超聲檢查一旦發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)結(jié)構(gòu)異常聲像，則應(yīng)確定哪個結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，有多少結(jié)構(gòu)異常，解剖結(jié)構(gòu)確定后，再進(jìn)一步確定是哪種類型的畸形。腦內(nèi)結(jié)構(gòu)異常，常是多處結(jié)構(gòu)異常而不是單一結(jié)構(gòu)異常。此外，檢出腦內(nèi)畸形后，應(yīng)對腦外結(jié)構(gòu)進(jìn)行仔細(xì)檢查，盡可能明確胎兒是否合并腦外其他器官或系統(tǒng)畸形。腦中線結(jié)構(gòu)畸形主要有胼胝體發(fā)育不全、前腦無裂畸形、蛛網(wǎng)膜囊腫、Galen靜脈瘤、Dandy-Walker畸形等。主要在丘腦水平橫切面和經(jīng)小腦橫切面顯示這些畸形。中線結(jié)構(gòu)畸形多為對稱性畸形。如果超聲檢查大腦鐮與大腦縱裂、透明隔腔、第三和第四腦室、兩側(cè)丘腦和小腦及小腦蚓部等中線結(jié)構(gòu)無異常發(fā)現(xiàn)，那么可以基本排除腦中線結(jié)構(gòu)畸形。如果不能顯示透明隔腔，且雙頂徑測值異常，此時應(yīng)仔細(xì)檢查腦中線各結(jié)構(gòu)，對區(qū)別胼胝體發(fā)育不全和前腦無裂畸形很有幫助。中線囊性病變用彩色多普勒可以鑒別診斷，如有血流信號者多為Galen靜脈瘤，而無血流顯示者，多為蛛網(wǎng)膜囊腫。根據(jù)《胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷學(xué)》內(nèi)容編輯

胚胎發(fā)育是由細(xì)胞分化、組織誘導(dǎo)、形態(tài)發(fā)生和胚體整合等一系列生命現(xiàn)象組成的一個復(fù)雜的程序性表達(dá)過程，無論哪種致畸因子(包括遺傳和環(huán)境)引起先天畸形，都是通過干擾這一表達(dá)過程的一個或幾個環(huán)節(jié)，導(dǎo)致胚胎發(fā)育紊亂。一般來說，胚胎發(fā)育的各個階段均可能發(fā)生畸形，但易發(fā)程度有很大差別，最易發(fā)生先天畸形的胚胎發(fā)育階段，稱畸形易發(fā)期。1.胚前期?胚前期指受精后的最初2周(受精后的第1~14天)，此時期的主要變化是卵裂、胚泡形成、植入和內(nèi)外胚層的形成。此時期的胚胎容易受遺傳和環(huán)境致畸因子的作用，導(dǎo)致胚胎死亡而不發(fā)生胎兒畸形，因?yàn)榇藭r期的胚胎細(xì)胞有分化胚胎各類細(xì)胞的潛力。如果致畸因子作用強(qiáng)，對胚胎損傷大，胚胎會完全死亡而自然流產(chǎn)；如果致畸因子作用弱，胚胎只有少數(shù)細(xì)胞受損死亡，則其他未受損的胚胎細(xì)胞會給予代償。通常認(rèn)為，致畸因子對胚前期胚胎發(fā)揮著“全或無”的影響，即胚前期胚胎受到致畸因子作用后，胚胎或者死亡，或者完好存活，不發(fā)生畸形。因此，胚前期不屬于畸形易發(fā)期，而是易受致畸因子作用導(dǎo)致胚胎死亡時期，但并不是說胚前期絕對無畸形發(fā)生。極少數(shù)情況下，某些致畸因子引起胚體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)改變或母體內(nèi)環(huán)境的改變，也會發(fā)生畸形。如孕婦在受精后的第1~8天缺氧，胎兒可有眼缺陷；受精后第8~10天，單卵雙胎的胚泡如果受到損傷，有可能造成分裂中的細(xì)胞彼此不完全分離，而形成各種聯(lián)體畸形。2.胚期?胚期是指受精后第3周初至第8周末(受精后第15~56天)的一段時間，此期細(xì)胞行為活躍、細(xì)胞分化明顯，形態(tài)發(fā)生復(fù)雜多樣，器官原基出現(xiàn)專一性分化，逐漸形成專一組織器官。本階段胚胎形態(tài)演化瞬息萬變，如體節(jié)分化、顏面形成、肢芽長出、感官出現(xiàn)等。胚期是主要器官系統(tǒng)包括神經(jīng)、循環(huán)、呼吸、泄殖等系統(tǒng)的雛形結(jié)構(gòu)的建立和各組織的分化時期，也是神經(jīng)管閉合，腦、心、腎發(fā)育，腸轉(zhuǎn)位，四肢生長，顏面融合的關(guān)鍵時期。此時期的每一個發(fā)育環(huán)節(jié)都易受到致畸因子的干擾，特別是器官原基的出現(xiàn)和分化受到干擾而發(fā)生器官水平的畸形。因此，胚期是整個胚胎發(fā)育過程中畸形發(fā)生率最高的畸形易發(fā)期(敏感期)，且此期發(fā)生的畸形常較為嚴(yán)重、且復(fù)雜。3.胎兒期(胎期)?胎兒期指受精卵的第9周至分娩前。此期是胎兒最大限度發(fā)育時期，主要變化有:各器官進(jìn)行組織分化和功能分化，且體積迅速增大，多數(shù)功能成熟。在神經(jīng)系統(tǒng)的支配下，胎兒可能進(jìn)行活動。此期相對于胚期而言，對致畸因子的作用有了較大的抵抗力，因此，在此期很少發(fā)生肉眼可見的大畸形，但可在組織和功能水平上發(fā)生非器官形態(tài)畸形，主要為微小畸形和功能異常。胎兒外在性因素，如胎兒受壓或受限，仍可導(dǎo)致胎兒畸形。少數(shù)分化較晚的器官，此時期仍會出現(xiàn)器官水平的畸形，如外生殖器發(fā)育不全、隱睪等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)在此期對致畸因子仍較敏感。有研究表明，腦的生長加速期在胎兒期第15~20周，腦細(xì)胞分化始自胎兒期第30周至生后1歲半。由于各器官分化和形態(tài)發(fā)生的遲早不一，每個器官都有各自的畸形易發(fā)期，即按照形態(tài)發(fā)生和器官分化的順序不同，不同時期受致畸因素影響不同，出現(xiàn)不同類型的先天畸形和發(fā)育障礙。???根據(jù)《胎兒畸形產(chǎn)前超聲診斷學(xué)》內(nèi)容編輯

這個孩子左右手和右腳是被羊膜帶纏繞了，也就是我們說的束帶綜合征，也稱先天性環(huán)狀縮窄帶綜合征。它是在胎兒發(fā)育之初，由于羊膜帶纏繞阻礙了肢體部分的正常發(fā)育，漸形成了縮窄環(huán)。媽媽在一旁很自責(zé)，說在懷孕的時候，特別是孕后期，能感受到孩子24小時都在肚子里動，在向自己求救，但自己也沒有發(fā)現(xiàn)，讓孩子成了這樣。我安慰道，“這不怪你。即使發(fā)現(xiàn)了，你們也不會不要他，孩子智力和身體發(fā)育都沒問題?！卑职植凰佬模瑔柕溃骸笆遣皇窃诙亲永镆部梢允中g(shù)？”?“是的，宮腔鏡。大的纏繞宮腔鏡手術(shù)相對好辦一點(diǎn)，而且這個手術(shù)是有創(chuàng)的。”我回答，并補(bǔ)充道：“現(xiàn)在最關(guān)鍵的是松解左手和右腳的束帶，右手已經(jīng)被截斷了，不建議再去干預(yù)?！贝藭r，診室一片安靜。過了一會兒，媽媽回過神來，說道：“那還是先手術(shù)，盡快給孩子松解一下。”所有的事情都會好起來，希望爸爸媽媽和孩子都可以堅強(qiáng)起來！

孕中期四維排畸時，超聲提示胎兒透明隔腔狹小常?？梢姡撉闆r對胎兒影響如何呢？其發(fā)生原因有哪些？是否與遺傳病關(guān)聯(lián)而必須做羊穿呢？首先我們得先了解什么是透明隔腔。該腔隙指的是腦中線前部兩透明隔間的液體腔，又稱為第五腦室，其由分隔兩側(cè)側(cè)腦室額角的兩層三角形薄膠質(zhì)膜組成并在薄膜之間形成的一潛在腔隙。孕37周后即開始退化，至生后3到6個月時，85%者透明隔腔已經(jīng)閉合。如何判斷是否為單純性的狹小？這就需要做好超聲和/或顱腦核磁檢查，排查透明隔腔周圍結(jié)構(gòu)有無異常。透明隔腔上有胼胝體，下有腦穹隆，側(cè)壁為透明隔小葉。原始透明隔的形成正是因?yàn)殡蓦阵w向頭部伸展形成，故透明隔腔與胼胝體的發(fā)育密切相關(guān)。透明隔腔無室管膜，不屬腦室系統(tǒng)，故行核磁檢查未見其他異常，則考慮為單純狹小，通常無臨床意義，是正常變異，更與遺傳異常沒有本質(zhì)關(guān)聯(lián)。而不能顯示透明隔腔時，則應(yīng)進(jìn)一步詳細(xì)檢查以明確臨床診斷。常見疾病可見以下三種。1.胼胝體缺失，其典型的超聲表現(xiàn)為橫切面上側(cè)腦室呈“淚滴狀”擴(kuò)張（前窄后寬），側(cè)腦室體部平行排列，冠狀切面上第三腦室擴(kuò)張上移，兩側(cè)側(cè)腦室前角位置異常，間距增大，向兩側(cè)分離，呈“公牛角征”，以上均為是胼胝體缺失的間接征象，直接征象則是核磁檢查，可以明確診斷。2.前腦無裂畸形，超聲發(fā)現(xiàn)透明隔腔缺如對前腦無裂畸形有極大的提示作用。包括無葉型前腦無裂畸形、半葉型前腦無裂畸形等，結(jié)合超聲和核磁檢查均可以明確診斷。3.視隔發(fā)育不良，透明隔腔缺如，側(cè)腦室前角融合呈方形，視神經(jīng)和視交叉發(fā)育不良，導(dǎo)致視敏度下降，且合并下丘腦-垂體功能紊亂，導(dǎo)致個體智力發(fā)育和視力嚴(yán)重受損。以上情況與染色體異?；騿位蜻z傳病的關(guān)聯(lián)性大，故產(chǎn)前診斷發(fā)現(xiàn)這些不那么單純的透明隔腔異常時，應(yīng)特別做好羊水穿刺全面遺傳排查。

一、概述Galen靜脈血管瘤，由于動靜脈畸形導(dǎo)致Galen靜脈呈瘤樣擴(kuò)張，但多在晚孕期(32孕周后)才能檢出。Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形可分為新生兒、嬰兒、兒童和成人4個年齡組。新生兒組主要表現(xiàn)為嚴(yán)重心衰和顱骨雜音；嬰兒組表現(xiàn)為輕度心衰、顱骨增大及顱骨雜音；兒童及成人組表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、腦積水、抽搐、智力下降。Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形多見于新生兒及嬰兒，嬰幼兒及兒童約占90℅，成人約占10℅。二、病因病理Galen靜脈，即大腦大靜脈，很短，長1cm，位于胼胝體和丘腦的后下方，由兩側(cè)大腦內(nèi)靜脈匯合則成，向后匯入直竇，Galen靜脈管壁薄弱，容易受損傷，先天性Galen靜脈血管瘤，為一種少見的散發(fā)性血管畸形。多在晚孕期(32孕周后)才能檢出。由于沒有正常的大腦大靜脈和直竇缺如，畸形通過大腦鐮竇向上矢狀竇回流，該靜脈不匯集正常腦組織的靜脈回流，動靜瘺口可為單個或多個。Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形可分為真性Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形和假性Galen大腦大靜脈動脈瘤樣擴(kuò)張。前者與血管胚胎異常發(fā)育有關(guān)，根據(jù)瘺口的位置分為脈絡(luò)膜型和壁型。后者主要是中腦動靜脈畸（AVM）或腦膜動靜脈瘺（AVF）與大腦大靜脈相連，靜脈流出道狹窄或閉塞導(dǎo)致該靜脈病。Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形可壓迫大腦導(dǎo)水管，導(dǎo)致顱高壓癥狀，引起腦脊液循環(huán)和吸收障礙，產(chǎn)生梗阻性腦積水。由于出現(xiàn)“盜血”現(xiàn)象，易使周圍腦組織缺血，造成腦梗死；同時“盜血”使大量動脈血未經(jīng)正常腦組織循環(huán)直接經(jīng)動靜脈瘺口流入腦靜脈竇，從而使心負(fù)荷及博出量增大，心輸出量為正常的3-4倍，造成充血性心力衰竭。這種病人常見頭顱增大，頭皮血管擴(kuò)張，可聞及顱內(nèi)雜音及頭皮血管雜音，肝脾可腫大。三、超聲表現(xiàn)Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形的診斷主要依靠腦血管造影、CT掃描、核磁共振掃描（MRI及MRA）、經(jīng)顱多普勒超聲等影像學(xué)檢查。1.胎兒頭部在丘腦平面橫切時?近中線區(qū)、第三腦室后方、丘腦后下方探及一橢圓形無回聲囊性結(jié)構(gòu)，囊壁薄而光滑，形態(tài)規(guī)則。2.彩色多普勒?可顯示囊性無回聲內(nèi)彩色血流，脈沖多普勒出現(xiàn)高速低阻的頻譜。與其他腦內(nèi)中線或中線旁囊腫(如蛛網(wǎng)膜囊腫、腦穿通囊腫、第三腦室擴(kuò)張等)的鑒別主要依靠彩色多普勒，單純從二維超聲特征有時很難將其區(qū)分。3.瘤體較大時?可壓迫中腦水管而出現(xiàn)腦積水聲像。4.伴有充血性心力衰竭時?可有心臟擴(kuò)大、胎兒水腫聲像。四、治療原則?Galen大腦大靜脈動脈瘤樣畸形是特殊位置的動靜脈畸形，死亡率及致殘率高，常伴有心功能不全。此病治療關(guān)鍵是栓塞動靜脈瘺口，避免損傷引流靜脈。目前此病治療方法分為手術(shù)和非手術(shù)治療2種，手術(shù)治療包括：1.供血動脈結(jié)扎術(shù)。2.動靜脈畸形切除術(shù)。3.血管內(nèi)栓塞。4.立體定向夾閉供血動脈。非手術(shù)療法有放射治療。

1.14q12重復(fù)?此條帶內(nèi)的重復(fù)，在某些情況下可延伸至相鄰條帶p11.2和p13.1,其表型有癲癇、精神發(fā)育遲滯以及輕度面部畸形。在14q的28.7Mb處有FOXG1基因，該基因的另一個拷貝是核心表型的致病基因（該基因在其他方面與Rett樣綜合征有關(guān)）。大部分變異是新發(fā)，也有從父母易位的染色體異常分離而來的。2.14q末端重復(fù)?該大片段的重復(fù)表現(xiàn)為生長遲緩、發(fā)育遲緩和面部畸形。在近端著絲粒染色體末端重復(fù)的情況下,首先要考慮親本倒位的可能性，報道的幾例患兒分別攜帶14q31.3qter重復(fù)和14q24qter重復(fù)。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯

染色體重復(fù)病例非常多,但與同等位置缺失的病例相比，重復(fù)導(dǎo)致的病例比例要少的多。由于重復(fù)引起的劑量效應(yīng)，稱三倍劑量過多或三倍劑量敏感,與缺失導(dǎo)致的單倍劑量不足正好相反。對于較大的經(jīng)典重復(fù)，有時用部分三體這個說法。有些重復(fù)確實(shí)有一個相反類型的缺失；如果沒有報道該相反類型缺失的區(qū)域有致病性，這則這些區(qū)域就沒有單倍劑量不足問題。1.1p21.2p13.2重復(fù)研究者回顧了該區(qū)域罕見或唯一的1p重復(fù)的異質(zhì)性片段，主要有p11p13、p13.3p22.1、p21p3、p21.2p32、p22.3p32.3、p34p31、p34.1p34.3和p36.3pter，這些重復(fù)都沒有特別的分子核型特征。有人描述了一例新發(fā)變異的10.4Mb的缺失病例，缺失位于p21.1p13.2區(qū)域?；颊呤且粋€輕微畸形和發(fā)育滯后的青少年。位于處的鉀電壓門控通道基因KCNA3，是導(dǎo)致疾病的眾多可能候選基因之一。2.1p36.11重復(fù)這是一個約190kb重復(fù)的新發(fā)突變病例。該重復(fù)片段內(nèi)有一個Coffin-Siris綜合征的致病基因AR1D1A。該患兒嚴(yán)重發(fā)育遲緩,面部畸形，四肢軸后六指/趾畸形（Coffin-Siris綜合征，小指發(fā)育不良）。3.1p36.12重復(fù)該重復(fù)區(qū)域內(nèi)有比較重要的基因WNT4；該基因作用于Xp21區(qū)域的DAX1基因，導(dǎo)致46,XY,dup⑴p36攜帶者出現(xiàn)性反轉(zhuǎn)。僅DAXI基因的重復(fù)，也會導(dǎo)致類似的性反轉(zhuǎn)。4.1p36.22p36.21重復(fù)生理表型為“局部性面部皮膚發(fā)育不全3型”，也稱Setleis綜合征；其特征是面部病變部位萎縮和其他面部畸形，以及毛發(fā)異常生長。缺失是非重復(fù)性的,且大小不同;重復(fù)（或在某些情況下有三倍重復(fù)）片段是1.3Mb。該片段內(nèi)沒有任何致病基因;在接近該片段的最近段，有個MFN2基因，是一個標(biāo)志性基因（如果發(fā)生，則是一種CMT神經(jīng)病變的致病原因）。到目前為止，在報道該重復(fù)片段病例中，大多數(shù)的表型特征是發(fā)育遲緩；但也有智力正常的Selleis綜合征患者，他父親是表型正常（非嵌合體）的重復(fù)片段的攜帶者。5.1q12q22,1ql2q23重復(fù)有人報告了一例患兒，15個月時發(fā)育是滯后，最初懷疑是Turner綜合征的畸形嬰兒，檢查后發(fā)現(xiàn)是攜帶了一個1q12q22重復(fù)并延伸至近端斷點(diǎn)，位于1q12異染色質(zhì)區(qū)域。一個相似的病例是一個新生兒，經(jīng)典核型（未經(jīng)分子檢測）結(jié)果是1q12q23重復(fù)，表型為橫膈疝和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎。這些重復(fù)包括1q21.1片段，都是新發(fā)變異。6.1q12q31重復(fù)有人報告了一例該區(qū)域非常大的（50Mb）重復(fù)片段，約為長臂長度的40%，是一個妊娠23周的多發(fā)畸形胎兒。該作者回顧了多種lq重復(fù)的產(chǎn)前診斷的病例，幾乎都選擇了終止妊娠，而活產(chǎn)兒僅能存活幾分鐘或者幾天。更大的重復(fù)為1q21qter，長度為100Mb，也導(dǎo)致了多個嚴(yán)重的、致命的畸形。7.1q21.1重復(fù)1q21.1處的典型重復(fù)是1.35Mb，是位于1號染色體長臂的147.0-148.4Mb位置；有人指出，位于1號染色體長臂的147.1-147.9Mb位置的800kb的特異序列，才是最重要的區(qū)域。1.35Mb的片段包括大量的側(cè)翼段重復(fù)，推測對表型沒有影響。這種重復(fù)的表現(xiàn)型有智力遲鈍，或至少是邊緣認(rèn)知功能以及自閉癥。有人測量了語言智商得分，平均值為80.5分,范圍為62~105分；非語言智商得分為86.0，范圍是57~123分。這些數(shù)字與非攜帶者父母和兄弟姐妹的得分（語言得分是108.3分，范圍在77~128分；非語言得分是111.4分，范圍是89~140分）相比，該片段重復(fù)雜合子的智商下降了25~28分。該區(qū)域缺失導(dǎo)致小頭畸形，重復(fù)導(dǎo)致了大頭畸形；大腦掃描可能顯示白質(zhì)體積減小。有分析認(rèn)為，該重復(fù)增加了精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險，并認(rèn)為基因BCL9、GJA8、PDZK1和PRKAB2是這些表型的候選基因。有人還發(fā)現(xiàn)了一系列的心臟缺陷(與Fallot四聯(lián)癥有特定的關(guān)聯(lián)),可能與GJA5基因的三倍過量有關(guān)。在一篇綜述中（父母都做了檢測）的患者，除了一例外,其他所有的患者都是家系遺傳；當(dāng)然，他們有不完全外顯和表型多變，使解釋和咨詢復(fù)雜化；一個重要原因很可能是基因組中的其他位置的CNV變異起了作用。有人報道了一個更大片段的重復(fù)，位于1q21.1q21.2區(qū)域，大小為5Mb，同時伴隨16p11.2缺失。該攜帶者兒童的表型不僅是簡單的多種表型的組合，其表現(xiàn)的更為嚴(yán)重的起因，與多處的第2次打擊有關(guān)。1q21重復(fù)遺傳自父親，16p11.2缺失遺傳自母親。父親患有精神病和輕度智力缺陷，母親患有抑郁癥。另一例是1q21.1q44區(qū)域更大的重復(fù)，患兒有難治性癲癇的非畸形的兒童，該兒童接受了一部分額葉的手術(shù)切除，在腦組織中發(fā)現(xiàn)了該重復(fù)片段（嵌合）。在影像學(xué)上及組織病理學(xué)上，都發(fā)現(xiàn)了大腦皮層發(fā)育異常。AKT3基因缺失(見下面的1q43q44重復(fù)），可能是導(dǎo)致大腦缺陷的原因。在血液或唾液中沒有發(fā)現(xiàn)該重復(fù)。異?？赡馨l(fā)生在胚胎發(fā)育早期的神經(jīng)外胚層組織的有絲分裂中，且僅限于這個細(xì)胞系。還有一例1q21.1的三體的病例報道。8.1q23.3重復(fù)首先報道的是一個家族三代中均有該片段重復(fù)，祖父、父親和一個孩子，推測該拷貝數(shù)變異是良性的；但在第2個孩子身上，該重復(fù)片段再次發(fā)生了重復(fù)，產(chǎn)生了1q23.3的“四體”。該重復(fù)區(qū)域包括2個基因，MPZ和SDHC。由于MPZ基因過量(注釋：該基因突變是CMT1B型的常見原因)表達(dá)，這個嬰兒出現(xiàn)了嚴(yán)重的(CMT)神經(jīng)病變。該位置“四體”反映了這個家族的1號染色體上發(fā)生了第2次非等位基因同源性重組機(jī)制（NAHR）,第1次NAHR不知道是多少代以前發(fā)生的。9.1q32.1q44重復(fù)這片段重復(fù)很大，在經(jīng)典細(xì)胞遺傳學(xué)中很容易檢測到，估計為42Mb大小。臨床表型有獨(dú)特的面部畸形，尤其是顱面骨發(fā)育不良，伴隨著發(fā)育遲緩。10.1q43q44重復(fù)這是在一個患兒身上發(fā)現(xiàn)的新發(fā)變異的病例，表現(xiàn)為巨腦回和發(fā)育延遲。重要的是該重復(fù)區(qū)域內(nèi)的AKT3基因有重要作用，它是參與生長調(diào)控通路PI3K的成員；該基因的缺失導(dǎo)致小腦畸形（前文1q44q45缺失）。根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》內(nèi)容編輯

16P染色體的重排是遺傳疾病中的常見現(xiàn)象之一。與近端15q一樣，16號染色體的近端短臂有進(jìn)化意義。在靈長類物種形成過程中，是一個特別活躍的重排位點(diǎn)，且在智人時期積累了導(dǎo)致自閉癥的位點(diǎn)。這一區(qū)域的CNV與智力缺陷，特別是在精神病有關(guān)疾病中，起著重要作用。此外，BMI相關(guān)的生長指標(biāo)及頭圍也與此處的CNV有關(guān)。該區(qū)域內(nèi)至少65個基因，眾多的基因?qū)е铝穗y以明確具體的致病基因。在16p11.2p12.2中有5個斷點(diǎn)(BP)區(qū)域，編號為1~5，從端粒到著絲粒(遠(yuǎn)端到近端)，可用此編號對不同的節(jié)段性失衡進(jìn)行分類。這些不同片段的缺失，在表型上相似性很高。同樣，基因組中其他位置的CNV變異，可造成第2次(或第1次)打擊，有可能會加重臨床癥狀。（注：BMI即BMI指數(shù)，系指身體質(zhì)量指數(shù)，簡稱體質(zhì)指數(shù)），是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標(biāo)準(zhǔn)，BMI值是一個中立而可靠的指標(biāo)）1.16p11.2缺失BP4~BP5(近端16p11.2缺失)發(fā)生該類缺失的頻率較高，導(dǎo)致了表型多樣性，在一個家系中，看到的幾乎是不同表型的患者。BP4和BP5在序列中有一個600kb的片段，是BP1~BP5區(qū)域內(nèi)最常見的不平衡重排。TBX6基因是重要的標(biāo)志性基因，該基因的缺失導(dǎo)致了神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)，主要有智力障礙、癲癇、語言習(xí)得差，表現(xiàn)為兒童期語言障礙、笨拙和行為障礙。該缺失導(dǎo)致的臨床表現(xiàn)，可能與典型孤獨(dú)癥非常相似(這是孤獨(dú)癥患者中最常見的CNV異常之一)，但有些微小的差異。事實(shí)上，用基因型對其進(jìn)行分類的方法診斷孤獨(dú)癥，更精確。該缺失患者大腦中的白質(zhì)束發(fā)育異常，導(dǎo)致了陣發(fā)性kine-sigenic運(yùn)動障礙(PKD)。PKD是由突然運(yùn)動觸發(fā)的身體姿勢異常，可能是PRRT2基因丟失導(dǎo)致的?；颊叽竽X皮層很薄(與微重復(fù)導(dǎo)致的小頭畸形相比)，常見的表現(xiàn)是大頭畸形。總的來說，大腦尺寸的增加與某些大腦區(qū)域的增加有關(guān)，反映了神經(jīng)發(fā)育異常。特殊的畸形是Chiari小腦缺損。BMI增加會有明顯肥胖，這可能是神經(jīng)激勵途徑異常，導(dǎo)致食欲過度所致。該缺失攜帶者可能出現(xiàn)或不出現(xiàn)輕微的畸形。缺失一般是新發(fā)變異，也可以是由遺傳而來。在家系中，表型更異常的外顯率為47%。伴隨的第2次打擊可能會加重表型。2.16p11.2缺失?BP2~BP3(16p11.2遠(yuǎn)端)缺失在BP2和BP3之間，有一個220kb的短小缺失。SH2B1基因的單倍劑量不足，是嚴(yán)重早發(fā)性肥胖的致病原因。其表型包括智力缺陷、行為困難、輕度面部畸形以及肥胖。該缺失也與精神分裂癥有關(guān)。外顯率很高，為62%。該缺失通常是遺傳性的。3.16p12.2p11.2缺失?從BP1到~BP5。8Mb大片段的缺失與智力殘疾、嚴(yán)重的語言發(fā)育遲緩和畸形特征有關(guān)。復(fù)發(fā)性耳部感染是由于OTOA基因缺失造成的。OTOA與BP1重疊，偶爾也出現(xiàn)心缺陷和身材矮小。估計外顯率為62%。16p11.2p12.2內(nèi)缺失的異質(zhì)性，會有更大些的缺失，可能從BP1延伸至BP5，或超過BP5;一些可能只僅限于BP3~BP5內(nèi)。4.16p12.2缺失?該處有一個重復(fù)性的520kKb缺失，導(dǎo)致了神經(jīng)精神疾病的表型，且極易受基因組中其他位置CNV變異的第2次打擊，加重了對表型效應(yīng)，有二次打擊的CNV變異在病例中的頻率為24%，比對照組的0.4%高很多。如果本身有精神分裂癥的風(fēng)險，對這種缺失者就是一次失衡打擊，從而增加該疾病的風(fēng)險；還可能并發(fā)輕微的顱面異常。該片段內(nèi)只有3個基因，CDR2、EEF2K和UQCRC2，后者與自閉癥有關(guān)。該缺失多由父母遺傳；父母攜帶者可能有學(xué)習(xí)困難和精神障礙，如抑郁癥或雙相情感障礙，但比他或她受累計后代的表型，要輕些。偶爾也有新發(fā)變異的病例。5.16p13.11缺失?通過微陣列芯片分析，發(fā)現(xiàn)了5名患者有這種缺失，并首先從基因型水平是對其進(jìn)行了確認(rèn)。該缺失與精神發(fā)育遲滯、小頭畸形以及一些患者的身材矮小、唇裂和其他中線缺陷有關(guān)，也與癲癇有特殊的關(guān)聯(lián)性。典型的缺失大小為1.65Mb，至少包括15個基因，其中NTAN1和NDE是候選的致病基因；MYH11基因是另一個標(biāo)志性位點(diǎn)。有人描述了出現(xiàn)嚴(yán)重的大腦結(jié)構(gòu)缺陷的病例，發(fā)現(xiàn)缺失的另一條16號染色體上的NDE1等位基因發(fā)生了突變。相反，有人報道，在2個學(xué)習(xí)能力正常的成年人腦組織中，并沒有發(fā)現(xiàn)組織水平的異常，但他們都有該區(qū)域的小缺失，該小片段中就包含了NDE1基因。6.16pl3.3缺失?此處重點(diǎn)是α-地中海貧血和智力低下，這是α地中海貧血和精神發(fā)育遲滯(ATR)綜合征之一。在16p缺失ATR綜合征中，染色體最末端的片段是單體狀態(tài)，其中至少包括α珠蛋白位點(diǎn)。前些年，地中海貧血的臨床表現(xiàn)是診斷關(guān)鍵，如今可用微陣列的基因組缺失進(jìn)行診斷。缺失的大小各不相同，較小的缺失片段從0.3到1Mb，臨床上可能沒有明顯的認(rèn)知障礙，但從1Mb到2Mb范圍內(nèi)的缺失，通常會導(dǎo)致臨床表現(xiàn)。更大的缺失(往近端延伸至少2Mb以上)導(dǎo)致了更廣泛的臨床表型，可能包括結(jié)節(jié)性硬化和多囊腎(TSC2基因及PKD1基因)，趕上甚至超過ATR綜合征的臨床表型。一般是新發(fā)變異，但父母有重排者也不罕見。7.16p13.3缺失?即Rubinstein-Taybi綜合征(RTS)，有獨(dú)特的表型，其面容及大拇指特征非常明顯。大多數(shù)病例是由于基因點(diǎn)突變導(dǎo)致，但大約10%~25%的患者是由于一個小片段(l~15kb)的缺失導(dǎo)致。該缺失使CREBBP基因部分或者全部丟失。在有或沒有微缺失的RTS患者之間，表型并無明顯差異，這表明鄰近基因可能沒有劑量敏感性。臨床觀察到的嚴(yán)重程度的大小，反映了異常基因表達(dá)的可變性；單卵雙生子的RTS患者，有相當(dāng)不同的神經(jīng)行為表型，支持了這一理論。8.16ql2缺失這是一罕見的綜合征，缺失長度為2.6至6.9Mb，是關(guān)鍵基因SALL1丟失。該缺失導(dǎo)致Townes-Brock綜合征的輕微表型，其他有中度到重度發(fā)育延遲，可能是還有其他基因的丟失。更長的缺失可延伸到16q12.1q12.2，該片段代表性的基因是ZNF423和FTO，可導(dǎo)致更嚴(yán)重的綜合征。9.16q21q22.1缺失該缺失在出生前和出生后都有生長遲緩、小頭畸形，精神運(yùn)動遲緩和面部畸形。最小缺失為0.27Mb；HSD11B2基因缺失可能是生長遲緩的原因。值得注意的是，位于著絲粒的重疊區(qū)域缺失后，對表型沒有任何影響；這是“常染色突變體”，說明16q21這一段的基因密度非常低。10.16q23缺失該區(qū)域最小缺失的病例是一個5歲自閉癥（無畸形）女孩。有人提出是CMIP基因的作用，它是僅有的2個丟失基因之一。重排是新發(fā)突變。有人發(fā)現(xiàn)了一個更大區(qū)域的缺失，與腎鈣化、精神運(yùn)動延遲、異常頭骨形狀(三角頭畸形)、以及門靜脈和下腔靜脈之間，繞過肝的異常血管連接(經(jīng)口分流術(shù))等相關(guān)。11.16q24缺失?有3種獨(dú)立或部分重疊的綜合征都涉及16q24區(qū)段。（1）首先：16q24.1缺失綜合征有神經(jīng)認(rèn)知缺陷，也可根據(jù)缺失區(qū)域預(yù)測某些器官畸形，包括嚴(yán)重且通常致命的肺疾病、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良、尿路梗阻引起的雙側(cè)腎積水、心與腸道畸形。在大多數(shù)情況下，缺失的大小從100kb到2Mb；也有一些更大片段的缺失。FOXF1是核心表型的眾多候選基因中，最關(guān)鍵的致病基因。該區(qū)域的缺失都是新發(fā)變異。目前，只有1例遺傳性的報道，是一個正常母親，有131kb缺失(不包括FOXF1)；這病例可能反映了該區(qū)域有親本印記，其中的解釋很復(fù)雜。這種綜合征提示，基因單倍劑量不足可以不致病，但基因遠(yuǎn)處增強(qiáng)子的單倍劑量不足可以致疾病。這表明，F(xiàn)OXF1上游增強(qiáng)子缺失時，F(xiàn)OXF1基因本身(大約272kb遠(yuǎn))卻保持完整，但仍可能導(dǎo)致了基因的功能性不表達(dá)，從而導(dǎo)致典型的肺部疾病。（2）其次：16q24.2缺失與孤獨(dú)癥及嚴(yán)重的智力障礙，以及輕微的顱面畸形相關(guān)。該缺失主要局限于16q24.2區(qū)域,大小從27kb到2.7Mb不等。其中一個包含的基因FBXO31是神經(jīng)行為表型的關(guān)鍵因素；當(dāng)缺失延伸到16q24.3區(qū)域時，會涉及另一個基因ANKRD11。延伸至16q24.1的缺失，可能與尿路疾病有關(guān)，但在某些局限于16q24.2缺失的病例中，也可見到該缺失。缺失的大小小于1Mb時，多數(shù)是父母遺傳的，也有母親是缺失嵌合體的報道。（3）最后：16q24.3的缺失導(dǎo)致一種綜合征，其中智力殘疾、輕微面部異常、巨齒畸形和身材矮小是典型的表型。缺失片段最大可達(dá)2Mb。ANKRD11(以及導(dǎo)致KBG綜合征的基因)基因的缺失，是主要因素；鄰近基因的缺失則進(jìn)一步擴(kuò)展了表型范圍。???根據(jù)《染色體異常與遺傳咨詢》