-
王愛萍主任醫(yī)師 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院 糖尿病足中心 近日，美國糖尿病學(xué)會（ADA）正式發(fā)布了2025版《ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》[1]（以下簡稱《2025版ADA指南》）。相比《2024版ADA指南》側(cè)重于糖尿病患者心臟功能的臨床診斷、治療及預(yù)防策略，涵蓋了血壓控制、血脂管理以及相關(guān)心臟保護(hù)藥物的選擇與應(yīng)用等關(guān)鍵管理領(lǐng)域[2]，《2025版ADA指南》則更傾向于細(xì)節(jié)及其他并發(fā)癥方面的篩查。本文梳理新版指南更新要點，以饗讀者。鑒于對糖尿病評估及診斷的重要性，進(jìn)一步規(guī)范檢驗行為，更新血糖監(jiān)測內(nèi)容包括靜脈血漿血糖及糖化血紅蛋白（HbA1c）：《2025版ADA指南》建議針對1型糖尿病的前期狀態(tài)進(jìn)行篩查，以35歲為分界點，對1型糖尿病進(jìn)行了細(xì)致的子分型劃分。其中兩類高風(fēng)險群體為：1、明確的1型糖尿病家族史；2、遺傳風(fēng)險高（圖1）：糖尿病防治策略的核心要素主要包括五個方面，其中，運動療法與飲食管理占據(jù)著至關(guān)重要的位置。在《2025版ADA指南》中，睡眠的重要性被特別強(qiáng)調(diào)，其在預(yù)防糖尿病前期及糖尿病方面具有核心地位，與運動、飲食具有同等重要的關(guān)系。近期，我國多項臨床指南[3,4]均強(qiáng)調(diào)了睡眠在糖尿病管理過程中的關(guān)鍵作用。此外，《2025版ADA指南》提到：1、運用維生素D進(jìn)行2型糖尿病的預(yù)防具有一定的實踐價值；2、關(guān)于長期應(yīng)用二甲雙胍導(dǎo)致維生素B12缺乏的研究亦有所更新?！?025版ADA指南》針對跨科室并發(fā)癥進(jìn)行了更新，并提出了相應(yīng)的隨訪建議，內(nèi)容涵蓋口腔并發(fā)癥及性功能障礙等方面：1、口腔相關(guān)并發(fā)癥1）建議至少每半年進(jìn)行一次口腔檢查；2）糖尿病管理團(tuán)隊與口腔科專業(yè)團(tuán)隊需建立緊密協(xié)作機(jī)制，在手術(shù)前后階段適時調(diào)整降糖治療方案，以確保血糖水平的穩(wěn)定性。2、性功能障礙1）對處于糖尿病前期的男性應(yīng)接受勃起功能障礙檢查；2）醫(yī)療工作者應(yīng)適時向女性患者咨詢性健康狀況，特別是對于那些患有抑郁癥、焦慮癥或反復(fù)發(fā)作的尿路感染的患者；3）醫(yī)療工作者需對處于更年期的女性進(jìn)行尿路刺激癥狀的篩查。3、脂肪肝專業(yè)術(shù)語調(diào)整及藥物管理1）專業(yè)術(shù)語調(diào)整：2）經(jīng)肝活檢確認(rèn)存在MASH或肝纖維化高風(fēng)險的成人2型糖尿病患者，首選以下3種藥物進(jìn)行血糖管理：①吡格列酮；②胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）；③葡萄糖依賴性促胰島素多肽/GLP-1雙受體激動劑；上述高風(fēng)險群體可選擇①②聯(lián)合進(jìn)行血糖管理。本次修訂血糖控制目標(biāo)范圍，旨在確立臨床實踐中可操作的控制標(biāo)準(zhǔn)，其中可分為5個范圍：1）HbA1c小于6.5%，適合健康良好，功能正常，治療風(fēng)險低，無經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等問題的糖尿病群體；2）HbA1c小于7.0%適合大多數(shù)成年群體及健康老年群體；3）HbA1c小于7.5%同適合大多數(shù)成年人及老年群體，與2）對比，臨床中應(yīng)結(jié)合實踐進(jìn)行，如脆性糖尿病血糖波動過大，低血糖風(fēng)險高，可考慮小于7.5%的目標(biāo)值；4）老年群體病情復(fù)雜，合并基礎(chǔ)病稍多，可建議HbA1c小于8.0%；5）健康狀態(tài)極差，預(yù)期壽命有限的老年群體，無HbA1c控制目標(biāo)。誘發(fā)高血糖危象的因素有：?1型糖尿病或胰島素絕對缺乏類型糖尿?。?年齡??；?既往有高血糖危象及低血糖發(fā)生；?存在糖尿病其他并發(fā)癥（急慢性）；?存在其他健康問題（尤其針對2型糖尿?。?；?存在精神行為疾?。ㄈ缫钟舭Y、雙相情感障礙等）；?飲酒或攝入含酒精食物；?高HbA1c水平；?其他社會因素。糖尿病酮癥酸中毒（DKA）與高血糖高滲狀態(tài)（HHS）區(qū)別也進(jìn)行了更新：《2025版ADA指南》針對藥物供應(yīng)不足（例如藥物短缺）、處于生育年齡的人群、接受癌癥治療的患者，以及胰源性糖尿病、囊性纖維化相關(guān)糖尿病、移植后糖尿病、青少年起病的成人型糖尿病和新生兒糖尿病等特殊類型糖尿病患者，提供了詳盡的藥物治療策略和相關(guān)注意事項，在此不過多贅述，感興趣的讀者可以查看指南原文。糖尿病的藥物治療策略至關(guān)重要，其不僅能夠有效調(diào)控血糖水平，還有助于保護(hù)其他靶器官。1、合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）對于已經(jīng)確診ASCVD的成人2型糖尿病患者，無論HbA1c如何，治療中應(yīng)加入具有心血管獲益的藥物，如GLP-1RA、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2受體抑制劑（SGLT-2i）。2、合并心衰對于合并心衰的成人2型糖尿病患者，無論HbA1c如何，建議直接選擇SGLT-2i并住院治療；對于射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）的成人2型糖尿病患者，無論HbA1c如何，建議直接啟動GLP-1RA治療，以控制血糖及減輕心衰癥狀。3、合并慢性腎臟?。–KD）①在2型糖尿病成人患者中，若其CKD的估算腎小球濾過率（eGFR）介于20至60ml/（min·1.73m2）之間，伴有或不伴有白蛋白尿，建議無論其HbA1c水平如何，均應(yīng)采用SGLT-2i和GLP-1RA進(jìn)行血糖控制，以延緩CKD的進(jìn)展并降低心血管事件的風(fēng)險。②當(dāng)eGFR小于45ml/（min·1.73m2）時，SGLT-2i獲益效果減弱。③在晚期CKD[eGFR<30ml/（min·1.73m2）]的成人2型糖尿病患者中，推薦優(yōu)先使用GLP-1RA，因其具有較低的低血糖風(fēng)險，并有助于降低心血管事件的發(fā)生率。4、合并肥胖或超重①胰島素、磺脲類藥物以及噻唑烷二酮類藥物均具有促進(jìn)體重增加的潛在效應(yīng)，因此在臨床應(yīng)用中需謹(jǐn)慎施用，并應(yīng)優(yōu)先考慮采用最小有效劑量。②在當(dāng)前的藥物治療領(lǐng)域中，替爾泊肽與司美格魯肽在降低血糖水平及減輕體重方面展現(xiàn)出顯著的療效；緊隨其后的是度拉糖肽、利拉魯肽以及艾塞那肽；而其他如二甲雙胍、SGLT-2i、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-4i）、多巴胺激動劑、膽汁酸螯合劑以及α-糖苷酶抑制劑等降糖藥物，在體重管理方面并未顯示出明顯療效，或僅有輕微的減重效果。值得一提的是，藥物治療流程圖是此次更新的重中之重：《2025版ADA指南》的發(fā)布突出了糖尿病管理的個體化和復(fù)雜性，涵蓋了對并發(fā)癥的篩查與管理等多個方面，這表明糖尿病的管理需要跨學(xué)科的合作。未來，糖尿病的診療將更側(cè)重于慢性病管理及個體化治療策略的實施。[1]?AmericanDiabetesAssociationProfessionalPracticeCommittee(2025).IntroductionandMethodology:StandardsofCareinDiabetes-2025.?Diabetescare,?48(Supplement_1),S1–S5.[2]?AmericanDiabetesAssociationProfessionalPracticeCommittee.Summaryofrevisions:StandardsofCareinDiabetes–2024.DiabetesCare2024;47(Suppl.1):S5–S10[3]?中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會,中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會,中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會,等.中國1型糖尿病診治指南（2021版）[J].中華糖尿病雜志,2022,14(11):1143-1250.[4]?國家老年醫(yī)學(xué)中心,中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會,中國老年保健協(xié)會糖尿病專業(yè)委員會.中國老年糖尿病診療指南(2021年版).中華糖尿病雜志，2021,13(1):14-46.[5]?中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)會,老年2型糖尿病慢病管理指南[J],中西醫(yī)結(jié)合研究,2023,15(4):239-2532024年12月16日
1417
0
0
-
史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 乳酸是一種代謝介質(zhì)，決定免疫細(xì)胞的活性和功能醫(yī)學(xué)顧事1個月前·中華醫(yī)學(xué)會理事神經(jīng)外科教授關(guān)注引言在許多生物化學(xué)、普通生物學(xué)教科書和課程中，乳酸和相關(guān)H+仍然作為代謝副產(chǎn)物或由快速無氧糖酵解產(chǎn)生，然而乳酸在生理學(xué)領(lǐng)域作為一種燃料來源的作用獲得新的認(rèn)識，并且乳酸作為一種代謝反饋調(diào)節(jié)因子和獨特的信號分子的作用在免疫學(xué)領(lǐng)域也開始得到重視。目前我們知道，雖然乳酸和相關(guān)H+通常是免疫抑制負(fù)性調(diào)節(jié)因子，但存在細(xì)胞、受體、介質(zhì)和微環(huán)境特異性效應(yīng)，可增強(qiáng)T輔助細(xì)胞（Th）、巨噬細(xì)胞（M）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的功能。此外我們開始發(fā)現(xiàn)乳酸和H+在各種免疫細(xì)胞類型中利用不同的轉(zhuǎn)運體和信號級聯(lián)，這些免疫調(diào)節(jié)作用可能對癌癥、膿毒癥、自身免疫、傷口愈合和其他乳酸水平升高的免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生重大影響。在這篇文章中我們以假設(shè)炎癥和抗炎具有不同作用機(jī)制的潛在解釋，總結(jié)了已知的乳酸和H+對免疫細(xì)胞的影響。生理學(xué)領(lǐng)域早就認(rèn)識到代謝途徑的重要性，三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生在維持能量穩(wěn)態(tài)和響應(yīng)生理應(yīng)激中起關(guān)鍵作用，細(xì)胞代謝在免疫學(xué)中的重要性在過去十年中得到了越來越多的重視。我們現(xiàn)在了解到免疫細(xì)胞利用糖酵解、氧化磷酸化進(jìn)行分化、極化和效應(yīng)功能的差異。此外我們剛開始了解不同底物的優(yōu)先使用以及不同代謝物的全部功能，乳酸曾被認(rèn)為是一種代謝廢物，它不僅在糖酵解ATP過程中產(chǎn)生，還可用于能量產(chǎn)生、糖異生以及自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)。1985年細(xì)胞間乳酸穿梭理論提出乳酸可以在一種肌肉細(xì)胞中產(chǎn)生，并在另一種細(xì)胞中消耗。乳酸作為免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，在炎癥性疾病中由于產(chǎn)生的乳酸增加或清除障礙，乳酸升高進(jìn)而影響免疫細(xì)胞的功能。最近的一些評論討論了乳酸在一種特定疾病背景下免疫細(xì)胞激活中的作用。因此在現(xiàn)有的工作中，我們回顧了多種細(xì)胞類型和疾病模型，以幫助我們?nèi)媪私馊樗崛绾斡绊懨庖呒?xì)胞功能。重要的是，我們?yōu)槿樗岷腿樗峥此泼艿?、潛在的促炎和抗炎功能提供了合理的解釋。雖然乳酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP被認(rèn)為是糖酵解代謝的主要代謝產(chǎn)物，但同時也有H+離子的釋放。從免疫學(xué)的角度來看，乳酸和H+離子對細(xì)胞功能及反饋都很重要，因為它們可以單獨或共同作用來影響免疫功能。因此這篇綜述將涵蓋乳酸、乳酸根離子與相關(guān)H+離子的免疫學(xué)研究。雖然乳酸總是在生理pH值下被解離，但當(dāng)乳酸被添加到培養(yǎng)基系統(tǒng)或動物模型中，解離發(fā)生并且結(jié)果是由兩種離子引起免疫學(xué)效應(yīng)，由此乳酸作為一種代謝介質(zhì)發(fā)揮作用。受體轉(zhuǎn)運與代謝乳酸和相關(guān)的H+離子可以通過多種機(jī)制進(jìn)入免疫細(xì)胞，質(zhì)子依賴性單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白(MCTs)是已知的促進(jìn)H+依賴性單羧酸轉(zhuǎn)運的主要蛋白質(zhì)，如乳酸，降低其濃度梯度MCT-1(Slc15a)使乳酸生成，而乳酸大量產(chǎn)生促使MCT-4(Slc16a3)含量增加，兩者都具有普遍的細(xì)胞表達(dá)。MCT-1已被證明能夠介導(dǎo)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中乳酸和相關(guān)H+離子的作用。除了通過MCT-1轉(zhuǎn)運，乳酸還可以通過CD4+T細(xì)胞上的鈉依賴轉(zhuǎn)運體(Slc5a12)轉(zhuǎn)運，并能激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)。此外GPR65和GPR132在巨噬細(xì)胞上檢測到H+離子引起的組織酸化。這些受體轉(zhuǎn)運不同的底物并在免疫細(xì)胞上選擇性表達(dá)，這被認(rèn)為是不同免疫細(xì)胞類型的不同功能反應(yīng)。一旦進(jìn)入細(xì)胞，乳酸和相關(guān)的H+離子的積累通常作為糖酵解ATP的產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。H+離子抑制磷酸果糖激酶活性，乳酸被乳酸脫氫酶轉(zhuǎn)化為丙酮酸，這損害了NADH的循環(huán)。因為NAD+是甘油醛3-磷酸脫氫酶(GAPDH)功能所必需的，所以持續(xù)糖酵解需要NAD+。乳酸和相關(guān)的H+離子對免疫細(xì)胞中的糖酵解具有類似的抑制作用(圖1)。通過Seahorse代謝通量分析，乳酸快速分解為乳酸根離子和H+，抑制髓系和T細(xì)胞中的糖酵解。在單核細(xì)胞和肥大細(xì)胞中，乳酸抑制葡萄糖攝取、乳酸輸出、糖酵解酶表達(dá)和胞內(nèi)ATP水平。此外，外源乳酸降低了活化的CD4+T細(xì)胞中NAD+/NADH的比例，表明NADH-NAD+循環(huán)被抑制，使得更少的可用NAD+繼續(xù)糖酵解。NADH回收受損也限制了絲氨酸的產(chǎn)生，而絲氨酸的產(chǎn)生對T細(xì)胞的激活很重要。在過去的10-15年里，免疫學(xué)家已經(jīng)開始充分認(rèn)識到生物能量通路與炎癥功能之間的聯(lián)系。通常糖酵解為炎癥細(xì)胞提供燃料，氧化磷酸化支持抗炎調(diào)節(jié)細(xì)胞。提示乳酸介導(dǎo)的糖酵解抑制可能減弱炎癥免疫細(xì)胞功能，促進(jìn)調(diào)節(jié)功能。免疫效應(yīng)和信號傳導(dǎo)機(jī)制許多文獻(xiàn)支持乳酸和乳酸根離子通常具有免疫抑制作用的觀點。然而最近的研究表明，細(xì)胞、受體和微環(huán)境效應(yīng)也決定了乳酸和乳酸根離子如何影響炎癥巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T輔助(Th)17細(xì)胞功能。乳酸不僅抑制糖酵解能量的產(chǎn)生，而且還通過信號級聯(lián)和表觀遺傳修飾的改變而產(chǎn)生額外的作用機(jī)制。在本節(jié)中我們將按細(xì)胞類型總結(jié)文獻(xiàn)，描述作用機(jī)制，并討論發(fā)現(xiàn)的看似相反的潛在解釋。圖2概括了乳酸和乳酸根離子對免疫細(xì)胞亞群的影響，是具體的研究細(xì)節(jié)和發(fā)現(xiàn)，圖1是在特定細(xì)胞類型中促進(jìn)乳酸對免疫功能影響的信號級聯(lián)。髓系免疫細(xì)胞單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞乳酸和乳酸鹽對天然髓細(xì)胞的影響已被研究得最多。在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，乳酸抑制一系列脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子和趨化因子介質(zhì)。乳酸根離子本身也抑制炎性小體組裝，脂多糖刺激的細(xì)胞因子分泌，和巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的遷移。有趣的是，Dietl等人發(fā)現(xiàn)，乳酸對人類單核細(xì)胞的影響是PH依賴的，這得到了兩項關(guān)于肺泡巨噬細(xì)胞酸性的研究的支持。相反，Peter等發(fā)現(xiàn)乳酸、乳酸根離子基因不同在相同PH值下有不同的影響。因此乳酸和相關(guān)的H+離子都可能影響巨噬細(xì)胞的功能。乳酸和乳酸根離子不僅可以抑制糖酵解，還可以抑制巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中的特異性受體信號級聯(lián)(見圖1A)。作用機(jī)制是多種多樣的。例如，乳酸通過延緩蛋白激酶B(AKT)磷酸化、抑制核因子kappaB(IκB-alpha)降解和核因子kappaB(NFκB)核積聚和激活來抑制LPS受體信號傳導(dǎo)。乳酸也損害toll樣受體(TLR)-4介導(dǎo)的炎癥小體組裝通過誘導(dǎo)GPR81誘導(dǎo)的抑制信號。此外，乳酸可以直接與線粒體抗病毒信號傳導(dǎo)(MAVS)蛋白相互作用，防止MAVS聚集，從而減少RIG-I樣受體(RLR)信號傳導(dǎo)過程中I型干擾素的產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)顯示了乳酸和相關(guān)的H+離子影響巨噬細(xì)胞活化的多種機(jī)制。乳酸不僅抑制炎癥巨噬細(xì)胞(M1)功能，它增強(qiáng)了調(diào)節(jié)或抗炎的M2極化。多項研究表明乳酸誘導(dǎo)M2相關(guān)基因。這種極化依賴于MCT轉(zhuǎn)運、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)激活和誘導(dǎo)cyclicAMP早期抑制因子(ICER)誘導(dǎo)。HIF是已知的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)代謝和炎癥基因，ICER是轉(zhuǎn)錄抑制因子，可抑制TLR依賴的NFκB。這些數(shù)據(jù)表明，在信號級聯(lián)和基因轉(zhuǎn)錄中存在多個乳酸調(diào)節(jié)控制點，這些控制點有助于觀察到的效果。此外，組蛋白乳糖化后，Arg-1轉(zhuǎn)錄被誘導(dǎo)，這是M1激活后16-24小時發(fā)生的賴氨酸修飾。因此，乳酸和相關(guān)的H+離子似乎是一個內(nèi)在的調(diào)節(jié)反饋途徑，以幫助減少巨噬細(xì)胞炎癥和恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。與上述免疫抑制作用相反，乳酸和乳酸根離子對髓系細(xì)胞群的刺激作用也有報道。乳酸已多次被證明能增加脂多糖誘導(dǎo)的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腫瘤浸潤免疫細(xì)胞中IL-23的產(chǎn)生。此外乳酸被證明可以增加前列腺素E2(PGE2)的合成。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明了一種介質(zhì)特異性效應(yīng)。然而乳酸也被證明可以增強(qiáng)脂多糖誘導(dǎo)的U397細(xì)胞系和人單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞分泌IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)1和IL-1β，并通過MCT增加NFκB的活性，這與上述文獻(xiàn)觀點形成了直接對比。目前還不完全清楚為什么這些文獻(xiàn)支持乳酸的炎癥作用，而其他文獻(xiàn)反復(fù)報道了抗炎作用。Huang團(tuán)隊的Nareika和Samuvel都使用了U397細(xì)胞系，這些細(xì)胞系來源于組織細(xì)胞淋巴瘤，因此可能具有不同于小鼠和人類單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的內(nèi)在特征。Samuvel等人也評估了人類單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞，觀察到的效果可能受到體外分化或培養(yǎng)條件的影響，如培養(yǎng)基中包含胰島素和谷氨酰胺。微環(huán)境可能影響乳酸根離子的作用這一假設(shè)得到了腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域另外兩項研究的支持。當(dāng)單核細(xì)胞通過粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)或腺癌條件培養(yǎng)基(通過提高乳酸和許多其他介質(zhì))在乳酸存在的情況下分化時，它們增加了炎癥(M1)和調(diào)節(jié)(M2)介質(zhì)，與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)表型一致。進(jìn)一步的實驗表明，GM-CSF和乳酸共同驅(qū)動IL-6依賴性巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)的產(chǎn)生和消耗，從而促進(jìn)炎癥前饋循環(huán)。在腫瘤條件培養(yǎng)基中的其他因素也有類似的影響，這是合理的。因此這兩項研究表明，微環(huán)境中的可溶性介質(zhì)可能影響乳酸效應(yīng)，尤其是在分化過程中。樹突狀細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞與在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中報道的抑制作用類似，外源性和內(nèi)源性乳酸降低樹突狀細(xì)胞的成熟和抑制脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。腫瘤來源的乳酸也激活樹突狀細(xì)胞上的受體GPR81，以減少抗原呈遞、細(xì)胞因子產(chǎn)生和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)激活。此外，腫瘤來源的乳酸也可能通過樹突狀細(xì)胞增強(qiáng)T輔助(Th)2的極化。這進(jìn)一步支持了M2極化。乳酸并認(rèn)為作為一種免疫調(diào)節(jié)劑可能促進(jìn)Th2/M2調(diào)節(jié)反應(yīng)。此外乳酸增強(qiáng)了髓源性抑制細(xì)胞的分化，為髓系細(xì)胞的抑制作用提供了更多的支持。肥大細(xì)胞最近來自實驗室的出版文獻(xiàn)將這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到肥大細(xì)胞。我們已經(jīng)證明乳酸抑制免疫球蛋白(Ig)E和IL-33依賴的炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。此外乳酸抑制細(xì)菌和病毒刺激TLR激活后的炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。有趣的是，在IgE和IL-33激活后，乳酸還增加了血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌，這支持了上文報道的巨噬細(xì)胞M2極化數(shù)據(jù)。肥大細(xì)胞中乳酸的抑制作用依賴于MCT-1，并通過酸化或高濃度乳酸復(fù)制。此外抑制糖酵解模擬乳酸，同時增加ATP可用性，逆轉(zhuǎn)乳酸對LPS信號傳導(dǎo)的影響。后面的這些數(shù)據(jù)表明，抑制糖酵解ATP的產(chǎn)生可能是必要和充分的乳酸效應(yīng)，我們的數(shù)據(jù)也支持和擴(kuò)展了信號級聯(lián)和表觀遺傳機(jī)制，乳酸可以通過這些機(jī)制抑制髓細(xì)胞的激活(見圖1B)。與巨噬細(xì)胞類似，我們發(fā)現(xiàn)乳酸降低了LPS下游NFκB活性，并促進(jìn)HIF-1α依賴的VEGF生成。我們還報道了乳酸抑制IL-33和IgE受體下游的激酶激活。此外乳酸還能降低IL-33和LPS激活后microRNA(miR)-155-5p的表達(dá)。miR-155降低抑制蛋白的表達(dá)，從而放大炎癥信號。在我們的研究中，miR-155-5p模擬物逆轉(zhuǎn)了乳酸的抑制作用，表明乳酸可以通過部分抑制miR-155-5p來保留負(fù)反饋通路。有趣的是，在miR-155敲除小鼠中，乳酸仍然抑制lps誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，這表明乳酸可能通過多種復(fù)雜機(jī)制發(fā)揮作用。在最近的另一篇文章中，乳酸通過培養(yǎng)中mass相關(guān)GPR家族成員X2(MRGPRX2)受體抑制鈣的動員、脫顆粒和趨化因子和細(xì)胞因子的釋放。在酒渣鼻小鼠模型中，乳酸還降低了對化合物48/80（N-甲基-對甲氧基苯乙胺和甲醛縮合產(chǎn)生的聚合物）的被動全身過敏反應(yīng)和皮膚炎癥。結(jié)合我們的結(jié)果，這些數(shù)據(jù)表明乳酸抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。中性粒細(xì)胞乳酸對中性粒細(xì)胞的影響也被研究過。有趣的是，內(nèi)源性和外源性乳酸處理可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞細(xì)胞外網(wǎng)絡(luò)(NET)的形成，這是一種幫助清除細(xì)菌和病毒功能。乳酸誘導(dǎo)NET形成的機(jī)制尚不清楚。由于糖酵解是NET生成所必需的，然而作為活性氧種類的超氧化物的形成也可以誘導(dǎo)NET的形成，而糖酵解的抑制促進(jìn)了許多細(xì)胞類型的氧化應(yīng)激。糖酵解和氧化應(yīng)激對NET形成和乳酸作用的相對貢獻(xiàn)可能是未來研究的一個有趣的研究領(lǐng)域。重要的是，這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明乳酸效應(yīng)是細(xì)胞特異性的，可以促進(jìn)炎癥，這些結(jié)果似乎令人驚訝。淋巴免疫細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒性(CD8+)T細(xì)胞在淋巴細(xì)胞室中，研究了乳酸和乳酸根離子對NK細(xì)胞和T細(xì)胞的影響。在NK細(xì)胞中，乳酸抑制細(xì)胞溶解功能。在CD8+T細(xì)胞中，乳酸降低增殖、脫顆粒、活動性、溶細(xì)胞活性和炎癥介質(zhì)分泌(干擾素γ、穿孔素和顆粒酶)。在CD8+T細(xì)胞中，這些效應(yīng)可能是由于受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)改變，乳酸抑制蛋白激酶活性，而抑制依賴于MCT-1，有趣的是，在CD8+T細(xì)胞中，糖酵解抑制并不是所有乳酸效應(yīng)所必需的，這表明應(yīng)該探索代謝之外的其他作用機(jī)制，如細(xì)胞信號傳導(dǎo)。輔助(CD4+)T細(xì)胞:T調(diào)節(jié)細(xì)胞和T輔助17細(xì)胞在CD4+T細(xì)胞譜系中，乳酸和乳酸根離子具有不同的作用。乳酸抑制CD4+細(xì)胞的活力，同時增加IL-2的分泌，可以促進(jìn)T細(xì)胞分化，包括T調(diào)節(jié)細(xì)胞。在高乳酸條件下，如腫瘤微環(huán)境中，Treg也被證明能夠攝取和代謝乳酸以維持抑制功能。具體來說，Tregs將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸、檸檬酸和蘋果酸，以促進(jìn)三羧酸(TCA)循環(huán)，并轉(zhuǎn)化為糖酵解中間體的磷酸烯醇丙酮酸，對增殖至關(guān)重要，這在邏輯上可以擴(kuò)展乳酸介導(dǎo)的NK和CD8+T細(xì)胞抑制的研究結(jié)果，因為Tregs也可以抑制NK和CD8+T細(xì)胞的活性，在促進(jìn)Treg介導(dǎo)的抑制作用的同時，乳酸可以促進(jìn)原始CD4+T細(xì)胞向炎性Th17細(xì)胞分化(信號傳導(dǎo)見圖1D)。最近的兩項研究表明，乳酸根離子通過維甲酸受體相關(guān)受體γ(RORγT)增加IL17和IFNγ基因表達(dá)，表明Th17極化。與CD8+細(xì)胞表達(dá)MCT-1不同，CD4+T細(xì)胞表達(dá)Scl5a12，一種鈉偶聯(lián)乳酸轉(zhuǎn)運蛋白，這可能解釋了乳酸作為一種免疫介質(zhì)，乳酸和乳酸根離子對這些細(xì)胞類型的炎癥功能的影響。通過Slc5a12，乳酸不僅弱化糖酵解能量的產(chǎn)生，而且增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)丙酮酸激酶轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核磷酸化轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)導(dǎo)器和激活子(STAT3/1)，并誘導(dǎo)RORγt依賴性IL-17轉(zhuǎn)錄。有趣的是，乳酸誘導(dǎo)的IL-17的產(chǎn)生也是由于通過戊糖磷酸途徑、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)和三羧酸來源的檸檬酸合成脂肪酸，這表明許多代謝途徑參與和協(xié)調(diào)。這些研究增加了相當(dāng)多的細(xì)節(jié)，為了解乳酸根離子如何與新陳代謝相互作用，以改變細(xì)胞功能。目前尚不清楚乳酸如何控制Treg抑制炎性功能和Th17分化;然而兩種細(xì)胞類型之間有一種獨特的關(guān)系，Treg和Th17的分化都需要TGFβ，它可以誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)Treg的譜系定義轉(zhuǎn)錄因子(Foxp3)和(RORγt)。微環(huán)境中的細(xì)胞因子驅(qū)動進(jìn)一步分化，IL-2誘導(dǎo)Tregs,IL-6和IL-21誘導(dǎo)Th17細(xì)胞。此外在某些情況下，Treg和Th17可以相互轉(zhuǎn)化。不同的生物能量利用途徑，如己糖胺途徑，以及不同的代謝誘導(dǎo)的表觀遺傳似乎有助于Treg和Th17細(xì)胞的發(fā)育。然而人們對乳酸根離子的作用了解甚少。未來的研究應(yīng)該考慮乳酸根離子如何促進(jìn)每種細(xì)胞類型的發(fā)展，以及微環(huán)境在形成這種反應(yīng)中的作用。圖1.不同細(xì)胞類型的乳酸信號傳導(dǎo)機(jī)制。(A)單核和巨噬細(xì)胞，(B)肥大細(xì)胞，(C)CD8+T細(xì)胞，(D)CD4+T細(xì)胞。圖2.乳酸具有許多免疫細(xì)胞特異性作用，從一般免疫抑制到Th17和M2極化?！啊北硎娟栃孕盘柣蛘T導(dǎo)，“↓”表示陰性信號或抑制，“PICs”表示促炎癥因子。細(xì)胞特異性效應(yīng)的討論有和沒有相關(guān)H+離子的乳酸促炎和抗炎作用有幾個可能的解釋。例如，對CD8+和CD4+T細(xì)胞的分化效應(yīng)分別是由于選擇性MCT-1和Scl5a12的表達(dá)，轉(zhuǎn)運體多樣性也可能解釋其他不同的發(fā)現(xiàn)。在許多髓系群體中，乳酸抑制依賴于MCT-1，然而并不是所有的研究都測量受體依賴性。特別有趣的是，哪些受體是髓細(xì)胞IL-23誘導(dǎo)、混合腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞NET形成所必需的。除了轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)外，酸性還與不同的效應(yīng)有關(guān)，一些研究報道乳酸效應(yīng)是PH依賴的，而另一些研究發(fā)現(xiàn)乳酸以及特定于感興趣基因的酸度的影響。我們假設(shè)這些不同的影響是由于底物濃度和受體動力學(xué)。MCT轉(zhuǎn)運體的主要作用是乳酸的質(zhì)子連接轉(zhuǎn)運，但在較高濃度下，MCT可以在沒有凈質(zhì)子移動的情況下將一個羧酸分子交換為另一個。在我們的研究中，12.5毫摩爾/升乳酸抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并將緩沖培養(yǎng)基的pH降至6.7，在1小時內(nèi)，它仍顯著低于對照培養(yǎng)基。Fischbeck等人觀察到，添加10毫摩爾/升乳酸時pH值出現(xiàn)類似的下降，添加20毫摩爾/升乳酸時pH值降至6.3。此外，我們觀察到，甲酸也具有類似的Pka，抑制IL-6的分泌，超過20毫摩爾/升的乳酸鈉可以模擬乳酸。酸度和濃度的作用在樹突狀細(xì)胞中得到了支持，調(diào)節(jié)pH至7.4可以逆轉(zhuǎn)10毫摩爾/升乳酸的抑制作用，但調(diào)節(jié)pH在10毫摩爾/升以上的作用較小。此外，只有在長時間存在時乳酸鈉抑制脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，但我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)同時添加，甚至單獨乳酸激活后可以抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生。這些數(shù)據(jù)表明，除了不同的轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)，濃度和酸度也可以通過相同的轉(zhuǎn)運蛋白改變結(jié)果。乳酸和相關(guān)的H+離子可以在較低的濃度下發(fā)揮作用，而單獨乳酸在高濃度時可以模擬這些效應(yīng)。未來的研究應(yīng)該更深入地研究乳酸對pH的影響，以及每種細(xì)胞類型所利用的受體。另一組看似矛盾的結(jié)果是乳酸對HIF-1α和HIF-2α的影響。這些轉(zhuǎn)錄因子通常在缺氧環(huán)境中上調(diào)，以促進(jìn)葡萄糖和鐵代謝、血管生成和紅細(xì)胞生成。在髓細(xì)胞中，HIF-1α通常促進(jìn)糖酵解，增加促炎基因表達(dá)，并介導(dǎo)細(xì)菌殺傷。與這些缺氧誘導(dǎo)的效應(yīng)不同，我們的實驗室和其他研究表明，乳酸誘導(dǎo)HIF-1α功能，同時抑制糖酵解和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。選擇性誘導(dǎo)HIF-1α依賴的VEGF產(chǎn)生表明了特定的轉(zhuǎn)錄效應(yīng)。此外，HIF-1α已被證明可以促進(jìn)Th17極化。因此，乳酸-HIF連接似乎控制多個軸的炎癥和血管生成。HIF在多個水平上受到控制，包括轉(zhuǎn)錄和翻譯后調(diào)節(jié)，另外的環(huán)境因素，如鐵的有效性影響HIF的降解。因此，乳酸和相關(guān)的H+離子可能受到多個水平的HIF調(diào)控，并可以解釋這些重要的轉(zhuǎn)錄因子如何控制炎癥和血管生成。最后，促進(jìn)Th17、Th2和M2反應(yīng)的生物學(xué)原理尚不清楚，這可能是一個更好地理解免疫的基本方面的機(jī)會。與此形成鮮明對比的是，乳酸不僅誘導(dǎo)M2極化，乳酸誘導(dǎo)Th17分化和髓細(xì)胞IL-23的產(chǎn)生(促進(jìn)Th17分化)。Th17和Th2/M2反應(yīng)通常被認(rèn)為是對立的。然而，Th17反應(yīng)是腸道超收縮能力和抗蠕蟲免疫中的蠕蟲驅(qū)逐的關(guān)鍵，傳統(tǒng)上需要Th2響應(yīng)。此外，IL-17和th2型細(xì)胞因子在對蠕蟲的反應(yīng)中可以相互增強(qiáng)或反向調(diào)節(jié)。在該模型系統(tǒng)中添加了另一層，除了抑制肥大細(xì)胞外，乳酸還抑制肥大細(xì)胞IgE-和IL-33誘導(dǎo)的反應(yīng)，有助于抗蠕蟲免疫。Th17和Th2/M2的誘導(dǎo)，表明這些免疫分支之間的合作，試圖維持體內(nèi)平衡，或者可能兩者都在感染的不同時期。未來的研究應(yīng)研究細(xì)胞、受體、介質(zhì)和微環(huán)境特異性效應(yīng)的作用，并旨在更完整的揭示乳酸在不同類型免疫中的生物學(xué)作用。影響疾病在許多疾病狀態(tài)下，通過增強(qiáng)乳酸產(chǎn)生和/或清除受損，乳酸水平升高。無論是系統(tǒng)的還是局部的，乳酸是由許多不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生和消耗的，乳酸對多種細(xì)胞類型的影響可能在疾病的發(fā)病機(jī)制和預(yù)后中發(fā)揮作用。我們將主要關(guān)注乳酸和乳酸的免疫特異性作用，以區(qū)分乳酸和pH效應(yīng)。一些研究已經(jīng)將乳酸注射到動物模型中，在許多動物模型中H+離子可能與乳酸一起產(chǎn)生。pH值的影響可以被碳酸氫鹽或其他分子緩沖，但這取決于涉及的器官，重要的是要記住不同的理解，我們假設(shè)乳酸在急性炎癥條件下是一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑。然而，根據(jù)定義，慢性疾病狀態(tài)代表著體內(nèi)平衡的喪失。癌癥在20世紀(jì)20年代，最初的研究表明，即使在有足夠的氧氣的情況下，腫瘤細(xì)胞也會消耗大量的葡萄糖并分泌乳酸。這種現(xiàn)象被稱為瓦氏（Warburg）效應(yīng)，是癌癥的一個標(biāo)志性特征。通過糖酵解產(chǎn)生ATP，癌細(xì)胞可以利用其他途徑的代謝中間體進(jìn)行增殖。在腫瘤微環(huán)境中，乳酸水平可達(dá)40毫摩爾/升，細(xì)胞外pH低至6-6.5，1毫摩爾/升乳酸水平和pH為7.2的正常細(xì)胞環(huán)境相比是一個顯著的特征。此外高乳酸水平與增加轉(zhuǎn)移和降低生存率相關(guān)，提示乳酸可以作為臨床預(yù)后參數(shù)。乳酸不僅可以通過上調(diào)癌基因，誘導(dǎo)血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供生存優(yōu)勢，它促進(jìn)免疫逃逸，被認(rèn)為是一種腫瘤代謝物。來自腫瘤微環(huán)境的乳酸抑制了CD8+T細(xì)胞的活化和腫瘤殺傷。此外，乳酸促進(jìn)M2分化和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M1/M2混合表型特征，有助于免疫逃逸。乳酸和乳酸根離子還能促進(jìn)肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中HIF-1α介導(dǎo)的VEGF生成，這可能有助于血管生成和腫瘤生長。另外，乳酸促進(jìn)單核細(xì)胞通過環(huán)氧化酶(COX)2合成前列腺素E2(PGE2)，這參與了腫瘤進(jìn)展和治療耐藥性的發(fā)展?？傊?，這些免疫抑制效應(yīng)促進(jìn)了腫瘤的生長和逃逸、遷移、侵襲和免疫逃逸。有趣的是，許多已知的化療藥物都是弱堿，其在酸性腫瘤環(huán)境中的電離作用降低了其吸收和療效，在體內(nèi)有一些方法直接針對乳酸對腫瘤生長和免疫功能的影響。在小鼠實驗中，將碳酸氫鹽添加到飲用水中已被證明可以減少黑色素瘤的大小，增加腫瘤相關(guān)的CD8+細(xì)胞，并提高生存率。黑素瘤的免疫治療或乳腺癌的阿霉素治療聯(lián)合碳酸氫鹽治療似乎增強(qiáng)了藥物效果。此外，質(zhì)子泵抑制劑可以增加腫瘤的pH值，在小鼠黑色素瘤模型中顯著增加生存率和T細(xì)胞功能。最后，乳酸脫氫酶(LDH)抑制劑雙氯芬酸被用于小鼠膠質(zhì)瘤模型，以減少乳酸分泌，有效提高樹突狀細(xì)胞炎癥能力，減少Treg的積累。然而該療法也抑制了T細(xì)胞的糖酵解，抑制IFN-γ的產(chǎn)生和T細(xì)胞的增殖。這強(qiáng)調(diào)了糖酵解對免疫細(xì)胞功能的重要性，并建議應(yīng)該專門針對乳酸消耗或信號傳導(dǎo)來增強(qiáng)免疫功能治療，而不是針對乳酸產(chǎn)生。在不抑制糖酵解的情況下阻止乳酸對T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的作用，可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫。傷口愈合在局部傷口環(huán)境中乳酸水平也會升高，通常報道在20毫摩爾/升左右，范圍在5到80毫摩爾/升之間。這是由于組織灌注不良、缺氧或非典型細(xì)菌定植和免疫激活。如前所述，乳酸誘導(dǎo)M2極化和VEGF產(chǎn)生。與癌癥相比，這些影響是有益的。乳酸作為一種免疫介質(zhì)促進(jìn)血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞遷移和傷口閉合。此外，乳酸促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞分化和膠原沉積，也有助于傷口愈合。在缺血性創(chuàng)傷小鼠中，局部通過乳酸釋放聚合物和全身釋放乳酸可以促進(jìn)血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞募集、前膠原激活和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。有趣的是，聚納米顆粒遞送VEGF比單純的VEGF或PLGA乳酸基聚合物更快地加速非糖尿病和糖尿病創(chuàng)面愈合。雖然這些療法很有前途，但進(jìn)一步了解乳酸和相關(guān)的H+離子誘導(dǎo)免疫分解和修復(fù)的機(jī)制可能有助于開發(fā)更好的傷口治療藥物。膿毒癥膿毒癥是對全身感染的一種病理性炎癥反應(yīng)。一個標(biāo)志是由于組織灌注不足、丙酮酸脫氫酶活性受損、兒茶酚胺分泌增加和免疫細(xì)胞激活增加而導(dǎo)致乳酸水平升高。膿毒癥患者血乳酸濃度通常在2~10毫摩爾/升之間，然而由于測量的時間和疾病的嚴(yán)重程度，據(jù)報道濃度高達(dá)20毫摩爾/升。許多研究表明，血乳酸升高(≥4毫摩爾/升)和清除障礙與膿毒癥患者死亡率增加獨立相關(guān)。因此使用乳酸清除率作為膿毒癥的治療指南已經(jīng)在成人和兒童患者中獲得了共識。乳酸是否是膿毒癥的原因或后果尚不完全清楚。正如布魯克斯所闡明的，高乳酸血癥通常是減輕系統(tǒng)損傷影響的的一種表現(xiàn)。雖然這可能在最初的細(xì)胞因子風(fēng)暴中起到保護(hù)作用，但在膿毒癥的晚期可能是病理的。據(jù)報道乳酸和乳酸根離子抑制脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞代謝和免疫細(xì)胞功能，這可能削弱抗菌防御機(jī)制。此外還表明，腹腔內(nèi)注射乳酸抑制了小鼠細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同樣乳酸鈉抑制大鼠膿毒癥模型中細(xì)胞因子的產(chǎn)生。氣管內(nèi)酸性吸入也被證明會損害肺炎鏈球菌和大腸桿菌的清除。結(jié)合上述臨床觀察，這些數(shù)據(jù)支持了膿毒癥早期高乳酸水平可能抑制免疫細(xì)胞糖酵解和功能的理論。然而這種負(fù)調(diào)節(jié)是有害的，會損害病原體的清除，并有助于在膿毒癥繼發(fā)免疫抑制；后一階段的標(biāo)志是糖代謝、細(xì)胞因子產(chǎn)生、抗原呈遞和細(xì)胞溶解功能的減少，因此類似于乳酸和乳酸離子治療的影響，除了這種一般的抑制活性外，乳酸或乳酸根離子增強(qiáng)NET形成和IL-17產(chǎn)生的能力，同時損害CD8+脫顆粒和動員，可能也解釋了膿毒性細(xì)胞因子風(fēng)暴是如何與細(xì)菌清除分開的。未來的研究應(yīng)該直接檢測早期乳酸清除對膿毒癥患者在疾病免疫抑制階段的體外免疫細(xì)胞代謝和功能的影響。此外未來的研究應(yīng)該試圖協(xié)調(diào)這些潛在的有害免疫影響與乳酸代謝對其他器官系統(tǒng)的看似有益的影響。乳酸可能通過氧化和糖異生增加，以維持器官功能。因此未來的治療方法不僅可以減少免疫細(xì)胞對乳酸的攝取或信號傳導(dǎo)，還可以選擇性地增加非免疫細(xì)胞的氧化。潰瘍性結(jié)腸炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎乳酸水平在許多自身免疫性疾病中升高，包括潰瘍性結(jié)腸炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在潰瘍性結(jié)腸炎患者中，中、重度結(jié)腸炎患者糞便pH值低，糞便乳酸含量高，這是由炎癥的結(jié)腸黏膜細(xì)胞產(chǎn)生的。在結(jié)腸炎小鼠實驗?zāi)Ｐ椭校贸樗崾荏wGPR81可增加腸道樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，加重結(jié)腸炎癥。GPR81的藥理激活可減輕結(jié)腸炎癥。同樣在小鼠結(jié)腸炎發(fā)病前給予乳酸可以減輕炎癥和血清IL-6產(chǎn)生?？傊@些數(shù)據(jù)表明乳酸可能作為一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑限制結(jié)腸炎的炎癥。關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)長期以來也被認(rèn)為是高乳酸的部位，由于滑膜成纖維細(xì)胞的快速周轉(zhuǎn)和增殖，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜中乳酸轉(zhuǎn)運蛋白表達(dá)與T細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。此外與健康T細(xì)胞相比，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的原始CD4+T細(xì)胞無法上調(diào)糖酵解酶PFKFB3，導(dǎo)致能量失衡和衰老。這些結(jié)果表明，乳酸可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的T細(xì)胞功能障礙。還需要做更多的研究來了解乳酸水平是如何促進(jìn)自身免疫疾病進(jìn)展的。哮喘和過敏性疾病在哮喘和過敏性疾病中也有全身性乳酸升高的報道。在哮喘患者中檢測到血漿乳酸升高，這與1秒內(nèi)用力呼氣量測量的肺功能降低相關(guān)。乳酸作為免疫介質(zhì)高于正常血清水平，然而穩(wěn)定型哮喘、鼻炎和濕疹患者的呼氣凝結(jié)水(EBC)測量值也比對照組低，而急性哮喘患者的EBCpH比其他組更低。對于乳酸和哮喘嚴(yán)重程度之間關(guān)系的一種潛在解釋是，嚴(yán)重和類固醇耐藥哮喘患者通常會增加Th2驅(qū)動的炎癥和Th17驅(qū)動的中性粒細(xì)胞浸潤，兩者都是由乳酸和相關(guān)的H+離子增強(qiáng)。然而乳酸同時抑制IgE和IL-33誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化，這應(yīng)該在邏輯上可改善過敏性疾病。這些影響發(fā)生在培養(yǎng)中，但也在IL-33誘導(dǎo)的腹膜炎和IgE驅(qū)動的被動過敏反應(yīng)的模型中。此外乳酸產(chǎn)生益生菌菌株已被證明可以改善哮喘和過敏性疾病，盡管這些結(jié)果可能歸因于組織微生物組和額外的免疫調(diào)節(jié)代謝物，如丁酸。因此，哮喘是另一個乳酸作用的細(xì)胞特異性例子，人們對其了解甚少，需要解開以其與疾病的關(guān)聯(lián)。肥胖肥胖和糖尿病患者的血漿乳酸濃度高于健康志愿者。然而人們對乳酸在肥胖中的作用知之甚少。脂肪細(xì)胞定期產(chǎn)生乳酸，隨著脂肪細(xì)胞的大小、細(xì)胞密度(體外)以及腎上腺素或胰島素的刺激而增加。肥胖或糖尿病大鼠(或人類)的脂肪細(xì)胞可以將乳酸代謝為高達(dá)50-70%的葡萄糖。此外，乳酸會影響細(xì)胞氧化還原、脂肪細(xì)胞中的脂肪分解。這些復(fù)雜的效應(yīng)再次表明，細(xì)胞特異性乳酸效應(yīng)必須被揭示，以理解和靶向疾病的途徑。有趣的是，雖然從邏輯上來說，瘦脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可以支持類似M2樣肥胖脂肪巨噬細(xì)胞，但肥胖與炎癥巨噬細(xì)胞相關(guān)，這些巨噬細(xì)胞進(jìn)行糖酵解并產(chǎn)生乳酸。這些巨噬細(xì)胞已被證明可以促進(jìn)胰島素抵抗和促進(jìn)糖尿病。目前尚不清楚乳酸產(chǎn)生和炎癥表型之間的矛盾，代謝可能影響其在脂肪組織中的作用。有趣的是，這些細(xì)胞與一些腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞相似，肥胖脂肪組織巨噬細(xì)胞M1和M2樣標(biāo)記物增加，糖酵解和氧化代謝增加，提示混合表型。由于腫瘤微環(huán)境和脂肪組織中乳酸含量均升高，未來的研究應(yīng)探索乳酸在這些環(huán)境中巨噬細(xì)胞獨特的極化狀態(tài)中的作用。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和肥胖脂肪巨噬細(xì)胞都在脂質(zhì)和鐵處理中發(fā)揮作用，表明微環(huán)境刺激可能調(diào)節(jié)細(xì)胞的極化和功能。像膿毒癥和哮喘一樣，我們不知道乳酸在多大程度上對肥胖有利，而不是病態(tài)的肥胖，也不知道乳酸在肥胖相關(guān)糖尿病中是如何起作用的。以上所列應(yīng)該能說明乳酸水平升高所影響的各種疾病，但我們想指出的是，這并不是一個全面的闡述。乳酸療法已被提出用于胰腺炎等疾病。在許多疾病模型中，增加緩沖能力或調(diào)節(jié)乳酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)可能改善疾病結(jié)局。許多研究也試圖給藥益生菌乳酸菌菌株、產(chǎn)乳酸聚合物或乳酸輸注?？傊@些強(qiáng)調(diào)了解乳酸對炎癥的影響對許多疾病狀態(tài)可能是至關(guān)重要和富有成效的。結(jié)論免疫學(xué)家剛剛開始了解乳酸和相關(guān)的H+離子在免疫系統(tǒng)和更廣泛的生理學(xué)中作為代謝物、反饋調(diào)節(jié)劑和信號分子的作用。乳酸和H+離子通常抑制糖酵解ATP的產(chǎn)生，有助于減少炎癥細(xì)胞信號傳導(dǎo)和介質(zhì)的產(chǎn)生。然而無論是否伴有相關(guān)的H+離子，乳酸都具有特異性的受體介導(dǎo)功能，可促進(jìn)Th2和Th17免疫。此外乳酸和相關(guān)的H+離子似乎可以促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的M1/M2混合表型，這表明在微環(huán)境中可能存在其他信號傳導(dǎo)介質(zhì)。對于乳酸與不含相關(guān)的H+離子的一些看似矛盾的作用，其含義尚不清楚。研究表明，Th2和Th17反應(yīng)可能在抗蠕蟲免疫防御中相互協(xié)調(diào)，這表明在進(jìn)化過程中促進(jìn)了這兩種反應(yīng)。然而乳酸和相關(guān)的H+離子對肥大細(xì)胞激活的抑制作用使這一假設(shè)復(fù)雜化。此外，在許多疾病條件下，乳酸升高，似乎有利弊兩方面的影響。在急性免疫細(xì)胞激活后，如在傷口愈合中，乳酸可以作為一種負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑。在慢性炎癥中，乳酸水平升高可能表示無法控制炎癥或?qū)Ψ答佔龀龇磻?yīng)。雖然許多小鼠研究試圖調(diào)節(jié)乳酸和相關(guān)的H+離子，但關(guān)于細(xì)胞、受體、介質(zhì)和微環(huán)境效應(yīng)的研究仍有許多有待闡明。這將有助于研究人員進(jìn)一步研究乳酸與H+在人體中的具體作用。乳酸作為免疫介質(zhì)對每個免疫細(xì)胞亞群，以及細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外(旁分泌/內(nèi)分泌)乳酸產(chǎn)生的影響。此外進(jìn)一步闡明乳酸產(chǎn)生和清除對每種疾病以及乳酸在免疫和非免疫細(xì)胞類型中的作用將是有用的。如果乳酸氧化對一種細(xì)胞類型有益而對另一種細(xì)胞類型有害，針對特定的細(xì)胞類型或特定的信號傳導(dǎo)機(jī)制將是重要的。最后進(jìn)一步研究乳酸及其相關(guān)H+離子抑制Th1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時促進(jìn)M2和Th17驅(qū)動的反應(yīng)的機(jī)制，這可能有助于識別和開發(fā)癌癥、膿毒癥、過敏性疾病和自身免疫疾病等疾病更有效的治療靶點。因此雖然我們還有很多要學(xué)習(xí)的，但很明顯乳酸和相關(guān)的H+離子不僅對免疫系統(tǒng)有全身性的影響，而且對健康和疾病的生理也有影響。來源：CaslinH,AbebayehuD,PinetteJ,RyanJ.LactateIsaMetabolicMediatorThatShapesImmuneCellFateandFunction[J].Frontiersinphysiology,2021,12:688485.2022年06月01日2710
0
2
-
2021年02月09日778
0
0
-
吳英副主任護(hù)師 余姚市婦幼保健院 護(hù)理咨詢 2020年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)，新增了關(guān)于應(yīng)用動態(tài)血糖譜（AGP）報告和目標(biāo)范圍內(nèi)時間（TlR）評估血糖管理的推薦，TIR與微血管并發(fā)癥風(fēng)險相關(guān)，與早期大血管病變有關(guān)。 過去的研究證實，單純的A1C測量值難以正確反映患者真實的并發(fā)癥風(fēng)險，如下圖所示，同樣平均值9%的A1C，在圖A標(biāo)準(zhǔn)治療方案中和圖B強(qiáng)效控糖的情況下，雙方的視網(wǎng)膜病變風(fēng)險在治療8年后差異極大。 A1C 的局限性是 ADA 引入 TIR 的原因，但并非是要使用 TIR 替代 A1C，有了 TIR 對 A1C 的輔助，血糖控制的效果才會進(jìn)一步得到加強(qiáng)。 TIR 作為細(xì)化的每日控糖標(biāo)準(zhǔn)，針對不同的人群有著個性化的定制方案，對不同風(fēng)險人群制定了不同的控糖指標(biāo)，如下圖所示—— 無特殊風(fēng)險因素的 1 型糖尿病和 2 型糖尿病患者，TIR 目標(biāo)大于 70%，也就是需要一天內(nèi)將血糖控制在 70-180 mg/dL （3.9–10.0 mmol/L）的時間需要超過 16 小時 48 分，其他各段都有相應(yīng)規(guī)定，總體來說對這一人群，TBR 需要小于 5%。 而對于高齡和高風(fēng)險1型和2型糖尿病患者，TIR目標(biāo)要求為大于50%，同時對TBR的要求更加嚴(yán)格，僅僅允許＜70 mg/dL（＜3.9 mmol/L）的時間低于 1%，不能出現(xiàn)＜54 mg/dL（＜3.0 mmol/L）的情況。對TBR的嚴(yán)格要求主要源于嚴(yán)重的低血糖可能引發(fā)一些導(dǎo)致患者失能且不能逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，比如對大腦造成損傷而出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，睡眠障礙等生活質(zhì)量損害，勞動能力受損等。 針對不同情況的妊娠人群，TIR 的具體指標(biāo)和時間分段指標(biāo)也各自不同。 這樣具體而精準(zhǔn)地去控制 TIR，其核心在于保障患者的“血糖穩(wěn)態(tài)”，通過模擬健康人調(diào)控血糖的能力，來實現(xiàn)患者血糖更為合理的控制。在健康人當(dāng)中，我們的身體會自動的將我們的血糖值控制在 4-6.5 mmol/L這樣一個范圍內(nèi)，不論是攝入葡萄糖增多還是消耗增多，人體都會自動地感應(yīng)到這一變化，從而迅速地做出調(diào)節(jié)，維持血糖在正常值，這就是“血糖穩(wěn)態(tài)”。 遵循 TIR 指標(biāo)，就是讓患者個體化的重建血糖穩(wěn)態(tài)，采用更精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)手段去重新接近健康人的血糖調(diào)控能力，避免因為在控制血糖的過程中出現(xiàn)“雖然平均值看上去過關(guān)，但實際上血糖忽高忽低”失去穩(wěn)態(tài)，從而引發(fā)各種并發(fā)癥的狀況。 糖尿病患者的痛點也正在于此——如果沒有醫(yī)療干預(yù)，他們的血糖穩(wěn)態(tài)無法被保障，無法自我實現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)，因此忽高忽低的血糖造成了疾病和進(jìn)一步的器官損害。甚至，在部分不夠精準(zhǔn)的醫(yī)療手段干預(yù)下，患者獲得的也僅僅是一個 A1C 平均值的合格，平時血糖依然可能有較多時間處于超標(biāo)范圍，血糖穩(wěn)態(tài)沒有得到有效保障，這也是為什么有些患者即便服藥控制血糖，病情也在繼續(xù)進(jìn)展且發(fā)生并發(fā)癥的原因。 總而言之，血糖穩(wěn)態(tài)維系著我們的代謝健康，ADA 最新更新的指南中引入 TIR 作為新的控糖標(biāo)準(zhǔn)，在糖尿病患者中，精準(zhǔn)的維持血糖穩(wěn)態(tài)是當(dāng)下亟需控制病情并且避免并發(fā)癥的治療手段。 參考文獻(xiàn) Diabetes Care 2020 Jan; 43 (Supplement 1): S1-S212.2020年04月13日3507
0
0
-
蔣松副主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 腎臟病科 新一代SGLT2抑制劑 聰明降糖 減重護(hù)心腎糖尿病是我國沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，因為糖尿病人數(shù)不斷飆升，而且患者日趨年輕化和肥胖，所以除了提高醒覺，我們需要提供病人更好的血糖控制，并歡迎更多“聰明”的抗血糖藥物以可及性和可負(fù)擔(dān)的姿態(tài)登入馬來西亞，利惠我國的糖尿病患?，F(xiàn)今的抗糖尿病藥物不只局限于控制血糖，而有更多附加的功能和好處。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（Sodium Glucose Co-Transporters 2，SGLT 2）抑制劑-達(dá)格列凈、恩格列凈等，可借由抑制葡萄糖在腎臟的再吸收而使葡萄糖由尿液排除，除了改善二型糖尿病患的血糖控制，也有減重及護(hù)心腎的功能，提供糖尿病患更好的選擇。HbA1c降1% 并發(fā)癥大減“為什么我們?nèi)绱酥匾曁悄虿?？因為我們知道，血糖失去控制的話，就會?dǎo)向一發(fā)不可收拾的并發(fā)癥，反之，研究顯示，降低血糖即可降低長期并發(fā)癥的風(fēng)險。例如降低1%糖化血色素（HbA1c）可降低43%截肢或致命性周邊血管疾病丶37%微血管疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎病變丶21%糖尿病相關(guān)死亡丶14%突發(fā)性心臟癥及12%的中風(fēng)風(fēng)險。及時介入治療也很重要，因為英國一項調(diào)查顯示，確診糖尿病延遲6個月接受治療者比確診后迅速接受治療者有更高的并發(fā)癥風(fēng)險。多數(shù)降糖藥 “降”太多反效果這項臨床研究涉及逾11萬名HbA1c超過7%及確診超過1年的二型糖尿病患，他們被分成兩組，一組病患遲至6個月后才開始接受治療，另一組病人確診1年后很快就接受治療，兩組病人接受追縱5年后，延遲6個月接受治療者比迅速接受治療者有20%心血管疾病及26%突發(fā)性心臟病風(fēng)險。大約10至20年前，我們治療的糖尿病患多數(shù)是身材消瘦型，但隨著更好的生活水平丶營養(yǎng)攝取，我國的糖尿病患越來越胖。所以，現(xiàn)在的糖尿病患除了要控制血糖和降低其他并發(fā)癥，還要應(yīng)付肥胖。其實，二型糖尿病患對藥物治療要求很簡單，就是有效丶控制血糖不高不低‘剛剛好’丶每日口服藥物?？上У氖?，大多數(shù)糖尿病藥物仍不夠‘聰明’，只會降低血糖卻不懂得恰到好處，以致很多病人因為血糖過低昏厥而被送院治療。抑制SGLT2 免90%葡萄糖再吸收人體血液中的葡萄糖通過腎絲球的時候，很大一部分被過濾排出，不過，為了不讓人體流失太多葡萄糖，有兩種酶，即鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（Sodium Glucose Co-Transporters，SGLT）1和2把尿液中的葡萄糖再吸收回來。90%排出的葡萄糖可被SGLT2再吸收，所以，抑制SGLT2的功能就可以避免90%葡萄糖被人體再吸收，這意味著180克被排出的葡萄糖，經(jīng)SGLT2被抑制后，將可失去50%葡萄糖或等同約兩罐可樂汽水的糖量。在這種情況下，抑制SGLT2不只獲得減少葡萄糖或卡路里值的好處，同時也讓病人得到減重瘦身的好處，而SGLT2抑制劑是一種蠻聰明的藥物。SGLT2抑制劑的好處包括非胰島素途徑控制糖尿病丶減少低血糖風(fēng)險丶減重丶降低心血管或入院等疾病風(fēng)險丶保護(hù)腎臟等。持續(xù)用新藥 脂肪減更多我國日前引進(jìn)全新的SGLT2抑制劑luseogliflozin hydrate，該藥長達(dá)52周的臨床實驗指出，無論是與單藥治療或結(jié)合6種口服抗糖尿病藥物治療相比，所有治療都有效降低及維持健康水平的血糖指數(shù)，唯luseogliflozin hydrate具備了降低病患身體質(zhì)量指標(biāo)（BMI）的額外好處?；蛟S有些人會擔(dān)心降低BMI會丟失身體所需的肌肉，根據(jù)LIGHT研究，接受治療者的確會流失一些肌肉，但失去更多是脂肪。如果持續(xù)治療流失更多，即三分之二是脂肪而非肌肉。SGLT2抑制劑的‘配合度’相當(dāng)高，可搭配各種抗糖尿病藥物如二甲雙胍（metformin）丶acarbose丶塞唑烷二酮類（TZD）等，最常見的結(jié)合治療是SGLT2抑制劑與磺酰脲類（sulphonylureas），而在私人醫(yī)院最常見的組合則是SGLT2抑制劑與二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑。即使是第三期慢性腎病的病人，也可以通過接受SGLT2抑制劑治療，達(dá)到控制血糖又減少對腎臟負(fù)擔(dān)的療效。”每6成人1人為糖友“根據(jù)2015年國家健康與病發(fā)率調(diào)查（NHMS 2015），我國每6名18歲以上成人就有1人患上糖尿病，病發(fā)人口是350萬人或17.5%。根據(jù)2017年國際糖尿病聯(lián)盟報告（IDF 2017），全球每兩名糖尿病成年患者有1人不知道自己患病，在馬來西亞的情況較嚴(yán)重，每兩名糖尿病成年患者少于一人，即180萬人或9.2%患者未被確診。所以，國家的其中一項任務(wù)就是要讓民眾接受篩檢，讓患者盡早被確診和治療，以預(yù)防并發(fā)癥。NHMS 2015也顯示，接近80%和25.1%確診病人分別接受口服藥物和胰島素治療，這顯示接受治療的人數(shù)蠻高。我們都知道，糖尿病患通常有其他的共病如高血壓丶心臟病等，這些都與年齡相關(guān)，即年紀(jì)越大，患上這些疾病的風(fēng)險就越高。40后患病風(fēng)險迅速增根據(jù)NHMS 2015，糖尿病病發(fā)率隨著年齡的增長而上升，其中35至39歲是患者的‘轉(zhuǎn)捩點’，也就是說，這個年齡層患者的病發(fā)率從12%迅速飆升至40至44歲的17.9%，這反映了大馬人活到人生第四個10年的時候，患上糖尿病的風(fēng)險快速增加。更令人感到擔(dān)擾的是，糖尿病正在侵害我國年輕的一群。根據(jù)調(diào)查，18至25歲的糖尿病病發(fā)率是6%，也就是說，每20名大馬年輕人就是1人患上糖尿病，而這些人都是國家生產(chǎn)力的主要貢獻(xiàn)者。雖然NHMS 2019的報告還沒有出爐，但是，衛(wèi)生部已經(jīng)根據(jù)NHMS 2015作預(yù)測，并預(yù)料2019年的糖尿病病發(fā)率是22.1%，即450萬人罹患糖尿病。調(diào)查顯示，我國80%的糖尿病患在政府醫(yī)院或診所接受治療，剩余20%患者有的在私人醫(yī)院或診所接受治療，另有病人選擇他們所相信的療法，而拒絕正規(guī)治療。2020年03月09日4821
7
15
-
吳良平主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-廣東 普外科 糖尿病是一個古老的疾病，已經(jīng)有幾千年的歷史了，但人們對于糖尿病的科學(xué)治療卻是從1910年開始的。在這么悠久的時間里，人們嘗試過各種各樣的方法，如燕麥療法（每2小時食用8盎司燕麥片和8盎司黃油混合物）、牛奶飲食、水稻治愈法、馬鈴薯療法、鴉片控制法。許多糖尿病患者通過過量飲食來補(bǔ)充丟失的水分并增加體重。直到胰島素的出現(xiàn)，人們才第一次真正將病魔踩在腳下。目前傳統(tǒng)的糖尿病治療方法是內(nèi)科藥物加胰島素注射治療，這種方法科學(xué)有效，但需要長期監(jiān)測血糖值，對于重度糖尿病患者不一定可以發(fā)揮出最大的療效，且造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大，給患者本人及其家人的生活都會帶來不良的影響。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，目前國際醫(yī)學(xué)界已經(jīng)開始將減重降糖手術(shù)列為治療糖尿病的常規(guī)治療方法。減重手術(shù)是通過改變胃腸道結(jié)構(gòu)解決食物攝入和營養(yǎng)吸收的問題，不僅能減重，還能治療2型糖尿病。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，手術(shù)后80%的肥胖型糖尿病患者維持在非糖尿病狀態(tài)，糖尿病得到長期緩解。手術(shù)對于糖尿病高危人群（肥胖或超重）起到預(yù)防作用，可以降低78%的糖尿病患病風(fēng)險。2014年， 我國正式發(fā)布《中國肥胖及糖尿病外科治療指南（2014）》，標(biāo)志著減重手術(shù)在中國已經(jīng)成為2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。根據(jù)該指南規(guī)定，糖尿病手術(shù)的適應(yīng)癥為：1、2型糖尿病病程≥15年，且胰島仍存有一定的胰島素分泌功能，空腹血清C肽≥正常值下限的二分之一2、BMI（體重指數(shù)）≥27.5kg/㎡3、男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm，可酌情提高手術(shù)推薦等級4、建議手術(shù)年齡為16-65歲。2型糖尿病病程≥15年，且胰島仍存有一定的胰島素分泌功能，空腹血清C肽≥正常值下限的二分之一2019年12月27日1675
0
0
-
幸兵主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科 肢端肥大癥患者常常合并有糖尿病或者糖耐量遞減，既往研究發(fā)現(xiàn)50%的肢大患者手術(shù)后糖代謝狀態(tài)能得到有效改善。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科幸兵教授團(tuán)隊總結(jié)了該團(tuán)隊連續(xù)收治的64例肢大患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前合并有糖尿病、糖耐量低減和血糖正常的比例分別是28.1%、53.1%和18.8%。合并糖尿病的肢大患者，其胰腺β細(xì)胞功能明顯低于糖耐量減退或者血糖正常的肢大患者。手術(shù)后71.2%的肢大患者其糖耐量狀態(tài)比術(shù)前明顯改善。手術(shù)后患者胰島素的敏感性明顯提高，術(shù)后皮下注射胰島素的用量逐漸減低。術(shù)前空腹C肽水平能很好地預(yù)測患者術(shù)后糖耐量是否能有效改善的重要指標(biāo)。研究結(jié)果發(fā)表在國際著名內(nèi)分泌學(xué)雜志Frontiers in Endocrinology2019年第10期。該項研究表明，早期發(fā)現(xiàn)、早期進(jìn)行微創(chuàng)手術(shù)，能很好地控制肢端肥大癥患者的生長激素和IGF-1水平，同時改善患者的繼發(fā)性糖尿病或者糖耐量低減的情況。2019年12月06日1958
0
3
-
張川主任醫(yī)師 吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科 權(quán)威人士認(rèn)為： 糖尿病患者合并各種并發(fā)癥的概率還是相當(dāng)高的，長期以來無論醫(yī)生還是病患一直將關(guān)注點放在血糖控制，但是糖尿病降糖治療的根本目的是什么？“減少糖尿病高發(fā)致殘、致命的心血管并發(fā)癥的發(fā)生率?！比绻难懿l(fā)癥都已經(jīng)出現(xiàn)了，強(qiáng)化降糖非但不能減少心血管疾病事件，反而明顯增加了糖尿病患者的病死率。 臨床有數(shù)據(jù)顯示，病程在十年左右的糖尿病患者開始進(jìn)行強(qiáng)化治療，結(jié)果死亡率增加；危重的ICU病人，強(qiáng)化降糖至正常值，死亡率也明顯增加。由此指出，強(qiáng)化降糖可能導(dǎo)致低血糖的出現(xiàn)，低血糖引致的心衰、心梗發(fā)生率便增加了，在并發(fā)癥里，心梗、腦梗最致命。2019年11月18日2056
3
6
糖尿病相關(guān)科普號
鮑時華醫(yī)生的科普號
鮑時華 主任醫(yī)師
上海市第一婦嬰保健院
生殖免疫科
5.7萬粉絲226.5萬閱讀
高玉偉醫(yī)生的科普號
高玉偉 副主任醫(yī)師
河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院
腎內(nèi)一科
1190粉絲140.5萬閱讀
鄒顯彤醫(yī)生的科普號
鄒顯彤 主治醫(yī)師
北京大學(xué)人民醫(yī)院
內(nèi)分泌科
601粉絲6.1萬閱讀