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高志冬主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 胃腸外科 GIST (Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST)是—種發(fā)生于胃腸道間葉來(lái)源腫瘤，它發(fā)生于胃腸道壁內(nèi)。與我們通常所談?wù)摰摹鞍庇泻艽髤^(qū)別，癌是起源于上皮組織的惡性腫瘤。GIST屬于少見(jiàn)腫瘤 ，占所有胃腸道腫瘤比例不到3%, 但卻是最常見(jiàn)的胃腸道間質(zhì)腫瘤。GIST全球發(fā)病率約為6.8-14.5/100萬(wàn)人／年 ， 中國(guó)每年發(fā)病人數(shù)約為2-3萬(wàn)例。它可以發(fā)生在胃腸道的任何部位，但主要發(fā)生于胃（占50%-70%)和小腸（占20%-30%),也可發(fā)生在霄腸道外、腹膜、 網(wǎng)膜及腸系膜等處。這類(lèi)腫瘤隨著診療技術(shù)和人們健康查體醫(yī)師的提高，檢出率呈逐年升高趨勢(shì)。而這一類(lèi)腫瘤在診斷、治療、隨訪等方面均有其特殊的方面，因此我們國(guó)內(nèi)一批致力于胃腸間質(zhì)瘤診治的專(zhuān)家，針對(duì)廣大病友關(guān)心和用于面臨診治中常見(jiàn)的問(wèn)題和困惑，編撰了《胃腸間質(zhì)瘤科普手冊(cè)》，現(xiàn)分享轉(zhuǎn)發(fā)給大家，供大家參考，希望廣大病友順利康復(fù)?！段改c間質(zhì)瘤科普手冊(cè)》在線觀看網(wǎng)址：https://apionline.mdmooc.org/zb/text/wcjz/ym/index.html2020年09月17日
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汪明主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 胃腸外科 2019年終盤(pán)點(diǎn)|胃腸間質(zhì)瘤國(guó)內(nèi)外研究新進(jìn)展汪明 曹暉上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院雖然作為一種少見(jiàn)病，胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）的發(fā)病率遠(yuǎn)不能與消化道更常見(jiàn)的胃癌、腸癌相提并論，但是由于其獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制及及其卓越有效的靶向藥物治療，GIST成為這個(gè)世紀(jì)以來(lái)最經(jīng)典的精準(zhǔn)醫(yī)療背景下靶向治療的成功典型，也吸引了一批致力于GIST臨床與基礎(chǔ)研究的學(xué)者?；仡檮倓傔^(guò)去的2019年，GIST研究領(lǐng)域可謂精彩紛呈，部分重磅研究成果甚至可以成為GIST研究史上的里程碑。在此本刊特邀請(qǐng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院曹暉教授團(tuán)隊(duì)從GIST領(lǐng)域藥物治療、手術(shù)治療、基礎(chǔ)研究等方面做一綜合盤(pán)點(diǎn)。藥物治療重要進(jìn)展藥物治療始終在GIST研究領(lǐng)域中占據(jù)最重要的一席之地，靶向c-kit和PDGFRA始終是GIST藥物治療研發(fā)的核心策略。從甲磺酸伊馬替尼成功用于第1例GIST患者并成為晚期GIST的標(biāo)準(zhǔn)一線治療開(kāi)始，舒尼替尼和瑞戈非尼相繼奠定了晚期GIST二線和三線藥物的地位。在此之后的10余年來(lái)，一直沒(méi)有新的藥物成功成為GIST藥物治療選項(xiàng)。在2019年已經(jīng)完成及正在進(jìn)行的一系列研究將極有可能改變這一現(xiàn)狀。在這些新藥中，毫無(wú)疑問(wèn)Avapritinib（BLU-285）和Ripretinib（DCC-2618）處于領(lǐng)跑地位。Avapritinib去年的ASCO年會(huì)公布了Avapritinib最新的治療數(shù)據(jù)，在121例既往治療≥4線的轉(zhuǎn)移性GIST患者中，22%的患者獲得部分緩解，約有60%的患者腫瘤出現(xiàn)不同程度的退縮，中位腫瘤控制時(shí)間達(dá)到10.2月；在43例PDGFRA 18號(hào)外顯子突變患者中，除2例患者出現(xiàn)腫瘤增大之外，其余全部患者均出現(xiàn)腫瘤退縮，86%患者獲得腫瘤緩解，其中有6例患者達(dá)到完全緩解。中位隨訪10.9月時(shí)，仍有78%的患者在持續(xù)治療有效過(guò)程中。目前中國(guó)正在進(jìn)行兩項(xiàng)BLU-285的臨床研究，其中一項(xiàng)是Avapritinib對(duì)比瑞戈非尼三線治療轉(zhuǎn)移性GIST的國(guó)際多中心III期臨床研究（VOYAGER研究），該研究已經(jīng)完成了中國(guó)及全球的入組目標(biāo)，目前正在隨訪階段。另一項(xiàng)是Avapritinib用于治療中國(guó)不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性GIST的I/II期研究，該研究是按照國(guó)際多中心I/II期研究——NAVIGATOR的方案進(jìn)行的設(shè)計(jì)，旨在評(píng)估Avapritinib用于中國(guó)人群中PDGFRA基因D842V突變的晚期GIST的一線藥物治療或用于非PDGFRA基因D842V突變的晚期GIST的三線或三線以上藥物治療的安全性及有效性。該研究目前入組即將完成?；贏vapritinib在之前的臨床研究中顯示出的針對(duì)PDGFRA基因D842V突變的晚期GIST的卓越療效及該類(lèi)GIST目前無(wú)可用藥物的現(xiàn)狀，日前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了Avapritinib（商品名Ayvakit）的上市，適應(yīng)證為PDGFRA外顯子18突變的無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性GIST。毫無(wú)疑問(wèn)，該適應(yīng)癥還遠(yuǎn)不足以和Avapritinib在晚期GIST中的實(shí)際應(yīng)用前景相匹配，隨著正在進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果公布，相信Avapritinib可以早日在中國(guó)上市并獲得更多的治療適應(yīng)證。Ripretinib去年4月，開(kāi)發(fā)出Ripretinib的美國(guó)Deciphera公司的研究者在Cancer Cell雜志撰文，從結(jié)構(gòu)、機(jī)制到酶譜、體外試驗(yàn)、體內(nèi)試驗(yàn)、初期臨床試驗(yàn)過(guò)程對(duì)Ripretinib進(jìn)行了系統(tǒng)的介紹。Ripretinib作為一種II型激酶抑制劑，它能廣泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化環(huán)突變，是一種具有“開(kāi)關(guān)控制”功能的激酶抑制劑，能使活化環(huán)(或激活‘開(kāi)關(guān)’)進(jìn)入不活躍的構(gòu)象，抑進(jìn)而制所有被檢測(cè)的KIT和PDGFRA突變體，。Ripretinib在臨床前癌癥模型以及初期臨床試驗(yàn)中顯示出的有效性也驗(yàn)證了Ripretinib能夠抑制耐藥GIST病人中的普遍性KIT突變。去年9月，ESMO年會(huì)上公布了Ripretinib治療轉(zhuǎn)移性GIST的III期研究（INVICTUS）的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的Ripretinib對(duì)比安慰劑四線及四線以上治療轉(zhuǎn)移性GIST的研究，主要研究終點(diǎn)PFS為6.3個(gè)月對(duì)比1.0月（p<0.0001），與安慰劑相比，接受Ripretinib治療患者腫瘤進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了85%，獨(dú)立影像評(píng)估RR 9.4%，中位OS 15.1個(gè)月，安慰劑組6.6月，主要3-4度不良反應(yīng)為貧血（9%）、腹痛（7%）、高血壓（7%）。因不良反應(yīng)導(dǎo)致治療減量和中止的患者，分別為7.1%和23.5%。上述結(jié)果提示，Ripretinib對(duì)比安慰劑用于晚期GIST四線或以上治療，帶來(lái)PFS和OS的雙重獲益，且Ripretinib表現(xiàn)出較好的耐受性。目前國(guó)際上正在開(kāi)展一項(xiàng)由Deciphera公司發(fā)起的，一項(xiàng)隨機(jī)非盲多中心III期臨床研究，旨在比較Ripretinib與舒尼替尼治療伊馬替尼耐藥進(jìn)展的晚期GIST患者的療效。但是遺憾的是由于入組進(jìn)度遠(yuǎn)超過(guò)預(yù)期，中國(guó)沒(méi)有能夠參與到此研究中去。目前國(guó)內(nèi)即將啟動(dòng)開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)價(jià)Ripritinib在既往治療進(jìn)展的晚期GIST患者中的有效性、安全性及藥代動(dòng)力學(xué)特征的單臂、開(kāi)放、多中心II期臨床研究，有望為國(guó)內(nèi)三線治療失敗目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療可選的晚期GIST患者帶來(lái)新的曙光。HQP1351HQP1351是由國(guó)內(nèi)原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)亞盛醫(yī)藥研發(fā)的原創(chuàng)1類(lèi)新藥，作為一種第三代BCR-ABL抑制劑，已在前期臨床研究中顯示出針對(duì)伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者具有一定療效和可靠的安全性。由于CML與GIST在發(fā)病機(jī)制上極其相似，伊馬替尼在治療GIST之前也是先被用于CML的治療，中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院GIST團(tuán)隊(duì)萌生了將HQP1351用于耐藥GIST治療的想法，并與亞盛醫(yī)藥共同完成了HQP1351在GIST領(lǐng)域的臨床前驗(yàn)證,研究結(jié)果證實(shí)HQP1351在伊馬替尼耐藥的GIST患者中的具有比較強(qiáng)的抑制腫瘤生長(zhǎng)的能力。在此基礎(chǔ)之上，國(guó)內(nèi)啟動(dòng)了HQP1351在GIST的I期臨床研究，目前入組接近完成，初步提示該藥具有良好的安全性，以及相當(dāng)程度的抗腫瘤效應(yīng)，這項(xiàng)研究的最終結(jié)果值得期待。瑞戈非尼瑞戈非尼成為GIST的標(biāo)準(zhǔn)三線治療已有多年，但是之前高昂的價(jià)格及相對(duì)嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了其在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用。近年來(lái)隨著我國(guó)醫(yī)保的覆蓋和不良反應(yīng)管理的加強(qiáng)，越來(lái)越多的晚期GIST接受了瑞戈非尼的治療。在過(guò)去的一年中，雖然沒(méi)有關(guān)于瑞戈非尼治療的重磅研究，但是有幾個(gè)小宗病例報(bào)道或小型研究頗有價(jià)值。NF1相關(guān)的野生型GIST普遍被認(rèn)為對(duì)伊馬替尼抵抗，目前并無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療。日本學(xué)者報(bào)道了1例合并有十二指腸GIST的神經(jīng)纖維瘤1型（NF1）患者在接受了6個(gè)周期的瑞戈非尼治療后，十二指腸GIST出現(xiàn)了部分代謝反應(yīng)，提示瑞戈非尼可能對(duì)于此類(lèi)患者有效。GIST的標(biāo)準(zhǔn)三線治療方案中，推薦160 mg瑞戈非尼服藥3周停1周為一個(gè)療程。但在臨床治療中因不良反應(yīng)（AE）往往需要減量，或者在停藥間隙出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或腫瘤相關(guān)癥狀加重。韓國(guó)學(xué)者報(bào)道了低劑量（100mg）連續(xù)服用瑞戈非尼的有效性和安全性，提出二線治療失敗的GIST患者可推薦低劑量瑞戈非尼連續(xù)服用。這個(gè)研究有些類(lèi)似于早年舒尼替尼用于GIST治療的實(shí)踐，為臨床上應(yīng)用瑞戈非尼提供了新的治療選項(xiàng)。GIST晚期治療中的一個(gè)難點(diǎn)是腫瘤的多克隆特性和靶向藥物的取舍，尤其是目前的二線藥物舒尼替尼和三線藥物瑞戈非尼在治療優(yōu)勢(shì)靶點(diǎn)上具有互補(bǔ)性。美國(guó)學(xué)者報(bào)道了一項(xiàng)小型研究，對(duì)于三線治療失敗的14名GIST患者進(jìn)行舒尼替尼和瑞戈非尼的序貫治療，同時(shí)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和ctDNA檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)舒尼替尼和瑞戈非尼的聯(lián)合用藥是安全的?？焖傩蜇瀾?yīng)用可抑制不同KIT繼發(fā)性突變的TKI具有一定的臨床療效。連續(xù)監(jiān)測(cè)ctDNA可指導(dǎo)GIST患者的治療。其實(shí)這種序貫療法在目前真實(shí)世界中是存在的，但是相信隨著之前提到的Avapritinib和Ripretinib治療地位的確立，這種療法的臨床應(yīng)用并不會(huì)很廣泛。其他其他藥物相關(guān)研究包括CDK抑制劑Palbociclib用于GIST的三線治療的研究、MEK抑制Binimetinib與KIT抑制劑Pexidatinib聯(lián)合用藥的研究、人源化單抗ontuxizumab治療多種實(shí)體腫瘤（包括GIST）的研究等，但是這些研究或由于樣本量太小，或由于療效并不確切，因此未能夠撼動(dòng)目前的藥物治療格局。基礎(chǔ)研究重要進(jìn)展過(guò)去的一年是我國(guó)海歸學(xué)者的豐收之年，兩位都曾在美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院Fletcher教授實(shí)驗(yàn)室從事研究工作的中國(guó)學(xué)者分別在不同的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域發(fā)表重磅文章，代表中國(guó)科學(xué)家在GIST研究宏圖上留下了濃墨重彩的一筆。GIST中的非經(jīng)典型耐藥機(jī)制GIST對(duì)伊馬替尼耐藥最主要的機(jī)制是KIT繼發(fā)突變，因此繼發(fā)突變也是目前伊馬替尼耐藥機(jī)制研究的核心問(wèn)題。浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的歐文斌教授獨(dú)辟蹊徑，聚焦于伊馬替尼耐藥中除KIT/PDGFRA突變之外一種新的“非經(jīng)典型耐藥”模式，即KIT缺失表達(dá)(KIT-)。歐教授課題組通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)Cyclin D1在KIT- GIST細(xì)胞系與臨床標(biāo)本中均特異性高表達(dá)。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)JUN在KIT- GISTs中過(guò)表達(dá)，與Cyclin D1的過(guò)表達(dá)明顯相關(guān)。由此推測(cè)JUN可能通過(guò)介導(dǎo)Cyclin D1過(guò)表達(dá)導(dǎo)致KIT- GISTs對(duì)伊馬替尼耐藥。研究結(jié)果將為克服KIT缺失表達(dá)導(dǎo)致的伊馬替尼“非經(jīng)典型耐藥”提供可能的靶點(diǎn)及治療方式。失活突變參與GIST惡性進(jìn)展另一項(xiàng)重磅研究來(lái)自中國(guó)科學(xué)院-第二軍醫(yī)大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院的王躍祥教授團(tuán)隊(duì)。王教授從約50%的GIST攜帶22號(hào)染色體長(zhǎng)臂（22q）缺失的現(xiàn)象，推測(cè)這些缺失很有可能通過(guò)某些抑癌基因機(jī)制促進(jìn)腫瘤發(fā)生。繼而運(yùn)用全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)DEPDC5基因在GIST中頻發(fā)失活突變。然后通過(guò)大量的體外細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)DEPDC5失活可促進(jìn)GIST腫瘤生長(zhǎng)，DEPDC5通過(guò)抑制mTORC1通路進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯抑制細(xì)胞增殖。此外，DEPDC5還可調(diào)節(jié)GIST對(duì)KIT抑制劑的敏感性，mTOR抑制劑聯(lián)合KIT抑制劑在DEPDC5失活GIST患者中可能具有更好的抑瘤性。該研究結(jié)果證實(shí)DEPDC5是GIST的一個(gè)抑癌基因，其突變失活促進(jìn)GIST惡性進(jìn)展，有望成為潛在治療靶點(diǎn)。上述研究發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊PNAS雜志上，該研究的重要臨床意義在于為臨床一部分GIST患者的精準(zhǔn)治療開(kāi)拓了一條新路，即對(duì)于存在DEPDC5失活的GIST患者，mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合伊馬替尼或許是最佳策略。野生型GIST診療進(jìn)展近年來(lái)野生型GIST的診斷與治療始終是GIST研究領(lǐng)域的焦點(diǎn)之一，這點(diǎn)可以從國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)的更新軌跡可以窺得一斑，無(wú)論是NCCN指南還是國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)，近年來(lái)更新幅度最大的內(nèi)容就是野生型GIST，尤其是琥珀酰脫氫酶（SDH）缺陷型GIST。在過(guò)去的一年，仍是有數(shù)量可觀的研究關(guān)注于這一類(lèi)特殊類(lèi)型GIST。包括烷化劑在SDH缺陷型GIST中的應(yīng)用、染色體拓?fù)涓淖凃?qū)動(dòng)SDH缺陷型GIST的致癌程序、SDH缺陷GIST的去分化、以及四重野生型GIST中存在的頻發(fā)FGF4拷貝數(shù)增加等。目前認(rèn)為SDH缺陷型野生型GIST不能從伊馬替尼治療中獲益，因此近年來(lái)如何選擇適合野生型GIST靶向治療藥物成為熱點(diǎn)。去年Clinical Cancer Research發(fā)表了一項(xiàng)凡德他尼（vandetanib）應(yīng)用于兒童和成人琥珀酸脫氫酶缺乏型胃腸間質(zhì)瘤的二期臨床試驗(yàn)。凡德他尼是唯一跨越EGFR、VEGF和RET的靶向治療藥物。對(duì)于EGFR耐藥腫瘤，凡德他尼可能會(huì)抑制HF-1a介導(dǎo)的VEGF通路，達(dá)到控制病灶的目的。但是試驗(yàn)結(jié)果顯示并不理想，沒(méi)有患者出現(xiàn)病灶CR和PR的療效，并且在成人患者中藥物耐受性不良，因此得出陰性結(jié)論。GIST手術(shù)治療進(jìn)展之所以稱(chēng)GIST的“手術(shù)治療”而非“外科治療”，原因在于隨著技術(shù)和設(shè)備的改進(jìn)，內(nèi)鏡醫(yī)師（尤其是我國(guó)內(nèi)鏡醫(yī)師）在內(nèi)鏡治療領(lǐng)域正變得越來(lái)越開(kāi)放，也有越來(lái)越多的內(nèi)鏡治療GIST的相關(guān)研究被報(bào)道。如內(nèi)鏡下全層切除治療源于固有肌層GIST的單中心回顧性研究、ESD治療胃小GIST的單中心回顧性研究、≤5cm的原發(fā)性胃GIST內(nèi)鏡下切除與手術(shù)切除的安全性及預(yù)后比較等，但是需要注意的是幾乎所有的內(nèi)鏡治療GIST的研究都是由中國(guó)學(xué)者發(fā)表的，說(shuō)明這一技術(shù)的安全性和有效性還遠(yuǎn)未得到全世界范圍內(nèi)的認(rèn)可，從當(dāng)前的指南與診療共識(shí)層面來(lái)說(shuō)，外科手術(shù)還是GIST的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療手段。國(guó)內(nèi)內(nèi)鏡醫(yī)師仍需要積累長(zhǎng)時(shí)間的隨訪進(jìn)行腫瘤學(xué)安全性的論證，并開(kāi)展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT研究以說(shuō)服外科同道接受內(nèi)鏡治療。在傳統(tǒng)手術(shù)領(lǐng)域，近年來(lái)目前越來(lái)越多的關(guān)注點(diǎn)聚焦在腹腔鏡手術(shù)上。其實(shí)腹腔鏡手術(shù)和內(nèi)鏡治療一樣經(jīng)歷過(guò)被質(zhì)疑甚至否定。但是隨著腹腔鏡技術(shù)的日臻成熟和微創(chuàng)理念的推廣，腹腔鏡手術(shù)治療GIST的接受度已經(jīng)越來(lái)越高。波蘭學(xué)者對(duì)大于5cm的胃GIST的腹腔鏡手術(shù)治療進(jìn)行了回顧性分析，認(rèn)為腹腔鏡手術(shù)是安全可行的。國(guó)內(nèi)陶凱雄教授團(tuán)隊(duì)也通過(guò)傾向性評(píng)分的方法比較了腹腔鏡手術(shù)和開(kāi)放手術(shù)治療GIST的療效，得出的結(jié)論是兩者腫瘤學(xué)安全性相當(dāng)，而腹腔鏡手術(shù)在短期療效上具有優(yōu)勢(shì)。相信隨著多中心回顧性乃至前瞻性臨床研究的開(kāi)展，腹腔鏡手術(shù)在胃GIST治療中的優(yōu)勢(shì)地位將進(jìn)一步得到確立。其他在過(guò)去的一年中，除了上述研究領(lǐng)域，還有不少其他GIST相關(guān)領(lǐng)域的研究取得了進(jìn)展，如GIST影像組學(xué)、GIST危險(xiǎn)度預(yù)測(cè)模型、GIST患者伊馬替尼藥物濃度等。我們也欣喜地看到越來(lái)越多的中國(guó)青年學(xué)者在國(guó)際學(xué)術(shù)舞臺(tái)發(fā)出了自己的聲音，如南方醫(yī)院的陳韜醫(yī)生可以說(shuō)是2019年國(guó)內(nèi)GIST研究領(lǐng)域最高產(chǎn)的學(xué)者之一。除此以外，由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)胃腸道間質(zhì)瘤診療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)牽頭組織國(guó)內(nèi)多家中心多個(gè)臨床科室共同編寫(xiě)的《酪氨酸激酶受體抑制劑治療GIST不良反應(yīng)處理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》也值得關(guān)注，在過(guò)去一年中，各個(gè)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的各種“專(zhuān)家共識(shí)”如雨后春筍般扎堆出現(xiàn)，可謂“亂花漸欲迷人眼”，但是這部務(wù)實(shí)的不良反應(yīng)處理專(zhuān)家共識(shí)還是值得從事GIST臨床診療的醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)真學(xué)習(xí)。結(jié)語(yǔ)回首2019年，GIST研究領(lǐng)域精彩紛呈，取得了全面性進(jìn)展。GIST藥物治療方面新藥輩出，值得期待為患者帶來(lái)更多的治療選擇。此外，GIST手術(shù)治療、輔助技術(shù)、基礎(chǔ)領(lǐng)域的研究也呈現(xiàn)出百花齊放的局面。希望在2020年以及之后的10年、20年，中國(guó)的GIST研究者可以在各自的研究領(lǐng)域收獲碩果，在國(guó)際舞臺(tái)上發(fā)出越來(lái)越多的中國(guó)好聲音！特別致謝在此特別致謝由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科李健教授為首的Pubmed GIST文獻(xiàn)月評(píng)小組長(zhǎng)期以來(lái)致力于解讀點(diǎn)評(píng)最新GIST文獻(xiàn)，也為為本文的撰寫(xiě)提供了寶貴的思路和素材！轉(zhuǎn)自《腫瘤瞭望》2020年05月08日3631
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伍小軍主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 結(jié)直腸科 疫情期間，如何進(jìn)行GIST患者的治療？ 引言 自2019年12月以來(lái)，全國(guó)都在新型冠狀病毒(2019-nCoV)肺炎的陰霾籠罩下。作為一種新出現(xiàn)的冠狀病毒，新型冠狀病毒的潛伏期長(zhǎng)且易傳播，可攻擊人體的多個(gè)系統(tǒng)，嚴(yán)重可導(dǎo)致死亡。目前關(guān)于新型冠狀病毒肺炎的防治工作取得了重大進(jìn)展，包括快速診斷試劑的投入使用、疫苗的研發(fā)、抗病毒方案的探索等。然而，目前尚無(wú)針對(duì)新型冠狀病毒的特效藥，做好防護(hù)是重中之重。慢性病患者較一般人群更易感，作為慢性病之一，胃腸道間質(zhì)瘤患者如何安全的度過(guò)疫情期？ 等待手術(shù)治療的GIST患者 新診斷的GIST患者：如果可以達(dá)到腫瘤完整切除(R0切除)，可以和醫(yī)生充分討論手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，在不延誤治療的情況下適當(dāng)推遲手術(shù)時(shí)間，以避免住院帶來(lái)的感染風(fēng)險(xiǎn)增加；如果手術(shù)等待時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，擔(dān)心腫瘤進(jìn)展，有病理確診的患者可和主診醫(yī)生商議是否進(jìn)行伊馬替尼的術(shù)前用藥。 接受術(shù)前伊馬替尼治療的GIST患者：伊馬替尼術(shù)前治療通常為6-12個(gè)月左右，伊馬替尼治療期間，GIST患者可以和醫(yī)生充分討論伊馬替尼療效評(píng)估的時(shí)間以及隨訪的頻率；確定手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，隨訪期間需做好個(gè)人防護(hù)(參考本文最后一部分)。 接受伊馬替尼治療的GIST患者 世界衛(wèi)生組織(WHO)指出，依從性是慢性病治療療效的關(guān)鍵因素之一。據(jù)估計(jì)，在發(fā)達(dá)國(guó)家，慢性病長(zhǎng)期治療的總體依從性約為50%，而在發(fā)展中國(guó)家則更低。格列衛(wèi)(伊馬替尼)的出現(xiàn)，極大的延長(zhǎng)了GIST患者的生存時(shí)間，多項(xiàng)研究顯示，伊馬替尼的服藥依從性?xún)H為70-75%。GIST患者應(yīng)認(rèn)識(shí)到依從性的重要意義，規(guī)律服用伊馬替尼。與其他慢性病一樣，GIST患者依從性也是管理的重點(diǎn)。 規(guī)律服用伊馬替尼降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)：格列衛(wèi)(伊馬替尼)出現(xiàn)前，晚期GIST患者中位生存時(shí)間只有19個(gè)月，對(duì)常規(guī)放化療基本無(wú)效。而格列衛(wèi)的問(wèn)世，徹底打破這一僵局，改寫(xiě)了指南。對(duì)于轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST，伊馬替尼至今仍是不可替代的一線治療藥物。B2222試驗(yàn)結(jié)果提示，伊馬替尼可將晚期GIST患者中位總生存時(shí)間提高至57個(gè)月，即患者的生存期延長(zhǎng)了3倍?？梢哉f(shuō)，伊馬替尼是針對(duì)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除GIST患者黑暗中的一束曙光，它徹底改變了GIST的常規(guī)診療模式。然而，晚期患者服用伊馬替尼的依從性差強(qiáng)人意。因?yàn)橐榴R替尼治療后，很快就會(huì)獲得臨床反應(yīng)，給患者一種幸福感，并給患者一種不再需要嚴(yán)格堅(jiān)持治療的印象。然而，格列衛(wèi)治療晚期G IST的BFR14研究結(jié)果提示，中斷伊馬替尼治療能夠?qū)е罗D(zhuǎn)移性疾病的快速進(jìn)展。中國(guó)學(xué)者的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。因此，晚期GIST患者一定要規(guī)律服藥，盡量避免疾病進(jìn)展。 規(guī)律服用伊馬替尼預(yù)防GIST復(fù)發(fā)：在輔助治療情況下，保證伊馬替尼的服藥依從性可能更加困難，因?yàn)榻邮茌o助伊馬替尼治療的患者在腫瘤切除后通常不會(huì)出現(xiàn)明顯的疾病癥狀。雖然GIST患者術(shù)后5年生存率較高，但隨著發(fā)病時(shí)間的延長(zhǎng)，70%-90%的GIST患者最終會(huì)復(fù)發(fā)，僅10%無(wú)瘤生存。而且GIST一旦復(fù)發(fā)，患者的生存期大大縮短。截至目前，伊馬替尼仍是GIST患者術(shù)后輔助治療的唯一藥物。格列衛(wèi)ACOSOG Z9001研究提示，格列衛(wèi)停藥后患者復(fù)發(fā)率升高。PRTSIST-5及中國(guó)福建協(xié)和研究顯示，格列衛(wèi)治療≥5年，GIST患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率均可達(dá)90%以上。多項(xiàng)研究顯示，GIST復(fù)發(fā)顯著增加患者就診和住院風(fēng)險(xiǎn)，服用伊馬替尼且依從性良好的患者，出現(xiàn)復(fù)發(fā)的概率顯著低于依從性差的患者。 新型冠狀病毒疫情期間，更需規(guī)律服用伊馬替尼：在新型冠狀病毒疫情期間，應(yīng)盡量減少就診和住院，最大程度的降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，規(guī)律服用伊馬替尼降低復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展減少就醫(yī)頻率的意義更加凸顯。建議GIST患者關(guān)注自己常規(guī)診療醫(yī)院的官方網(wǎng)站和微信平臺(tái)，查看是否有線上診療服務(wù)，和自己的主管醫(yī)生保持聯(lián)系，確定是否有復(fù)診的必要性，但是對(duì)于出現(xiàn)發(fā)熱、感染、消化道出血或穿孔等緊急情況，要及時(shí)就診，避免延誤治療。如果患者有免疫功能低下，可適當(dāng)使用提高免疫力的藥物。 GIST患者醫(yī)院復(fù)診的準(zhǔn)備和注意事項(xiàng) 去復(fù)診前：提前了解，做預(yù)約準(zhǔn)備 事先網(wǎng)絡(luò)或電話了解擬就診醫(yī)療情況，做好預(yù)約和準(zhǔn)備，熟悉醫(yī)院科室布局和步驟流程，盡量減少在醫(yī)院的看診時(shí)間； 提前準(zhǔn)備復(fù)診需要帶給醫(yī)生的資料信息及相關(guān)物品(一次性醫(yī)用口罩、便攜免洗洗手液或濕紙巾、一次性手套、紙巾等)。 去醫(yī)院路上：全程佩戴口罩，保持安全距離 患者與陪同家屬應(yīng)全程佩戴醫(yī)用口罩，盡量避免乘坐公共交通工具； 如需乘坐公交、地鐵，應(yīng)注意：盡可能不要觸碰座位、扶手、車(chē)門(mén)、扶桿等公共用品。一旦觸碰后，不要直接接觸口、眼、鼻，避免接觸傳播； 如乘坐私家車(chē)，應(yīng)注意：適當(dāng)增加開(kāi)窗通風(fēng)次數(shù)，保持良好手衛(wèi)生習(xí)慣，避免直接用手觸碰口、眼、鼻，到達(dá)目的地后及時(shí)洗手； 隨時(shí)保持手衛(wèi)生，準(zhǔn)備便攜免洗洗手液或濕紙巾； 盡量避免用手接觸口眼鼻，打噴嚏或咳嗽時(shí)，用紙巾或左手肘窩處遮住口鼻。 醫(yī)院內(nèi)：避免觸碰物體，盡量減少停留時(shí)間 患者與陪同家屬在醫(yī)院內(nèi)均應(yīng)全程佩戴醫(yī)用口罩； 自助取號(hào)更快捷，盡量避免到發(fā)熱門(mén)診、急診等科室； 在醫(yī)院中，人與人之間盡可能保持距離至少1米，盡可能減少在醫(yī)院停留的時(shí)間； 接觸醫(yī)院門(mén)把手、門(mén)簾、醫(yī)生白大衣等醫(yī)院物品后，盡量使用手部消毒液，如果不能及時(shí)手消，不要接觸口、鼻、眼。醫(yī)院就診過(guò)程中，盡可能減少醫(yī)院停留時(shí)間； 取藥時(shí)避免在人員聚集的地方等待，詢(xún)問(wèn)藥房是否開(kāi)放了藥物郵寄服務(wù)和醫(yī)院其他疫情期間的便民服務(wù)。 回家后：做好個(gè)人衛(wèi)生管理 患者返家后，應(yīng)合理處理使用過(guò)的口罩； 流動(dòng)水認(rèn)真洗手，取適量洗手液或肥皂均勻涂抹雙手，認(rèn)真搓洗至少20秒； 外出衣物盡快清洗，必要時(shí)可以煮沸消毒，或使用含氯消毒劑等浸泡消毒(按產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行)。 總之，疫情期間，GIST患者不必過(guò)于擔(dān)心和恐慌，首先注意防護(hù)，重點(diǎn)是堅(jiān)持用藥、及時(shí)就診和復(fù)查的依從性；有問(wèn)題，盡量及時(shí)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)或線上就診系統(tǒng)、門(mén)診和主治醫(yī)生保持溝通。2020年02月22日2095
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