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楊麗萍 北醫(yī)三院 眼科 一．疾病簡介先天性無虹膜是一種嚴重影響患者生存質量的眼部發(fā)育性疾病，主要表現(xiàn)為虹膜先天性發(fā)育不全、虹膜組織部分或全部缺失，部分患者在嬰兒期可出現(xiàn)視力下降和眼球震顫。該病患者的眼部病變常隨著年齡增長而加重，對視功能的影響也日趨嚴重?；颊叱０榉拷恰⒕铙w發(fā)育異?；蚪悄ぐl(fā)育異常，可出現(xiàn)青光眼、白內障或角膜混濁甚至致盲。在我國發(fā)病率約為十萬分之一。大約2/3的患者有明顯的家族病史，多表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，其余1/3患者呈散發(fā)。PAX6基因是導致先天性無虹膜最主要的致病基因，約90%的無虹膜病例為PAX6基因的雜合變異所致，其中部分患者與染色體重排所致的功能缺失有關。二．PAX6基因簡介PAX6基因（paired box gene 6）定位于染色體11p13位置，包含14個外顯子，其中4-13號外顯子編碼氨基酸。CDS全長1269bp，編碼422個氨基酸。PAX6基因通過選擇性剪切產生兩種蛋白形式：PAX6蛋白和PAX6(5a)蛋白。PAX6蛋白的DNA結合域PD（含128個氨基酸）和HD（含61個氨基酸）通過一個LNK（Linker，含78個氨基酸，富含賴氨酸）片段連接。HD結構域后連著PST，作為轉錄激活因子調節(jié)下游基因表達。PAX6(5a)蛋白有一段14個氨基酸的插入，使DNA的結合位點后移至配對域的C端，這種選擇性剪接使PAX6基因參與多個信號通路的調控。PAX6基因結構在脊椎動物和非脊椎動物均十分保守，在脊椎動物眼、鼻、大腦、內分泌腺、中樞神經系統(tǒng)等的發(fā)育中發(fā)揮關鍵作用，是最早表達的轉錄因子之一，在眼部發(fā)育早期廣泛參與眼球各組織（視網膜、晶狀體、睫狀體、角膜、虹膜等）的正常發(fā)育和分化，是眼部發(fā)育的主要控制基因。三．遺傳方式PAX6基因突變導致的先天性無虹膜呈常染色體顯性遺傳，PAX6蛋白具有劑量效應，PAX6基因的表達劑量精確調控脊椎動物的眼部發(fā)育。PAX6基因變異可能造成蛋白活性降低導致單倍體劑量不足，引發(fā)各種眼部異常。四.PAX6基因變異HGMD數(shù)據(jù)庫中收錄的PAX6基因變異情況，其中90%的致病變異導致無虹膜的表型，其余導致視神經發(fā)育不良、Peters異常等其他表型。致病變異中錯義、無義突變約占30%，剪切位點變異約占12%，小片段插入/缺失/重復變異約占34%，大片段缺失約占19%，其它類型變異約占5%。90%的PAX6基因變異導致無虹膜的表型。在PAX6基因變異導致的無虹膜病例中，功能丟失變異（無義突變、移碼突變、剪切位點突變）占絕大多數(shù)。錯義突變占少數(shù)。整個基因丟失、部分外顯子丟失均可導致先天性無虹膜。五.PAX6基因突變相關的其它眼部發(fā)育異常(1)視神經發(fā)育不良表現(xiàn)為視盤缺損、視乳頭形態(tài)異常及牽牛花綜合征等。多數(shù)為散發(fā)，少數(shù)為常顯遺傳。視神經發(fā)育異常相關的PAX6基因變異多為錯義突變。(2)Peters異常臨床表現(xiàn)為角膜白斑伴角膜后基質及后彈性膜缺損，伴或不伴虹膜前粘連，因小梁發(fā)育異常導致發(fā)育性青光眼。Peters異常較無虹膜表型較輕。PAX6基因突變導致的Peters異常只局限于眼部表現(xiàn)。在PAX6基因突變導致的Peters異常病例中，錯義突變占多數(shù)。(3)WAGR綜合征臨床表現(xiàn)為腎母細胞瘤、無虹膜、泌尿生殖系統(tǒng)異常及精神發(fā)育遲滯。WAGR綜合征較無虹膜表型更重?；蜃儺惥鶠榇笃稳笔В创嬖?1p13染色體缺失，PAX6基因以及鄰近的WT1基因發(fā)生刪除突變。(4)黃斑發(fā)育不良黃斑中心凹發(fā)育不良多合并眼前節(jié)的其它異常，極少單獨存在，多為散發(fā)。PAX6基因錯義突變或其它變異致提前發(fā)生的終止突變導致。但多數(shù)散發(fā)的黃斑發(fā)育不良并未找到PAX6基因突變。(5)其它少數(shù)報道，PAX6基因變異可導致小眼球，合并先天性白內障和青光眼（錯義突變）。也有報道該基因變異導致常顯遺傳角膜炎，表現(xiàn)為自出生起即有的角膜混濁伴新生血管，合并黃斑中心凹發(fā)育不良（剪切突變）。高度近視也可能與PAX6基因變異有關。六．案例分享臨床信息：受檢者，女，32歲，臨床診斷為眼球震顫，先天性虹膜缺損，其父親、姐姐、外甥均有相同表型。檢測項目：眼科遺傳病基因檢測（441個基因）檢測方法：從受檢者外周血中提取基因組DNA，構建基因組文庫，通過探針雜交捕獲相關的目的基因外顯子及相鄰內含子部分區(qū)域，進行富集。富集的目的基因片段通過高通量測序平臺測序，對明確的致病性變異，采用Sanger測序進行驗證。 檢測結果：檢出一個與受檢者臨床表型匹配的致病性基因變異：PAX6 c.580G>T;p.Gly194*，雜合變異。遺傳解析：(1)PAX6（OMIM:607108）基因變異主要引起無虹膜，以常染色體顯性的方式遺傳。(2)受檢者檢測出以下變異：PAX6 c.580G>T;p.Gly194*，雜合變異，此變異已被HGMD數(shù)據(jù)庫收錄，已有文獻報道為致病變異。(3)受檢者基因診斷與臨床表型相符，為致病變異。遺傳咨詢建議：(1)受檢者父親未進行該變異位點的驗證，自述具有與受檢者相同的臨床表型，變異來源很可能為父源，建議進行位點驗證。建議家系遺傳咨詢。(2)受檢者及家系內其他患者將來生育，該變異有50%的概率遺傳給子代，即為先天性無虹膜患者。建議進行遺傳咨詢。七．先天性無虹膜的生育預防PAX6基因突變導致的先天性無虹膜呈常染色體顯性遺傳，患者生育后代時子女有50%幾率患病，無性別差異。需要特別指出的是，部分患者父母表型正常，是新發(fā)突變所致。參考資料[1]張盼,寇瑤,李國清,等. PAX6基因突變與先天性無虹膜癥[J]. 基因組學與應用生物學, 2016, 35(3):528-534.[2]曾光群,劉昊天,張丁丁.先天性無虹膜相關基因的研究進展[J]. 眼科新進展, 2016, 36(1):84-88.[3]楊麗珠. 先天性無虹膜及相關眼病的臨床及基因研究[D]. 北京: 北京協(xié)和醫(yī)學院, 2016.[4]Xiong HY, Alipanahi B, Lee LJ , et al. RNA splicing. The human splicing code reveals new insights into the genetic determinants of disease[J].Science, 2015 Jan 9;347(6218):1254806.[5]Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V. Developmental malformations of the eye: the role of PAX6, SOX2 and OTX2[J].Clin Genet, 2006 Jun;69(6):459-70.2019年09月10日
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