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2019年01月29日
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周城主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 皮膚性病科 在皮膚科，Hailey-Hailey病是相對(duì)比較少見(jiàn)的病，不過(guò)最近兩天門診連續(xù)有好幾位Hailey-Hailey病的患友咨詢，因此想先以最簡(jiǎn)單的語(yǔ)言，寫(xiě)下一篇簡(jiǎn)短的科普，希望能夠幫助更多的患友，日后我再不斷完善。Hailey-Hailey病是什么？Hailey兄弟倆都是醫(yī)生，1939年他倆一起發(fā)現(xiàn)了一種很奇怪的皮膚病，于是國(guó)際上就以他們的名字命名了這種奇怪的皮膚病，叫Hailey-Hailey?。℉ailey-Hailey disease）。Hailey-Hailey病的中文叫慢性家族性良性天皰瘡（簡(jiǎn)稱“慢家良”），也叫做家族性良性慢性天皰瘡。得了這個(gè)病皮膚會(huì)出現(xiàn)什么問(wèn)題呢？這個(gè)病的表現(xiàn)就如同它中文名字——慢性家族性良性天皰瘡?！奥薄裕哼@是一種會(huì)長(zhǎng)期存在的疾病，一旦得了這個(gè)病，不是很快能好的，可能會(huì)伴隨患者一輩子，反反復(fù)復(fù)，非常惱人?！凹摇薄易逍裕夯颊叱３２皇且粋€(gè)人在戰(zhàn)斗，家族里可能很多親戚都有這個(gè)問(wèn)題，這些親戚都集中在父親或者母親中的某一邊。當(dāng)然這也不是絕對(duì)的，也有大概30%的患者，家里人都正常?！傲肌薄夹裕旱昧诉@個(gè)病沒(méi)有生命危險(xiǎn)，只是病情容易反復(fù)，發(fā)作時(shí)也會(huì)非常非常影響患者的生活質(zhì)量，讓患者覺(jué)得非常痛苦?！疤彀挴彙保浩つw會(huì)反復(fù)出現(xiàn)水皰、糜爛面，皸裂。輕的，可能只會(huì)在某個(gè)部位長(zhǎng)水皰，如僅僅在腋窩或者腹股溝；重的，出現(xiàn)水皰的范圍非常廣，腋下、腹股溝、乳房下、頸部、肘窩、腘窩、肛周等等容易摩擦的地方都可以出現(xiàn)。長(zhǎng)水皰時(shí)，還會(huì)出現(xiàn)瘙癢、異味，局部糜爛、皸裂、摩擦?xí)r，也會(huì)出現(xiàn)疼痛。怎么確診得的是這個(gè)??？有很多病都會(huì)有類似的皮膚表現(xiàn)，比如濕疹、反轉(zhuǎn)型銀屑病、毛囊角化病、增殖性天皰瘡、股癬等，甚至有一種叫做乳房外Paget病的癌癥也會(huì)出現(xiàn)這些癥狀。Hailey-Hailey病是一種家族性的病，如果家里人也有這個(gè)問(wèn)題，我們要考慮有可能是Hailey-Hailey病。一定要到正規(guī)醫(yī)院去就診，常常還需要做皮膚活檢和組織病理檢查、基因的檢查，才能最終明確診斷。皮膚活檢和組織病理檢查，就是在某一處皮膚進(jìn)行麻醉以后，切下一塊黃豆大小皮膚，送到實(shí)驗(yàn)室里做成切片，由專業(yè)的大夫在顯微鏡下觀察和診斷?；虻臋z查，需要抽患者和家人的血，大概2ml就足夠了，然后通過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)，對(duì)基因進(jìn)行分析，可以找出哪個(gè)基因的哪個(gè)位置出現(xiàn)了什么樣的改變，導(dǎo)致患病。我為什么會(huì)得這個(gè)??？這個(gè)病是天生的。可能有些患者會(huì)反對(duì)，說(shuō)“我生下來(lái)都是好的，小時(shí)候也完全沒(méi)有這個(gè)問(wèn)題?。 边@個(gè)病確實(shí)是在患者出生時(shí)就存在了，不過(guò)小時(shí)候并不會(huì)有任何表現(xiàn)，而是到了青春期后，甚至到了三四十歲才開(kāi)始出現(xiàn)癥狀。我的孩子會(huì)得這個(gè)病嗎？Hailey-Hailey病是一種常染色體顯性遺傳病。人類有3萬(wàn)個(gè)左右的基因，控制著我們的生老病死，其中有一個(gè)基因叫ATP2C1，它出了問(wèn)題就會(huì)得Hailey-Hailey病，而且有可能把這個(gè)問(wèn)題基因遺傳給后代。多數(shù)情況下，父母中只有一方患病，另一方正常，這時(shí)父母的基因型分別是Aa和aa，孩子是有50%的幾率患病。當(dāng)然Hailey-Hailey病比較特殊，一般到了15歲以上才會(huì)出現(xiàn)癥狀，如果孩子才幾歲，除非做基因的檢查，否則單看孩子的表現(xiàn)，很難判斷他是否患病。怎樣讓我的孩子以及后代不再得病？已經(jīng)出生的孩子，目前的醫(yī)學(xué)技術(shù)條件下，我們無(wú)法再改變他的基因，只能希望他是不患病的那一個(gè)。如果不幸發(fā)病，也不用太難過(guò)，現(xiàn)在也有很多可以控制癥狀的辦法。如果父母不想讓后代再患病，可以考慮通過(guò)產(chǎn)前的基因檢查或第三代試管嬰兒，選出正常的寶寶再生下來(lái)，而且理論上這個(gè)寶寶的后代也不會(huì)再患病了。Hailey-Hailey病傳染嗎？不傳染，不傳染，不傳染！重要的事情說(shuō)三遍。雖然Hailey-Hailey病看起來(lái)腋下、大腿根是濕乎乎、臟兮兮的，但是絕對(duì)不會(huì)傳染給家人、朋友，不管是直接接觸患者，還是接觸患者的衣物都不會(huì)被傳染。Hailey-Hailey病可以治愈嗎？這是每一個(gè)患者都會(huì)問(wèn)的問(wèn)題，但是很遺憾，Hailey-Hailey病是先天的基因問(wèn)題導(dǎo)致的，目前還沒(méi)有根本治愈的辦法。Hailey-Hailey病有什么好的治療辦法？治療方法很多，分為外用治療和系統(tǒng)治療。傳統(tǒng)的外用治療方式中，外用糖皮質(zhì)激素（如艾洛松、派瑞松、鹵米松等）和抗生素乳膏（如夫西地酸、百多邦、紅霉素軟膏等）對(duì)絕大多數(shù)Hailey-Hailey病的患者都有很好的療效，也可以在患處用激素或收斂類藥物溶液濕敷，療效也不錯(cuò)。部分病人外用他克莫司軟膏也有效果。系統(tǒng)治療常用的是口服四環(huán)素類藥物、紅霉素類藥物，除了可以抗菌，還有減輕表皮松解的作用。嚴(yán)重的時(shí)候，還可以考慮口服激素、維A酸類藥物（如泰爾絲、阿維A）。再配合多種激光治療或光動(dòng)力治療。有些情況下，也可以考慮口服免疫抑制劑。新的治療方式中，有兩個(gè)值得介紹給大家：1.肉毒素注射：痛苦指數(shù)☆☆，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間☆，價(jià)格☆☆☆☆☆，安全性☆☆☆☆，維持時(shí)間☆☆☆，療效☆☆☆☆，復(fù)發(fā)率☆☆☆☆肉毒素注射是非常成熟的美容治療技術(shù)，因?yàn)槠浏熜Ш?、安全性高而備受全球求美者的追捧，主要用于去除面部的皺紋，瘦臉、瘦小腿、收縮毛孔和控油、腋下多汗、腋臭、手汗癥等等。但國(guó)際上有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，肉毒素注射對(duì)Hailey-Hailey病也有非常好的療效。美中不足就是價(jià)格偏高，維持時(shí)間不夠長(zhǎng)，每半年左右需要再次注射。若Hailey-Hailey病患者的皮損比較頑固，用過(guò)其它藥物治療的效果都不好，可以考慮嘗試肉毒素注射。2.磨削：痛苦指數(shù)☆☆☆☆，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間☆☆☆☆，價(jià)格☆☆☆，安全性☆☆☆，維持時(shí)間☆☆☆☆☆，療效☆☆☆☆，復(fù)發(fā)率☆☆可以機(jī)械磨削或激光磨削，去除掉有病變的表皮，并重新讓皮膚進(jìn)行修復(fù)。適合皮損肥厚，且病情頑固難治的Hailey-Hailey病患者。優(yōu)點(diǎn)是治療效果較好，復(fù)發(fā)率低，部分病人治療一次后可數(shù)年不復(fù)發(fā)，甚至再也不復(fù)發(fā)。但治療過(guò)程相對(duì)痛苦，恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。需要注意的是，近年來(lái)比較流行的點(diǎn)陣激光磨削，在嫩膚美容祛疤領(lǐng)域效果很好，但是由于這種方法只能部分磨削，我認(rèn)為并不適合治療Hailey-Hailey病。Hailey-Hailey患者生活中要注意什么？好的生活習(xí)慣可以大大減輕Hailey-Hailey病的發(fā)病次數(shù)，以及改善癥狀的嚴(yán)重程度。出汗和摩擦都會(huì)加重皮損，因此減輕癥狀很重要的兩點(diǎn)就是：減少出汗、減少摩擦。比如盡可能多呆在室內(nèi)、空調(diào)環(huán)境中，還要注意皮膚的清潔、衛(wèi)生；多穿寬松的棉質(zhì)衣物，尤其是內(nèi)衣。另外，減輕體重，也可以減少皮膚間的摩擦，還需要避免局部摩擦嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)，如長(zhǎng)跑、足球等。本文系周城醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（www.wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載2017年07月07日15690
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楊寶琦主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院 皮膚科 天皰瘡和大皰性類天皰瘡是常見(jiàn)于中老年人的自身免疫性皮膚病，具有皮膚起紅斑、水皰、糜爛、感染伴有瘙癢、疼痛等特點(diǎn)，嚴(yán)重者遍及全身，甚至危及生命。多數(shù)病人的病因并不清楚，但是經(jīng)過(guò)醫(yī)生仔細(xì)詢問(wèn)，可能發(fā)現(xiàn)部分病人的發(fā)病與某些藥物有關(guān)。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上來(lái)說(shuō)，可以引起天皰瘡的藥物主要分為三類：含有巰基自由基的藥物（如卡托普利、青霉胺、硫代硫酸鈉金等）、酚類（如利福平、甲基多巴等）以及非巰基壬基酚類藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子通道阻滯劑、格列本脲等），這些藥物通過(guò)不同的作用機(jī)制引起天皰瘡。國(guó)內(nèi)報(bào)道引起天皰瘡的藥物有：阿莫西林、頭孢菌素、卡托普利、利福平、青霉胺，也有抗癲癇藥物引起天皰瘡的報(bào)道。能夠誘發(fā)大皰性類天皰瘡的藥物很多，常見(jiàn)的包括以下幾類：利尿藥、抗生素(包括β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、磺胺類)、非甾體類抗炎藥、抗代謝藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。光化學(xué)療法治療某些皮膚病時(shí)也有誘發(fā)大皰性類天皰瘡的報(bào)道。還有一些藥物雖然引起大皰性類天皰瘡的情況較為少見(jiàn)，但文獻(xiàn)中也有報(bào)道，包括鈣通道阻滯劑硝苯地平和氨氯地平等。在一些嬰幼兒注射疫苗時(shí)，也出現(xiàn)過(guò)引起大皰性類天皰瘡的情況。這些藥物中含硫基的藥物，尤其是硫醇化合物以及磺胺類衍生物，更較為常見(jiàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，青霉胺、呋塞米、光化學(xué)療法引起者最為多見(jiàn)。因此，患有天皰瘡和大皰性類天皰瘡等自身免疫性大皰病的病人應(yīng)該將所服用的藥物告訴醫(yī)生，醫(yī)生也應(yīng)該仔細(xì)詢問(wèn)這類病人發(fā)病前服用過(guò)的藥物，醫(yī)生與病人一起分析藥物誘發(fā)的可能性。由于天皰瘡和大皰性類天皰瘡多發(fā)生于中老年人，合并其他疾病較多見(jiàn)，服用的藥物可能有多種。因此，多數(shù)情況下很難明確這兩種疾病是藥物誘發(fā)的或是何種藥物誘發(fā)的。如能夠明確所患的天皰瘡或大皰性類天皰瘡是特定的藥物引起的，首選要停用這些藥物，繼而在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行系統(tǒng)治療，多數(shù)病人可以得到較好的治療效果。2013年11月25日18452
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周飛紅主任醫(yī)師 武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 皮膚科 患者：檢查及化驗(yàn)：皮膚活檢基底膜iggC3沉積 血液檢查正常igg等正?！端械难簷z查均正?！?考慮腫瘤引發(fā)良性粘膜類天皰瘡 抗核抗體陽(yáng)性治療情況：手術(shù)切除腫瘤靜脈注射丙種球蛋白病史：病史半年手術(shù)過(guò)后 我現(xiàn)在服用4片強(qiáng)的松 兩片硫磋嘌吟 鈣片 法莫替丁 已經(jīng)快兩個(gè)月了 覺(jué)得效果非常不明顯 基本上和以前差不多，嘴巴還是會(huì)起泡 出血疼痛很影響生活武漢市第一醫(yī)院皮膚科周飛紅：什么腫瘤？請(qǐng)告知。副腫瘤性天皰瘡（PNP）也是一種自身免疫性疾病，但發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前發(fā)現(xiàn)其發(fā)生與腫瘤關(guān)系密切，尤其是惡性腫瘤。其中最常見(jiàn)者為非霍奇金淋巴瘤，其他尚有慢性淋巴細(xì)胞白血病、Castleman瘤、巨細(xì)胞淋巴瘤、胸腺瘤、低分化肉瘤、支氣管鱗狀細(xì)胞癌等。PNP患者血清內(nèi)含有一組針對(duì)橋粒黏附斑蛋白家族（plakins family）多種成分的自身抗體。這類抗體的靶抗原存在于細(xì)胞橋粒和半橋粒處，在調(diào)節(jié)細(xì)胞附著方面起重要作用。這些靶抗原的分子量分別為250kD、230kD、210kD、190kD.250kD和210kD蛋白分別是橋粒黏附斑的主要成分橋粒蛋白（Desmoplakin）Ⅰ和Ⅱ。而這二種橋粒蛋白被認(rèn)為是某些腫瘤細(xì)胞的標(biāo)記物。如DPⅠ、DPⅡ抗體可用于上皮源性腫瘤和顱內(nèi)腫瘤的鑒別診斷。故推測(cè)機(jī)體產(chǎn)生的抗腫瘤組織抗體和體內(nèi)正常組織中的某些抗原成分有交叉反應(yīng)，它們結(jié)合后干擾破壞了靶組織的正常結(jié)構(gòu)和功能而導(dǎo)致發(fā)病。本病治療主要是針對(duì)腫瘤的治療和對(duì)自身免疫反應(yīng)的治療。如果能夠切除腫瘤，皮損隨后亦可明顯改善或完全消除。2012年12月27日4294
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王明悅主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 皮膚性病科 副腫瘤性天皰瘡是近20年來(lái)逐漸為人們認(rèn)識(shí)的一類自身免疫性大皰性疾病，該病伴發(fā)多種淋巴細(xì)胞增生性腫瘤，如Castleman瘤、淋巴瘤、胸腺瘤、白血病等。表現(xiàn)為皮膚和黏膜出現(xiàn)廣泛而嚴(yán)重的水皰、糜爛和其他皮損，也可伴發(fā)閉塞性細(xì)支氣管炎和重癥肌無(wú)力等內(nèi)臟損害，國(guó)外報(bào)道病死率79%～90%不等。我們?cè)趪?guó)內(nèi)首次報(bào)告本病病例，并第一次在國(guó)際上證明伴發(fā)的腫瘤細(xì)胞能夠分泌致病抗體，特異地識(shí)別皮膚的自身抗原，導(dǎo)致了皮膚黏膜損害，研究成果發(fā)表于柳葉刀（Lancet）雜志上。這是我國(guó)皮膚科學(xué)界首次在這本國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表論著。在此基礎(chǔ)上，又初步確定了針對(duì)自身抗體的抗原表位，并據(jù)此制訂了治療方案，目前已診治70余例患者，長(zhǎng)期隨訪病死率已下降到50%以下。使我國(guó)在此疾病的理論研究及臨床診療水平上居于國(guó)際領(lǐng)先地位。 自身免疫性大皰性皮膚病是累及皮膚的一類自身免疫病，主要包括天皰瘡、大皰性類天皰瘡等，是一組重癥皮膚病，如不及時(shí)治療，病死率較高，是皮膚科研究領(lǐng)域中的重點(diǎn)。由于致病抗體識(shí)別的自身抗原局限于表皮或表皮與真皮交界處的一種或幾種蛋白，易于取材和觀察，因此成為研究自身免疫病致病過(guò)程的一扇大門。而天皰瘡的一種──副腫瘤性天皰瘡的致病抗體被證實(shí)來(lái)自腫瘤，這使得這一疾病模型成為研究自身免疫病發(fā)病機(jī)制那扇大門的一把鑰匙。我們正在進(jìn)行的副腫瘤性天皰瘡動(dòng)物模型及大皰性類天皰瘡靶向治療的研究將有助于進(jìn)一步揭示這一類疾病發(fā)病與防治策略中的奇妙環(huán)節(jié)，更為解決這類病人的痛苦帶來(lái)希望。2012年05月07日12435
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李軍友副主任醫(yī)師 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 皮膚科 天皰瘡是由于表皮棘層細(xì)胞間抗體沉積引起棘層細(xì)胞松解、表皮內(nèi)水皰形成為特征的自身免疫性皮膚粘膜大皰病。 ★ 1943年,Civatte發(fā)現(xiàn)的表皮棘層細(xì)胞松解，仍是本病的重要組織病理改變 ★ 1953年，Lever發(fā)現(xiàn)水皰有原發(fā)于表皮下不伴棘層細(xì)胞松解和水皰原發(fā)于表皮內(nèi)伴棘層細(xì)胞松解兩種不同表現(xiàn)，認(rèn)為前者為類天皰瘡，后者為真正天皰瘡 ★ 1965年，Beutner以免疫熒光法檢查，發(fā)現(xiàn)天皰瘡病人損害的表皮細(xì)胞間和血清中均存在天皰瘡抗體，于是認(rèn)為本病是免疫性疾病 ★ 自皮質(zhì)激素應(yīng)用于本病的治療以來(lái)，其預(yù)后已有很大改善 二、 分類 主要按臨床表現(xiàn)和組織病理改變，將天皰瘡分為四型兩類： ① 尋常型 增殖型天皰瘡水皰的原發(fā)部位與尋常型天皰瘡-樣在棘層 ② 增殖型胞下部，前者抵抗力較強(qiáng)，損害比較局限，而可能是尋常型 天皰瘡的變型。 ③ 紅斑型 紅斑型天皰瘡與葉落型天皰瘡的水皰均原發(fā)于表皮淺層， ④ 落葉型 者損害比較局限，患者的抵抗力較強(qiáng)。Brazilian 天皰瘡是落葉型天皰瘡的特殊類型。 所以，天皰瘡實(shí)際上是尋常型和落葉型兩大類。此外，根據(jù)臨床特點(diǎn)又有新的亞型提出，包括皰疹樣天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、IgA型天皰瘡等。 三、病因及發(fā)病機(jī)制 病因不明，其發(fā)病機(jī)制也不完全清楚，但目前較多的證據(jù)說(shuō)明它是一種自身免疫性疾?。? ★ 皮損棘細(xì)胞間有免疫球蛋白沉積，即天皰瘡抗體存在； ★ 血清中存在天皰瘡抗體，滴度與臨床活動(dòng)性平行； ★ 血液透析除去天皰瘡抗體可獲短期臨床上緩解； ★ 尋常型天皰瘡母親所生的嬰兒有天皰瘡皮損，幾周后可緩解，說(shuō)明天皰瘡抗體可通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)移； ★ 高滴度天皰瘡抗體多次反復(fù)注射兔的皮內(nèi)，可產(chǎn)生棘細(xì)胞松解； ★ 天皰瘡抗體加入組織培養(yǎng)表皮皮片中，可產(chǎn)生棘細(xì)胞松解，其程度與抗體滴度相一致； ★ 使用免疫抑制劑治療有明顯療效。 實(shí)驗(yàn)證明，蛋白酶在引起棘細(xì)胞松解方面起重要作用。天皰瘡抗體加入組織培養(yǎng)表皮皮片中，同時(shí)加入蛋白酶抑制劑，就不發(fā)生棘突松解現(xiàn)象。這一結(jié)果說(shuō)明天皰瘡抗體結(jié)合于棘細(xì)胞，使后者分泌蛋白酶，改變細(xì)胞間質(zhì)間的粘合作用，形成棘突細(xì)胞松解，但未見(jiàn)細(xì)胞毒性作用于棘細(xì)胞。Hashimoto發(fā)現(xiàn)天皰瘡抗體結(jié)合到棘細(xì)胞上可促使后者產(chǎn)生大量的纖維蛋白溶酶原激活因子(plasminogen activator，PA)，將纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶解酶，導(dǎo)致棘細(xì)胞松解。用熱處理的天皰瘡患者血清，補(bǔ)體己滅活，進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)，仍能引起棘細(xì)胞松解，說(shuō)明皰的形成不-定需要補(bǔ)體的活化。但補(bǔ)體在發(fā)病過(guò)程中的作用也不能完全被否定： ★ 皮損處有補(bǔ)體成分存在于棘細(xì)胞間； ★ 皰液中補(bǔ)體成分的活性下降； ★ 應(yīng)用體外白細(xì)胞粘附技術(shù)發(fā)現(xiàn)，天皰瘡患者血清與正常人表皮共同培養(yǎng)可見(jiàn)白細(xì)胞移動(dòng)和粘附現(xiàn)象，這一過(guò)程需補(bǔ)體參與，至少在某些情況下，補(bǔ)體可以加重由天皰瘡抗體所引起的病理改變。 目前，細(xì)胞因子在天皰瘡發(fā)病機(jī)制中的重要性也受到廣泛的重視，在沒(méi)有皮損的正常皮膚，可以見(jiàn)到棘細(xì)胞間有天皰瘡抗體的存在，但不形成紅斑、水皰。研究發(fā)現(xiàn)在皮損局部IL-1、TNF-αmRNA表達(dá)增高，且出現(xiàn)IL-2、IL-4、IFN-γ等細(xì)胞因子，外周血發(fā)現(xiàn)IL-2和SIL-2R水平升高，并與皮損面積呈正比，說(shuō)明除自身抗體外，細(xì)胞因子也參與本病的發(fā)病。 尋常型與落葉型天皰瘡抗原不同： ★ 尋常型天皰瘡抗原分子量為210000，由130000(抗原結(jié)合位點(diǎn))和85000的plakoglobin兩個(gè)亞單位構(gòu)成，是膜上的糖蛋白，又稱desmoglein3(Dsg3)，屬于鈣依賴的細(xì)胞粘附分子超家族成員之一，位于橋粒的跨膜蛋白。 ★ 落葉型天皰瘡抗原分子量是260000，為160000(抗原結(jié)合位點(diǎn))和85000的plakoglobin多肽復(fù)合物，分子量160000是橋粒上的質(zhì)粒核蛋白，稱之desmoglein-1。因此，天皰瘡的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的。 四、 臨床表現(xiàn) 本病少見(jiàn)，年發(fā)病率為0.5～3.2/10萬(wàn)。 （一）尋常型天皰瘡 是天皰瘡中最常見(jiàn)而又較嚴(yán)重的一個(gè)類型。兩性均多發(fā)生于中年人，兒童罕見(jiàn)。一般是在無(wú)前驅(qū)癥狀情況下發(fā)病。約60％患者于皮膚損害之前數(shù)月出現(xiàn)口腔粘膜糜爛，這種糜爛面不但較難愈合，并能向周圍擴(kuò)展，在病程中尚可累及咽、喉、食管、外陰和肛門等處，發(fā)生腹瀉者可能是腸粘膜受損表現(xiàn)。所以對(duì)有口腔粘膜糜爛而又長(zhǎng)期不愈病例，應(yīng)警惕有否發(fā)生天皰瘡的可能。另外，少數(shù)患者早期損害只限于某一部位，呈感染性濕疹樣皮炎表現(xiàn)，但有疼痛而不一定瘙癢、易出血和較難愈合，損害邊緣表皮不僅容易剝離并向外擴(kuò)展形成大片糜爛面，可與其他疾病鑒別。本病典型表現(xiàn)是在正常皮膚上出現(xiàn)大小不一的漿液性水皰和大皰。由于水皰原發(fā)于棘層細(xì)胞內(nèi)，并伴棘層細(xì)胞松解，故皰壁菲薄、松弛易破是其特征。若初發(fā)為緊張性水皰，也因表皮細(xì)胞不斷向上生長(zhǎng)推移而使皰壁松弛。由于存在棘層細(xì)胞松解，若在皰頂施加壓力，即可見(jiàn)皰液向周圍表皮內(nèi)滲透；牽拉破皰之殘壁，引起周圍表皮進(jìn)一步剝脫；更為重要的是皮損周圍外觀正常皮膚也一擦即破，此即所謂Nikolsky征，是有診斷價(jià)值的體征。病情活動(dòng)時(shí)這種現(xiàn)象更加明顯。大皰破裂后遺留大片表皮剝脫面，滲液較多，這種剝脫面愈合緩慢，表面有污穢色或帶油膩狀粘著性痂，在愈合過(guò)程中或有部分損害表面呈疣狀增生現(xiàn)象，損害消退后多有色素沉著。全身各處均可發(fā)病，而頭面、胸、背、腋、股及骨突出處和受壓與摩擦部位更為常見(jiàn)而嚴(yán)重。損害多持續(xù)發(fā)展，但偶有自行緩解傾向。由于大片表皮剝脫，導(dǎo)致組織液?jiǎn)适?，若是口腔粘膜損害嚴(yán)重，則妨礙進(jìn)食，久之，則營(yíng)養(yǎng)不良，抵抗力降低，發(fā)生細(xì)菌感染，加重病情。有不同程度瘙癢和表皮剝脫處疼痛。一般不發(fā)熱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)不升高。 （二）增殖型天皰瘡 本病少見(jiàn)。臨床上分為輕型(Hallopeau)和重型(Neumann)。早期損害類似尋常型天皰瘡，也有口腔粘膜損害，可能是尋常型天皰瘡發(fā)展階段的一個(gè)表現(xiàn)，也有開(kāi)始為增殖型天皰瘡而后發(fā)展成尋常型天皰瘡的病例。該型患者抵抗較強(qiáng)，病程更為緩慢，預(yù)后較好。損害主要限于腋、股、臀溝、乳房下、臍、生殖器和肛周等處。 1．輕型 原發(fā)損害為小膿皰而不是水皰。其表皮剝脫面不是愈合而是組織增生。由于增生及其邊緣新發(fā)生的損害相互融合以至形成更大的不規(guī)則形乳頭瘤樣新生物。這種類型疾病并不多見(jiàn)，病情較輕，經(jīng)過(guò)緩慢，預(yù)后較好。由于其原發(fā)損害為膿皰或繼發(fā)葡萄球菌感染，于是有認(rèn)為系增殖性膿皮病，但由于存在棘層細(xì)胞松解和直接免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)IgG及C3沉積于棘層細(xì)胞間，所以這種病例實(shí)際上是增殖型天皰瘡而不是原發(fā)性膿皮病。 2．重型 與尋常型天皰瘡一樣，原發(fā)損害為水皰或在紅斑基底上發(fā)生水皰。水皰破裂后有較多漿液膿性分泌物。水皰的表皮剝脫面在愈合過(guò)程中不是形成正常皮膚而是表皮細(xì)胞呈疣狀增生，在其邊緣新發(fā)生損害亦呈類似現(xiàn)象。由于這些增生損害相互融合形成更大的不規(guī)則形乳頭瘤樣新生物，其表面常散在少許小膿皰或較多的膿性分泌物及結(jié)痂。 （三）落葉型天皰瘡 多發(fā)生于中年男性。早期損害常限于頭皮、面和軀干上部，而后迅速或緩慢地發(fā)展至身體的大部分或全身。因?yàn)椴∽冊(cè)l(fā)于棘層細(xì)胞上部，所以皰壁非常菲薄而脆弱，甚至有時(shí)難以形成水皰，即使形成亦較小并松弛易破。表皮剝脫面滲液不多，其脫屑層層粘連成疏松厚痂。在進(jìn)行期可以完全無(wú)水皰，脫屑更多以至類似剝脫性皮炎，但以有無(wú)棘層細(xì)胞松解可資區(qū)別；若痂下聚集較多滲出物則產(chǎn)生令人難忍惡臭，亦與剝脫性皮炎不同。通常無(wú)口腔粘膜損害，預(yù)后較尋常型天皰瘡為佳。日光暴曬可使損害加重，有時(shí)能自己緩解。 [附]巴西(Brazilian)天皰瘡 系一種特殊類型天皰瘡。流行于南美的某些地區(qū)，如Sao Paulo。各年齡層均可發(fā)病，而兒童和青年尤多。其臨床表現(xiàn)、組織病理和免疫學(xué)檢查都與落葉型天皰瘡相似，血清中抗體滴度比非流行天皰瘡更高，對(duì)抗瘧藥治療有一定效果。因在某些地區(qū)呈小流行性發(fā)病，其發(fā)病可能與某些節(jié)肢動(dòng)物叮咬有關(guān)。 （四）紅斑型天皰瘡 損害主要發(fā)生于頭皮、面頰和軀干上部或上肢，一般不累及口腔粘膜和下肢。有時(shí)可發(fā)展成落葉型天皰瘡。典型表現(xiàn)是：面部損害是呈蝶形分布的鱗屑性紅斑，類似紅斑狼瘡，但損害消退后無(wú)皮膚萎縮現(xiàn)象。頭皮、胸背上部發(fā)生散在紅斑，其上發(fā)生皰壁松弛的水皰，若為鱗屑或結(jié)痂，則似脂溢性皮炎。其他部位亦為散在的局限性紅斑，在紅斑或其邊緣上發(fā)生松弛性水皰，壁薄而松弛易破。棘層細(xì)胞松解現(xiàn)象陽(yáng)性。愈后遺留色素沉著斑或是表皮呈輕度疣狀增生現(xiàn)象。自覺(jué)癥狀較輕。 關(guān)于本病屬性問(wèn)題的意見(jiàn)主要有：屬于天皰瘡，因在病變中發(fā)現(xiàn)棘層細(xì)胞松解性水皰，直接免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)棘層細(xì)胞間IgG沉積，臨床上一般無(wú)口腔粘膜損害，有些病例能發(fā)展成落葉型天皰瘡，因此認(rèn)為屬于天皰瘡，并且是落葉型天皰瘡的早期表現(xiàn)或是其輕型；屬于紅斑狼瘡，由于面頰部損害類似紅斑狼瘡，直接免疫熒光檢查可在表皮真皮交界處發(fā)現(xiàn)IgG和補(bǔ)體沉積，或者抗核抗體及紅斑狼瘡細(xì)胞陽(yáng)性，更有并發(fā)甲狀腺炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病，于是認(rèn)為與紅斑狼瘡有關(guān)，但在皮膚損害的組織病變和尸體解剖材料中均未能發(fā)現(xiàn)紅斑狼瘡證據(jù)。值得注意的是在直接免疫熒光檢查中發(fā)現(xiàn)既有紅斑狼瘡特征的表皮真皮交界處IgG和補(bǔ)體沉積， 又有天皰瘡特征的棘層細(xì)胞間抗體沉積，似有兩病同時(shí)存在的可能。有報(bào)道在48例紅斑性天皰瘡患者的暴露部位取損害皮膚檢查，其狼瘡帶陽(yáng)性率為81.0％，而非暴露部位皮膚標(biāo)本中，狼瘡帶陽(yáng)性率為23.0％。以上事實(shí)只能說(shuō)明紅斑性天皰瘡患者存在紅斑狼瘡的免疫學(xué)特征，而不是同時(shí)存在紅斑狼瘡疾病。 天皰瘡患者可伴發(fā)甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力及紅斑狼瘡等免疫性疾病。這可能不僅是臨床上的并發(fā)癥，而是有免疫紊亂的重疊。 五、免疫學(xué)檢查 （一）直接免疫熒光檢查 各型天皰瘡患者之水皰周圍和病變部位皮膚的棘層細(xì)胞間總是有IgG沉積，而IgM和IgA陽(yáng)性者只為25％。補(bǔ)體成分中C3總是陽(yáng)性。其他成分有C1q和C4，顯示補(bǔ)體活化主要是通過(guò)經(jīng)典途徑。免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積位置與病變?cè)l(fā)部位相一致。在只有口腔粘膜損害、血清抗體尚為陰性而又不能作活體組織檢查的病例，取損害粘膜涂片，進(jìn)行直接免疫熒光檢查，若為陽(yáng)性，有助于本病診斷。 紅斑型天皰瘡，直接免疫熒光檢查除棘細(xì)胞間IgG和C3沉積外，大部分曝光皮損處同時(shí)可見(jiàn)基底膜處IgG或C3沉積。 （二） 清學(xué)檢查 80％～90％患者血清中存在抗表皮細(xì)胞間物質(zhì)抗體，主要是IgG，有時(shí)是IgM和IgA。抗體滴度與疾病程度和病情活動(dòng)有關(guān)。即損害廣泛而病情活動(dòng)的患者，抗體滴度均較高，臨床癥狀緩解或已治愈病例，抗體滴度降低或呈陰性。當(dāng)抗體滴度再度升高或再出現(xiàn)時(shí)，預(yù)示損害復(fù)發(fā)。所以抗體滴度檢查不僅可以指導(dǎo)治療，并可判斷預(yù)后。另外，尚不能為臨床和組織病理證明為天皰瘡患者，若能在血清中發(fā)現(xiàn)這種抗體，就可能是一種潛伏性天皰瘡患者。由于抗體的這些特性，故稱為天皰瘡抗體。有時(shí)在早期患者，血清抗體檢查陰性時(shí)，需經(jīng)多次檢查才可能有陽(yáng)性結(jié)果。 另外，應(yīng)用間接免疫熒光測(cè)定天皰瘡抗體陽(yáng)性率與所用的底物有關(guān)，猴食管粘膜對(duì)尋常型天皰瘡測(cè)定較宜，而豚鼠食管粘膜對(duì)落葉型天皰瘡測(cè)定抗體較好。 中毒性表皮壞死、青霉素反應(yīng)引起的麻疹樣皮炎、發(fā)癬菌感染，甚至類天皰瘡患者血清中也能發(fā)現(xiàn)一種能與表皮細(xì)胞間物質(zhì)結(jié)合的抗體，但不能引起天皰瘡皮膚損害。燒傷患者通常也能于2周左右在血清中發(fā)現(xiàn)這種抗體。其滴度均較低，消失也較快。這種情況的產(chǎn)生，可能與表皮細(xì)胞間不同抗原決定簇有關(guān)，即與特異性細(xì)胞間物質(zhì)抗原決定簇反應(yīng)，產(chǎn)生抗體，與其他種細(xì)胞間物質(zhì)抗原決定簇反應(yīng)，雖有抗體產(chǎn)生，但不引起皮膚損害，于是稱為天皰瘡樣抗體。 血清中IgM降低，IgA一般正常。C3水平與疾病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。與血清中補(bǔ)體水平相比，皰液中總補(bǔ)體水平是降低的，表示損害內(nèi)有補(bǔ)體消耗或補(bǔ)體結(jié)合現(xiàn)象。 六、組織病理 (一) 尋常型天皰瘡 早期病變是表皮基層細(xì)胞上部的棘層細(xì)胞間水腫和細(xì)胞間物質(zhì)溶解以至消失，棘層細(xì)胞相互間失去粘連，先成裂隙，再發(fā)展成表皮內(nèi)水皰。由于基層細(xì)胞未受累以及棘層細(xì)胞間病變的發(fā)展以致相鄰細(xì)胞分離，使基層細(xì)胞像墓碑一樣地排列于真皮乳頭上，突出于水皰腔內(nèi)，呈所謂絨毛狀表現(xiàn)。變性的表皮細(xì)胞單個(gè)或成束地脫落于水皰腔內(nèi)，其胞體較大，胞膜較厚，有均勻嗜堿性胞質(zhì)，大而染色較深的圓形胞核，周圍繞以淡色暈，此即所謂棘層松解細(xì)胞，有輔助診斷本病的價(jià)值。早期病變中很少炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，偶爾在水腫的棘層細(xì)胞間侵入嗜酸性粒細(xì)胞，稱為嗜酸性海綿形成。陳舊損害內(nèi)可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞甚至漿細(xì)胞。在治愈期損害內(nèi)，絨毛不規(guī)則地向上生長(zhǎng)和表皮突向下伸展更加顯著。外毛根鞘的基層細(xì)胞也有裂隙形成。汗腺管亦可能受累?？谇徽衬げ∽儾蝗缙つw典型，但表皮下炎癥反應(yīng)比皮膚重，若是病變波及粘膜腺管或唾液腺管亦可能提示本病。 (二) 增殖型天皰瘡 重型(Neumann)病例的早期組織病理改變與尋常型天皰瘡一樣，棘層細(xì)胞松解和水皰形成均在基層細(xì)胞上部的棘層細(xì)胞內(nèi)，不同的是絨毛形成和表皮突向上伸展更加顯著。這種延長(zhǎng)和分支的表皮突可伸展至水腫的乳頭頂部。棘層肥厚以至成乳頭狀瘤樣表現(xiàn)。常有以嗜酸性粒細(xì)胞為主形成的微膿瘍。當(dāng)乳頭狀瘤形成并伴有角化過(guò)度時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)減少或消失，這種組織病理改變的診斷價(jià)值就不大了。輕型(Hallopeau)病例的組織病理改變與重型基本相同，不同的是整個(gè)表皮和真皮上部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)更為廣泛，出現(xiàn)嗜酸性海綿形成和嗜酸性微膿瘍。 (三) 落葉型天庖瘡 早期病變是在表皮粒層內(nèi)或其下部形成裂隙，再發(fā)展成水皰，伴棘層細(xì)胞松解。陳舊損害中棘層肥厚及角化過(guò)度。真皮上部和棘層細(xì)胞內(nèi)有少許炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。 (四) 紅斑型天皰瘡 與落葉型天皰瘡基本相同。在陳舊損害內(nèi)可見(jiàn)毛囊角化過(guò)度，伴棘層細(xì)胞松解和粒層細(xì)胞角化不良現(xiàn)象。 七、電鏡及免疫電鏡檢查 ★ 電鏡檢查發(fā)現(xiàn)主要是棘層細(xì)胞間粘合質(zhì)或糖被膜(glycocalyx)溶解，橋粒破壞，細(xì)胞間結(jié)合喪失，棘層細(xì)胞松解。各型天皰瘡病變基本一致，但其程度各有不同。 ★ 免疫電鏡檢查發(fā)現(xiàn)IgG沉積在表皮細(xì)胞間隙內(nèi)，與棘層細(xì)胞松解部位相一致。 八、診斷及鑒別診斷 1．多有早期口腔粘膜損害。 2．尋常型和落葉型天皰瘡損害部位廣泛，而增殖型和紅斑型天皰瘡損害常有一定部位。 3．不同類型損害病例之共同特點(diǎn)是在正常皮膚上發(fā)生松弛性水皰和大皰，Nikolsky征陽(yáng)性。 4．組織病理改變都是伴有棘層細(xì)胞松解的表皮內(nèi)水皰。尋常型病例之基層細(xì)胞呈"墓碑"狀附著于真皮上部，并可成絨毛狀表現(xiàn)。增殖型病例并有棘層肥厚和表皮突向下伸展，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)顯著。 5．直接免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)IgG沉積于表皮細(xì)胞間，血清學(xué)檢查天皰瘡抗體陽(yáng)性，其滴度與疾病程度相平行。 九、治療 （一）一般治療 ★ 由于消耗較大，所以支持療法很有必要，如補(bǔ)充蛋白質(zhì)食物及多種維生素等 ★ 注意血容量、每日出入液量及電解質(zhì)平衡等，必要時(shí)輸血漿或鮮血 ★ 良好護(hù)理，減少擦傷，注意口腔及外陰衛(wèi)生，防止細(xì)菌及真菌感染 ★ 注意并發(fā)癥及某些加重因素 (二)皮質(zhì)激素 是目前治療本病的首選藥物，一經(jīng)確診，應(yīng)及時(shí)和足量地用藥。如以強(qiáng)的松計(jì)算，每日60-80mg，分次服用；若病情較重或口服有困難時(shí)可靜脈滴注相應(yīng)量的氫化可的松或地塞米松。 治療劑量主要視病人的臨床類型及病情而定。用量是否達(dá)到控制皮損所需的劑量，根據(jù)： ◆有無(wú)新皮損出現(xiàn)及出現(xiàn)的速度； ◆糜爛面滲出是否減少； ◆Nikolsky征現(xiàn)象是否減輕； ◆血中天皰瘡抗體滴度也有一定參考價(jià)值。若1周后皮損未得到控制，可增加皮質(zhì)激素用量，增加量為原用量的1/3-1/2，直到皮損被控制。 待病情緩解并穩(wěn)定后非常緩慢地減少每日用藥量，需仔細(xì)而比較精確地確定維持劑量，然后持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。絕不能迅速而大劑量地減藥，更不能視"病情已經(jīng)好轉(zhuǎn)"而停藥。對(duì)病情較輕的紅斑型病例，皮質(zhì)激素用量可比其他類型病例略少些。 (三)免疫抑制藥物 作為輔助治療藥物，一般是用硫唑嘌吟和環(huán)磷酰胺，以前者副作用較少。在輕型病例可與皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用，重癥病例宜先用皮質(zhì)激素控制活動(dòng)性病變后再加用免疫抑制藥物。待病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)后，再減少皮質(zhì)激素用量。硫唑嘌呤，每次口服50mg，每日2次；環(huán)磷酰胺，以每日每公斤體重2mg計(jì)算，分次服用。在治療過(guò)程中應(yīng)注意副反應(yīng)，應(yīng)每周檢查白細(xì)胞總數(shù)一次，在4×109／L以上者方可用藥。也應(yīng)定期隨訪肝功能。 （四） 霉素和乙酰胺合用， 美滿霉素50mg Bid，乙酰胺0.4g tid 。 （五）金制劑 常用的是硫代果酸金鈉(gold-sodium thiomalate)。每周肌肉注謝1次，第1次lOmg，第2次25mg，以后每周50mg，直至皮損控制，天皰瘡抗體滴度下降。如合并應(yīng)用皮質(zhì)激素患者，宜先減少皮質(zhì)激素用量，然后以金制劑維持治療，每3～4周肌肉注射50mg。一般是在其總劑量達(dá)到300mg以上時(shí)出現(xiàn)療效。 (六) 氨苯砜（D.D.S）： 對(duì)輕型或小皰型天皰瘡患者可能對(duì)D.D.S有效，劑量為50mg，一天兩次?；蚺c皮質(zhì)激素合用，減少后者用量。 (七) 四環(huán)素和煙酰胺合用：對(duì)某些天皰瘡患者可能有效。四環(huán)素量2g/日，煙酰胺1.6g/日，分次服用。 (八) 中藥雷公藤制劑： 對(duì)輕型及減少急性滲出有一定幫助，與皮質(zhì)激素合用效更佳。 (九) 血漿除去法(plasmaphoresis)：本法僅用于皮質(zhì)激素療效不好的嚴(yán)重病例，但需與皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用，以免反跳。 (十)大劑量丙種球蛋白沖擊療法： 對(duì)大劑量皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療不能控制的病例可能有效。劑量為0.4g/kg/日，靜脈滴注，連用3-5天，皮質(zhì)激素同原劑量，控制后皮質(zhì)激素減量，必要時(shí)一月后重復(fù)一次。 對(duì)增殖型損害病例還應(yīng)注意局部清潔，防止繼發(fā)性細(xì)菌感染，如用0.5%新霉素溶液清洗或濕敷以及應(yīng)用0.5%新霉素軟膏等。對(duì)尋常型和落葉型損害病例，應(yīng)視皮膚損害表現(xiàn)應(yīng)用大量撲粉，抗菌軟膏或糊劑。對(duì)紅斑型損害病例，可應(yīng)用皮質(zhì)激素軟膏等。 有口腔粘膜損害病例宜進(jìn)軟食，外擦含皮質(zhì)激素軟膏或溶液制劑。十、預(yù)后 本病在未應(yīng)用皮質(zhì)激素以前死亡率高達(dá)60％一90％，目前已下降至5％一15％。與預(yù)后有關(guān)的幾個(gè)因素為： ★ 年齡越老，預(yù)后越差 ★ 治療前疾病進(jìn)展程度，長(zhǎng)期輕度活動(dòng)性患者較短期內(nèi)疾病很快播散的病人預(yù)后好 ★ 疾病活動(dòng)度越大，病損越廣泛，死亡率越高 ★ 控制病情所需皮質(zhì)激素劑量越高，其并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率增高 ★ 尋常型有較高的死亡率，預(yù)后較差，落葉型、增殖型和紅斑型往往有良性病程，死亡率較低。2012年04月08日9922
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