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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 簡介髓母細胞瘤是兒童最常見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤之一，占兒童中樞神經系統(tǒng)腫瘤的10%-15%。雖然相對罕見，但MB也可見于成人。MB具有向腦脊液播散的傾向。近年來已經確定了髓母細胞瘤的分子分型，并且將組織學分型和分子分型納入髓母細胞瘤的分類中。新開展的臨床研究將根據腫瘤的分子特征和風險分層進行設計，這就使得準確評估病情和療效至關重要。髓母細胞瘤的病情評估和治療反應的確定在很大程度上依賴于MRI，也包括神經系統(tǒng)檢查和腦脊液脫落細胞學檢查。是否存在較大的術后殘余病灶和轉移/軟腦膜播散病灶是患者風險分層的關鍵因素。但目前還沒有統(tǒng)一的MRI成像標準，以及評價軟腦膜播散和腦脊液脫落細胞學的標準。為了優(yōu)化臨床研究，需采用一致、客觀的病情評估和療效評價標準。兒童神經腫瘤學反應評價委員會（RAPNO）提出了髓母細胞瘤及其他腦脊液種植播散腫瘤的療效評價標準，可在未來的臨床研究中進行前瞻性評估。髓母細胞瘤療效評價過程中的一系列問題（1）患者人群問題雖然MB是最常見的兒童CNS惡性腫瘤之一，但也可能發(fā)生于成人。MB占20-34歲成人CNS腫瘤的2%，總發(fā)病率為0.5-1‰。雖然病程相似，但成人患者的診斷、治療和隨訪策略可能與兒童有所區(qū)別。（2）分子分型和亞型歷史上，根據Chang分級標準，髓母細胞瘤被分為標危組或高危組，該分類結合了年齡、術后腫瘤殘余體積、腦脊液脫落細胞學以及中樞和中樞外轉移情況。根據基因組學特征將MB分為WNT型、SHH型、G3型和G4型，并可細分為更多的分子亞型。雖然不同亞型的影像學表現(xiàn)可能有差異，但目前還沒有針對不同分型的影像學檢查標準。（3）中樞神經系統(tǒng)轉移的傾向MB常在中樞神經系統(tǒng)內轉移。表現(xiàn)為顱內和椎管內的多發(fā)病變，可呈結節(jié)狀或層狀（圖3）。轉移的存在影響患者預后和治療決策。一般通過影像學檢查和腦脊液細胞學檢查評估有無播散轉移。腦脊液細胞學檢查通常采用定性手段，即評價為存在或不存在。腦脊液腫瘤細胞的量化較復雜，很少采用。腦脊液采集的時機、數量、位置沒有統(tǒng)一標準。（4）基線掃描的定義術前MRI不能反映進入研究時的腫瘤負擔，術后MRI可能存在與手術相關的偽影。（5）神經認知功能的影響幾乎所有長期存活的MB患者均存在認知功能的問題。在有效率和生存率相似的前提下，對認知功能影響較小的研究是有利的。但MB患者的神經認知功能受多種因素影響，如腦積水、手術、小腦性緘默、放療相關的毒性等。圖3：4歲女性患者，A：頸段矢狀位T1增強掃描，示頸髓腹側結節(jié)狀病灶和軟脊膜播散病灶；B：胸段矢狀位T1增強掃描，示胸髓表面線狀軟腦膜播散病灶；C：腰段矢狀位T1增強掃描，示骶管內病灶。作者建議1、腦MRI成像技術臨床研究中應有預先確定的成像參數，且在整個研究過程中使用相同方法和場強進行成像。RAPNO建議，使用大多數研究中心均可實施的通用序列進行圖像采集（多中心研究中）。如需研究特定目標，可添加相應的成像序列。推薦的成像技術和序列如下：腫瘤的基本特征通過T1、T2、FLAIR、DWI和T1增強相（表1）進行描繪。3DMRI序列可以提高分辨率，從而更好地檢測微小病灶，并在任一平面上進行圖像重建，從而更好地體現(xiàn)病灶的特征。T1加權像應不存在源于腦脊液搏動和血管造成的偽影，這些偽影可能掩蓋或類似于轉移病灶。對于增強后的3DT1加權序列，推薦使用FSE或TSE序列。在腦MRI中，大多數2DT1技術（如SE，TSE/FSE，F(xiàn)LAIR）均可獲得高質量的圖像。應以連續(xù)方式進行圖像采集，減少腦脊液搏動和血管的影響。2D成像的最大層厚是4mm，如果采用連續(xù)的圖像采集方式，可允許較小的層間間隙（層厚的10%）。不應進行血管流量補償和脂肪飽和脈沖。髓母細胞瘤在彌散相上表現(xiàn)為高信號，包括轉移病灶，應常規(guī)進行彌散加權成像。T2WI的FLAIR成像最好在增強后進行，此時對軟腦膜播散病灶更加敏感。表1：推薦的腦和脊髓MRI成像技術2、腦MRI的時機對殘留腫瘤的評估最好在術后72小時內進行。術中MRI不能替代術后MRI。如果術后存在廣泛的實質性改變，可能掩蓋殘余腫瘤，建議在術后2-3周進行第二次MRI檢查。療效評價的MRI應該在每2個治療周期進行一次。這也取決于預期產生療效的時間，如接受免疫治療，可放寬至不超過3月1次。3、脊髓MRI成像技術為了檢測脊膜表面的小病灶，T1增強相是必要的，并且在蛛網膜下腔內不能存在因動脈搏動或患者運動產生的偽影。3DT2加權成像可突出顯示T1加權成像上不能很好顯示的小病灶。幼年兒童往往難以獲得高質量的T1和T2成像，因為兒童的腦脊液搏動大于成人。矢狀位T1加權成像的切面厚度應≤3mm，軸位T1加權成像增強后無腦脊液搏動偽影。軸位3D容積內插梯度回波序列（如VIBE、LAVA、Thrive）分辨率高，腦脊液搏動偽影小。對于2DSE技術，圖像采集應是連續(xù)的，而不是交替的（同上文腦MRI成像）；交替采集有時會受到明顯的腦脊液搏動偽影的影響，因此不建議常規(guī)使用。最大層面厚度應為4mm（年齡較大患者為5mm）。由于搏動偽影常見于脊柱，當蛛網膜下腔可疑異常信號僅見于一個平面時，可能不代表轉移病灶；可在T2相上進行證實。增強后軸位T1加權像應無腦脊液搏動偽影。對于T2相，首選薄層（1mm）3D矢狀面成像，比2DFSE/TSE的成像更可靠。采用FIESTA/FISP/平衡FFE技術通常能產生很好的脊髓造影效果，但可能對磁化效應敏感。三維T2加權FSE/TSE序列（SPACE/Cube/Vista）)通常磁化偽影較少，成像優(yōu)良。4、脊髓MRI的時機部分研究支持術前進行脊髓MRI檢查以確定有無脊髓播散。在可行的情況下，術前MRI可作為臨床研究中脊髓影像學的基線檢查。如果未能完成，或存在明顯的偽影，應在術后72h內進行。如果術后出現(xiàn)廣泛的硬膜下積液，建議在術后2-3周進行MRI檢查。目前對于脊髓MRI檢查的頻率沒有統(tǒng)一標準，部分研究在腦MRI檢查的同時進行脊髓MRI檢查。RAPNO建議：在基線檢查時存在脊髓轉移，或腦脊液細胞學檢查陽性的患者，脊髓MRI與腦MRI同時進行，對新出現(xiàn)脊髓癥狀的患者復查脊髓MRI。圖2：A：隆突水平（T4下緣）的軸位T1加權像。使用交替順序采集，脊髓周圍有明顯的腦脊液搏動偽影（黑色箭頭）。B：數日后再次獲取T1加權像，使用連續(xù)采集。脊髓與周圍的T1低信號腦脊液界限清楚。C：同一患者的脊柱矢狀位2DFSET2相。脊髓周圍的腦脊液中有許多明顯的低信號偽影（白色箭頭）。這些偽影是由生理性腦脊液搏動產生的，可能掩蓋蛛網膜下腔的播散病灶。D：數日后獲得矢狀位3DFiestaT2加權像。腦脊液具有均勻的高信號，提高了對軟腦膜播散病灶的敏感性。5、影像學檢查的質量控制對多中心研究而言，地方機構和中心評價者對殘余病灶和轉移病灶的判斷存在不一致。建議按以下方法確定臨床研究中可接受的影像學檢查：①需要具備兒童腦腫瘤專業(yè)知識的影像科醫(yī)生進行中心審查。建議2個及以上醫(yī)生進行審查，特別是分中心和中心存在分歧時。在治療前應進行中心審查，最好在影像資料提交后的一周內進行；②無偽影；③術前應進行增強MRI，以充分體現(xiàn)原發(fā)腫瘤和軟腦膜轉移；④脊柱MRI需要完整顯示硬膜囊，在兩個平面之間沒有跳過任何區(qū)域，具有適當的層厚和分辨率；⑤腫瘤的測量應使用最能顯示腫瘤范圍的序列；無強化或強化的原發(fā)病灶的測量方法應是一致的。6、軟腦膜播散病灶的評估軟腦膜播散最常見的診斷是通過MRI或通過腰椎/腦室內采集的腦脊液樣本進行。增強的脊髓MRI一直是診斷軟腦膜播散的重要手段，但一些研究表明腦脊液脫落細胞學檢查與MRI結果之間是不一致的。因此，對軟腦膜播散的全面評估應包括充分的MR成像和腦脊液細胞學檢查。任何一項的陽性結果都是腦脊液播散的診斷依據。建議對臨床研究中的軟腦膜播散進行以下評估：①基線評估：神經系統(tǒng)檢查，腦脊液細胞學/流式細胞術，以及平掃+增強MRI。對于腦脊液給藥的研究，應增加放射性同位素CSF流量研究；②臨床研究期間：神經系統(tǒng)檢查，腦脊液細胞學/流式細胞術與MRI同步進行；③評價結果應該是二元的，即腦脊液有/無腫瘤細胞；MRI有/無軟腦膜播散。7、腦脊液脫落細胞學檢查①時機：應在術后14天內取腦脊液標本。術中腦脊液采樣是不準確的，因為手術可能導致腫瘤細胞漂浮于腦脊液內，造成假陽性結果。按照慣例，對于術后腦脊液脫落細胞呈陽性的患者，應重復檢查以確認。然而，首次檢查陽性，重復檢查陰性患者的預后或治療選擇尚不明確。建議如果術后14天內腦脊液脫落細胞學檢查呈陽性，應在手術后15天至開始治療前重復采樣。如果確認腦脊液脫落細胞學在治療前為陽性，則治療過程中間隔至少2周的2次陰性結果可被確定為治療反應。②位置：一些研究表明，根據癥狀或影像學結果指導取樣部位可減少腦脊液脫落細胞學檢查的假陰性結果。另一些研究建議在可能的情況下腦室內（經Ommaya囊）和脊髓（腰椎穿刺）均應取樣以減少假陰性結果。但在兒童患者中應權衡患者的獲益程度，因此，除非患者有禁忌證，建議進行腰穿腦脊液取樣。③標本量和過程：較多的取樣量可減少假陰性率，但要權衡安全性。對于5歲以下的患者建議至少采樣2.5ml。年齡較大的兒童或成人可增加取樣量。樣本一經取得應立即進行離心，如無條件，應盡快冷藏，但不得超過24h，避免細胞損失。延遲進行檢測可能導致假陰性結果。8、評估中樞神經系統(tǒng)外腫瘤MB可以轉移到中樞神經系統(tǒng)之外，特別是骨髓，但發(fā)生率很低。骨髓受累程度的測量是不可靠的，而且骨髓病灶的減少或增加的臨床意義尚未確定。全身轉移可能在診斷時出現(xiàn)，也可能在起病多年后被發(fā)現(xiàn)，因此進行神經系統(tǒng)外評估的最佳時機和頻率尚不清楚。目前還沒有針對CNS外轉移的常規(guī)檢查的具體建議。然而，如果懷疑或已知腫瘤存在全身轉移，必須在治療后進行重新評估，只有這些病灶全部消失，才能滿足完全反應的標準。表2：髓母細胞瘤的療效評價標準（譯自原文Table2）9、療效評價標準髓母細胞瘤和其他種植播散腫瘤的療效評價標準詳見表2。評價客觀反應和疾病穩(wěn)定時，需滿足所有的標準。而評價疾病進展需符合任一標準。如果某項標準未得到充分的評估，如腦脊液脫落細胞學，則客觀反應的評價是不能確定的。若不能明確滿足疾病進展的任何標準（如神經功能不確定是否惡化，腫瘤體積增加但考慮假性進展），可繼續(xù)治療，直至明確疾病進展。進展日期應追溯到懷疑進展的時間點。基線可測量病灶的大小至少應是層面厚度的2倍（應加上層面的間隙）。患者應采用相同的影像學檢查方法進行評估，包括MRI的場強。如果存在多個可測量病灶，應選擇最多4個進行療效評價。除非另有定義，應采用標準的2維測量方法（腫瘤最大直徑最大垂直線）對腫瘤進行測量。參考資料：KatherineE.Warrenetal.Responseassessmentinmedulloblastomaandleptomeningealseedingtumors:recommendationsfromtheResponseAssessmentinPediatricNeuro-Oncologycommittee.Neuro-Oncology.20(1),13-23,2018敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882022年06月17日
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張俊平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團-北京 首都醫(yī)科大學三博腦科醫(yī)院 研究背景經標準治療后，約1/3的髓母細胞瘤（Medulloblastoma，MB）患者會出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)后患者長期生存的概率很低。但復發(fā)髓母細胞瘤的遺傳學特征尚缺乏研究。了解復發(fā)髓母細胞瘤的關鍵分子生物學事件及其與初發(fā)腫瘤的關系是未來開發(fā)新治療手段的關鍵。近10年來，基因組學研究的發(fā)展揭示了髓母細胞瘤的分子生物學特征。每個分子亞型的遺傳學機制，流行病學特征和預后不同。目前已經確定了一些有效的預后標志，如SHH型腫瘤中的TP53突變和MYCN擴增，G3型腫瘤中的MYC擴增。這為初發(fā)髓母細胞瘤的診斷和創(chuàng)新治療提供了理論基礎。然而，針對復發(fā)髓母細胞瘤的同類型研究較為缺乏，這主要是由于復發(fā)時接受手術的比例較低。本研究歸納了119例復發(fā)髓母細胞瘤的遺傳學特征，確定了復發(fā)髓母細胞瘤的關鍵遺傳學事件，并分析了它們在疾病進展過程中的演變。研究方法本研究共獲取了來自英國CCLG的57例復發(fā)髓母細胞瘤樣本（其中55例有對應的初發(fā)腫瘤樣本）。另28例復發(fā)MB樣本用于DNA甲基化分析。為明確髓母細胞瘤的診斷，除常規(guī)病理檢查外，還進行了DNA甲基化分型。本研究中，4例樣本因甲基化特征不符合MB而被排除（2例尤文肉瘤，2例GBM）。為擴大樣本量，還獲取了ICGC提供的38例復發(fā)MB的二代測序結果，因此本研究共納入了119例復發(fā)MB。另外研究者對比了一項對282例初發(fā)髓母細胞瘤的研究數據（包括分子分型、DNA甲基化及基因突變數據）（NorthcottPAetal,Nature,2017）。本研究對腫瘤進行分子分型，其中SHH型腫瘤細分為嬰幼兒型（＜4歲，共10例）和非嬰幼兒型。并分析了腫瘤染色體臂水平的拷貝數變異（CNV）和焦點拷貝數變異。其中焦點拷貝數變異共分析了63個關鍵基因所在的位點（＜12Mb）。在基因突變分析中，共分析了71個關鍵基因的突變，包括初發(fā)MB的高頻驅動基因突變，以及在腫瘤復發(fā)時獲得的致病性基因突變。CNV和基因突變的狀態(tài)分為“獲得”（初發(fā)腫瘤不存在，復發(fā)腫瘤存在）；“維持”（初發(fā)和復發(fā)腫瘤均存在）；“確診時未知”（無法獲得原發(fā)腫瘤數據，復發(fā)腫瘤存在）。另外研究者分析了與復發(fā)MB相關的信號通路的改變。研究結果1、腫瘤的分子分型（分子亞型）在復發(fā)時保持恒定腫瘤的分子分型（包括新的分子亞型）在復發(fā)時與初發(fā)一致，但也有例外。在57例可進行DNA甲基化分析的腫瘤中，56例（98%）在初發(fā)時和復發(fā)時的分子亞型一致。在SHH型中，18/20（90%）例腫瘤的分子亞型在復發(fā)時與初發(fā)一致。在G3&G4型中，4例腫瘤的分子亞型在復發(fā)時發(fā)生改變（4/24）。在初發(fā)時均為VIII亞型，而復發(fā)時3例變?yōu)閂亞型，1例變?yōu)閂II亞型。無高頻的分子遺傳學改變與上述亞型的變化現(xiàn)象相關。2、復發(fā)MB的預后與分子分型和復發(fā)時是否接受CSI相關正如預期的那樣，在有生存數據的患者中，不同分子分型的患者從確診到復發(fā)的時間間隔有顯著差異（p=0.002）（圖1B）。分子分型也與復發(fā)后的疾病進展有關（圖1C）。圖1B-C：不同分子分型腫瘤確診至復發(fā)，以及復發(fā)至死亡（或最后一次隨訪）的時間3、復發(fā)時遺傳事件的產生和維持在不同分型之間存在差異在復發(fā)MB中，拷貝數變異CNVs和驅動基因突變較初發(fā)腫瘤發(fā)生了顯著的變化?？傮w而言，40%（239/597）的遺傳學事件是新發(fā)的。但大多數遺傳事件（60%）與初發(fā)腫瘤保持一致。復發(fā)MB遺傳事件改變的類型以及頻率在不同分型之間也存在顯著差異（圖1D-F），其中G4型的改變最多，而WNT型和G3型的改變相對較少?？傮w而言，在復發(fā)時獲得的致病性基因突變的總量在各個亞組之間是相等的。4、各型腫瘤在復發(fā)時的遺傳學特征☆SHH嬰幼兒亞型和SHH非嬰幼兒亞型在復發(fā)時遺傳學特征不同SHH嬰幼兒亞型和非嬰幼兒亞型在復發(fā)時獲得的遺傳學改變在類型和頻率上存在差異，非嬰幼兒亞型在復發(fā)時染色體臂層面的改變多于嬰幼兒亞型（59%,70/119vs32%,20/62，p＜0.001）。但是，與嬰幼兒型相比，非嬰幼兒型獲得的腫瘤驅動基因突變明顯較少（7%,5/72vs32%13/41，p=0.001）。SHH通路相關基因突變在這兩型中均較為常見，且在復發(fā)時得以保持（嬰幼兒型6/6，非嬰幼兒型6/8）。圖1D-F：染色體臂CNV、焦點CNV以及腫瘤驅動基因突變在復發(fā)MB中獲得和維持的情況在SHH嬰幼兒亞型中，關鍵驅動基因突變和CNVs的數量在復發(fā)時沒有顯著的增加，本研究中33%的復發(fā)腫瘤（4/12）存在15號染色體的獲得，而對照初發(fā)隊列未發(fā)現(xiàn)此改變（0/23）。在SHH非嬰幼兒亞型中，復發(fā)時染色體臂層面CNVs顯著增多（p=0.044）。與初發(fā)腫瘤相比，復發(fā)腫瘤染色體4p/4q獲得和10p缺失明顯增多。復發(fā)時焦點CNV和驅動基因突變的數量沒有顯著增加。但TP53突變除外（復發(fā)8/19vs初發(fā)6/59；p=0.004）。TP53突變腫瘤染色體臂層面CNVs數量增加（突變型8.14vs野生型3.8）。未觀察到MYCN擴增在復發(fā)腫瘤中的增加?！頣P53突變在復發(fā)WNT型腫瘤中普遍存在復發(fā)時WNT型腫瘤最常見的遺傳學改變是6號染色體單體和CTNNB1突變（5/5，100%），并得以保留。4例腫瘤存在TP53突變，并從初發(fā)時得到保留。與對照的初發(fā)腫瘤相比，TP53突變的比例明顯較高（對照組3/24）?！頖3型腫瘤在復發(fā)時出現(xiàn)新的遺傳事件較少復發(fā)G3型腫瘤中新出現(xiàn)的驅動基因突變和焦點CNV較少，但與初發(fā)隊列相比，染色體2q獲得和15號染色體丟失的比例較高?！頖4型腫瘤在復發(fā)時出現(xiàn)新的遺傳事件較多G4型腫瘤在復發(fā)時的遺傳學特征與初發(fā)時的差異最大。復發(fā)時基因突變和CNV的數量明顯增多（圖4A）。在染色體臂水平，復發(fā)腫瘤17p和11p缺失的比例較高（20/25和10/25），主要是從初發(fā)時維持至復發(fā)。而復發(fā)時9p、10p、20p和20q的缺失也明顯增多，主要是在復發(fā)時獲得。復發(fā)G4型腫瘤出現(xiàn)焦點CNV事件很少，但CDK6和CDK14的共擴增明顯增多，這一改變主要在復發(fā)時獲得，并出現(xiàn)在21%（4/19）的腫瘤中。初發(fā)G4型腫瘤的驅動基因突變較少，但復發(fā)腫瘤中可發(fā)現(xiàn)數個高頻突變，其中USH2A、DDX3X、CHD7、NEB、EPHA7、GTF3C1的比例明顯高于初發(fā)隊列。值得注意的是，致病性的USH2A突變最常見（圖4F），在復發(fā)G4型腫瘤中的比例為17%（4/23），其中2例自初發(fā)時維持，另2例在復發(fā)時獲得。而初發(fā)腫瘤中未發(fā)現(xiàn)該突變。圖4A：初發(fā)和復發(fā)G4型腫瘤遺傳學改變的數量對比圖4F：復發(fā)G4型腫瘤中USH2A基因的突變位點5、復發(fā)MB的信號傳導通路存在異常復發(fā)MB中存在某些關鍵信號通路的改變，包括染色質修飾、PI3K-Akt、細胞周期和DNA損傷修復（DDR）相關通路。研究者對具有完整基因突變和CNV數據的29例腫瘤的信號通路的改變進行研究。共55%（16/29）的復發(fā)MB存在DDR/細胞周期相關通路的改變，除TP53突變外（7/29），其他DDR通路相關基因的高頻突變包括ATM和BRCA2突變。DDR相關基因的改變在所有分型中均可見，但主要發(fā)生于SHH非嬰幼兒亞型和G4型，主要由初發(fā)維持至復發(fā)。55%（16/29）的復發(fā)MB存在與染色質修飾通路相關的異常事件，在所有分型中均常見，主要在復發(fā)時獲得。但沒有高頻基因突變，主要由一系列低頻事件引起。PI3K-AKT通路的改變發(fā)生于28%的腫瘤（8/29），在所有分型中均可見，主要在復發(fā)時獲得。PTEN突變或CNV最常見（3/29，10%）。6、特定的遺傳學事件可預測復發(fā)MB的預后腫瘤復發(fā)后的生存時間與分子分型相關，另外，在單因素分析中，TP53突變、MYCN擴增和3p缺失與較差的預后相關（圖6）。TP53突變是復發(fā)時最常見的不良預后事件（9/36,25%）。所有存在該突變的患者復發(fā)后生存時間小于2年。值得注意的是，在單因素分析中，腫瘤解剖部位，復發(fā)時接受的治療（化療，局部或全中樞放療）與預后無關（補充表3）。多因素分析確定了TP53突變?yōu)椴焕莫毩⑽ｋU因素，而染色體9q缺失是有利的獨立危險因素。與復發(fā)腫瘤預后相關的4個改變：TP53突變、MYCN擴增、3p缺失、9q缺失中，有40%是復發(fā)時獲得的。圖6：復發(fā)MB重要分子事件與預后的關系討論了解髓母細胞瘤復發(fā)時遺傳學特征的變化對指導治療和改善預后至關重要。大多數復發(fā)腫瘤的分子分型和亞型與原發(fā)腫瘤一致。Kumar等的研究報告了69例復發(fā)G3和G4型MB中有15例發(fā)生亞型改變，并與MYC擴增和染色體2p獲得相關。但此類病例數量較少，因此這一現(xiàn)象的生物學特征和臨床意義有待進一步研究。在分子分型保持一致的前提下，腫瘤驅動基因的突變以及CNV的出現(xiàn)和維持是復發(fā)髓母細胞瘤的主要遺傳學特征。本研究發(fā)現(xiàn)，復發(fā)髓母細胞瘤中約40%的遺傳學事件是在復發(fā)時新獲得的，而且在不同亞型之間有顯著的差異。非嬰幼兒SHH型腫瘤在復發(fā)時染色體臂水平的CNV明顯增多，并與TP53突變相關。而G4型腫瘤在復發(fā)時出現(xiàn)的遺傳學改變最多，包括CDK6/CDK14和USH2A突變，這提供了潛在的靶向治療機會。USH2A突變的發(fā)現(xiàn)可能提示G4型腫瘤復發(fā)的新機制，特別是考慮到該基因的異常在其他疾病（如視網膜色素變性和Usher綜合征）的作用。另外，復發(fā)髓母細胞瘤中60%的遺傳學事件在初發(fā)時即存在，包括WNT型和SHH型通路相關基因的突變（CTNNB1、PTCH1、SUFU、SMO等）。這些關鍵基因突變的維持提示它們在腫瘤發(fā)展的全程中發(fā)揮作用，因此一旦發(fā)現(xiàn)，可在整個病程中指導靶向藥物的選擇（如SMO抑制劑）。本研究中，大多數WNT型腫瘤（4/5）在復發(fā)時存在TP53突變，這與既往研究形成對比，即TP53突變在WNT型腫瘤中與預后無關，這一點需要進一步研究。另外，復發(fā)髓母細胞瘤存在特定分子通路的改變，如DNA損傷修復、染色質修飾、PI3K-AKT信號通路。這為進一步研究與信號通路相關的治療手段提供了機會。另外，復發(fā)后特定的遺傳學事件，如TP53突變、MYCN擴增、3p缺失、9q缺失與預后相關。這提示在腫瘤復發(fā)時也有必要進行分子病理檢測，以指導治療。文獻來源：StaceyRichardsonetal.Emergenceandmaintenanceofactionablegeneticdriversatmedulloblastomarelapse.Neuro-Oncology.2022,24(1),153-165.敬請注意：本文僅供相關專業(yè)人員學習參考之用，文中的所有信息均不作為診斷和治療疾病的依據。如出現(xiàn)文中描述的癥狀，請及時就醫(yī)。另外，本文僅節(jié)選原文的一部分，內容可能不完整或與原文存在偏差，若需更完整的信息請參閱原文。撰稿：趙赤??審校：張俊平溫馨提示：了解腦腫瘤化療診療相關知識，可關注腦腫瘤化療張俊平醫(yī)生微信公眾號：nzlhl-zjp出診時間：周二上午、周四上午門診預約電話：010-62856916010-628567882022年06月06日570
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髓母細胞瘤相關科普號
楊波醫(yī)生的科普號
楊波 副主任醫(yī)師
上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心
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