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崔夕軍副主任醫(yī)師 威海市中心醫(yī)院 肝膽、疝與腹壁外科 胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors GIST）是一種獨(dú)立的腫瘤，臨床并非十分罕見。對GIST的組織發(fā)生、病理特征、臨床特點(diǎn)、診斷依據(jù)，以及分子靶向藥物Imatinib治療進(jìn)展做一簡要敘述，對臨床腫瘤學(xué)工作者會有一定幫助。1 胃腸道間質(zhì)腫瘤的基礎(chǔ)研究 1.1 GIST的概念 腫瘤位于胃腸道，組織學(xué)形態(tài)有梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞或多形性細(xì)胞；免疫組化表達(dá)KIT蛋白（CD117）陽性；遺傳上存在頻發(fā)性c-kit基因突變。起源于間葉源性腫瘤。腫瘤還可發(fā)生于腹腔軟組織如網(wǎng)膜、腸系膜或腹膜后，均具有與GIST形態(tài)學(xué)、免疫表達(dá)及分子遺傳學(xué)的相同特征。但發(fā)生于胃腸道及腹腔以外者有以上特征的間質(zhì)瘤則十分罕見。 1.2 GIST研究歷史 1960～1980年發(fā)現(xiàn)來自胃腸道間質(zhì)來源的梭形及上皮樣細(xì)胞腫瘤，被認(rèn)為是平滑肌腫瘤或平滑肌母細(xì)胞瘤，并被WHO分類列為上皮樣平滑肌肉瘤。至80年代免疫組織化學(xué)技術(shù)開展以后，發(fā)現(xiàn)免疫表型desimin多為陰性，smooth muscle actin(SMA)陰性或灶性陽性，S-100蛋白常為陰性或局部弱陽性。電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)不顯示典型的肌性和神經(jīng)性的特點(diǎn)。1983年Mazur和Clark研究確定以胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）命名這類腫瘤。1993年將CD34做為GIST相對特異的免疫組化標(biāo)記物。1998年Hirota發(fā)現(xiàn)GIST c-kit基因功能獲得突變。KIT蛋白產(chǎn)物（CD117）是GIST的高特異性的標(biāo)記物。這些研究成果對確切判定GIST臨床診斷有十分重要價(jià)值。 1.3 GIST的組織起源 20世紀(jì)80年代以前由光鏡從組織形態(tài)學(xué)觀察GIST與胃腸道平滑肌瘤和神經(jīng)源腫瘤相似，認(rèn)為是起源于平滑肌或神經(jīng)組織。90年代以后免疫組化以及電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)GIST起源于胃腸道原始非定向多潛能間質(zhì)干細(xì)胞，是具有c-kit基因突變和KIT蛋白（CD117）表達(dá)為生物學(xué)特征的獨(dú)立的間質(zhì)瘤。胃腸道間葉源性腫瘤（gastrointestinal mesenchymal tumor, GIMT）與GIST概念與所含腫瘤范圍不同，GIMT中約73%為GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神經(jīng)鞘瘤和胃腸道自主神經(jīng)腫瘤（gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT）等。 1.4 大體形態(tài)特征 腫瘤大小不等，直徑0.8cm～20cm，可單發(fā)或多發(fā)。腫瘤多位于胃腸粘膜下層（60%），漿膜下層（30%）和肌壁層（10%）。境界清楚，無包膜，向腔內(nèi)生長呈息肉樣腫塊常伴發(fā)潰瘍形成，向漿膜外生長形成漿膜下腫塊。臨床上消化道出血與觸及腫塊是常見病征。位于腹腔內(nèi)的間質(zhì)瘤，腫塊體積常較大。腫瘤大體形態(tài)呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，切面呈灰白色、紅色，均勻一致，質(zhì)地硬韌，粘膜面潰瘍形成，可見出血、壞死、粘液變及囊性變。 1.5 組織形態(tài)特征 GIST包括發(fā)生在消化道外者組織學(xué)形態(tài)相同?；居袃煞N細(xì)胞類型即：多數(shù)（70%）由梭形細(xì)胞，少數(shù)（15%）由上皮樣細(xì)胞組成，二種細(xì)胞混合型（15%）。從兩種細(xì)胞成分占有比例多少不同，分梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型和兩種細(xì)胞混合型。三種類型以梭形細(xì)胞型居多（60%～80%），上皮樣細(xì)胞型次之（10%～30%），混合型最少。不同細(xì)胞類型與腫瘤惡性程度無相關(guān)關(guān)系。1.6 分子遺傳學(xué)特征 GIST中原癌基因c-kit功能突變是普遍存在的（80%），c-kit基因可發(fā)生多個(gè)位點(diǎn)突變，發(fā)生在外顯子11、9、13及17，另外不顯示c-kit基因突變者還有PDGFRA突變（血小板衍生生長因子受體）。c-kit原癌基因突變使酪氨酸激酶活化，引發(fā)細(xì)胞無序的增殖失控和凋亡抑制，這是GIST發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵，與GIST惡性程度及預(yù)后不良相關(guān)。采用PCR檢測腫瘤組織中c-kit及PDGFRA突變情況與分子靶向藥物Imatinib療效、疾病進(jìn)展時(shí)間與總生存率相關(guān)。 2 胃腸道間質(zhì)腫瘤的臨床研究 2.1 GIST的流行病學(xué) 年發(fā)病率為1～2/10萬人口，美國年新發(fā)6 500例，中國至少應(yīng)超過此數(shù)目。國內(nèi)一些醫(yī)院報(bào)告年確診GIST在5～10例之間，并非十分罕見。至于不同民族、地域、國家有無發(fā)病差異尚不清楚。GIST在惡性胃腸道腫瘤中占1%，惡性胃腫瘤中占2.2%，小腸惡性腫瘤中占到13.9%，結(jié)直腸惡性腫瘤中只占0.1%。 2.2 GIST的臨床特征 男性》＝女性。好發(fā)年齡范圍55歲～65歲（已報(bào)道年齡17歲～84歲不等）。GIST發(fā)生部位：胃60%～70%最常見，小腸20%～30%，結(jié)直腸<5%，食管 臨床表現(xiàn)：病程可短至數(shù)天長至20年，惡性GIST病程較短，多在數(shù)月以內(nèi)，良性或早期者無癥狀，有癥狀者也無特殊病征。常見癥狀有腹痛、包塊及消化道出血，出現(xiàn)癥狀還與腫瘤部位及大小有關(guān)。發(fā)生于食管者出現(xiàn)吞咽困難。胃腸道者除常見疼痛、包塊及出血外，還可發(fā)生胃腸梗阻、穿孔、腹膜炎。腹腔播散可出現(xiàn)腹水，惡性GIST可有體重減輕、發(fā)熱等癥狀。 客觀檢查：原發(fā)于胃的GIST胃鏡檢查可見腫瘤呈球形或半球形隆起，表面光滑，色澤正常，基底寬，可有粘膜橋皺襞，腫瘤在粘膜下，質(zhì)硬可推動(dòng)，表面粘膜可滑動(dòng)，常規(guī)胃粘膜活檢常陰性。內(nèi)鏡下粘膜切除或深鑿活檢可能獲陽性。GIST內(nèi)鏡所見不能與胃平滑肌瘤鑒別。內(nèi)鏡超聲檢查（EUS）GIST多在第4層（肌層）可了解腫瘤部位，大小及瘤內(nèi)性質(zhì)如回聲不均、伴無回聲、邊界不光滑等改變。X線檢查可見類圓形充盈缺損、環(huán)圈征及龕影。CT及PET檢查可發(fā)現(xiàn)直徑1cm的小病灶，還可判定有無轉(zhuǎn)移灶部位、大小、狀況。CT及PET還是判定Imatinib治療效果的重要指標(biāo)。無臨床癥狀者腫塊直徑中位值1.5cm，有癥狀者中位值6.0cm。 2.3 免疫組織化學(xué) 病理的免疫組化是GIST診斷與鑒別診斷的決定條件，免疫組化表型CD117是決定性特征，CD117是c-kit原癌基因蛋白，是一種干細(xì)胞或肥大細(xì)胞生長因子的跨膜受體，具有內(nèi)源性酪氨酸激酶成分，為c-kit受體酪氨酸激酶標(biāo)志物。GIST表達(dá)CD117陽性者達(dá)到95%以上。消化道中的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神經(jīng)鞘瘤CD117陰性，以此為鑒別依據(jù)。但是CD117陽性表達(dá)除GIST外，還可見于Ewing肉瘤、黑色素瘤、血管肉瘤、許旺氏細(xì)胞瘤和軟骨肉瘤等。還應(yīng)指出CD117陽性并不能判定GIST的良惡性，另有鑒別標(biāo)準(zhǔn)。CD34是一種單鏈跨膜蛋白，GIST表述CD34陽性，在造血祖細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞呈陽性表達(dá)。一些非血管源性腫瘤也可陽性，因此對診斷GIST特異性不及CD117。GIST免疫表型除CD117、CD34外，對SMA（平滑肌肌動(dòng)蛋白）、desmin(肌間蛋白)、S-100（神經(jīng)脊突細(xì)胞抗原）表達(dá)不顯著。 2.4 GIST的臨床病理診斷 腫瘤發(fā)生在胃腸道或胃腸道外腹腔內(nèi)軟組織如網(wǎng)膜、腸系膜和腹膜后。病理形態(tài)學(xué)具有梭形或上皮樣細(xì)胞特征。免疫表型CD117（+）、CD34大部（+），而Desmin、S-100絕大部(–)，即可做出GIST診斷。僅臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤及病理形態(tài)學(xué)所見不能確診。病理形態(tài)已確診是腺癌者（源于上皮細(xì)胞）即使CD117免疫表型（+）也不可做出GIST診斷，應(yīng)用分子靶向藥物如Imatinib也不會有效。 2.5 GIST的鑒別診斷 過去以病理形態(tài)學(xué)為診斷依據(jù)，將胃腸道非上皮性梭形或上皮樣細(xì)胞腫瘤診斷為平滑肌腫瘤或神經(jīng)源性腫瘤。并依病理特征分為良惡性，現(xiàn)在從組織形態(tài)、免疫組化、超微結(jié)構(gòu)認(rèn)識平滑肌腫瘤大多數(shù)是GIST。 2.5.1 平滑肌瘤 僅多見于食管，賁門、胃、小腸、結(jié)直腸少見。過去僅從影像與內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)胃腸道粘膜下腫物即做出平滑肌瘤臨床診斷，實(shí)質(zhì)上大多數(shù)是GIST。病理形態(tài)瘤細(xì)胞稀疏，呈長梭形，富含酸性原纖維，免疫組化肌動(dòng)蛋白（MSA）、SMA、desmin強(qiáng)陽性，CD34及CD117陰性。 2.5.2 平滑肌肉瘤 食管、胃、小腸、結(jié)直腸均少見，大多數(shù)是GIST。從臨床診斷方法難以區(qū)分平滑肌肉瘤或GIST。病理形態(tài)有平滑肌瘤特征并伴有核異型或核分裂相增多則為平滑肌肉瘤，免疫組化表型呈平滑肌腫瘤特點(diǎn)。 2.5.3 神經(jīng)鞘瘤 消化道神經(jīng)鞘瘤極少見，僅占消化道間葉源腫瘤之3%～4%。其中發(fā)生于胃及結(jié)腸較多，起源于固有肌層，無包膜，瘤細(xì)胞呈梭形或上皮樣，富含淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞浸潤，S-100強(qiáng)陽性，desmin、CD34、CD117、SMA均陰性。2.6 GIST良惡性判定指征 GIST診斷由病理形態(tài)及免疫組化可以做出，對于其良惡性生物學(xué)行為應(yīng)參考以下指征：良性 潛在惡性 惡性 最大直徑 10cm 境界 清楚 與周圍粘連 浸潤周圍組織或器官 播散與轉(zhuǎn)移 - - 腹膜播散，肝轉(zhuǎn)移 腫瘤壞死 - - 常有 脈管浸潤瘤栓 - - 可有 有絲分裂細(xì)胞數(shù) - 10/50HPF（高倍視野）2.7 GIST治療 處理規(guī)范：爭取手術(shù)徹底切除，或姑息切除原發(fā)灶。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不能切除采取Imatinib治療，放化療幾乎無效。術(shù)前后輔助Imatinib治療在臨床試驗(yàn)中。2.7.1 手術(shù)切除 是GIST首選并有可能治愈的唯一方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，可達(dá)55%～90%，80%在術(shù)后1～2年內(nèi)有3/4局部復(fù)發(fā)，半數(shù)還同時(shí)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，雖有可能再切除，但難以提高生存率，原發(fā)灶切除徹底無轉(zhuǎn)移灶者5年生存率54%（50%～65%），不能徹底切除或轉(zhuǎn)移者mOS<1年，5年os< p="">2.7.2 放射治療 對進(jìn)展轉(zhuǎn)移GIST放療不敏感，緩解率不及5%，姑息手術(shù)后局部殘留放療可能有一定作用，術(shù)前放療的效果還缺乏可信的大數(shù)量臨床研究報(bào)告，尚未見有放療聯(lián)合Imatinib治療。2.7.3 傳統(tǒng)全身化療 常用的治療消化道腫瘤，包括肉瘤與癌的化學(xué)藥物，單藥或聯(lián)合用藥試驗(yàn)報(bào)告有效率0%～10%2.7.4 非特殊姑息支持治療 不能控制病情進(jìn)展，晚期已轉(zhuǎn)移GIST中位生存期（mOS）僅9～12個(gè)月。3 分子靶向藥Imatinib治療GIST研究進(jìn)展 從近兩年報(bào)告，Imatinib治療進(jìn)展轉(zhuǎn)移的GIST總有效率在50%左右，比傳統(tǒng)化療有效率高十倍以上，腫瘤生長控制率達(dá)到80%以上，起效最快在服藥后24小時(shí)之內(nèi)，出現(xiàn)癥狀改善如疼痛緩解、出血停止、客觀檢查如CT、MRI及PET發(fā)現(xiàn)在治療后1～3個(gè)月腫瘤縮小，平均起效時(shí)間為13周（即3個(gè)月）?；颊唧w力狀況改善是又一突出結(jié)果，原ECOG為0者由42%提高到64%，即2/3患者治療后無癥狀可如健康人生活工作，而且評為2～3分者由19%降至5%（Demetri GD ,2002）。文獻(xiàn)報(bào)告mTTP 與mOS在隨訪。本院自2001年12月至2003年12月兩年間收治確診GIST 30例，服用Imatinib癥狀改善最快者出現(xiàn)在服藥后4小時(shí)，一周內(nèi)多數(shù)患者癥狀，體力好轉(zhuǎn)，客觀有效多數(shù)出現(xiàn)3個(gè)月之內(nèi)，有效者TTP>13月,1年生存率86.4%與國外報(bào)告結(jié)果一致。 3.1 分子靶向藥Imatinib 甲磺酸伊馬替尼（Imatinib mesylate）,過去稱做STI571，美國稱為Gleevec,歐洲叫做Glivec，注冊商名格列衛(wèi)，由諾華（Novartis）制藥公司出品，是一種2-苯胺嘧啶的衍生物。 3.2 治療用法：口服膠囊，每粒100mg×120粒/合。治療GIST，起始推薦劑量，一日400 mg，一次與早餐一起服下，同時(shí)飲一大杯水，以減少對胃腸道刺激。至少連服4個(gè)月，如治療中疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)終止治療，如服至3個(gè)月無效劑量可加至一日600 mg若仍無效不再增量應(yīng)停止治療。經(jīng)驗(yàn)表明>65歲者劑量不變。 3.3 Imatinib的安全性 不良反應(yīng)多數(shù)輕至中度，主要有水腫（體液潴留）、消化道癥狀、肌肉、骨骼疼痛、頭痛、皮疹、潮紅等。III～Ⅳ度不良反應(yīng)約21.1%，發(fā)生在較大腫瘤壞死出血（胃腸道或腹腔內(nèi)）約5%，水腫多出現(xiàn)在眼眶周圍。2010年08月03日
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康維明主任醫(yī)師 北京協(xié)和醫(yī)院 基本外科 胃腸道間質(zhì)瘤的研究李曄 康維明 摘要: 胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，近10年來隨著臨床病理技術(shù)不斷發(fā)展和完善，作為一種獨(dú)立的臨床病理，GISTs得到了大家的廣泛關(guān)注，現(xiàn)就其診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。1 組織來源在20世紀(jì)80年代初，胃腸道的間葉性腫瘤被認(rèn)為是一種平滑肌起源的腫瘤(形態(tài)上可呈梭形或...... 胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一組獨(dú)立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞的腫瘤，近10年來隨著臨床病理技術(shù)不斷發(fā)展和完善，作為一種獨(dú)立的臨床病理，GISTs得到了大家的廣泛關(guān)注，現(xiàn)就其診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。 1 組織來源 在20世紀(jì)80年代初，胃腸道的間葉性腫瘤被認(rèn)為是一種平滑肌起源的腫瘤(形態(tài)上可呈梭形或上皮樣，有良性、交界性和惡性)，極少部分是神經(jīng)源性腫瘤(神經(jīng)鞘瘤或神經(jīng)纖維瘤),因此這類腫瘤往往被劃分為平滑肌瘤（或肉瘤）、神經(jīng)纖維瘤（或肉瘤）。隨著電鏡和免疫組織化學(xué)法的應(yīng)用，許多研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道此類腫瘤的超微結(jié)構(gòu)并不像其他平滑肌瘤（例如：子宮平滑肌瘤）那樣富含平滑肌細(xì)胞和雪旺細(xì)胞，且其免疫表型缺乏肌源性和神經(jīng)源性的表達(dá)［1］。在1983年Mazur和Clark［2］將這類腫瘤命名為胃腸道間質(zhì)瘤。隨著分子和超微技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外許多學(xué)者認(rèn)為GISTs起源于腸壁中的胃腸道起搏細(xì)胞（the interstitial cells of Cajal，ICC），最近又有證據(jù)顯示在網(wǎng)膜上也發(fā)現(xiàn)了這種細(xì)胞，這就解釋了為什么在腸壁外可以產(chǎn)生GISTs［1］。 2 臨床表現(xiàn) GISTs占消化道惡性腫瘤的2.2％，在我國每年發(fā)病率約為2/10萬，發(fā)病人數(shù)約為2～3萬例，美國每年新發(fā)3000～6000例，平均5000例，患者中位年齡為60歲，＜40歲的不到10％［3，4］。 GISTs大多數(shù)起源于胃，約占總數(shù)的50%～60%，第2位為小腸，約占25%～30%，隨后是直腸（5%）、食管（2%）和其他腹部器官（5%，如闌尾、膽囊、胰腺和網(wǎng)膜）。發(fā)生在胃腸道外網(wǎng)膜、腸系膜或腹膜后的GISTs又稱為胃腸道外間質(zhì)腫瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor ,EGIST)，此型惡性者居多［1，5，6］。 GISTs常見的主訴為消化道出血、腹部腫塊、異常疼痛和胃腸道梗阻癥狀。據(jù)大宗臨床病例報(bào)道（1765例），54.4％的患者首先表現(xiàn)為消化道出血引起的貧血、嘔血或黑便，16.8％的患者表現(xiàn)為上腹部疼痛不適，1.7％的患者有急腹癥的癥狀，只有很少的患者能在一般體檢中查出患有GISTs［1，4］。 GISTs轉(zhuǎn)移以腹腔種植和肝轉(zhuǎn)移居多，也可同時(shí)發(fā)生，其次為肺和骨。轉(zhuǎn)移性GISTs預(yù)后不佳，中位存活時(shí)間＜1年。而有研究表明， GISTs發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移較發(fā)生其他臟器轉(zhuǎn)移（肺、骨）的預(yù)后相對為好。另外，惡性GISTs淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少，與胃腸道癌多發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不同［5～7］。 3 診斷 GISTs發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查無特異性，所以早期診斷困難，但詳細(xì)規(guī)范的影像學(xué)檢查可為術(shù)前診斷和術(shù)后隨訪提供較有價(jià)值的依據(jù)。消化道鋇餐造影、CT、MRI及PET是目前主要的影像學(xué)檢查方法［7］。近年來隨著診斷技術(shù)的發(fā)展，免疫組化和電子顯微鏡鏡檢也已成為診斷GISTs不可缺少的手段。 鋇餐造影可以顯示GISTs黏膜面和管腔改變：胃間質(zhì)瘤主要表現(xiàn)為局部黏膜皺襞變平或消失，無明顯胃腔變窄表現(xiàn)；小腸部間質(zhì)瘤均有不同程度的腸黏膜局限性消失、破壞,僅累及一側(cè)腸壁,并沿腸腔長軸發(fā)展,造成腸腔偏側(cè)性狹窄,這種改變具有一定的診斷意義［8］，但GISTs腔外生長呈結(jié)節(jié)狀腫塊時(shí),鋇餐造影檢查較難發(fā)現(xiàn)。 CT 、MRI掃描結(jié)果可以顯示腫瘤的解剖關(guān)系，對確定手術(shù)方式起到非常重要作用。在對轉(zhuǎn)移灶，尤其是發(fā)生肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行評估的時(shí)候，陽性率在90％以上［7，9］ 。CT掃描結(jié)果也可以用來評估治療效果：從CT上看，我們通常認(rèn)為病灶出現(xiàn)體積減小、密度降低和囊性變是對治療有效的表現(xiàn)，臨床上92％對伊馬替尼治療有效的患者會出現(xiàn)這種改變；在病灶囊性變外壁上出現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)，或者是囊性變區(qū)域密度的增大，被認(rèn)為是局部復(fù)發(fā)或者是出現(xiàn)耐藥的早期標(biāo)志，而這些變化往往出現(xiàn)在病灶體積增大之前［1，10］。但CT平掃較難將腫大的淋巴結(jié)和腹膜上的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行鑒別，有學(xué)者認(rèn)為，單個(gè)腹腔淋巴結(jié)腫大比較少見,CT 增強(qiáng)時(shí)GISTs有明顯強(qiáng)化,而腫大的淋巴結(jié)強(qiáng)化不明顯［4］。 PET由于其較高的分辨能力，常常被用來界定原發(fā)腫瘤發(fā)展程度，了解有無微小轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)和評估，指導(dǎo)藥物治療［1，4，11］。 超聲內(nèi)鏡（EUS）最近也被越來越多的學(xué)者推薦用于診斷GISTs。EUS多在第4層（肌層）了解腫瘤的位置、形態(tài)、大小和瘤內(nèi)形態(tài)等特征，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，EUS檢查可以發(fā)現(xiàn)直徑＜2cm的腫瘤［9］。另外，我們還可以在EUS指導(dǎo)下行細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查( fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC)和內(nèi)鏡下黏膜層或黏膜下層切除（ESMR）對其進(jìn)行鑒別診斷［3，4，12，13］，但有的學(xué)者并不提倡對已經(jīng)明確的惡性GISTs患者進(jìn)行此項(xiàng)操作［1］。 影像學(xué)檢查的陽性率情況目前國內(nèi)外文獻(xiàn)還沒有大宗病例報(bào)道，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為內(nèi)鏡和CT檢查是最基本的術(shù)前檢查，而最終診斷有賴于術(shù)后標(biāo)本的病理學(xué)檢查和免疫組化檢測［9］。 作為GISTs起源細(xì)胞的ICC是胃腸道中唯一表達(dá)CD117和CD34的細(xì)胞，而GISTs的免疫組化顯示過度表達(dá)CD117和CD34［5，14］。CD117是一種酪氨酸激酶跨膜受體蛋白，由于其近95％的陽性表達(dá)，目前成為確診GISTs的特異標(biāo)記物，若配合BCL-2、CD34、SMA、S-100和desmin就可以對GISTs、胃腸道平滑肌腫瘤和神經(jīng)源性腫瘤進(jìn)行鑒別，其他免疫標(biāo)記物如波形蛋白（vimentin）等也有助于判斷GISTs的分化和鑒別診斷［1，15～17］。但GISTs的最后確診仍需要病理組織學(xué)檢查。 Pauwels等［18］研究認(rèn)為，在對GISTs患者進(jìn)行伊馬替尼治療后（＞1年），可能會導(dǎo)致腫瘤形態(tài)學(xué)和免疫組化特性發(fā)生轉(zhuǎn)變，而產(chǎn)生與其他胃腸道腫瘤特性相類似的結(jié)果，這就給我們的診斷和鑒別診斷帶來了挑戰(zhàn)。目前GIST的良惡性可分為3類，惡性指標(biāo)：（1）組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移（肝、網(wǎng)膜、腸系膜等）；（2）浸潤到鄰近臟器；（3）核分裂相＞10/50 HPF；（4）腫瘤浸潤黏膜固有層及肌層；潛在惡性指標(biāo)：（1）胃部腫瘤＞5.5 cm，腸道腫瘤＞4 cm；（2）核分裂相，胃部腫瘤＞5/50 HPF，腸道腫瘤＞1/50 HPF；（3）腫瘤中心壞死；（4）核異型性明顯；（5）瘤細(xì)胞豐富，生長活躍；（6）上皮樣細(xì)胞呈巢狀或腺泡狀；（7）非整倍體DNA含量高；（8）PCNA及Ki-67表達(dá)增高；不具備上述指標(biāo)者為良性。研究證實(shí)確診時(shí)GISTs中10%～30%屬于惡性，潛在惡性占70%～90%［9］。 除此之外，Heinrich等［1］認(rèn)為激酶突變的情況和GISTs患者應(yīng)用伊馬替尼治療的效果有很大的聯(lián)系，于是提出了分子基礎(chǔ)上的GISTs分類方法：即Sporadic型、Familial型、Pediatric型和NF-1相關(guān)型； Yokoi等［19］也提出結(jié)合腫瘤有無出血或壞死，腫瘤大小(＜5cm vs≥5cm)和Ki-67標(biāo)記指數(shù)(＜3% vs≥3%)，從組織學(xué)上對良、惡性GISTs進(jìn)行分類，而這幾種分類對預(yù)后的評估有很大幫助作用［3,4］。 GISTs臨床病理分期，國內(nèi)外學(xué)者目前尚無一致的看法［9］。 4 治療 手術(shù)切除是GISTs患者的主要治療手段［1,20］,而放療和化療的治療效果較差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約83%的患者可以進(jìn)行臨床上的根治性切除，但50％的患者會復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移［21］。15%～50%的患者就診時(shí)已有轉(zhuǎn)移，治療應(yīng)以局部治療為主，包括腹腔灌注化療或肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）。由于GISTs患者很少有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)中可以不做淋巴結(jié)清掃［4］。GISTs的生長特點(diǎn)是懸垂式，非浸潤性，所以擴(kuò)大性切除病灶并無裨益。當(dāng)腔鏡手術(shù)被廣泛應(yīng)用于臨床的時(shí)候，Nickl等［12］建議把腹腔鏡技術(shù)應(yīng)用到GISTs中，將其作為一種診斷和治療的手段。 GISTs病理生理學(xué)機(jī)制是由于Kit信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)功能失調(diào)引發(fā)細(xì)胞無序的增殖和凋亡的抑制，而針對c－Kit基因的分子靶點(diǎn)藥物——STI-571（imatinib mesylate，甲磺酸伊馬替尼，商品名格列衛(wèi)）的出現(xiàn)使得GISTs的治療和預(yù)后明顯改觀。對伊馬替尼是一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑，是血小板衍化生長因子受體（PDGF-R）和干細(xì)胞因子（SCF）受體c-Kit的強(qiáng)抑制劑,并有高度選擇性，不同于廣譜的抗有絲分裂藥，對正常細(xì)胞的增殖生長無抑制作用［22］。在2001年即有學(xué)者報(bào)道應(yīng)用伊馬替尼成功治療有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的GISTs［14］。目前國內(nèi)外學(xué)者普遍公認(rèn)患者每日應(yīng)用伊馬替尼400～800mg是最為有效和安全的，并能夠很好的耐受。對該藥物反應(yīng)良好的患者當(dāng)中，中位生存期約為20～24個(gè)月，而大研究中心甚至有超過36個(gè)月的報(bào)道［1，3］。 手術(shù)切除是目前所知唯一可以對GISTs患者進(jìn)行較為徹底治療的方式，但是術(shù)后的結(jié)果很大程度上是由是否殘存微小轉(zhuǎn)移灶決定的。而正在被廣泛研究的應(yīng)用伊馬替尼作為新輔助治療方案，不僅可以用于手術(shù)中徹底切除的原發(fā)性GISTs術(shù)后預(yù)防用藥，也可使某些不能切除的原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶得以順利切除［6，11，23］。伊馬替尼有效的患者用藥后病情穩(wěn)定就應(yīng)繼續(xù)服藥，直到病情進(jìn)展［4］。但是伊馬替尼只能控制而不能完全治愈GISTs，這已是不爭的事實(shí)［1］，故有學(xué)者建議在使用最大劑量的伊馬替尼治療6～12個(gè)月后，如果仍然有影像學(xué)可以檢測到的病灶，應(yīng)該采用切除手術(shù)或減瘤術(shù)［20，24］。 Kit突變發(fā)生在幾乎所有GISTs患者中，但KIT基因突變并非是伊馬替尼治療的前提條件，對那些占GISTs 6%的沒有發(fā)生KIT基因突變的患者（CD117陰性），有的學(xué)者認(rèn)為伊馬替尼仍具有潛在的作用［25～28］，可以通過促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞活性等其他途徑來起到和增強(qiáng)其抗腫瘤作用［29］，但這一觀點(diǎn)存在爭論［1，11］。 對于一些發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致肝功能損害的患者，應(yīng)用伊馬替尼治療被認(rèn)為仍是安全的［22］。而復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的GISTs患者，適當(dāng)延長伊馬替尼治療的周期也被認(rèn)為是有效和安全的［30］。 但隨著伊馬替尼被廣泛應(yīng)用于治療GISTs，臨床上出現(xiàn)了對其耐藥，尤其是對伊馬替尼治療反應(yīng)良好的患者。有研究表明出現(xiàn)耐藥是因?yàn)檫@些患者出現(xiàn)了繼發(fā)的Kit突變，這也進(jìn)一步說明了伊馬替尼只是一種抑制細(xì)胞生長的藥物，而不能徹底殺死腫瘤細(xì)胞［1，11］。在出現(xiàn)了伊馬替尼耐藥的情況下，增加藥物劑量有時(shí)可以減緩腫瘤的復(fù)發(fā)，如果無效，那么我們就要重新評估患者再次手術(shù)的可能性，或者利用射頻消融等手段治療腫瘤。另外，我們也可以應(yīng)用最新研究的轉(zhuǎn)換酶抑制劑（例如：SU11248）抑制繼發(fā)性突變，目前這類藥物正處在臨床試驗(yàn)階段［1，4，6］。 Blair等［31］發(fā)現(xiàn)部分GISTs ras p21，這種標(biāo)記物不但有助于區(qū)別GISTs、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤，ras的抑制劑在不遠(yuǎn)的將來也可能成為第2個(gè)伊馬替尼。 早期伊馬替尼單藥可用于治療CML，與化療藥物聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗白血病效應(yīng)，而這種經(jīng)驗(yàn)是否可以推廣到將化療藥物、三氧化二砷及腫瘤血管生成抑制劑等與伊馬替尼聯(lián)合用于治療GISTs仍有待研究。 5 預(yù)后 參考國內(nèi)外目前普遍采用的評估方法，可以總結(jié)為以下幾個(gè)方面:（1）年齡：患者一般為中老年,較年輕者預(yù)后差；（2）性別：男性是GISTs的一個(gè)潛在惡性指標(biāo)［15］；（3）部位:胃惡性GISTs 10年存活率為74% ,而小腸惡性GISTs 10年存活率僅為17% ,發(fā)生于胃較小腸的預(yù)后好［1，12］；（4）腫瘤大小和核分裂相:腫瘤大（＞5cm）,核分裂相多（＞5mitoses/50HPF）,預(yù)后較差［3,12］；（5）惡性度:低度惡性的GISTs有50%復(fù)發(fā),60%轉(zhuǎn)移；高度惡性GISTs有83%復(fù)發(fā),全部發(fā)生轉(zhuǎn)移；（6）免疫組化:僅有波形蛋白陽性表達(dá)的GISTs常為惡性,預(yù)后較差；增殖標(biāo)記PCNA、Ki267表達(dá)率高,預(yù)后差；（7）分子生物學(xué): 有c2kit 基因突變的GISTs比無突變的GISTs預(yù)后要差；P16缺失是GISTs患者中一個(gè)常見的分子異常表現(xiàn)，而P16（-）的GISTs患者預(yù)后較差。除此之外，還有關(guān)于p53對患者預(yù)后影響的報(bào)道［4，32］。但也有學(xué)者對GISTs患者的預(yù)后是否與Kit突變程度、核分裂程度和腫瘤的大小有關(guān)存在爭議［17，28，33］。 Koay等［33］研究認(rèn)為PCR-SSCP（PCR and single strand conformation polymorphism)是相對快速、敏感、和實(shí)惠的c-Kit突變分析途徑，可以有效地評估酪氨酸抑制劑的治療效果，從而對患者預(yù)后進(jìn)行分析。 但是我們也很難制定一個(gè)對于實(shí)施手術(shù)切除GISTs患者有意義的預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)，這主要是因?yàn)椋海?）在引入KIT免疫組化前后的病理診斷存在一定程度的矛盾、存在漏診和誤診；（2）存在胃部和非胃部的GISTs手術(shù)病人；（3）存在原發(fā)和局部再發(fā)手術(shù)的病人；（4）單中心統(tǒng)計(jì)手術(shù)病人實(shí)施手術(shù)時(shí)間跨度太長［1］。 6 展望 在過去的幾年中，對GISTs的診斷和治療發(fā)展可以說是發(fā)生了革命性的變化，但仍有許多疑問有待深入研究，未來的研究應(yīng)該探討GISTs對伊馬替尼不同效應(yīng)的機(jī)制：確定最佳用藥方案（最適劑量、時(shí)機(jī)以及如何與手術(shù)聯(lián)合使用等）和新輔助治療方案；確定臨床病理分期；搞清楚耐藥機(jī)制，設(shè)計(jì)新的藥物來防止和克服伊馬替尼耐藥［1，4，21，34，35］。2009年05月10日14059
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