這兩個(gè)往往意味著預(yù)后很差；最后才看是哪個(gè)分型；尤其是第三型和第四型，不太好區(qū)分。

電場(chǎng)療法利用癌細(xì)胞特殊的電學(xué)性質(zhì)，來(lái)使用電場(chǎng)干擾其分裂，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，它可以在保證健康細(xì)胞基本不受傷害的同時(shí)殺死癌細(xì)胞。這個(gè)原理說(shuō)來(lái)簡(jiǎn)單，但實(shí)際上卻極其復(fù)雜。電場(chǎng)是低強(qiáng)度的波狀電場(chǎng),這些看不見的電場(chǎng)不會(huì)傷害健康細(xì)胞，但強(qiáng)度足以減緩或阻止癌細(xì)胞分裂（分裂）。在癌細(xì)胞分裂的中期，電場(chǎng)影響微管蛋白聚集成簇，阻止紡錘體形成，導(dǎo)致染色體無(wú)法正常分離；在癌細(xì)胞分裂的末期，電場(chǎng)將電荷推向分裂細(xì)胞的頸部，破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)。這兩種作用機(jī)制導(dǎo)致的最終結(jié)果都是抑制癌細(xì)胞正常分裂，最終出現(xiàn)表面膜起泡，癌細(xì)胞死亡。目前，這款創(chuàng)新性療法已被美國(guó)藥品監(jiān)督管理局（FDA），中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)以及日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)上市！美國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有：1.2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)電場(chǎng)療法用于復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；2.2016年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)電場(chǎng)療法用于新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；3.2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)電場(chǎng)療法用于間皮瘤。中國(guó)香港批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有：2019年2月28日，美國(guó)電場(chǎng)療法正式在中國(guó)香港上市，被批準(zhǔn)用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有：2020年5月，用于治療組織學(xué)證實(shí)的復(fù)發(fā)性多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的成年患者（22歲或以上），以及與替莫唑胺聯(lián)合治療新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。日本批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有：被診斷為惡性膠質(zhì)瘤（GBM）的患者，在手術(shù)后完成放化療治療，之后聯(lián)合化療使用。除此之外，電場(chǎng)療法正在積極的對(duì)常見的實(shí)體瘤開展臨床試驗(yàn)，其中包括非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移，胰腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌等等，期待更多的適應(yīng)癥能盡快獲批。目前國(guó)內(nèi)的患者可通過(guò)以下三種方式接受電場(chǎng)治療：1.在醫(yī)院接受正規(guī)治療。電場(chǎng)療法目前已經(jīng)在美國(guó)，日本等多個(gè)國(guó)家獲批上市，國(guó)內(nèi)也已經(jīng)獲批上市，國(guó)內(nèi)患者可前往指定醫(yī)院進(jìn)行正規(guī)治療。2.參加臨床試驗(yàn)。目前電場(chǎng)療法在全球仍屬于前瞻性研究，國(guó)內(nèi)和國(guó)際都開展了大量的臨床試驗(yàn)。3.日本ECCT療法。日本作為醫(yī)療技術(shù)發(fā)達(dá)的國(guó)家之一，依據(jù)電場(chǎng)原理引進(jìn)另一種設(shè)備，稱為ECCT，經(jīng)濟(jì)條件有限的患者可以考慮。需要特別提醒大家的是，美國(guó)的電場(chǎng)療法稱為TTF，是被FDA批準(zhǔn)的以及獲得眾多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的權(quán)威腫瘤治療方式。而日本的電場(chǎng)療法稱為ECCT，依據(jù)電場(chǎng)的原理研發(fā)的，目前暫時(shí)沒有大型的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在日本被再生醫(yī)療法批準(zhǔn)，作為癌癥的輔助治療設(shè)備，預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存期。此外TTF的費(fèi)用相對(duì)較貴，日本的ECCT設(shè)備一套9萬(wàn)人民幣左右，可購(gòu)買回國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期使用?；颊呖山Y(jié)合自身的經(jīng)濟(jì)條件等綜合因素合理選擇。希望電場(chǎng)療法的最新數(shù)據(jù)能給患者帶來(lái)新的希望。此外，對(duì)于腦瘤患者，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界更提倡通過(guò)多種治療手段進(jìn)行綜合治療，包括局部放化療、靶向和免疫等，需要針對(duì)患者的具體情況綜合考慮，量身定制。因此，在如何選擇最佳治療方案和用藥上應(yīng)該求助于國(guó)內(nèi)外權(quán)威專家，這樣才能讓廣大癌友們少走彎路，得到最大的臨床獲益腦瘤并不可怕，希望大家堅(jiān)定信心，通過(guò)規(guī)范合理的治療，獲得更長(zhǎng)的生存期！

研究背景髓母細(xì)胞瘤（Medulloblastoma，MB）復(fù)發(fā)后難以長(zhǎng)期生存?，F(xiàn)有的挽救性治療手段，包括二次手術(shù)、再放療、自體干細(xì)胞支持下的大劑量化療、口服藥物維持性化療以及抗血管生成治療等策略難以改善患者預(yù)后。盡管對(duì)于復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、彌漫中線膠質(zhì)瘤來(lái)說(shuō)，再放療已成為一項(xiàng)新的挽救性治療手段，但對(duì)于髓母細(xì)胞瘤來(lái)說(shuō)尚無(wú)有力的證據(jù)支持再放療的應(yīng)用。主要爭(zhēng)議是再放療導(dǎo)致累積輻射劑量超出腦和脊髓耐受的總量，并引起嚴(yán)重的遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)。美國(guó)StJude兒童研究醫(yī)院的數(shù)據(jù)表明，再放療可提高復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤患者的總生存率，對(duì)病灶較小的患者可能是較為合理的挽救治療手段。一項(xiàng)加拿大單中心研究表明再放療對(duì)部分原位復(fù)發(fā)患者療效較好，但對(duì)廣泛播散轉(zhuǎn)移或存在癥狀性病灶的患者療效較差。Gupta等的研究也發(fā)現(xiàn)，再放療作為多模式挽救治療的一部分，在毒性可接受的前提下可改善患者的生存。阿根廷JPGarrahan醫(yī)院開展的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了全中樞再放療（Re-CSI）作為復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤挽救性治療的一個(gè)組成部分對(duì)總生存率的影響，再放療的毒性以及再放療后腫瘤復(fù)發(fā)的模式。研究方法本研究是一項(xiàng)回顧性臨床研究，分析自2009年6月至2020年5月于Garraham醫(yī)院進(jìn)行治療的18歲以下的復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤患者?；颊叱踔螘r(shí)接受全中樞放療：標(biāo)危組23.4Gy全中樞放療及瘤床補(bǔ)量放療，高危組36Gy全中樞放療及瘤床補(bǔ)量放療。放療后標(biāo)危組患者按ACNS0331和COG9961研究方案維持性化療。高危組患者按ACNS0332方案維持性化療。4名確診時(shí)3歲以下的患者接受了后顱窩局部放療，劑量為54Gy。腫瘤復(fù)發(fā)后，單發(fā)病灶若條件允許應(yīng)接受手術(shù)切除，隨后進(jìn)行節(jié)律化療和再放療。多發(fā)病灶或播散病灶接受化療和再放療。再放療采取常規(guī)分割（1.8Gy），三維適形調(diào)強(qiáng)放療。放療的方式與劑量無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由醫(yī)師根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、腫瘤范圍、首次與再次放療的間隔時(shí)間等因素綜合制定。4名確診時(shí)3歲以下的患者接受全中樞放療及復(fù)發(fā)病灶補(bǔ)量放療?；颊呤状畏暖煻x為RT1、第二次/第三次再放療定義為RT2/RT3。研究結(jié)果★療效本研究共納入24名患者，20名患者確診時(shí)在3歲以上，包括標(biāo)危組12名，高危組8名，首次放療均為全中樞放療。4名患者確診時(shí)在3歲以下（嬰幼兒組），首次放療為后顱窩局部放療。不同分組患者RT2的中位年齡、復(fù)發(fā)至RT的中位時(shí)間間隔以及兩次放療的時(shí)間間隔詳見表2。2名患者（1名標(biāo)危組、1名高危組）在RT2后3.4和1.8年接受RT3。22名患者在RT2后接受化療或抗腫瘤血管生成治療。表2：不同危險(xiǎn)分層患者接受RT2的年齡，復(fù)發(fā)以及RT1距RT2的時(shí)間20名患者在復(fù)發(fā)后先接受手術(shù)和/或化療，后接受再放療。4名患者（高危組1例，嬰幼兒組3例）在復(fù)發(fā)后先接受再放療，其中3例存在孤立的脊髓復(fù)發(fā)病灶，1例存在孤立的幕上病灶。9名患者（標(biāo)危組5例，高危組3例，嬰幼兒組1例）在復(fù)發(fā)后先接受手術(shù)，再接受放療。11名患者在復(fù)發(fā)后先接受化療，再接受放療。所有患者中，接受全中樞再放療的患者15例（標(biāo)危組7例，高危組4例，嬰幼兒組4例），局部再放療患者9例（標(biāo)危組5例，高危組4例），其中1例因帶狀皰疹感染未能完成。表3：患者接受的累積放療劑量及生存情況本研究中，共有12名患者總計(jì)接受2次CSI，RT2/RT3的CSI劑量為21.6Gy（1例標(biāo)危患者接受19.8Gy）。初次放療至再放療（如有RT3，則為RT1-RT3間隔）的中位時(shí)間間隔為3.3年（0.7-5年）。中位累積最大放療劑量為52.2Gy（43.2Gy-59.4Gy），其中標(biāo)危組為45Gy，高危組為57.6Gy（詳見表3）。非嬰幼兒患者的3年/5年P(guān)FS分別為28%和0%。3年/5年OS分別為80%和35%（圖1a）。接受全中樞再放療的患者首次復(fù)發(fā)后3年OS為58%，接受局部再放療的患者3年OS為0%（圖1b）。接受全中樞再放療后患者的中位OS為19.3月，3年P(guān)FS和OS分別為31%和25%；接受局部再放療后患者的中位OS為5月，3年P(guān)FS和OS均為0%（圖1c-d）。累計(jì)放療劑量以及與生存的關(guān)系詳見表3。除接受再放療的方式外，其他因素如是否接受二次手術(shù)、放療前是否接受化療以及化療方案等均與患者的預(yù)后無(wú)關(guān)。圖1b：自首次復(fù)發(fā)起患者的總生存時(shí)間；圖1c：自RT2起患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；圖1d：自RT2起患者的總生存時(shí)間（綠色：全中樞放療；紅色：局部放療）嬰幼兒患者自確診的中位生存時(shí)間為6.16年，自復(fù)發(fā)起的中位OS為4.35年，自RT2起的中位OS為3.45年。復(fù)發(fā)后3年的OS率為100%，自RT2的3年P(guān)FS和OS均為66%。研究截止時(shí)，6名患者生存，其中2名嬰幼兒組和3名高危組患者無(wú)疾病進(jìn)展，1名標(biāo)危組患者疾病進(jìn)展。上述患者均接受了全中樞再放療?！锊涣挤磻?yīng)與認(rèn)知功能評(píng)估沒有患者因不良反應(yīng)停止治療，3名接受CSI的患者出現(xiàn)2-3級(jí)血液學(xué)毒性。另有5例患者出現(xiàn)無(wú)癥狀的甲狀腺功能減退。未出現(xiàn)癥狀性腫瘤出血或放射性損傷。3例患者在RT2后3-6月出現(xiàn)無(wú)癥狀放射性壞死。對(duì)6例長(zhǎng)期生存的患者進(jìn)行了認(rèn)知功能評(píng)估，患者自RT1后的隨訪中位時(shí)間為6.26年（4.45-10.13年），自RT2后的隨訪中位時(shí)間為4.22年（0.49-6.7年）。所有患者通過(guò)韋氏智力量表評(píng)估，均出現(xiàn)輕度至中度的智力損害，最后一次評(píng)估時(shí)的中位IQ值為58（43-69）。討論本研究是目前規(guī)模最大的兒童復(fù)發(fā)髓母細(xì)胞瘤再放療相關(guān)研究。Wetmore等對(duì)11例復(fù)發(fā)標(biāo)危MB患者進(jìn)行再放療（其中8例為CSI），中位OS為5.4年，提示全中樞再放療可能改善復(fù)發(fā)MB患者的生存。Tsang等的研究未能證實(shí)全中樞再放療的療效，但接受局部再放療的患者后續(xù)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率很高。本研究顯示全中樞再放療患者放療后的PFS和OS明顯優(yōu)于局部再放療的患者，提示全中樞再放療的有效性。本研究中，危險(xiǎn)器官（OARs）的累積劑量超過(guò)了QUANTEC的劑量限制，但由于患者預(yù)期生存時(shí)間有限，這一點(diǎn)是可以接受的。另外，本研究中無(wú)患者出現(xiàn)癥狀性放射性壞死或出血，絕大部分患者均完成了計(jì)劃的放射劑量，提示再放療的安全性。但是本研究發(fā)現(xiàn)，全中樞再放療對(duì)患者的長(zhǎng)期認(rèn)知功能存在較大損害，由于認(rèn)知功能評(píng)估一般是在RT2后5年內(nèi)進(jìn)行的，預(yù)計(jì)患者的認(rèn)知功能可能進(jìn)一步惡化。本研究的主要局限性是回顧性研究，樣本量較少，且未能與分子分型結(jié)合。另外，未對(duì)患者在RT2后進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能的基線評(píng)估，因此無(wú)法確定再放療對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的確切損害。另外，復(fù)發(fā)后的放療及其他輔助治療方案并不統(tǒng)一。本研究發(fā)現(xiàn)全中樞再放療較局部放療能改善復(fù)發(fā)MB患者的PFS和OS，支持將全中樞再放療作為復(fù)發(fā)MB挽救性治療的一部分，未來(lái)需要更大規(guī)模的前瞻性研究明確全中樞再放療的療效和最佳劑量。參考資料:LorenaV.Baronietal.Craniospinalirradiationaspartofre-irradiationforchildrenwithrecurrentmedulloblastoma.JournalofNeuro-Oncology(2021)155:53-61敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。編譯：趙??赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

2022年7月至8月，首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科張俊平主任進(jìn)行髓母細(xì)胞瘤系列講座，與各位患者家屬以及醫(yī)界同仁探討髓母細(xì)胞瘤的診斷與治療策略。2022年7月9日的第一講主要講解了兒童髓母細(xì)胞瘤分子分型與風(fēng)險(xiǎn)分層，一經(jīng)播出，受到了廣大病友及同道的廣泛關(guān)注。2022年7月23日第二講的題目為《基于風(fēng)險(xiǎn)分層的髓母細(xì)胞瘤治療策略》，以下為分解視頻及解讀?；陲L(fēng)險(xiǎn)分層的3歲以上髓母細(xì)胞瘤治療策略WNT型兒童MB治療策略優(yōu)化方向?qū)ёx：★兒童低危WNT型的特征★治療方向：減量放療，減少化療周期數(shù)★標(biāo)危WNT型的治療★高危WNT型的治療SHH型MB的治療導(dǎo)讀：★SHH信號(hào)傳導(dǎo)通路的特點(diǎn)★SMO抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀與存在的問(wèn)題★標(biāo)危和高危SHH型的分層治療G3/G4型MB的治療導(dǎo)讀：★標(biāo)危G3/G4型的治療★高危G3/G4型的治療：同步放化療、強(qiáng)化化療方案、新型藥物小于3歲嬰幼兒髓母細(xì)胞瘤治療策略3歲以下嬰幼兒髓母細(xì)胞瘤的特點(diǎn)和研究方向強(qiáng)化化療（HIT-SKK92研究）導(dǎo)讀：★SKK-92方案的具體內(nèi)容★SKK-92方案改善療效的關(guān)鍵：大劑量甲氨蝶呤、腦室內(nèi)注射甲氨蝶呤★哪些患者應(yīng)用SKK-92方案療效較好強(qiáng)化化療+鞏固化療（HIT-2000研究）導(dǎo)讀：★HIT-2000-BIS4研究的具體內(nèi)容★新引入的鞏固化療對(duì)患者是否有益★影響預(yù)后的重要因素以及腫瘤復(fù)發(fā)模式及特點(diǎn)強(qiáng)化化療+局部放療（HIT-2000研究的拓展）導(dǎo)讀：★增加局部放療的條件★局部放療的療效與治療失敗的原因★基于分子分型的預(yù)后分析自體造血干細(xì)胞支持下的大劑量化療導(dǎo)讀：★HeadStart系列研究的療效和毒性★CCG99703研究對(duì)大劑量化療的優(yōu)化及其療效分析本期講座總結(jié)撰稿：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

髓母細(xì)胞瘤是兒童和青少年最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，在診斷和治療中需要多個(gè)?？频膮⑴c。經(jīng)過(guò)積極、規(guī)范的治療，多數(shù)病人能獲得治愈。在診治過(guò)程中，每個(gè)決策都非常重要，走錯(cuò)一步有可能滿盤皆輸。???小孩突患重疾，家屬遭受心理重創(chuàng)的同時(shí)，面臨大量從未接觸過(guò)的醫(yī)學(xué)信息，可能會(huì)不知所措，有大量疑問(wèn)迫切需要得到解答。在不同場(chǎng)合中，患者家屬向我咨詢過(guò)關(guān)于本病診治的若干問(wèn)題，充分體現(xiàn)患方最關(guān)心的是哪些信息?，F(xiàn)將問(wèn)答內(nèi)容整理出來(lái)，給具有同類疑問(wèn)的朋友們科學(xué)、合理的指引，讓小患者恢復(fù)健康，回歸正常生活。請(qǐng)問(wèn)甄子俊教授，孩子髓母化療是B方案用的是環(huán)磷酰胺，順鉑和長(zhǎng)春新堿28天一個(gè)療，一般方案中長(zhǎng)春新堿是第二天和第八天使用的，但是這邊醫(yī)生建議我孩子血項(xiàng)好的情況第十五天再推一次，相當(dāng)于一個(gè)療里面推三次長(zhǎng)春新堿，說(shuō)是最新的方案，想知道這樣好嗎？長(zhǎng)春新堿對(duì)于血項(xiàng)影響大不大？謝謝答：髓母細(xì)胞瘤用環(huán)磷酰胺+順鉑+長(zhǎng)春新堿這個(gè)方案也可以的，但是因?yàn)檫@個(gè)方案比較強(qiáng)，通常我們第十五天長(zhǎng)春新堿就不打了，因?yàn)榈侥莻€(gè)時(shí)候血象會(huì)比較低，再打會(huì)加重骨髓抑制的，長(zhǎng)春新堿對(duì)血象會(huì)有影響，所以不知道當(dāng)?shù)刂贫ǖ姆桨甘浅鲇谑裁纯紤]，一般我們用這個(gè)方案，第十五天是不打的，因?yàn)閷?shí)在打不下去了。?髓母細(xì)胞瘤，六周歲，術(shù)后第三周開始發(fā)燒，燒了近10天，36-39度波動(dòng)，精神食欲未受影響，后面拍ct確認(rèn)腦室擴(kuò)大，懷疑腦積水，做了腦室腹腔分流管手術(shù)，之后不再發(fā)燒，手術(shù)至今已經(jīng)4周多了，等拆線就5周多了，檢查是shhtp53突變型，請(qǐng)問(wèn)是應(yīng)該按原來(lái)的化療-放療-化療，還是直接放療？腦室腹腔分流的這個(gè)管道，日后生活需要特別注意限制運(yùn)動(dòng)嗎？如跑步或者打籃球，特別是打籃球這種具有身體對(duì)抗的運(yùn)動(dòng)，因?yàn)楹⒆颖容^喜愛這項(xiàng)運(yùn)動(dòng)？答：如果是標(biāo)危的髓母細(xì)胞瘤，術(shù)后要求盡快放療，大概術(shù)后一到一個(gè)半月就要開始放療了，拖太久不太好。先放療再化療效果好過(guò)先化療再放療，這個(gè)是有明確的臨床試驗(yàn)依據(jù)證實(shí)的，但是如果是高危的就沒有這個(gè)要求，先化療還是先放療對(duì)療效區(qū)別不大。所以，需要結(jié)合具體的情況，因?yàn)樘峁┑馁Y料不全，不確定患者是屬于哪種類型。至于引流管會(huì)不會(huì)影響運(yùn)動(dòng)，這個(gè)影響不大，而且如果病情好了以后可以咨詢一下外科醫(yī)生，看引流管能不能拿掉，可以不用終生放在里面。?髓母細(xì)胞瘤術(shù)后，這邊的醫(yī)生說(shuō)如果核磁檢查沒有脊髓播散，只要局部進(jìn)行頭部放療就可以了，這樣可以嗎？放療是不是必須傷口全部結(jié)痂脫落才行？化療能加入卡鉑嗎，會(huì)有副作用嗎？答：髓母細(xì)胞瘤標(biāo)危型，盡管脊髓沒有播散，但是脊髓的預(yù)防性的照射（就是預(yù)防性放療）是必須的，這個(gè)已經(jīng)有大量的臨床研究證實(shí)了，所以如果脊髓不放療的話，在脊髓部位復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)相當(dāng)高的，所以還是要放療的，要不然在那里復(fù)發(fā)以后預(yù)后就差很多。必須要放療，不要因?yàn)槿绷诉@個(gè)部位的放療，到時(shí)候全盤皆輸，一旦復(fù)發(fā)預(yù)后都很差的。放療不需要等皮膚的切口愈合，主要按時(shí)間結(jié)點(diǎn)，時(shí)間一到就放療，一般對(duì)切口影響不是很大。一線化療我們很少用卡鉑的方案，還是用順鉑多一點(diǎn)。?孩子是16周歲?髓母細(xì)胞瘤WHO?IV級(jí)G4分型！手術(shù)四月八號(hào)做的！術(shù)后顱內(nèi)感染啦！5月10號(hào)做的27個(gè)放療！7月六號(hào)開始的八個(gè)化療！術(shù)后孩子整個(gè)右側(cè)不好使！通過(guò)康復(fù)治療自己可以上廁所啦！一直慢慢好轉(zhuǎn)！但是第七個(gè)療開始就又不穩(wěn)了、橋腦片狀異常信號(hào)為新發(fā)，到第八個(gè)療自己干脆不會(huì)走了！橋腦片狀異常信號(hào)較前片增大！是腦損傷嗎？需要怎么用藥治療？腦損傷可以痊愈嗎？答：髓母細(xì)胞瘤如果治療后神經(jīng)運(yùn)動(dòng)功能反而越來(lái)越差，這個(gè)原因可能很多，因?yàn)楫吘鼓[瘤長(zhǎng)在腦部，會(huì)對(duì)正常的神經(jīng)組織有破壞，腦部又動(dòng)過(guò)手術(shù)，手術(shù)也有可能會(huì)損傷一些神經(jīng)，又有過(guò)感染，感染也會(huì)對(duì)腦組織有損傷，還做過(guò)放療，射線也會(huì)有損傷，所以這么多因素加在一起，真的不好說(shuō)是什么原因。首先要排除一下，如果沒有腫瘤長(zhǎng)出來(lái)，那可能就是剛才講到的幾種因素的一些并發(fā)癥。腫瘤治療結(jié)束以后可以去神經(jīng)科做一些功能方面的檢測(cè)、訓(xùn)練或者做一些康復(fù)治療等，如果是腦損傷，有時(shí)候確實(shí)是很難恢復(fù)的。?甄教授你好，我家孩子髓母術(shù)后化第三療了，用的是環(huán)磷酰胺，順鉑和長(zhǎng)春新堿的B方案，這次化療前做了聽力測(cè)試，結(jié)果是左耳8000HZ右耳750HZ未通過(guò)，其他頻率均通過(guò)，這樣嚴(yán)重嗎？高頻的聽不到生活是否受影響，然后繼續(xù)化療的話，是否會(huì)聽力會(huì)更嚴(yán)重??！謝謝。答：順鉑這個(gè)藥物會(huì)引起聽力損傷，可能會(huì)影響某些音樂(lè)的鑒賞力等等，致聾的現(xiàn)象比較少。但此藥是治療本病所必須的，后期可同時(shí)用些聽力保護(hù)劑等等。?醫(yī)生您好，請(qǐng)問(wèn)成人髓母細(xì)胞瘤在放療期間是否每周推一次長(zhǎng)春新堿？放療期間不推長(zhǎng)春新堿的話，控制率是不是會(huì)變低？不推長(zhǎng)春新堿，預(yù)后是不是差一點(diǎn)？答：國(guó)外方案要求放療期間要用長(zhǎng)春新堿。理論上也是用好，協(xié)助清除微小殘留腫瘤細(xì)胞。不然術(shù)后到正式化療前間隔4個(gè)月沒化療，有點(diǎn)長(zhǎng)。但我們觀察到有些病人因各種原因沒用，也影響不大。有待大規(guī)模研究。?髓母化療已經(jīng)結(jié)束啦！現(xiàn)在又有復(fù)發(fā)的可能性！請(qǐng)問(wèn)教授該如何治療呢？答：如確定復(fù)發(fā)，只能換其它方案重新化療，并參考以前的放療看能否再放。?您好，孩子15歲，髓母細(xì)胞瘤WNT型，化療藥是：環(huán)磷酰胺，順鉑，長(zhǎng)春新堿，這三樣藥。請(qǐng)問(wèn)第1天上療推長(zhǎng)春新堿，然后第21天推第二只長(zhǎng)春新堿，（而不是第8天推第二只長(zhǎng)春新堿），第29天再化下一個(gè)療...以此類推，長(zhǎng)春新堿這樣的上藥規(guī)律可以嗎？現(xiàn)在是化療第8次的第19天，正常兩天后回院推長(zhǎng)春新堿，但是現(xiàn)在疫情醫(yī)院不收病人。請(qǐng)問(wèn)這最后一只長(zhǎng)春新堿不推可以嗎？謝謝您！答：長(zhǎng)春新堿最好是第一和第八天用。少用一次問(wèn)題不大。?您好，請(qǐng)問(wèn)髓母細(xì)胞瘤WNT型，還分5年生存率95%和100%兩種嗎？WNT型里面的6號(hào)染色體缺失，所以生存率就是95%，6號(hào)染色體不缺失，生存率就是100%是這樣嗎？謝謝您！答：這種情況預(yù)后很好。沒分那么細(xì)。?請(qǐng)問(wèn)一下，髓母細(xì)胞瘤放療結(jié)束后，如果血象跟身體都o(jì)k得情況下，可以馬上化療嗎。還是必須要休息幾周才能化？答：提前一點(diǎn)可以。就怕化療太早，后面的副作用大。?教授，您好！髓母細(xì)胞瘤，6歲多，身高120cm，體重19kg，打環(huán)磷酰胺，順鉑，長(zhǎng)春新堿方案，化療第一天光水化就上了4000ml，第二天和第三天水化都是2000ml，這個(gè)水化量正常嗎？第一天4000ml會(huì)不會(huì)太多了？本來(lái)是每2療做一次全腦全脊髓磁共振，現(xiàn)在剩下最后3個(gè)療程，可以最后3個(gè)療程一起做完再做磁共振復(fù)查嗎？還是要2個(gè)療做一次，剩最后一個(gè)療再做一次比較保險(xiǎn)穩(wěn)妥呢？我們打順鉑，環(huán)磷酰胺，長(zhǎng)春新堿方案的，每次打化療前先打阿米福汀是不是會(huì)比較好？答：?我們醫(yī)院的化療方案每天都是水化3000毫升每平方米?？苫暝?gòu)?fù)查?？捎冒⒚赘Ｍ　?髓母細(xì)胞瘤化療已經(jīng)結(jié)束、結(jié)束就出現(xiàn)放射性腦損傷、初期的時(shí)候用了丙球和甲強(qiáng)龍、現(xiàn)在打了三期貝伐、孩子癥狀比之前嚴(yán)重、手腳都不好使、現(xiàn)在還能用激素沖擊嗎？或者是用點(diǎn)什么藥好呢？答：建議咨詢放療專業(yè)的醫(yī)生好一點(diǎn)。?甄教授你好，我孩子是髓母細(xì)胞瘤，現(xiàn)在已經(jīng)是術(shù)后第五個(gè)療了，術(shù)后無(wú)播散，第一個(gè)療做了頭部和頸椎和還有脊柱的核磁，第二個(gè)療時(shí)就做了頭部的核磁，第四個(gè)療的時(shí)候核磁也是做了頭部和頸椎和脊柱，全腦全脊髓檢查也都正常，是不是在第六個(gè)療的時(shí)候又要做一次核磁??？是都做呢？還是只做頭部的，等8次都做完后結(jié)療了再做全部的核磁啊！用的是B方案，謝謝。答：每?jī)蓚€(gè)療程都做一次MR。盡量腦和脊髓都做，什么時(shí)候在脊髓長(zhǎng)出來(lái)不好說(shuō)的。?成年人髓母細(xì)胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預(yù)約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？答：髓母細(xì)胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會(huì)有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術(shù)再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術(shù)找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負(fù)責(zé)化療的醫(yī)生，可以通過(guò)門診掛他們的號(hào)看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。?成年人髓母細(xì)胞瘤，經(jīng)典型WHO，ⅠV級(jí)，男性，免疫組化病理結(jié)果：CK(-)，S-100(部分+)，Ki-67(約40%+)，NeuN(-)，CD56(+)，CD99(+)，Syn(+)，CgA(部分+)，Olig-2(-)，GFAP(+)，B-Catenin(+)，INI-1(+)，CD20(-)，p53(約35%+)，SOX-10(-)，IDHI(-)，CD34(-)，EMA(-)，CD3(-)，NF(-)2021年7月底有頭痛頭暈癥狀，但在2020年12月29日生了個(gè)女兒，擔(dān)心所生女兒存在基因缺陷，請(qǐng)問(wèn)在不知道自己患惡性腫瘤(髓母細(xì)胞瘤)的情況下懷孕生子對(duì)下一代有影響嗎？應(yīng)該做哪些方面的檢查放心好一點(diǎn)呢？答：成年髓母細(xì)胞瘤跟遺傳沒有關(guān)系，都是后天性的，如果真的跟遺傳有關(guān)系，這個(gè)早就會(huì)發(fā)病了，不會(huì)等到成年才發(fā)病，所以一般跟遺傳沒有什么關(guān)系。成年髓母細(xì)胞瘤對(duì)生育下一代影響也不大，因?yàn)檫z傳物質(zhì)沒有問(wèn)題，，正常做產(chǎn)前檢查和孕檢就可以的，其他沒什么特別注意的。

髓母細(xì)胞瘤是兒童和青少年最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，在診斷和治療中需要多個(gè)?？频膮⑴c。經(jīng)過(guò)積極、規(guī)范的治療，多數(shù)病人能獲得治愈。在診治過(guò)程中，每個(gè)決策都非常重要，走錯(cuò)一步有可能滿盤皆輸。???小孩突患重疾，家屬遭受心理重創(chuàng)的同時(shí)，面臨大量從未接觸過(guò)的醫(yī)學(xué)信息，可能會(huì)不知所措，有大量疑問(wèn)迫切需要得到解答。在不同場(chǎng)合中，患者家屬向我咨詢過(guò)關(guān)于本病診治的若干問(wèn)題，充分體現(xiàn)患方最關(guān)心的是哪些信息?，F(xiàn)將問(wèn)答內(nèi)容整理出來(lái)，給具有同類疑問(wèn)的朋友們科學(xué)、合理的指引，讓小患者恢復(fù)健康，回歸正常生活。我兒子三歲多患小腦髓母細(xì)胞瘤經(jīng)典型，WHOIV級(jí)，請(qǐng)問(wèn)治愈率高嗎？謝謝！答：髓母細(xì)胞瘤WHOIV級(jí)，這個(gè)是病理的分級(jí)，是診斷所需要做的分級(jí)，并不代表預(yù)后就很差，分級(jí)和危險(xiǎn)度分層是兩個(gè)概念。危險(xiǎn)度分層是跟預(yù)后關(guān)系很大的，主要根據(jù)：年齡是三歲以上還是三歲以下，腫瘤切除干不干凈，若有殘留，殘留有沒有超過(guò)1.5毫升，有沒有播散到其他地方，根據(jù)這些來(lái)分危險(xiǎn)度，危險(xiǎn)度分低危和高危，低危預(yù)后非常好，高危預(yù)后相對(duì)差一點(diǎn)。這個(gè)病人因?yàn)樘峁┑馁Y料有限，不知道是屬于低危還是高危，所以無(wú)法具體回答治愈率的問(wèn)題。?您好，髓母細(xì)胞瘤術(shù)后4個(gè)月后的核磁報(bào)告寫：肥大性下橄欖核變性。現(xiàn)在術(shù)后9個(gè)月了，化療第七次，不能獨(dú)立行走，右手不靈活。請(qǐng)問(wèn)這個(gè)（肥大性下橄欖核變性）是化療導(dǎo)致的還是手術(shù)導(dǎo)致的？有生命危險(xiǎn)嗎？可以慢慢好嗎？或者有有效的治療辦法嗎？謝謝您。答：髓母細(xì)胞瘤并發(fā)了一個(gè)肥大性下橄欖核變性，這種并發(fā)癥非常少見，在兒科當(dāng)中非常少見，有可能是腫瘤或者手術(shù)損傷一些神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)下游的一些病變，這個(gè)跟腫瘤關(guān)系不是很大，屬于腫瘤并發(fā)癥。必要時(shí)可以到神經(jīng)內(nèi)科去做一些詳細(xì)的檢查或者做一些干預(yù)，不要讓它繼續(xù)惡化下去。因?yàn)橛行┎∪丝赡芤矔?huì)引起一些功能性的問(wèn)題，可以去?？圃僮鲞M(jìn)一步的檢查。目前來(lái)看估計(jì)不是腫瘤，而是損傷了神經(jīng)導(dǎo)致的一些神經(jīng)方面的一些疾病。?甄醫(yī)生，請(qǐng)問(wèn)我孩子7號(hào)手術(shù)，17號(hào)出院，19號(hào)分子分型（SHH亞型TP53野生）出來(lái)了，這兩天預(yù)約到了2/15放療，這個(gè)時(shí)間會(huì)不會(huì)有什么影響？另外孩子的放療應(yīng)按什么方案進(jìn)行治療比較合適呢？謝謝！答：一般髓母細(xì)胞瘤術(shù)后一個(gè)月到一個(gè)半月左右就要開始放療了，不要耽擱太久。但是放療要提早三個(gè)星期左右做計(jì)劃，所以術(shù)后沒多久就要找放療的醫(yī)生看，要提早準(zhǔn)備。至于放療要按什么方案，需要評(píng)估患者是低危的髓母細(xì)胞瘤還是高危的髓母細(xì)胞瘤，是根據(jù)手術(shù)切的干不干凈、有沒有擴(kuò)散、有沒有殘留、殘留有沒有超過(guò)1.5毫升，還有病理類型等等，根據(jù)這些來(lái)定。因?yàn)闆]有提供相關(guān)資料，所以沒辦法評(píng)估患者現(xiàn)在是低危還是高危，低危和高危的放療方式有所不同。?甄醫(yī)生您好，我家孩子6周歲髓母細(xì)胞瘤，4號(hào)手術(shù)切除，之后一直37.多的低燒，近一周突然變成高燒，會(huì)燒到38度多將近39，口服布洛芬可以降溫，精神食欲不受影響，術(shù)后的磁共振，一周多前腦脊液穿刺都正常，本來(lái)27號(hào)主治醫(yī)生要再次穿刺腦脊液，結(jié)果主刀醫(yī)生認(rèn)為不太可能會(huì)有顱內(nèi)感染，這樣要緊嗎？還有我們的基因檢測(cè)顯示tp53基因拷貝數(shù)缺失，基因拷貝數(shù)缺失是什么意思？麻煩您了。答：髓母細(xì)胞瘤術(shù)后發(fā)燒原因有很多，最常見的是顱內(nèi)感染，因?yàn)楫吘箘?dòng)過(guò)手術(shù)，有完全暴露的切口，感染是比較多見。當(dāng)然有時(shí)候出血也有可能會(huì)發(fā)燒。另外腫瘤本身以及手術(shù)操作損傷到發(fā)熱中樞也有可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)燒。主要靠腦脊液的檢查來(lái)確定有沒有病原體，做腦脊液培養(yǎng)或者涂片找一些細(xì)菌之類的檢查協(xié)助診斷。也可以通過(guò)腦脊液做一些病原學(xué)的基因檢查，通過(guò)基因檢測(cè)能看到底是細(xì)菌、病毒還是其他原因，現(xiàn)在有新技術(shù)做這個(gè)事情。目前基因拷貝數(shù)對(duì)預(yù)后的影響還不確定，只要按規(guī)范治療就行。?教授你好，孩子髓母細(xì)胞瘤第六療！MR報(bào)告延髓背側(cè)結(jié)節(jié)！考慮種植轉(zhuǎn)移可能！怎么辦？該怎么處理？要手術(shù)處理！還是更改化療方案？答：如果髓母細(xì)胞瘤化療還沒完，MR就報(bào)告延髓有結(jié)節(jié)，考慮種植轉(zhuǎn)移，這個(gè)一定要好好評(píng)估一下。可以參加我們的多學(xué)科討論，到時(shí)候手術(shù)、化療、放療、影像的專家都坐在一起，大家一起來(lái)看一下那個(gè)結(jié)節(jié)看看是不是腫瘤，如果是明確的腫瘤又長(zhǎng)出來(lái)，預(yù)后很差。治療中腫瘤進(jìn)展，說(shuō)明它高度耐藥，只能換方案繼續(xù)化療。腫瘤如果能再次消掉就加做造血干細(xì)胞移植。整個(gè)預(yù)后比較差。有時(shí)候MR出現(xiàn)一些小問(wèn)題不一定是腫瘤的，這個(gè)要慎重對(duì)待，好好評(píng)估一下，必要時(shí)參加多學(xué)科會(huì)診。?您好，髓母細(xì)胞瘤術(shù)后4個(gè)月后的核磁報(bào)告寫：肥大性下橄欖核變性?，F(xiàn)在術(shù)后9個(gè)月了，化療第七次，不能獨(dú)立行走，右手不靈活。請(qǐng)問(wèn)這個(gè)（肥大性下橄欖核變性）是化療導(dǎo)致的還是手術(shù)導(dǎo)致的？有生命危險(xiǎn)嗎？可以慢慢好嗎？或者有有效的治療辦法嗎？謝謝您。答：髓母細(xì)胞瘤并發(fā)了一個(gè)肥大性下橄欖核變性，這種并發(fā)癥非常少見，在兒科當(dāng)中非常少見，有可能是腫瘤或者手術(shù)損傷一些神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)下游的一些病變，這個(gè)跟腫瘤關(guān)系不是很大，屬于腫瘤并發(fā)癥。必要時(shí)可以到神經(jīng)內(nèi)科去做一些詳細(xì)的檢查或者做一些干預(yù)，不要讓它繼續(xù)惡化下去。因?yàn)橛行┎∪丝赡芤矔?huì)引起一些功能性的問(wèn)題，可以去?？圃僮鲞M(jìn)一步的檢查。目前來(lái)看估計(jì)不是腫瘤，而是損傷了神經(jīng)導(dǎo)致的一些神經(jīng)方面的一些疾病。?髓母細(xì)胞瘤標(biāo)危，無(wú)轉(zhuǎn)移無(wú)播散，還需要考慮免疫治療嗎？答：髓母細(xì)胞瘤做免疫治療沒用的。?髓母細(xì)胞瘤高危，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移到左側(cè)和小腦蚓部，用了四個(gè)ⅤiT方案，（替莫唑胺+伊立替康+長(zhǎng)春新堿+尼妥珠單抗+欖香烯），現(xiàn)在有好轉(zhuǎn)就剩小腦有輕度強(qiáng)化，還可以繼續(xù)用這個(gè)方案嗎？答：有效繼續(xù)用，至少8個(gè)療程。?甄教授好！想問(wèn)一下目前髓母細(xì)胞瘤的化療還都是8個(gè)療程的吧？聽個(gè)別病友說(shuō)什么最新的治療方案是6個(gè)療的，我想知道是化8個(gè)療好還是6個(gè)好，孩子目前血項(xiàng)還好，在承受范圍之內(nèi)，已經(jīng)5個(gè)療結(jié)束了，謝謝！答：目前標(biāo)準(zhǔn)還是8個(gè)療程。其他的有可能是研究性質(zhì)的，尚不可靠。?甄教授您好，髓母細(xì)胞瘤放療期間能否同步化療？很多地方(如三九、北京、上海等)放療期間標(biāo)危每周推一次長(zhǎng)春新堿，高危同步卡鉑，我想問(wèn)一下：如果放療期間沒同步化療，控制率會(huì)不會(huì)降低？答：最好同步用長(zhǎng)春新堿，盡量不要用卡鉑，怕引起血小板低影像放療。?髓母細(xì)胞瘤，經(jīng)典，G4，已手術(shù)，放療，原要化8個(gè)療，之后化6療期間進(jìn)展，之后化6個(gè)療結(jié)療，結(jié)療后要吃維持藥嗎？如果要一般會(huì)吃那些維持藥？答：髓母細(xì)胞瘤維持治療是沒效的。?髓母細(xì)胞瘤，經(jīng)典，G4，已手術(shù)，放療，原要化8個(gè)療，之后化6療期間進(jìn)展，之后化6個(gè)療結(jié)療，結(jié)療后要吃維持藥嗎？如果要一般會(huì)吃那些維持藥？答：髓母細(xì)胞瘤維持治療是沒效的。?甄醫(yī)生，請(qǐng)問(wèn)我孩子7號(hào)手術(shù)，17號(hào)出院，19號(hào)分子分型（SHH亞型TP53野生）出來(lái)了，這兩天預(yù)約到了2/15放療，這個(gè)時(shí)間會(huì)不會(huì)有什么影響？另外孩子的放療應(yīng)按什么方案進(jìn)行治療比較合適呢？謝謝！答：一般髓母細(xì)胞瘤術(shù)后一個(gè)月到一個(gè)半月左右就要開始放療了，不要耽擱太久。但是放療要提早三個(gè)星期左右做計(jì)劃，所以術(shù)后沒多久就要找放療的醫(yī)生看，要提早準(zhǔn)備。至于放療要按什么方案，需要評(píng)估患者是低危的髓母細(xì)胞瘤還是高危的髓母細(xì)胞瘤，是根據(jù)手術(shù)切的干不干凈、有沒有擴(kuò)散、有沒有殘留、殘留有沒有超過(guò)1.5毫升，還有病理類型等等，根據(jù)這些來(lái)定。因?yàn)闆]有提供相關(guān)資料，所以沒辦法評(píng)估患者現(xiàn)在是低危還是高危，低危和高危的放療方式有所不同。?甄醫(yī)生您好，我家孩子6周歲髓母細(xì)胞瘤，4號(hào)手術(shù)切除，之后一直37.多的低燒，近一周突然變成高燒，會(huì)燒到38度多將近39，口服布洛芬可以降溫，精神食欲不受影響，術(shù)后的磁共振，一周多前腦脊液穿刺都正常，本來(lái)27號(hào)主治醫(yī)生要再次穿刺腦脊液，結(jié)果主刀醫(yī)生認(rèn)為不太可能會(huì)有顱內(nèi)感染，這樣要緊嗎？還有我們的基因檢測(cè)顯示tp53基因拷貝數(shù)缺失，基因拷貝數(shù)缺失是什么意思？麻煩您了。答：髓母細(xì)胞瘤術(shù)后發(fā)燒原因有很多，最常見的是顱內(nèi)感染，因?yàn)楫吘箘?dòng)過(guò)手術(shù)，有完全暴露的切口，感染是比較多見。當(dāng)然有時(shí)候出血也有可能會(huì)發(fā)燒。另外腫瘤本身以及手術(shù)操作損傷到發(fā)熱中樞也有可能會(huì)導(dǎo)致發(fā)燒。主要靠腦脊液的檢查來(lái)確定有沒有病原體，做腦脊液培養(yǎng)或者涂片找一些細(xì)菌之類的檢查協(xié)助診斷。也可以通過(guò)腦脊液做一些病原學(xué)的基因檢查，通過(guò)基因檢測(cè)能看到底是細(xì)菌、病毒還是其他原因，現(xiàn)在有新技術(shù)做這個(gè)事情。目前基因拷貝數(shù)對(duì)預(yù)后的影響還不確定，只要按規(guī)范治療就行。

髓母細(xì)胞瘤分子分型報(bào)告如何正確解讀？風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)指導(dǎo)治療有何意義？3歲以上不同分型髓母細(xì)胞瘤如何治療？哪些3歲以下患兒可以進(jìn)行化療？準(zhǔn)確分型與分層是精準(zhǔn)個(gè)體化治療的前提，也是避免治療不足或過(guò)度治療的關(guān)鍵。2022年7月，首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院神經(jīng)腫瘤化療科張俊平主任啟動(dòng)了《髓母細(xì)胞瘤系列講座》，帶領(lǐng)大家抽絲剝繭，探討基于風(fēng)險(xiǎn)分層的髓母細(xì)胞瘤治療策略。2022年7月9日，開啟第1講：《兒童髓母細(xì)胞瘤分子分型與風(fēng)險(xiǎn)分層》，點(diǎn)擊下方觀看完整版視頻。（完整視頻）以下為分解視頻及解讀髓母細(xì)胞瘤的臨床特點(diǎn)導(dǎo)讀：★好發(fā)于兒童，是兒童第二常見惡性腫瘤★惡性程度高，極易播散轉(zhuǎn)移★不同風(fēng)險(xiǎn)分層，生存率差別大★放療和化療不良反應(yīng)有哪些不同？髓母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)分層1.髓母細(xì)胞瘤的組織學(xué)分型★組織病理學(xué)分類是風(fēng)險(xiǎn)分層的依據(jù)之一。★四種類型分別占比多少？各有什么病理學(xué)特點(diǎn)？2.髓母細(xì)胞瘤的分子分型★分子分型有哪些？4分型、7分型、12分型、8分型如何劃分？3.髓母細(xì)胞瘤的臨床分期★什么是M0、M+？★腦脊液應(yīng)該在術(shù)后多久、什么部位取樣？4.髓母細(xì)胞瘤的臨床風(fēng)險(xiǎn)分層★風(fēng)險(xiǎn)分層的依據(jù)有哪些？★低危/標(biāo)危/高危/極高危如何界定？★風(fēng)險(xiǎn)分層如何指導(dǎo)治療？髓母細(xì)胞瘤的分子分型報(bào)告如何解讀導(dǎo)讀：★分子分型報(bào)告解讀常見誤區(qū)有哪些？★僅行全外顯子檢測(cè)，一半左右患者可能無(wú)法準(zhǔn)確分型?！顳NA層面與RNA層面應(yīng)相互結(jié)合。要點(diǎn)總結(jié)★正確解讀分子分型報(bào)告★準(zhǔn)確進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層★避免治療不足或過(guò)度★實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療撰稿：蓋菁菁審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788

研究背景髓母細(xì)胞瘤是最常見的兒童惡性腦腫瘤，室管膜瘤是第三常見的兒童惡性腦腫瘤，二者的靶向治療進(jìn)展緩慢：①腫瘤突變負(fù)荷低，缺乏可靶向的體細(xì)胞單核苷酸突變；②血腦屏障限制了口服或靜脈給藥的療效；③患者的異質(zhì)性：髓母細(xì)胞瘤有12個(gè)分子亞型；室管膜瘤有9個(gè)分子亞型；④腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性、原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤之間的生物學(xué)差異。與腦實(shí)質(zhì)內(nèi)腫瘤不同，髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤都有沿軟腦膜播散的傾向，腫瘤浸潤(rùn)于腦脊液中，這就為復(fù)發(fā)病灶的局部治療提供了機(jī)會(huì)。既往研究已觀察到，向瘤腔內(nèi)或靜脈注射HER2+CART細(xì)胞可使髓母細(xì)胞瘤體積持續(xù)縮小。本研究通過(guò)鑒定髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤原發(fā)/轉(zhuǎn)移灶中一致存在的抗原表位，設(shè)計(jì)針對(duì)這些抗原表位的CART細(xì)胞，并直接注射至腦室內(nèi)，以觀察上述治療對(duì)復(fù)發(fā)播散髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤的療效。研究結(jié)果1、G3型MB的靶點(diǎn)選擇和模型構(gòu)建為了確定G3型髓母細(xì)胞瘤CAR-T細(xì)胞治療的候選靶點(diǎn)，研究者分析了763分子分型已知的人類髓母細(xì)胞瘤標(biāo)本（WNT型70例；SHH型223例；G3型144例；G4型326例）和9例正常大腦對(duì)照樣本（n=5例成人小腦；4例胎兒小腦）的微陣列數(shù)據(jù)。EPHA2、HER2和白細(xì)胞介素（IL）-13受體α2（IL-13Rα2）在G3型MB中與正常大腦相比存在高表達(dá)。比較G3型髓母細(xì)胞瘤原發(fā)和轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)病灶樣本中EPHA2、HER2和IL-13Rα2的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)蛋白質(zhì)表達(dá)水平保持一致。因此研究者選擇了EPHA2單價(jià)CAR-T細(xì)胞以及三價(jià)CAR-T細(xì)胞，前者在髓母細(xì)胞瘤樣本中具有最高和最保守的蛋白表達(dá)，而后者在GBM動(dòng)物模型中證實(shí)能克服患者間異質(zhì)性。利用6-8周齡免疫缺陷小鼠構(gòu)建G3型MB原位小腦異種移植腫瘤模型。利用立體定向技術(shù)向小腦注射50000個(gè)細(xì)胞。選取的G2型MB細(xì)胞系為MED114FH（患者6歲，LCA型）、MED411FH（患者3歲，LCA型）和MDT-MMB（MYC擴(kuò)增陽(yáng)性）。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)eGFP-firefly熒光素酶基因，每周進(jìn)行生物發(fā)光成像（BLI）一次。當(dāng)熒光成像信號(hào)達(dá)到一定強(qiáng)度時(shí)，將CAR或未轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞（5106）注入小鼠側(cè)腦室，直至出現(xiàn)臨床癥狀/達(dá)到人道終點(diǎn)（圖1a）。（圖1a：研究的主要流程）圖1b：CART治療的三種移植瘤模型小鼠生存分析；圖1c：CART治療對(duì)Med114FH小鼠的BLI及HE染色分析，圖示接受EPHA2CART細(xì)胞或TRICART細(xì)胞治療的小鼠在注射1個(gè)月后腫瘤縮小，但后續(xù)腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展2、CART治療G3型MB的效果單劑三價(jià)CART細(xì)胞較未轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞顯著提高了兩種原位移植瘤模型小鼠的總生存(Med114FH，P<0.005；Med411FH，P<0.05)。單劑EPHA2CART細(xì)胞顯著提高了三種原位移植瘤模型小鼠的總生存(與未治療相比P<0.005；與非轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞相比P<0.005)。EPHA2CART和三價(jià)CART細(xì)胞治療對(duì)Med114FH和Med411FH的總生存無(wú)顯著差異，EPHA2較三價(jià)CART顯著提高了MDT-MMB小鼠的總生存（P<0.005）。雖然接受EPHA2CART細(xì)胞或TRICART細(xì)胞治療的小鼠在注射1個(gè)月后腫瘤縮小，但在終點(diǎn)解剖小鼠，仍可見大量腫瘤細(xì)胞，提示療效持續(xù)時(shí)間有限，腫瘤最終進(jìn)展（圖1b-c）。在三分之一的髓母細(xì)胞瘤模型中，兩劑TRICART細(xì)胞與單劑TRICART細(xì)胞相比，可延長(zhǎng)小鼠的總生存時(shí)間，而兩劑EPHA2CART可改善Med114FH和Med411FH小鼠的總生存和MDT-MMB小鼠的無(wú)進(jìn)展生存。重復(fù)輸注EPHA2有效清除了原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤。因此，腦室注射CART細(xì)胞是治療G3型原發(fā)和轉(zhuǎn)移性髓母細(xì)胞瘤的一種有效的方法，重復(fù)給藥可能會(huì)提供額外的臨床獲益（圖2b-c）。圖2b-c：兩劑CART治療的三種移植瘤模型小鼠生存分析和療效分析，顯示重復(fù)輸注EPHA2有效清除了原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤3、PFA型EPM的靶點(diǎn)選擇以及CAR-T治療PFA型EPM的效果為了確定PFA室管膜瘤的候選CART細(xì)胞靶點(diǎn)，研究者分析了100個(gè)室管膜瘤樣本（PFA：54例、脊髓：15例、RELA：31例）的RNA表達(dá)譜。確定了與髓母細(xì)胞瘤相同的三個(gè)差異表達(dá)基因EPHA2、HER2和IL-13Rα2。在蛋白表達(dá)層面，EPHA2、HER2和IL-13Rα2在室管膜瘤中蛋白水平呈高表達(dá)。在原發(fā)病灶和與之相匹配的復(fù)發(fā)病灶之間，蛋白質(zhì)的表達(dá)也是穩(wěn)定的。研究者選擇了單價(jià)HER2CART細(xì)胞、三價(jià)CART細(xì)胞進(jìn)行研究。HER2CART細(xì)胞和三價(jià)CART細(xì)胞治療組小鼠的存活率顯著高于非轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞治療組小鼠(MDT-PFA4，P<0.005；MDT-PFA5，P<0.05；EP612，P<0.05)；在三種PFA室管膜瘤模型中，單價(jià)HER2CART細(xì)胞治療和TRICART細(xì)胞的療效之間沒有顯著差異。所有接受非轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞治療的小鼠在終點(diǎn)時(shí)都存在殘余腫瘤。單價(jià)HER2CART細(xì)胞治療的小鼠在終點(diǎn)時(shí)腫瘤負(fù)荷顯著降低，其中一只小鼠（1/5）未見明顯腫瘤。TRICART細(xì)胞治療后1月可見腫瘤縮小，其中2只小鼠（2/5）未見明顯腫瘤。因此，腦室注射CART細(xì)胞是對(duì)PFA型室管膜瘤是一種有效的治療方法（圖略，詳見原文）。圖4b，擴(kuò)展圖9a-b：靜脈注射和腦室內(nèi)注射CART的療效對(duì)比4、靜脈輸注和腦脊液輸注CART細(xì)胞的療效對(duì)比為了確定CART細(xì)胞的最佳輸注方法，研究者比較了腦室內(nèi)注射和經(jīng)尾靜脈注射單劑CART細(xì)胞對(duì)原位MB移植瘤模型小鼠的療效。靜脈注射EPHA2CART細(xì)胞相較于未治療組可顯著提高三種模型小鼠的總生存。相較于未轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞可提高2種模型小鼠的總生存（Med411FH，MDT-MMB）。但是，靜脈注射使腫瘤縮小不明顯。而腦室內(nèi)給藥相較于靜脈注射可改善三種模型小鼠的總生存，比靜脈注射更有效。將非轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞或三價(jià)CART細(xì)胞采用兩種途徑輸注，采用5×106至10×106這兩種劑量均未能改善存活或腫瘤負(fù)荷。腦室內(nèi)注射上述兩種劑量的EPHA2CART細(xì)胞相較于靜脈注射可明顯降低腫瘤負(fù)荷。但下降至2.5×106時(shí)不能有效清除腫瘤，因此確定腦室內(nèi)注射的最佳劑量為5×106細(xì)胞（圖4b，擴(kuò)展圖9a-b）。5、CART與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用CART細(xì)胞治療失敗的機(jī)制之一是抗原逃逸，該現(xiàn)象繼發(fā)于CART細(xì)胞靶向基因的表觀遺傳沉默。5’-氮胞苷是一種去甲基化藥物，可共價(jià)捕獲DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致基因組DNA去甲基化，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。同時(shí)可短暫增加腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)。另外，5’-氮胞苷具有免疫調(diào)節(jié)作用，可使腫瘤細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞敏感，刺激調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖。單劑EPHA2CART細(xì)胞聯(lián)合5’-氮胞苷相較于單獨(dú)應(yīng)用EPHA2CART細(xì)胞、單劑TRICART細(xì)胞聯(lián)合5’-氮胞苷、未轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞聯(lián)合5’-氮胞苷對(duì)髓母細(xì)胞瘤模型小鼠具有顯著的生存優(yōu)勢(shì)（圖5b）。采用相同的研究方法對(duì)室管膜瘤模型小鼠進(jìn)行研究，在三種PFA室管膜瘤模型中，表觀遺傳調(diào)節(jié)劑和免疫治療相結(jié)合的方法療效最佳，在每一只受試小鼠中都觀察到了腫瘤的清除和生存期的延長(zhǎng)。圖5b：CART細(xì)胞聯(lián)合5’-氮胞苷治療的MB小鼠移植瘤模型生存分析，圖示單劑EPHA2CART細(xì)胞聯(lián)合5’-氮胞苷具有明顯的優(yōu)勢(shì)討論與結(jié)論本研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)G3型MB存在EphA2、IL-13Rα2蛋白表達(dá)升高，包括HER2表達(dá)的小幅升高。這些蛋白可能是CART細(xì)胞療法的良好靶點(diǎn)。在動(dòng)物模型中，腦脊液局部輸注單價(jià)EPHA2、HER2和三價(jià)CATT細(xì)胞可對(duì)髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤產(chǎn)生良好的療效。在G3型髓母細(xì)胞瘤中，原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤EPHA2的表達(dá)水平最高，研究中也觀察到單價(jià)EPHA2CART細(xì)胞的療效優(yōu)于三價(jià)CART細(xì)胞，因此，EPHA2CART細(xì)胞可能是未來(lái)治療G3型髓母細(xì)胞瘤的最優(yōu)選擇。對(duì)于原發(fā)和復(fù)發(fā)室管膜瘤，EPHA2、HER2和IL-13Rα2表達(dá)水平相似，因此三價(jià)CART細(xì)胞可能是未來(lái)的最優(yōu)選擇。與靜脈注射相比，將CART細(xì)胞直接注入腦室內(nèi)可提高療效，并可能降低CART細(xì)胞對(duì)全身其他組織和器官的毒性。在未來(lái)的臨床研究中，可通過(guò)Ommaya囊實(shí)現(xiàn)。另外，重復(fù)輸注的效果優(yōu)于單次輸注。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合DNA去甲基化藥物5’-氮胞苷可提高CART細(xì)胞療法的療效，因此探索5’-氮胞苷的作用機(jī)制也是未來(lái)的研究重點(diǎn)。目前，復(fù)發(fā)G3型MB和室管膜瘤缺少有效的靶向藥物，腦室內(nèi)輸注CART細(xì)胞可能是行之有效的治療手段。參考資料：LauraK.Donovanetal.LocoregionaldeliveryofCARTcellstothecerebrospinalfluidfortreatmentofmetastaticmedulloblastomaandependymoma.NatureMedicine2020.26:720-731.敬請(qǐng)注意：本文僅供相關(guān)專業(yè)人員學(xué)習(xí)參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據(jù)。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內(nèi)容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請(qǐng)參閱原文。編譯：趙赤審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關(guān)知識(shí)，可關(guān)注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號(hào)：nzlhl-zjp出診時(shí)間：周二上午、周四上午門診預(yù)約電話：010-62856916010-62856788