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王曼營(yíng)養(yǎng)師 上海德濟(jì)醫(yī)院 生酮飲食治療中心-營(yíng)養(yǎng)腸道微生態(tài)?？坡?lián)盟基地 丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺陷(pyruvate dehydro— genase complex，PDHc)是一種罕見(jiàn)的遺傳病，是最常見(jiàn)的線粒體呼吸鏈能量代謝障礙性疾病之一，導(dǎo)致原發(fā)性乳酸酸中毒和Leigh綜合征。 病因與發(fā)病機(jī)制： 丙酮酸脫氫酶復(fù)合物是連接糖酵解和三羧酸循環(huán)的樞紐，催化丙酮酸不可逆的轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。丙酮酸脫氫酶復(fù)合物位于線粒體基質(zhì)，由六部分組成，分別是：丙酮酸脫羧酶、二氫硫辛酸轉(zhuǎn)乙酰酶、二氫硫辛酸羧化酶、丙酮酸激酶和丙酮酸磷酸酶，此外還有一個(gè)X蛋白，已證實(shí)為E2、E3結(jié)合蛋白。丙酮酸磷酸酶和丙酮酸激酶通過(guò)調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶的去磷酸化和磷酸化而決定丙酮酸脫氫酶復(fù)合物處于激活或失活狀態(tài)。上述幾種結(jié)合蛋白基因突變均可以引起丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的缺陷，X-連鎖丙酮酸脫氫酶E1α亞單位（PDHA1）缺陷為導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺乏最常見(jiàn)的病因，為X連鎖遺傳病。 葡萄糖通過(guò)糖酵解生成丙酮酸。線粒體中的 PDHc能夠催化丙酮酸氧化脫羧生成NADH和乙酰輔酶A。乙酰輔酶A通過(guò)三羧酸循環(huán)氧化降解，產(chǎn)生電子流。而線粒體ATP合成酶利用電子流產(chǎn)生的能量，促使ADP生成ATP。丙酮酸脫氫酶缺乏可導(dǎo)致乙酰輔酶A生成障礙，導(dǎo)致ATP生成不足，從而影響大腦及肌肉能量代謝需要，另一方面，乳酸在機(jī)體內(nèi)大量堆積，導(dǎo)致高乳酸血癥。從生化改變機(jī)制來(lái)分析，本病主要表現(xiàn)應(yīng)該包括兩方面，其一，能量缺乏所致神經(jīng)肌肉病變；其二，酸中毒表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)PDHC缺陷是導(dǎo)致線粒體能量代謝障礙最常見(jiàn)的原因之一， 同時(shí)也是兒童乳酸酸中毒和早發(fā)性退行性神經(jīng)變性病的最常見(jiàn)病因。腦內(nèi)乙酰輔酶A 幾乎都來(lái)源于丙酮酸，所以PDHC的缺乏常導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)損害。按照Robinson等提出的標(biāo)準(zhǔn),患者的臨床表現(xiàn)可分為三級(jí),Ⅰ級(jí):病人出生后早期即患有嚴(yán)重的乳酸血癥, PDHC活性極低,男性患兒多于胚胎時(shí)期發(fā)病,導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、先天性紋狀體發(fā)育不全、 缺氧缺血性腦病，常于新生兒早期死于乳酸酸中毒。Ⅱ級(jí)：乳酸血癥較Ⅰ級(jí)輕，出生時(shí)正常，智力運(yùn)動(dòng)及體格發(fā)育落后，患兒多于嬰兒期死亡，少數(shù)存活到十幾歲。Ⅲ級(jí)：患者乳酸血癥較輕，PDHC殘存活性多高于20%。E3BP缺乏患者在神經(jīng)病理檢查中最常見(jiàn)的表現(xiàn)是Leigh綜合征,胼胝體變薄或缺失、基底節(jié)對(duì)稱性壞死性病變；同時(shí)E3BP缺乏的病人PDHC酶的殘存活性相對(duì)較高。PDHA1 缺乏癥的臨床表現(xiàn)PDHA1缺陷是丙酮酸脫氫酶缺乏癥最常見(jiàn)的原因。PDHA1基因缺陷導(dǎo)致的丙酮酸脫氫酶復(fù)合物活性下降，三羧酸循環(huán)中丙酮酸代謝障礙，能量合成不足，引起乳酸酸中毒、神經(jīng)肌肉損害等一系列復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，其中部分患者表現(xiàn)為L(zhǎng)eigh綜合征。由于PDHA1的絲氨酸位點(diǎn)對(duì)于整個(gè)PDHC酶活性的調(diào)節(jié)都有重要的作用，所以發(fā)生于這個(gè)亞單位的突變最多。E1a 亞單位缺乏的臨床表現(xiàn)在不同的年齡段有一定的差異。在新生兒期患者主要表現(xiàn)為乳酸酸中毒和腦發(fā)育不全。嚴(yán)重的新生兒期表現(xiàn)常提示重要的蛋白調(diào)節(jié)區(qū)的異常。一些嬰兒期起病的患者在5歲之前發(fā)展成為L(zhǎng)eigh綜合征,表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、驚厥、間歇性無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、腦性癱瘓等，進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)病變，并伴有基底節(jié)和腦干損害。少數(shù)患者起病時(shí)較輕，在給予高碳水化合物飲食后出現(xiàn)間歇性的短暫的共濟(jì)失調(diào)，緩慢進(jìn)展，數(shù)年后逐漸發(fā)展為L(zhǎng)eigh綜合征。 PDHA1缺陷為X連鎖遺傳性疾病,患者總體男女?dāng)?shù)量基本相等,但是臨床表現(xiàn)差異顯著,考慮與生化缺陷的嚴(yán)重性和基因突變的特異位點(diǎn)有關(guān)。男性發(fā)病更早更重,表現(xiàn)為胎兒期死亡、新生兒乳酸酸中毒、Leigh綜合征和間歇性共濟(jì)失調(diào)。 女性患者的臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜，多發(fā)畸形較常見(jiàn)，如伴有前額腫塊的小頭畸形、寬鼻橋、鼻上翻、長(zhǎng)人中和鼻翼?yè)亜?dòng)等。還可見(jiàn)到耳低位，前置肛門，手指、上臂短。合并乳酸酸中毒的女性患者預(yù)后不良。女性雜合子臨床表現(xiàn)復(fù)雜，嚴(yán)重患者于胎兒期～嬰兒期死亡，輕型患者終身不發(fā)病，一些嚴(yán)重酶缺失的女性患者仍然能夠存活，主要決定于X染色體隨機(jī)失活的形式。治療與預(yù)后對(duì)于線粒體疾病的治療，目前還沒(méi)有令人滿意的方法。對(duì)于PDHC缺陷患者,生酮飲食、硫辛酸、二氯醋酸、左旋肉堿、輔酶Q10，有一定療效。Brown等認(rèn)為對(duì)于乳酸酸中毒較輕、發(fā)育正常的男性PDHC缺乏患者,生酮飲食的治療效果最好。 如果患者對(duì)硫辛酸有反應(yīng)，可以在生酮飲食治療的基礎(chǔ)上輔以TPP治療 可能會(huì)產(chǎn)生較好的治療效果。二氯醋酸被認(rèn)為是最有潛力降低乳酸水平的藥物，能刺激糖的有氧氧化限速步驟。但是，一些學(xué)者認(rèn)為盡管二氯醋酸可以通過(guò)對(duì)正常細(xì)胞酶的激活使突變細(xì)胞釋放的乳酸減少，對(duì)于提高突變細(xì)胞的丙酮酸氧化意義不大。 PDHA1亞單位基因缺陷患者中對(duì)硫辛酸反應(yīng)的患者預(yù)后較好,研究表明患者體內(nèi)硫辛酸的濃度 與其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善呈正相關(guān) 而對(duì)于硫辛酸無(wú)反應(yīng)的患者預(yù)后不良.對(duì)于基因診斷明確的患者基因治療將是值得期待的方法。 生酮飲食治療 生酮飲食治療是2種不同的腦能量代謝紊亂病癥的首選治療方法：葡萄糖載體蛋白1缺陷癥（Glut1DS）和丙酮酸脫氫酶缺乏癥（PDHD）。在Glut1DS中，血腦屏障的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受損導(dǎo)致癲癇發(fā)作（各種類型），通常伴隨發(fā)育遲緩和相關(guān)的運(yùn) 動(dòng)障礙。在 PDHD 中，丙酮酸不能代謝成乙酰輔酶A，導(dǎo)致線粒體疾病并伴有乳酸性酸中毒、癲癇發(fā)作和嚴(yán)重的腦病。在這兩種疾病中，生酮飲食治療是通過(guò)提供酮體，繞過(guò)代謝缺陷來(lái)發(fā)揮作用，酮體也可作為大腦的替代腦燃料。我院生酮飲食治療的患者介紹：患者男1歲1月齡 ，體重9kg, 身高71cm現(xiàn)病史：出生后3個(gè)月發(fā)現(xiàn)眼神發(fā)呆，雙眼瞼下垂，左眼較右眼明顯，勞累后明顯，休息后緩解。5月齡生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，當(dāng)時(shí)查乳酸3.8mmol/l。2019年8月14日（9.5月齡），發(fā)作前發(fā)熱，體溫最高38.5℃，發(fā)熱后出現(xiàn)：嗜睡，全身無(wú)力，雙眼無(wú)神，坐不穩(wěn)，抬頭不穩(wěn)，不會(huì)站。熱退后上述癥狀逐減緩解，10余天癥狀完全緩解。住院治療，當(dāng)時(shí)乳酸高，最高6.9mmol/l，診斷“高乳酸原因待查”。此后表現(xiàn)：每次上呼吸道感染，流涕，無(wú)明顯發(fā)熱，會(huì)出現(xiàn)異常表現(xiàn)：雙眼無(wú)神，全身輕微無(wú)力，癥狀較輕。運(yùn)動(dòng)多后容易眼瞼下垂。至今尚無(wú)肢體抽搐表現(xiàn)。只有一次睡眠中突發(fā)左上肢快速抖動(dòng)。此后未再發(fā)。治療經(jīng)過(guò)：曾服用維生素B1、維生素B2、維生素C、維生素B12、左卡尼汀、輔酶Q10等治療。檢查閱讀：2019-10-10賽福全外顯子監(jiān)測(cè)： PDHA1基因突變，c.1045G>A,p.Ala349Thr，X連鎖顯性遺傳，表型：丙酮酸脫氫酶E1-α缺乏癥，來(lái)自母親，是兒童原發(fā)性乳酸性酸中毒最常見(jiàn)原因之一，臨床表現(xiàn)為：出生低體重，小頭畸形，頭窄，額葉腫塊，長(zhǎng)人中，發(fā)作性上瞼下垂，眼球運(yùn)動(dòng)異常，寬鼻梁，喇叭狀鼻孔，鼻孔前翻，肌張力尖銳，嗜睡，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，智力障礙，癲癇發(fā)作，壓力或發(fā)熱后發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)，舞蹈手足徐動(dòng)癥，腦萎縮，基底神經(jīng)節(jié)，腦干和大腦半球囊病變，胼胝體發(fā)育不全，腦室擴(kuò)大，MRS中樞神經(jīng)系統(tǒng)乳酸增加，血丙酮酸升高，血乳酸升高，腦脊液丙酮酸升高，血氨升高，尿乳酸高，尿丙酮酸高，嬰兒期或兒童期起病，表現(xiàn)高度可變，兩種重要表型，代謝型和神經(jīng)型。MRI（2019-10-18 外院）回示：右側(cè)蒼白球見(jiàn)異常信號(hào)，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)影，考慮陳舊性腦腔隙、囊變?cè)?EEG:2019年11月28日：正常范圍腦電圖母孕出生：G1P1，母孕年齡20歲，母孕期基本正常。足月剖宮產(chǎn)（妊娠高血壓？尿蛋白高），出生時(shí)無(wú)缺氧窒息史，出生體重3.2Kg，APgar評(píng)分不詳，生后會(huì)哭，響亮，出生后20天左右輕微黃疸，持續(xù)約10天消退。生長(zhǎng)發(fā)育：遲緩。2-3月齡會(huì)追聲、追物，3月齡會(huì)抬頭，不穩(wěn)，6月齡會(huì)側(cè)翻，7月齡抬頭穩(wěn)、翻身，8月齡會(huì)獨(dú)坐，10月齡會(huì)輔站，目前獨(dú)坐穩(wěn)，不會(huì)爬，會(huì)輔站，不會(huì)獨(dú)站。8月齡會(huì)無(wú)意識(shí)講“爸爸、媽媽”，目前無(wú)意識(shí)講“爸爸、媽媽”。治療經(jīng)過(guò)：曾服用維生素B1、維生素B2、維生素C、維生素B12、左卡尼汀、輔酶Q10等治療。11月25日至我院住院，計(jì)劃開(kāi)啟生酮飲食治療，11月26日血氨57ummol/L， 乳酸 5.2mmol/L；生酮飲食治療前測(cè)量血糖：5.0mmol/L，血酮0.2mmol/L。于2019年11月26日中午12點(diǎn)開(kāi)啟生酮飲食治療，給予不禁食方案，飲食比例1.5：1的。下午15：00，生酮飲食食用3小時(shí)后，血糖5.5mmol/L，血酮1.2mmol/L。家屬反映患兒睡醒后精神狀態(tài)較前好轉(zhuǎn)。生酮治療1天后至出院前：血糖波動(dòng)在3.7-4.5mmol/L之間，血酮體波動(dòng)在2.8-3.2mmol/L之間?；純壕駹顟B(tài)，運(yùn)動(dòng)能力，語(yǔ)言較生酮治療前明顯改善。11月29日復(fù)查：血氨18ummol/L， 乳酸 2.7mmol/L。患者情況穩(wěn)定予以出院，回家繼續(xù)堅(jiān)持生酮飲食治療，飲食比例繼續(xù)維持1.5：1，全天至少完成750kcal。三個(gè)月來(lái)院復(fù)查，血液生化指標(biāo)，腹部B超，頭顱MRI，腦電圖等。2019年12月03日
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